JPS5854122B2 - 新規なエルゴットアルカロイド薬剤およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ニルゴツトアルカロイドの新規な薬剤に関す
る。

本発明は、少くとも１種の塩形態のニルゴツトアルカロ
イドの、胃液に溶解又は膨潤可能な製薬上許容しうる固
形ポリマー固溶体又は分散体を含んでなる薬剤を提供す
る。

用語「ニルゴツトアルカロイド」には天然および合成の
ものを包含し、具体的にはエルゴタミン（ｅｒｇｏｔａ
ｍｉｎｅ ）、エルゴクリブチン（ｅｒｇ。

ｃｒｉｓｔｉｎｅ） 、エルゴクリブチン（ｅｒｇｏｃ
ｒｙｐｔｉｎｅ ）及びエルゴコルニン（ｅｒｇｏｃｏ
ｒｎｉｎｅ ）、これらの水素化物（たとえばジヒドロ
エルゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍ １ｎｅ
）、ジヒドロエルゴクリスチン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇ
ｏｃｒｉｓｔｉｎｅ ）、ジヒドロエルゴクリブチン（
ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｃｒｙｐｔｉｎｅ ） 、ジヒ
ドロエルゴコルニン（ｄｉ）ｙｄｒｏｅｒｇｏｃｏｒｎ
ｉｎｅ ））が例示される。

その塩は製薬上許容しうる塩であればよく、有機酸塩（
たとえばメタンスルホン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩
）および無機酸塩（たとえば塩酸塩）のいずれであって
もよい。

なお、後述の如く本発明によるニルゴツトアルカロイド
の薬理作用の強化効果は溶解性の改善に由来するものと
は考えられないから、それ自体充分な溶解性を有するニ
ルゴツトアルカロイドも轟然に本発明の適用対象に包含
されるものであって、むしろそのような場合こそ本発明
の効果がより明確に認識出来るとも云えよう。

特に上に例示した、エルゴタミン、エルゴクリスチン、
エルゴクリブチン及びエルゴコルニン並びにこれらの水
素化物の塩類は何れもそれら自体少くとも不都合でない
程度の溶解性を有するものである。

好ましくはポリマーはポリアルキレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共
重合体、又はこれらの混合物である。

ポリマーの混合物が用いられる場合には混合物中の異な
るポリマーの比率は臨界的ではないが、しかし好ましく
は等量の２又は３種の異なるポリマーが存在する。

混合物の場合には１又は２以上のポリマーが液体たとえ
ば低分子量のポリアルキレングリコールであってもよい
。

但し、ポリマーの生成混合物は固体である。

好適なポリアルキレングリコールには、２００〜２００
００好ましくは４０００〜１５０００更に好ましくは６
０００〜１３００００分子量をもつポリエチレングリコ
ール及びポリプロピレングリコール及びそれらの共重合
体が含まれる。

「ポリビニルピロリドン」により、好適には分子量１０
０００〜１０００００好ましくは１１５００〜４０００
０更に好ましくは２００００〜３００００の非交差結合
ポリ（Ｎ−ビニル）ピロリドンを意味せしめる。

ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体は好ましくは
６０重量％のビニルピロリドンと４０重量％の酢酸ビニ
ルを含み、好ましくは３００００〜１０００００更に好
ましくは４００００〜９００００の分子量をもつ。

ニルゴツトアルカロイドとポリマーの固溶体又は分散体
はある付加的な製薬上許容しうる成分、特に界面活性剤
たとえばラウリル硫酸ナトリウム又はポリエチレングリ
コール脂肪酸エステル好ましくはポリエチレングリコー
ルステアレート；及び薬剤のｐＨを調節するために安定
剤たとえば酸好ましくはメタンスルホン酸、マレイン酸
及び酒石酸を含んでもよい。

薬剤の好ましいｐＨの範囲はｐＨ４〜６好ましくはｐＨ
４〜５である。

固溶体又は分散体において、ニルゴツトアルカロイドと
固形ポリマー（もし存在するならば付加成分も含めて）
の重量比は０．１：９９．９及び５０：５０の間、好ま
しくは５：９５及び１５：８５の間である。

