JPS5989685A - エポキシカルバセフエム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） 〔式中、Ｘはフタリミド基またはアジド基であり、Ｙは
水素原子またはメチル基であり、ＲはＣ１〜Ｃ５の直鎖
または分岐の低級アルキル基（〕・ロゲ／で置換されて
いてもよい）、置換シリル基、またはベンジル基、ベン
ズヒドリル基またはトリチル基（ただし、これらの基の
フェニル核はメチル基、メトキシ基筒たはニトロ基で置
換されていてもよい）である〕で表わされるエポキシカ
ルバセフェム化合物（以下、化合物ＣＩ）という。他の
式番号の化合物についても同様）に関する。

カルバセフェム類はもとよりセファロスポリン類につい
てもエポキシ基を有する化合物は知られていない。化合
物ＣＩ）は後述のととく３−ヒドロキシカルバセフェム
化合物等を経て抗菌作用を有する化合物に変換できる有
用な中間体である。

一般式ＣＩ）中、Ｒについて「Ｃ□〜Ｃ５の直鎖または
分岐の低級アルキル基」としてはメチル、エチル、プロ
ピル、ｔ−／ロピル、フチル。

ｉ−ブチル＋　５ｅｅ−ブチル＋　ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル等があげられる。

Ｒについてハロゲンで置換した基としてはクロロメチル
、　　２，２．２−トリクロロエチル、２，２．２−ト
リフルオロエチル等が例示され、ハロゲンとしては塩素
、フッ素、臭素が例示される。

置換シリルとしてはトリメチルシリル、１−ブチルジメ
チルシリル等が例示される。

化合物ＣＩ）は一般式〔■〕 ＣＯ，Ｒ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒは前記と同義である）で表わされる
、特開昭５４−１２８５９１に記載されていＺ公知の化
合物を出発化合物として、以下のプロセスＩに従って合
成される。

（プロセスＩ） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒけ前記と同義であり、２はハロゲン
原子である） ハロヒドリン化ハオレフインのハロヒドリン化の一時的
手法に従って行うことができる。好ましくは、ハロヒド
リン化は含水溶媒中で化合物［１）とハロゲン化剤とを
一１０〜５０℃で反応させることにより行われる。

溶媒としてはジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド等が使用できる。ハ
ロゲン化剤としてはＮ−ハロサクシミド、Ｎ−ハロアセ
タミド。

第３ブチルハイポクロライド、第３プチルノ１イボブロ
マイド、ハロゲン等を化合物［ｎ）に対して１〜１．５
当量用いる。

エポキシ化は不活性溶媒中、化合物〔■〕を塩基で０〜
５０℃で処理することにより行う。

不活性溶媒としてはジクロルメタン、クロロホルム、ジ
メトキシエタン、テトラヒドロフラン。

ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、
酢酸エチル、ジメチルスルホキシド。

ジメチルホルムアミド等を使用する。塩基としてはトリ
エチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、１．５−ジ
アザビシクロ［４，３，０：３ノネン５１１１８−ジア
ザビシクロ［：　５．４．０　：］］ウンデセンーのよ
うな有機アミン類を化合物〔ｌ）に対して１〜２当量用
いる。

反応混合物中から化合物Ｅｌ）や化合物ＣＩ）の単離ｍ
ｆＡｈペニシリン類、セファロスポリン類の合成におい
て通常用いられる手法、例えば　′抽出、力２ムクロマ
トグ２フィー、再結晶等により行うことができる。もつ
とも化合物〔璽〕を単離せずに反応を行うこともできる
。

本発明により得られる化合物（Ｉ）は本発明（５） 者らにより開発された以下のプロセス■により、例えば
触媒として、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アルミニウム、
臭化アルミニウム、四塩化チタン、臭化マグネシウム、
臭化リチウム、沃化リチウム、塩化リチウム、過塩素酸
リチウム、フッ化水素、トリーｎ−ブチルホスフィンオ
キサイド等を用いて、抗菌作用を有するセファロスポリ
／類縁体の母核である３−ハイドロキシ体ＣＩＶ）や更
に３−メトキシ体（ＩＶＩに導くことができ、したがっ
て化合物［Ｔ］は有用な中間体である。プロセス■の詳
細な説明は参考例によって例示する。

