JPH11512928A - ニュールツリンおよび関連成長因子 - Google Patents
ニュールツリンおよび関連成長因子Info
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- JPH11512928A JPH11512928A JP9510628A JP51062897A JPH11512928A JP H11512928 A JPH11512928 A JP H11512928A JP 9510628 A JP9510628 A JP 9510628A JP 51062897 A JP51062897 A JP 51062897A JP H11512928 A JPH11512928 A JP H11512928A
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.ニュールツリン(neurturin)からなる分離され精製された成長因子。 2.該アミノ酸配列は配列番号(SEQ ID NO):31に示された配列 を含む請求項1記載の分離され精製された成長因子。 3.該アミノ酸配列は配列番号(SEQ ID NO):1に示された成熟ヒ ト ニュールツリンを含む請求項1記載の分離され精製された成長因子。 4.薬学的に受容可能な担体中にある請求項3記載の分離され精製された成長 因子。 5.組み換えDNA技術により生成された請求項1記載の分離され精製された 成長因子。 6.単量体ポリペプチドからなる請求項1記載の分離され精製された成長因子 。 7.ホモダイマーポリペプチドからなる請求項6記載の分離され精製された成 長因子。 8.還元条件下SDS−PAGEから決められたおよそ10−15kDの見か けの分子量を有する請求項7記載の分離され精製されたタンパク質。 9.以下の性質: (a)還元条件下SDS−PAGEにより決められたおよそ20−30kDの 見かけの分子量と; (b)約10ng/ml未満の上方頸部神経節のEC50と; (c)タンパク質は卵巣細胞から得られた細胞中に識別され又は該細胞から得 られうることと; (d)タンパク質は1.0MのNaClを含むpH7.4緩衝液中ではなく、 0.5MのNaClを含むpH7.4緩衝液中でヘパリン アガロースマトリッ クスと結合することとを有するタンパク 質からなる分離され精製された成長因子。 10.該因子は配列番号(SEQ ID NO):1に示された成熟ヒト成長 因子のアミノ酸配列からなる、請求項9記載の分離され精製された成長因子。 11.薬学的に受容可能な担体中にある請求項10記載の分離され精製された 成長因子。 12.プレ−プロ ニュールツリン(pre-pro neurturin)からなる分離され精 製されたタンパク質。 13.該プレ−プロ ニュールツリンは配列番号(SEQ ID NO):7 に示されたヒト プレ−プロ ニュールツリン若しくはその誘導体である請求項 12記載の分離され精製されたタンパク質。 14.ニュールツリンのプレ(pre)領域若しくはその断片であるシグナルペプ チドからなる分離され精製されたタンパク質。 15.該プレ領域は配列番号(SEQ ID NO):15に示されたヒト プレ領域若しくはその断片である請求項14記載の分離され精製されたタンパク 質。 16.ニュールツリンのプロ(pro)領域若しくはその断片であるペプチドから なる分離され精製されたタンパク質。 17.該プロ領域は配列番号(SEQ ID NO):19に示されたヒト プロ領域若しくはその断片である請求項16記載の分離され精製されたタンパク 質。 18.約30%と約85%との間のニュールツリンとの配列一致と、約30% と約85%との間のGDNFとの配列一致を有するアミノ酸配列からなるニュー ルツリンファミリー構成因子である分離され精製された成長因子。 19.該因子は、配列番号(SEQ ID NO):33との少なくとも62 .5%の配列一致若しくは配列番号(SEQ ID NO):34との少なくと も40%の配列一致若しくは配列番号 (SEQID NO):35との少なくとも40%の配列一致を有する保存領域 アミノ酸配列からなる請求項18記載の分離され精製された成長因子。 20.該因子は、配列番号(SEQ ID NO):42、配列番号(SEQ ID NO):43、配列番号(SEQ ID NO):44、配列番号(S EQ ID NO):45、配列番号(SEQID NO):46、配列番号( SEQ ID NO):47、及び配列番号(SEQ ID NO):48から なる群から選択されたヌクレオチド配列を含むプライマーを利用するポリメラー ゼ連鎖反応により識別され及び/又は得られたヌクレオチド配列によりコード化 される請求項18記載の分離され精製された成長因子。 21.該因子は、該因子を配列番号(SEQ ID NO):33、配列番号 (SEQ ID NO):34、及び配列番号(SEQ ID NO):35か らなる群から選択されたポリヌクレオチドによりコード化されたアミノ酸配列を 含むポリペプチドと反応しうる抗体と反応することにより識別され及び/又は得 られる請求項18記載の分離され精製された成長因子。 22.ニュールツリンをコード化するヌクレオチド配列からなる分離され精製 された核酸配列。 23.配列番号(SEQ ID NO):1に示されたヒトニュールツリンア ミノ酸配列をコード化するヌクレオチド配列からなる請求項22記載の分離され 精製された核酸配列。 24.配列番号(SEQ ID NO):9に示されたヒトニュールツリン ヌクレオチド配列からなる請求項22記載の分離され精製された核酸配列。 25.プレ−プロ ニュールツリンをコード化するヌクレオチド配列からなる 分離され精製された核酸配列。 26.