付加成分が存在する場合には、付加成分とニルゴツトア
ルカロイドの重量比は好適には１：４５〜１０：１であ
る。

固溶体又は分散体は好ましくはポリマー中のニルゴツト
アルカロイドの真の固溶体である。

即ち、唯一の固相よりなる。

しかし、ポリマーの連続相又はマトリックス中に微細に
分散した不連続相ニルゴツトアルカロイドよりなるもの
でもよい。

本発明はまた、胃液に溶解又は膨潤可能な製薬上許容し
うる固形ポリマー（好ましくはポリアルキレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビ
ニルの共重合体、又はこれらの混合物よりなる）と共に
少くとも１種の塩形態のニルゴツトアルカロイドを同容
体又は分散体に調製する工程よりなる薬剤の製法をも提
供する。

固溶体又は分散体は更に混合することなしで用いてもよ
いし、又は既知の方法で１又は２以上の通常の製薬上許
容しうる賦形剤及び必要に応じて更に活性成分と配合し
てもよい。

好ましくは固溶体又は分散体はニルゴツトアルカロイド
、ポリマー及び必要に応じて任意の付加成分を通常の溶
媒に溶解してかくて得られる透明溶液を蒸発乾固するこ
とにより得られる。

好適な溶媒には１〜４個の炭素原子をもつ低級アルコー
ルたとえばエタノール及びメタノールが含まれる。

固体は好適には３０〜７０’Ｃの温度で溶媒と共に攪拌
することにより溶解され、溶媒は同じ温度で真空下にお
いて蒸発により除去される。

溶液の調製においては、ポリマー及び付加成分の一部分
のみを添加し、残りを溶媒の蒸発時に添加することもで
きる。

生成する透明溶液を室温（１５〜２５℃）で固化させ、
次いで固溶体又は分散体を微粒子に粉砕して、好適には
３０℃の真空下で乾燥させ、溶媒の痕跡を全て除去する
。

本固溶体又は分散体は錠剤及びカプセルの様なガレン型
の調製に用いられる。

この目的のためここに通常の賦形剤たとえば結合剤、滑
剤、充填剤及び崩壊剤、更に着色剤、甘味剤及び調味料
が配合されてもよい。

錠剤の調製には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラ
クトース、でん粉及びメルクが充填剤として用いられ；
でん粉及びアルギン酸が造粒−崩壊剤として用いられ；
でん粉及びゼラチンが結合剤として用いられ、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸及びメルクが滑剤とし
て用いられる。

通常の製薬上の遅延剤たとえばワックス、脂肪、セルロ
ース誘導体及び他のポリマーを用いてもよい。

錠剤は被覆しなくてもよいし、既知の方法で被覆しても
よい。

軟質ゼラチンカプセルの調製には、固溶体又は分散体は
既知の方法でたとえばグリセロール、ソルビトール及び
水の混合物に、防腐剤及び必要に応じ着色剤と共に配合
される。

充填する硬質ゼラチンカプセルには、固溶体又は分散体
は単独で用いられるか又は既知の方法で製造上許容しう
る希釈剤又は担体と配合される。

本発明による薬剤は受血者の血液中へのニルゴツトアル
カロイドの吸収を増大させるという有益な作用をもって
おり、従ってニルゴツトアルカロイドの既知の薬理作用
を強める作用をもつ。

以下の実施例および参考例により本発明を説明する： 実施例 １ ３４．６９のジヒドロエルゴタミン メタンスルホネー
ト、１９５．４ ｆのポリビニルピロリドン（平均分子
量２５０００）、及び５００１ｒＬｌのメタノールを４
１の丸底フラスコにとり、次いでロータリー蒸発器に取
りつげる。