（プロセス■） ＣＩ）　　　　　　　　［ＩＶ〕［Ｙ］３位にヒドロキ
シ基やメトキシ基を有するカルバセフェム化合物につい
てはＣｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、。

２８（５）　１５６３（１９８０）に記載がある。

（６） 以上のようにして得られる化合物〔■〕のうち、Ｃ０２
Ｒで示されるエステル基は、ペニシリン。

セファロスポリンの化学で頻用されている手法を用いて
、適当な条件、試剤を選ぶことにより分子中の置換基、
官能基を損わずにカルボキシル基に変換し得る。またＸ
で示される置換基がアジド基の場合は、好ましい手法と
して接触還元法、または硫化水系をトリエチルアミン、
ピリジン等の塩基の存在下で作用させる方法等により、
アミン基へ変換でき、またＸで示される置換基がフタリ
ミド基の場合、特開昭５７−９１９９１に記載されてい
るヒドラジン化合物を用いる方法によりアミノ基に変換
できる。そのアミノ基に、ペニシリン、セファロスポリ
ンの化学の領域で常用される種々のアシル基を導入する
ことにより、有用な抗菌活性を有するセファロスポリン
類縁化合物を得ることができる。

本発明の実施態様を以下に例示する。

実施例１．（ト）−６，７−シス−ツーアジド−１−ア
ザビシクロ［４，２，０３オクト−２，３−エポキシ−
８−オキソ−２−カルボン酸第三ブチルエステル： （ト）−６，７−シス−ツーアジド−１−アザビシクロ
［４，２０］］オクトー２．３−１ポキシー８−オキソ
２−カルボン酸、第３ブチルエステルの製造法。（ト）
−シス−７−アジド−１−アザビシクロ［４，２０］］
オクトー２−エンー８−オキソー２カルボン酸、第３ブ
チルエステル２ｖ（７，５８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジ
メトキシエタン２００１、水１００ｍ１！の混合溶媒に
溶解し、水冷下撹拌しつつ、Ｎ−ブロモサクシイミド２
．０２ｆ（１１，３６ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪
拌をつづける。ここに酢酸エチル１００１１ｔｌ！を加
え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、溶媒を留去する。得られた残渣に無水塩化メチレン２
０−３ヒ加え、このものにトリエチルアミン１．５５ｍ
を添加して、室温で一夜攪拌をつつける。溶媒を減圧下
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付しく
シリカゲル８０２）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：
１）により溶出される目的物を含有する両分を集め、減
圧濃縮すると８５０■（４０，１％）の固化物を得る。

このものの物性値は以下の通りである。

ＩＲ１，’　ＫＢｒ（＞−リ：　３４６０，２９８０？
　２１２０１１７８０１ａＸ ７４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　）δ：　４．８９（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝４．８８Ｈｚ）、　３．６８（１）Ｌ　ｂｒ、ｓ）
、　３．４２３．６１（ＩＨ＋　ｍ）、１．６８−２．
５３（４Ｈ，ｍ）、　１．５１（９Ｈ，８）実施例２．
（ト）−６，７−シス−ツーアジド−１−アザビシクロ
［４，２０］オクト−２−ハイドロキシ−３−ブロモー
８−オキソ−２−カルボン酸、第３ブチルエステルの製
造： （→−シスー７−アジドー１−アザビシクロ［４，２０
］］オクトー２−エンー８−オキソー２カルボン酸、第
３ブチルエステル２１Ｆ（７，５８ｍｍｏｌ）を１．２
−ジメトキシエタｙ２００ｔ＆、水１００ｄの混合溶媒
に溶解し、水冷下撹拌しつつ、Ｎ−（９） ブロモサクシイミド２．０２　ｆ　（１１，３６ｍ　ｍ
ｏｌ）を加え、１．５時間攪拌をつづける。次に酢酸エ
チル１００−を加え、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに付しくシリカ
ゲル５０ｖ）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）に
より溶出される目的物を含有する画分を集め、減圧濃縮
すると１．７ｏｒ（ａｚ、ｚｑｂ）の油状物を得る。こ
のものは２種類の異性体からなっている。このものの物
性値は以下の通りである。

