JPS5842871B2 - 新規なセスキテルペン化合物及びその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔但し、式中、Ｒは低級アルキル又はアルアルキル基を
示す。

〕で表わされる新規なセスキテルペン化合物であるアル
キル２−オキンー３・５ａ・８−トリメチルパーヒドロ
インデノ〔４・５−ｂ 、：ｌフラン−７カルボキシレ
ート（Ａｌｋｙｌ−２−０ｘｏ−３−５ａ −８−ｔｒ
ｉｍｅｔｌｙｌｐｅｒｈｙｄｒｏｉｎｄｅｎｏ Ｃ４・
５− ｂ 〕ｆｕｒａｎ −７−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔ
ｅｓ ） （ｍ ）及びその製造法に関するものであ
る。

本発明者らは、先にα−サントニンを出発原料として、
抗腫瘍性セスキテルペンとして注目されているベルルビ
ン型化合物への変換を目的として、その重要な中間体で
ある化合物（ｎ）を、テトラヒドロサントニン（１）を
四酢酸鉛と反応させることにより高収率で得る方法を見
出した〔日本薬学会第９８年会講演要旨集（１９７８年
）第３２６頁参照。

〕。一方、上記反応において、アルコール共存下で反応
を行なったところ、意外にも環縮少反応が優先して起き
、本発明の新規なセスキテルペン化合物が得られるとい
う全く新たな知見を得て本発明を完成するに至ったもの
である。

本発明の目的化合物である一般式（ＩＩＩ）の新規なセ
スキテルペン化合物は、抗菌性及び抗腫瘍性等の生理活
性が期待される新規物質として極めて有用なものである
。

以下に本発明を詳述する。

まず、本発明の出発物質であるテトラヒドロサントニン
（Ｉ）は、前回の如く、α−サントニンをＰｄ−ｃ触媒
存在下で接触還元し、次いでＮａＯＨで処理することに
より容易に得られる。

かくして得られたテトラヒドロサントニン（Ｉ）を次の
反応に付すことにより、本発明の目的化合物を得ること
ができる。

（方法１） テトラヒドロサントニン（１）、四酢酸鉛及びアルコー
ルを含む溶媒とを攪拌混合して得られる懸濁液に、ルイ
ス酸を加えて更に攪拌を続ける。

反応剤のアルコールは、通常一般のアルコール類を用い
ることができるが、経済的且つ入手の容易である点から
、メタノール、エタノール、イソプロパツール、ブタノ
ール等の低級アルカノール又はベンジルアルコール等が
適当である。

又溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジク
ロルメタン、四塩化炭素、ジクロルエタン等を用いるこ
とができる。

ルイス酸としては、ＢＦ３エーテレート、四塩化スズ、
四塩化チタン等を用いうるがＢＦ３ニーテレイトが最適
である。

反応温度は室温で充分であり、又反応時間は、約３０分
〜５時間が適当である。

かくして得られた反応混合物を常法により抽出、洗浄、
乾燥及びクロマトグラフィーによる精製等の処理を行な
って目的物のアルキル２−オキソ−３・５ａ・８−トリ
メチルパーヒドロインデノ〔４・５−ｂ ）フラン−７
−カルボキシレート（ｍ）を得ることができる。

又、本発明の目的化合物（ｍ）は、次の方法によっても
得ることができる。

（方法２） テトラヒドロサントニン（■）、縮合剤及びアルコール
の混合物を加熱還流する。

反応剤であるアルコールは、方法１と同様のものを用い
ることができる。

縮合剤としては、オルトギ酸エチルＣＨＣ（ＱＣ２Ｈ５
）３ ）、オルト穆メチル〔ＨＣ（ＯＣＨ３）３〕、オ
ルトギ酸プロピルＣＨＣ（ＱＣ３Ｈ？ ）３ 〕等のオ
ルトエステル類が最適であり、この際触媒として塩化ア
ンモニウムが存在することが好ましい。

反応温度は、用いるアルコール及び縮合剤により異なる
が約５０〜１５０℃が適当であり、又反応時間は、約３
０分〜５時間が適当である。

かくして得られた反応液を、触媒Ｐ別後、濃縮、乾燥し
、クロマトグラフィー等により精製すると、定量的にエ
ノールエーテル体（ＩＶ）を得る。

★★ かくして得られたエノールエーテル体（■）を
、方法１と同様に、溶媒中で四酢酸鉛及びルイス酸を加
えて反応及び後処理を行なうと目的化合物（ＩＩＩ）を
得ることができる。

この反応の際、縮合反応に使用したアルコールを添加し
ておくと、収率が向上し好ましい。

これを図に示せば次の如くである。

（但し、式中、Ｒは低級アルキル又はアルアルキル基を
示し、Ａｃはアセチル基を示す。

）以下に、本発明を実施例により説明するが、本発明は
これらに何ら限定されるものではない。

なお、化合物（ｍ ａ ） （Ｒ＝ ＣＨｓ ）、（ｍ
ｂ ）（Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）、（ｍ ｃ ） （Ｒ＝ ＣＨ
２Ｃｏ Ｈ５）及び（ＩＶ）はいずれも新規化合物であ
る。