フラスコを６０”Ｃの浴温で内容物が６０℃に到達する
まで回転すると、この間に透明溶液が得られる。

浴温を６０℃に保持し、圧力を約２５０）−＃に減する
。

残渣がシロップ状の軟度をもつ様になるまでメタノール
を蒸発により除去する。

残渣を蒸発皿中で傾しやし、室温で２時間固化させる。

固形残渣な３０℃、１トールで１２時間真空炉中で乾燥
させ、微粒子に粉砕し、再度乾燥させる。

実施例 ２ ３４．６１？のジヒドロエルゴタミン メタンスルホネ
ート、１９３．２５Ｆのポリビニルピロリドン（平均分
子量２５ｏｑｏ）、２．２６ＳＦのポリエチレングリコ
ール（１８００）ステアレート、及び５００ｆのメタノ
ールを４Ｊの丸底フラスコにとる。

実施例１のプロセスを繰り返すと、乾燥粉末混合物が得
られる。

実施例 ３ 錠剤組成物 以下の成分を通常の方法で配合し、錠剤プレスで錠剤に
成形する： 実施例１の固形混合物 ラクトース コーン スターチ タルク セルロース粉末 二酸化ケイ素 １６．３重量部 １０４．０ ／／ ｌ ５ 〃 １２ 〃 ３２ 〃 ０．７〃 実施例 ４ 軟質ゼラチンカプセル用組成物 以下の成分を通常の方法で配合し、この混合物を軟質ゼ
ラチンカプセルを充填するのに用いる：実施例１の固形
混合物 グリセロール ポリエチレングリコール ００ １６．３重量部 ９ 〃 ７４．７Ｎ 実施例 ５ 硬質ゼラチンカプセル用組成物 以下の成分を通常の方法で配合し、この混合物を硬質ゼ
ラチンカプセルを充填するのに用いる：実施例１の固形
混合物 １６．３重量部二酸化ケイ素
０．７〃コーン スターチ １３
“ラクトース ６５ 重量部 実施例 ６〜８ 実施例２の固形混合物を用いて、実施例３〜５を繰り返
す。

参考例 １ ■ 試験組成物 Ａ：ジヒドロエルゴタミン メタンスルホネー）（ＤＨ
Ｅ−ｍｓ ）（純固形物） Ｂ：以下の成分を含む注射用ＤＨＥアンプル溶液 ＤＨＥ−ｍｓ １．０■メタン
スルホン酸（１％）７．０■ エタノール（９４％） ５０．０ｒ１１９グ
リセロール １５０．０■注射用水（全
体１．０１１Ｌｌに） Ｃ：２％ＤＨＥ−ｍｓのポリエチレングリコール（分子
量６０００ ）固溶体 Ｄ：１５％ＤＨＦ−ｍｓのＫｏｌｌｉｄｏｎ ２５ （
非交差結合ポリビニルピロリドン（分子量 ２５０００）の登録商標名）固溶体 Ｅ：１５％ＤＨＥ−ｍｓのＫｏｌｌｉｄｏｎ ２５＋ポ
リ工チレングリコールステアレート固容体Ｆ：１５％Ｄ
ＨＥ−ｍｓのポリエチレングリコール６０００固容体 Ｇ二１５％Ｄ ＨＥ−ｍｓのポリエチレングリコール＋
ポリエチレングリコールステアレート固溶体 ■ 血漿中のＤＨＥ分析法 既知量の血漿１〜５−を１−の１Ｍ炭酸ナトリウム溶液
を加えてアルカリ性にし、そしてシェーカで１０ｒ／Ｌ
ｌのエーテル（無過酸化物、再蒸留）により１５分間抽
出する。

混合物を含むチューブを２００ＯＲＰＭで１０分間遠心
分離にかげて相分離を助長し、そして９ＴｆＬｌのエー
テル相を除去して、シェーカで２１１ＬｌのＩＭ酒石酸
溶液により１５分間抽出する。

上記と同様に遠心分離後、１．５ｍｌの酒石酸溶液を０
．３ｄの０．１％０−フタールアルデヒドの蒸留メタノ
ール溶液と１．０ＴＬｌの５０％（Ｖ／Ｖ）硫酸で抽出
し、水浴で５０℃で１０分間加温する。