〈低極性異性体〉 ７４５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　４．７０（ＩＨ＊　ｂｒ、
ｓ）ｔ　４．７０（ＩＨ＋ｄ、　Ｊ＝４．８８Ｈ２）、
　３．８２−４．１４　（２Ｈ，ｍ　）＋　２．３７−
２．６２（２Ｈｌ　ｍ）、　１．６９−１．９３（２Ｈ
，ｒｎ　）。

１．５８（９Ｈ，ｓ） 〈高極性異性体〉 ７４５ ｌＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　４．７３（ＩＨ，ｂｒ、
８）、　４．７１（ＩＨ，ｄｌＪ＝４．８９Ｈｚ）、３
．９２−４．１４（２Ｈ，ｍ）、１．７４２．５３（４
Ｈ＋　ｍ）＋　１．５８（９Ｈ９ｓ）参考例１．（ト）
−シス−７−アジド−１−アザビシクロ［４，２，０）
オクト−２−工／−３−ハイドロキシ−８−オキソ−２
−カルボン酸、第３ブチルエステル： 実施例１で得られたエポキシ体ｓ　ｓ　ｏ　ｑ（ａ、ｏ
ａｍ　ｍｏｌ　）を無水ベンゼン２０ゴに溶解し、塩化
亜鉛２００１ｔ９を加え、５０℃に２時間激しく攪拌す
る。無機塩を炉別し、Ｆ液を減圧濃縮する。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに付しくシリ
カゲル５０ｆ）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）
により溶出される目的物を含有する両分を集め、減圧濃
縮すると１４９１ｖ（１７，５チ）の結晶を得る。

このものの物性値は以下の通りである。

ＩＲｌ／）ｃＨｃ１３（ｃｒＲ−１）　：　２９Ｂ０．
２１２０．１７７５．１６６０ａｘ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）δ：　１１．５０（ＩＨ，８）Ｉ
　４．８５（ＩＨ９ｄ。

Ｊ＝４．８８Ｈｚ　）＋　３．６２　３．８２（１１（
＋　ｍ）、２．４４−２．５９（２Ｈ１ｍ）ｔ　１．７
７−２．３８（２ＨＩ　ｍ）１１．５５（９Ｈ，８） 参考例２．（ト）−シス−７−アジド−１−アザビシク
ロ（４，２，０）オクト−２−エン−３−メトキシ−８
−オキソ−２−カルボン酸、第３ブチルエステル： 実施例１で得られたエポキシ体８５０■（３，０３ｍｍ
ｏｌ）を無水ベンゼン２０１１Ｌ／！に溶解し、塩化亜
鉛２００■を加え、５０℃に２時間激しく攪拌する。無
機塩を炉別し、適量のジアゾメタンエーテル溶液を加え
、室温で３０分攪拌後、減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトに付しくシリカゲル１０ｆ）、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）により溶出される
目的物を含有する両分を集め減圧濃縮すると１００■（
１１，２チ）の結晶を得る。

ＩＲ９ＣＩ（ｃ’ａ＠ｍ−１）　：　２９８０．２１２
０．１７７５．１７１５ａＸ ＮＭＲ（ｃｒｙｃｔ３）δ：　４．８７（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝４．８９Ｈｚ）＋　３．７６（３Ｈ，８）、　３．
４２−３．９６（ＩＨＩ　ｍ）、　２．４０−２．７２
（２）Ｉ、　ｍ）、　１．７９−２．３３（２Ｈ，ｍ）
。

１．５３　（９Ｈ＋　ｓ　） 参考例３．（ホ）−シス−７−アミノ−１−アザビシク
ロ［４，２，０）オクト−２−エン−３−メトキシ−８
−オ；計ソー２−カルボ／酸、第３ブチルエステル塩酸
塩： 参考例２で得られたメトキシ体１９　ｓ　ｍｙ　（ｏ、
ａ７ｍ　ｍｏｌ）を２０ｄのエタノールに溶解し、ＩＮ
　ＨＣＩ　　　　。