実施例 １ テトラヒドロサントニン（１）、１．０５’（４ミリモ
ル）、９０％四酢酸鉛２．３６ ｙ（４，８ミリモル）
及び乾燥ベンゼン７０１１１１！にメタノール０．５ｒ
ＩＩｌ！（１２，５ミリモル）を溶かしたものを攪拌し
て懸濁液となし、これにＢＦ３ ニーテレイト９ｒＩＬ
ｌを、室温で１度に加えた。

１時間攪拌後、反応混合液を冷水２０ｒＩＬｌに注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。

有機層を飽和型ソウ溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、
次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出剤、ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）に
付すと、メチル２−オキソ〜３・５ａ・８−トリメチル
パーヒドロインデノ〔４・５−ｂ〕フラン−７−カルボ
キシレート（■ａ）（Ｒ＝ＣＨ３）６４２■（収率：５
７％）及び化合物（ＩＩａ）と（ｎｂ）の混合物３６６
ｍ９（収率；３０％）が得られた。

化合物（Ｈａ）はｎ〜ヘキサン１詐酸エチルより再結晶
して、無色板状晶を得た。

［（ＩＩ［ａ）の物理的性質〕 ｍ、ｐ 、 二 １４９〜１５０ ℃ 元素分析：Ｃ１６Ｈ２４０４として 計算値 Ｃ；６８．５４、Ｈ；８．６３ 実測値 Ｃ；６８．５４、Ｈ；８．５７ 、 ＫＢｒ −１ １、Ｒ，、！／ ｃｍ １７７０．１７３０
、ａＸ １９０ Ｈ’ −Ｎ、Ｍ、 Ｒ，（ＣＤＣｌ３．６０ ＭＨｚ
、 ｐ、ｐ、ｍ 、 ）３．６７ （ｓ、 ３Ｈ）
； ２．５７−３．３４ （ｍ、ＩＨ）； １．２０ （ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）； １．０８ （ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）； ０．９０ （ｓ１３Ｈ） 実施例 ２ 実施例１において、溶媒をベンゼンに換えて、ジクロル
メタンを用いて同様の反応、後処理を行なったところ、
化合物（■ａ）７５１ｒＩＴ９（収率；６７％）及び化
合物（Ｉｒａ）と（ｌＩｂ）の混合物３．６６ｍ９（収
率；３０％）を得た。

実施例 ３ 実施例１において、メタノールに換えてエタノールを用
いて同様の反応、後処理を行なったところ、エチル２−
オキソ−３・５ａ・８−トリメチルパーヒドロインデノ
（４・５−ｂ）フラン−７カルボキシレート（ｍｂ ）
（Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）６９５ＷＩ９（収率：５９％）を得た
。

なおアセトキシ体の化合物（ＩＩａ）と（Ｉ［ｂ）は、
いずれも生成が認められなかった。

化合物ＣＭＩｂ ）はｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再
結晶して無色板状晶を得た。

〔（ｍｂ）の物理的性質〕

ｍ、ｐ、：８３〜８４℃ 元素分析：Ｃ１７Ｈ２６ｏ、として 計算値 Ｃ；６９．３６、Ｈ； ８．９６実測値 Ｃ；
６９．６Ｌ、Ｈ；８．７８ 、ＫＢｒ 。

１、Ｒ，、ｃｍ １７７０．１７３０、１８０ Ｈ＝Ｎ１Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ３．６０ ＭＨｚ 、ｐ、
ｐ、ｍ、）４．１３ （ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）： ２、５７−３．４３ （ｍ、 Ｉ Ｈ） ；１２７ （
３Ｊ＝７Ｈｚ１３Ｈ）； １．２０ （ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）； １．０８ （ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）； ０．９０ （８，３Ｈ） 実施例 ４ 実施例１において、メタノールに換えてベンジルアルコ
ールを用いて同様の反応、後処理を行なったところ、ベ
ンジル２−オキソ−３・５ａ・８トリメチルパーヒドロ
インデノ〔４・５−ｂ）フラン−７−カルボキシレート
（ＩＩＩｃ）（Ｒ＝ＣＨ２Ｃａ Ｈ５） ７７０ ｍｇ
（収率：５４％）及び化合物（Ｉｌａ ）と（ｎｂ）
の混合物３５４ｒｎ９（収率；２９％）を得た。