全水溶液をパイレックス装置で２回蒸留した脱ミネラル
水を使用して仕上げる。

室温で冷却した後、該溶液の３３５／４０５ｎｍでの螢
光をＨｉｔａｃｈｉ −Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｅｍｅｒＭ
ＰＦ−２１スペクトロフルオリメータで測定し、同様の
方法で処理した標準ＤＨＥ溶液によって与えられる値と
比較する。

この方法によって、１０ｎＰ／７ＩＬｌ程度の低い血漿
中ＤＨＥ濃度でも測定できる。

■ ラットにおける全勝係ていからの全吸収１、方法 使用した方法はＮａｕｎｙｎ−８ｃｈｍ ｉｅｄｅｂｅ
ｒｇｓＡｒｃｈ、 Ｐｈａｒｍａｋ、２６４．５５〜７
５（１９６９）にＯ５ｈｓｅｎｆａｈｒｔとＷ １ｎｎ
ｅによって本質的に述べられている。

全勝係でいは麻酔をかげたラットで調製し、試験組成物
の生理食塩液溶液を３８℃で係でいに注いだ。

腸間膜血液を採取し、血液中のＤＨＥ全量を上記■で述
べたように測定した。

新しい血液を全勝静脈内に輸注することによって、この
方法で除去した血液と交換した。

０．２５ｍｐＤＨＥを含む試験組成物を生理食塩液に加
えることによって、腸係ていへの潅流用溶液を調製した
。

組成物Ｈは溶解しないであろうから、懸濁液の状態で投
与した。

組成物ＦとＧは食塩溶液でミルク状外観を呈し、また試
験用蒸留水にも溶解させた。

２、結果 それぞれ１５．３０．４５．６０分後に腸間膜血液中で
検出されたＤＨＥの全量（μｍ）を第１表に示す。

与えられた値は各９匹の試験動物の平均値である。

組成物ＦとＧの蒸留水溶液は実質的に同一値を与え、そ
の平均値を示す。

３、考察 第０表から、組成物Ｆの食塩溶液以外は、試験ＤＨＥ−
ｍｓの全固溶体が物質それ自体またはそのアンプル溶液
よりも高い全吸収を与えたことが認められる。

組成物Ｆの吸収値は、溶媒として食塩水の代わりに蒸留
水を使用したときに非常に改良された（組成物Ｇの場合
は少程度であるが同様に改良された）。

このことは、これら組成物の食塩溶液からＤＨＥの塩析
によるものである。

最良の結果は組成物りで認められ、これは純固形体のＤ
ＨＥ −ｍｓ （Ａ）およびアンプル溶液（Ｂ）と共
に、更に以丁に述べる試験に供した。

ラットにおける経口投与後のＤＨＥ血中濃度１、方法 組成物Ａ、ＢおよびＤの状態で５■／ｋｇノＤ ＨＥ−
ｍｓを試験動物に経口投与した。

投与後％、１．２または４時間後にラットを殺し、全採
血し、血漿中のＤＨＥ濃度を上記■で述べたように測定
した。

２、結果 所定時間後に検出したＤＨＥの血中濃度 （ナノグラム／１ｎｌ）を第■表に示す。

３、考察 第■表から、固形ＤＨＥまたはアンプル溶液Ｂを投与後
に非常に似通ったＤＨＥの血中濃度が得られることが認
められる。

対照的に固溶体りを投与すると、非常に高い値（少なく
とも２倍）が得られる。

■ 結論 ニルゴツトアルカロイド（ジヒドロエルゴタミン メタ
ンスルホネート）のポリマー（例工ばポリエチレングリ
コールまたはポリビニルピロリドン）における固溶体は
、純物質または該物質の水および有機溶媒の混合物溶液
よりも良好な全吸収と血中濃度を与える。