０．６７３ｄ及び１０％パラジウム−炭素触媒５０ηを
加えて３０分間接接触光を行なう。触媒を戸別し、ｐ液
を減圧濃縮する。得られた残渣にエーテル１０ａｌを加
えてよく破砕すると目的物（１３） ７０９（３４，１チ）が固化物として得られる。

ＩＲｌ／）ＫＢｒ（ｃｍ−”）　：　３６７０３３００
−３０７０２７３０＋ａｘ １７７０、１７１５．１６２０ 参考例４．（ホ）−シス−７−アミノ−１−アザビシク
ロ［４，２，０）オクト−２−エン−３−メトキシ−８
−オキソ−２−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩： 参考例３で得られたアミノ体７０ｙ（０，２ｓｍ　ｍｏ
ｌ　）を塩化メチレン３耐に溶解し水冷下トリフルオロ
酢酸を０．２　ｓｉｔ加え、そのまま３時間攪拌をつづ
ける。反応液を減圧濃縮後、エーテル５ｄを加えて、よ
く破砕すると目的物３０ｍｇ（４０，２％）が固化物と
して得られる。

ＩＲｐ　”：”：ｒＪｃ（ｃｍ−”）　：　３７００−
３２００．３１００−２８００゜＋７７ｏｊ　　１６２
０＋　　１５５０脇（■５ＯＤ）δ：　３．８０（３Ｈ
，ｓ）、　３．６４，４．０２（ＩＨ。

ｍ）ｓ　１．８０２．３５（２Ｈ＋　ｍ）（１４） 手続補正書 昭和５８年　１月２７日 特許庁長官　殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第２０００３４号 λ発明の名称 エポキシカルバセフェム化合物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 郵便番号　１００ 住　所　　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名称　
（１０２）協和醗酵工業株式会社（置：０３−２０１−
７２１１内線２７５１）明細書の発明の詳細な説明の欄 ５、補正の内容 （２）３頁７〜８行の「りｐロノチル、」のあとＫ「ク
ロロエチル、」を加入する。

（３）４真下１１行の「一時的」を「一般的」に訂正す
る。

（４）５頁１１行を次のごとく訂正する。

「−５さらに１，８−ジアザビシクロ［５，４，０：］
ウンデセ」 （５）８真下１５〜１２行の［（±）−６，７−シスー
ーーーの製造法。」を削除する。

（６）９貴下９行の１実施例２．（±）−６，７−シス
−ツーアジド−１−」を次のごとく補充訂正する。

［実施例２．（±）−６，７−シス−ツーアジド−１−
アザビシクロ［４，２，０］］オクトー２．３−エボキ
シー８−オキソ２−カルボン酸、第３ブチルエステル： （１）（±）−６，７−シス−ツーアジド−１−」（７
）１１頁３行のあとに次の文を加入する。

ｒ（２）　（±）−６，７−シス−ツーアジド−１−ア
ザビシクロ（４，１０）オクト−２，３−エボキ（２） シー８−オキソ−２−カルボン酸、第３ブチルエステル
の製造： 上記（１）で得られた（±）　−６，７−シス−ツーア
ジド−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−ハ
イドロキシ−３−プロモー８−オキソ−２−カルボン酸
、第３ブチルエステル１．７Ｆを無水塩化メチレン２０
−に溶解する。

このものにトリエチルアミン１．５５−を加えて室温で
一夜攪拌を行なう。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトに付しくシリカゲル８０ｆ）、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）によル溶出される
目的物を含有する両分を集め、減圧濃縮すると６８０１
５１（５１，４Ｎ）の固化物を得る。このものの物性値
は実施例１で得られた物と全く同一である。」 （３）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式ＣＩ） 〔式中、Ｘはフタリミド基またはアジド基であり、Ｙは
   水素原子またはメチル基であり、ＲはＣ□〜Ｃ５の直鎖
   または分岐の低級アルキル基（ハロゲンで置換されてい
   てもよい）、置換シリル基、またはベンジル基、ベンズ
   ヒドリル基またはトリチル基（ただし、これらの基のフ
   ェニル核はメチル基、メトキシ基またはニトロ基で置換
   されていてもよい）である〕で表わされるエポキシカル
   バセフェム化合物。