化合物（ｍｅ）は、ｎ−ヘキサン−ベンゼンより再結晶
して無色板状晶を得た。

［（ｍｅ）の物理的性質〕 ｍ、ｐ、：１４５〜１４６℃ 元素分析：Ｃ２□Ｈ２８０４として 計算値 Ｃ；７４．１３、Ｈ；７．９２ 実測値 Ｃ；７４．３１、Ｈ；７．９３ 、ＫＢｒｌ ■、Ｒ１，シｃＩｆ１１７７５．１７３０゜１１８０．
７７０ Ｈｌ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ３．６０ ＭＨｚ 、ｐ
、ｐ、 ｍ 、 ） ニア、３３（ｂｓ、５Ｈ）； ５．１０ （ｓ、 ２Ｈ） ； ２．５７−３，４３ （ｍ、 ＩＨ） ：１２０ （ｄ
１Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）； １．０８ （ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ１３Ｈ）： ０．９０ （５１３Ｈ） 実施例 ５ テトラヒドロサントニン５００ｒｆＬｌ（２ミリモル）
、オルトギ酸エチル２．５ ｍｌ及び塩化アンモニウム
（５０■）のエタノール溶液（５ｒｒＬｌ）の混合物を
３時間加熱還流した。

冷却後、塩化アンモニウムを沢別し、涙液を濃縮して乾
燥した。

残渣を塩基性アルミナクロマトグラフィー（ブロックマ
ン■−ｍ （Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ ＩＩ÷ＩＩＩ）（商
品名）、溶出剤：ベンゼン）で精製してエノールエーテ
ル体（ＩＶ）を５５６１ｎｆ？（収率：１００％）得た
。

化合物（ＩＶ）は、ｎ−ヘキサンより再結晶して無色針
状晶を得た。

〔（■）の物理的性質〕

ｍ、ｐ、：１１７〜１１８℃ 元素分析：Ｃ１７Ｈ２６０３として 計算値 Ｃ；７３．３４、Ｈ；９．４１ 実測値 Ｃ；７３．４６、Ｈ； ９．４３、ＫＢｒＩ １、Ｒ１，ν ｃｍ １７７０．１６６０、ａ
ｘ ２００ Ｈｌ−Ｎ、 Ｍ、 Ｒ，（ＣＤＣｌ ３．６０ＭＨｚ
、 ｐ、ｐ、ｍ、） ：４．５０ （ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、
ＬＨ）： ３．６６ （ｑ１Ｊ＝７Ｈ２１２Ｈ）； １２７ （ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）； １．２７ （ｄ、 Ｊ＝７ Ｈｚ、３Ｈ）；１．２０
（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）： ０．９３ （ｓ、３Ｈ） 実施例 ６ 実施例５で得られた化合物（■）２ ０Ｉｎ９ （０，７２ミリモル）、９０％四酢酸鉛５３１■（１，
１ミリモル）及びエタノール６６Ｗ１９（１，４ミリモ
ル）を乾燥ベンゼン６ＷＬｌ！に溶解したものを攪拌し
て懸濁液となし、これに、ＢＦ３ エーテレイ）１．５
ＷＬｌを室温で１度に加えた。

１時間攪拌後、反応混合物を実施例１と同様に処理した
ところ、化合物（Ｉ［ａ ） １６４ｍ９（収率；８０
％）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式： 〔但し、式中、Ｒは低級アルキル又はアルアルキル基を
   示す。 〕で表わされるアルキル２−オキソ−３・５ａ・８−ト
   リメチルパーヒドロインデノ〔４・５−ｂｌフラン−７
   −カルボキシレート（Ａｌｋｙ１２−Ｑｘｏ −３−５
   ａ −８−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｅｒｈｙｄｒｏｉｎｄ
   ｅｎ。 Ｃ４−５−ｂ ］ ｆ ｕｒａｎ −７−ｃａｒｂｏｘ
   ｙｌａｔｅｓ ）。 ２ Ｒがメチル基である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ Ｒがエチル基である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４ Ｒがベンジル基である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５式： で表わされる化合物を縮合剤の存在下、一般式：−ＯＨ 〔但し、式中、Ｒは低級アルキル又はアルアルキル基を
   示す。 〕で表わされるアルコールと反応せしめて、一般式：〔
   但し、式中、Ｒは前記に同じ。 〕で表わされる化合物を得、該化合物なルイス酸と四酢
   酸鉛の存在下、加熱して、一般式： 〔但し、式中、Ｒは前記に同じ。 〕で表わされるアルキル２−オキソ−３・５ａ・８−ト
   リメチルパーヒドロインデノ〔４・５−ｂｌフラン−７
   −カルボキシレートを得ることを特徴とする新規なセス
   キテルペン化合物の製造法。 ６式： で表わされる化合物をルイス酸と四酢酸鉛の存在下、一
   般式： 〔但し、式中、Ｒは低級アルキル又はアルアルキル基を
   示す。 〕で表わされるアルコールと反応せしめて一般式：〔但
   し、式中、Ｒは前記に同じ。 〕で表わされるアルキル２−オキソ−３・５ａ・８トリ
   メチルパーヒドロインデノ〔４・５−ｂ）フラン−７−
   カルボキシレートを得ることを特徴とする新規なセスキ
   テルペン化合物の製造法。