固溶体の投与後の血中濃度が溶液投与後のそれよりも良
好であることは、特に驚くべきことである。

このことは、吸収試験においてすべての組成物が食塩溶
液で投与された事実と共に、観察結果が単に当該物質の
固溶体形態における水溶解度の改良に帰因するものでな
いことを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 胃液に溶解又は膨潤可能な製薬上許容しうる固形ポ
   リマーを分散媒とする、エルゴタミン、エルコクリスチ
   ン、エルゴクリブチン及びエルゴコルニン並びにこれら
   の水素化物であるジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエル
   コクリフチン、ジヒドロエルコクリフチン及びジヒドロ
   エルゴコルニンのメタンスルホン酸塩、酒石酸塩、マレ
   イン酸塩及び塩酸塩から選ばれた少くとも１種の塩形態
   のニルゴツトアルカロイドの固溶体又は分散体を含んで
   なる薬剤。 ２ 固溶体として形成されている第１項記載の薬剤。 ３ ポリマーがポリアルキレングリコール、ポリビニル
   ピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体
   、又はこれらの混合物である第１〜２項のいずれかに記
   載の薬剤。 ４ ポリマーが２００〜２０００００分子量をもつポリ
   エチレングリコール、ポリメチレングリコール、又はこ
   れらの共重合体である第３項記載の薬剤。 ５ ポリマーが４０００〜１５０００の分子量をもつ第
   ４項記載の薬剤。 ６ ポリマーが６０００〜１３００００分子量をもつ第
   ５項記載の薬剤。 ７ ポリマーが分子量１１５００〜４００００の非交差
   結合ポリ（Ｎ−ビニル）ピロリドンである第３項記載の
   薬剤。 ８ ポリマーが２００００〜３００００の分子量をもつ
   第７項記載の薬剤。 ９ ポリマーが３００００〜１０００００の分子量をも
   つビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である第３
   項記載の薬剤。 １０ ポリマーが４００００〜９０００００分子量を
   もつ第９項記載の薬剤。 １１ ポリマーが６０重量％のビニルピロリドンと４
   ０重量％の酢酸ビニルの共重合体である第３．９、又は
   １０項のいずれかに記載の薬剤。 １２ 固溶体又は分散体が、ニルゴツトアルカロイド
   及び固形ポリマーの他に１又は２以上の付加成分を含む
   前記いずれかの項に記載の薬剤。 １３ 付加成分とニルゴツトアルカロイドの重量比が
   １：４５〜１０：１である第１２項記載の薬剤。 １４ 付加成分として界面活性剤が存在する第１２又
   は１３項記載の薬剤。 １５固溶体又は分散体中においてニルゴツトアルカロイ
   ドと固形ポリマー（もし存在するならば付加成分も含め
   て）の重量比が０．１：９９．９〜５０二５０である前
   記いずれかの項に記載の薬剤。 １６ 重量比が５＝９５〜１５二８５である第１５項
   記載の薬剤。 １７１又は２以上の通常の製薬上許容しうる賦形剤を伴
   った固溶体又は分散体よりなる第１〜１６項のいずれか
   に記載の薬剤。 １８ エルゴタミン、エルゴクリスチン、エルゴクリ
   ブチン及びエルゴコルニン並びにこれらの水素化物であ
   るジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴクリスチン、
   ジヒドロエルゴクリブチン及びジヒドロエルゴコルニン
   のメタンスルホン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩及び塩
   酸塩から選ばれた少なくとも１種の塩形態のニルゴツト
   アルカロイドと固形ポリマーを溶剤に溶解又は分散せし
   め、その溶液または分散液から溶剤を蒸発させ、残渣を
   固形、粉末化させることを特徴とする、胃液に溶解又は
   膨潤可能な製薬上許容しうる固形ポリマーを分散媒とす
   る少くとも１種のニルゴツトアルカロイドの固溶体又は
   分散体を含んでなる薬剤の製法。 １９ 固溶体として形成されている第１８項記載の薬
   剤の製法。 加 ポリマーがポリアルキレングリコール、ポリビニル
   ピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体
   、又はこれらの混合物である第１８〜１９項のいずれか
   に記載の薬剤の製法。 ２１ 溶剤が１〜４個の炭素原子をもつ低級アルコー
   ルである第１８〜２０項のいずれかに記載の薬剤の製法
   。 ２２ 溶剤がメタノールである第２１項記載の薬剤の
   製法。