配列番号(SEQ ID NO):7に示されたヒト プ レ−プロ ニュールツリンアミノ酸配列をコード化するヌクレオチド配列からな る請求項25記載の分離され精製された核酸配列。 27.配列番号(SEQ ID NO):11に示されたヒトプレ−プロ ニ ュールツリン ヌクレオチド配列からなる請求項26記載の分離され精製された 核酸配列。 28.プレ−プロ ニュールツリンのプレ領域若しくは該プレ領域の断片をコ ード化するヌクレオチド配列からなる分離され精製された核酸配列。 29.配列番号(SEQ ID NO):15に示されたヒトプレ領域アミノ 酸配列若しくはその断片をコード化するヌクレオチド配列からなる請求項28記 載の分離され精製された核酸配列。 30.配列番号(SEQ ID NO):17に示されたヒトプレ領域ヌクレ オチド酸配列からなる請求項29記載の分離され精製された核酸配列。 31.ニュールツリンのプロ領域をコード化するヌクレオチド配列からなる分 離され精製された核酸配列。 32.配列番号(SEQ ID NO):19に示されたヒトニュールツリン プロ領域アミノ酸配列をコード化するヌクレオチド配列からなる請求項31記 載の分離され精製された核酸配列。 33.配列番号(SEQ ID NO):20に示されたヒトニュールツリン プロ領域ヌクレオチド配列からなる請求項32記載の分離され精製された核酸 配列。 34.(a)配列番号(SEQ ID NO):7に示された前駆ヒト成長因 子に対するアミノ酸配列をコード化する核酸配列と; (b)配列番号(SEQ ID NO):1に示された成熟ヒト成長因子に対 するアミノ酸配列をコード化する核酸配列と; (c)配列番号(SEQ ID NO):1に示された成熟ヒト成長因子と交 差反応するアミノ酸配列をコード化する核酸配列と; からなる群より選択された核酸配列に相補的なヌクレオチド配列と ハイブリッド形成する分離され精製された核酸配列。 35.請求項1に定義された成長因子をコード化する核酸配列に操作可能に結 合された発現規制因子からなる組み換えDNA分子からなるベクター。 36.該ベクターはpCMV−NTN−3−1である請求項35記載のベクタ ー。 37.該ベクターはpET−NTNである請求項35記載のベクター。 38.請求項35記載のベクターで形質転換された宿主細胞。 39.該宿主細胞は哺乳動物の細胞である請求項38記載の宿主細胞。 40.該宿主細胞はDG44細胞若しくはその誘導体である請求項39記載の 宿主細胞。 41.該宿主細胞はDG44CHO5−3(G418)(pCMV−NTN− 3−1)である請求項40記載の宿主細胞。 42.該宿主細胞はDG44CHO5−3(50nMMTX)(pCMV−N TN−3−1)である請求項40記載の宿主細胞。 43.該宿主細胞はバクテリアの細胞である請求項38記載の宿主細胞。 44.該宿主細胞はバクロウイルス発現系である請求項38記載の宿主細胞。 45.(a)DNA配列を発現するのに必要な規制因子からなる発現ベクター 中に、請求項1で定義された成長因子をコード化するDNA配列をサブクローニ ングする段階と; (b)該発現ベクターを用いて宿主細胞を形質転換する段階と; (c)宿主細胞培養の中で宿主細胞を栽培する段階と; (d)宿主細胞培養から成長因子及び/又はDNA配列を収穫する段階と;か らなる組み換えDNA方法。 46.該宿主細胞は哺乳動物の細胞、バクテリアの細胞又はバク ロウイルス発現系である請求項45記載の方法。 47.請求項1に定義された成長因子若しくはそのエピトープと反応すること のできる分離され精製された抗体。 48.治療効果のある量の請求項1に定義された成長因子を患者に投与するこ とからなる細胞変性若しくは不全を予防若しくは治療する方法。 49.該成長因子は、配列番号(SEQ ID NO):1に示された成熟ヒ ト ニュールツリンからなる請求項48記載の方法。 50.該細胞変性は、末梢神経障害、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病 、パーキンソン氏病、ハンティントン病、虚血性発作、急性脳障害、急性脊髄障 害、神経系腫瘍、多発性硬化症、及び感染からなる群より選択された条件から生 じるニューロンの変性からなる請求項49記載の方法。 51.該細胞の変性若しくは不全は、好酸球減少、好塩基球減少、リンパ球減 少、単球減少、好中球減少、貧血、血小板減少、及びそのための茎細胞不全から なる群より選択された造血細胞の変性若しくは不全からなる請求項49記載の方 法。 52.請求項22に定義されたDNA配列からなる合成物を患者に投与するこ とからなる細胞の変性若しくは不全を予防若しくは治療する方法。 53.該細胞の変性はニューロンの変性からなる請求項52記載の方法。 54.該ニューロンの変性は、末梢神経障害、筋萎縮性側索硬化症、アルツハ イマー病、パーキンソン氏病、ハンティントン病、虚血性発作、急性脳障害、急 性脊髄障害、神経系腫瘍、多発性硬化症、及び感染からなる群より選択された条 件から生じる請求項53記載の方法。 55.細胞の変性若しくは不全は造血細胞の変性若しくは不全からなる請求項 52記載の方法。 56.造血細胞の変性若しくは不全は、好酸球減少、好塩基球減少、リンパ球 減少、単球減少、好中球減少、貧血、血小板減少、及びそのための茎細胞不全か らなる群より選択された条件から生じる請求項55記載の方法。 57.請求項1に定義された成長因子を発現する細胞を患者に移植することよ りなる請求項52記載の方法。 58.該成長因子は、配列番号(SEQ ID NO):1に示された成熟ヒ ト ニュールツリンからなる請求項57記載の方法。 59.該細胞の変性は、末梢神経障害、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー 病、パーキンソン氏病、ハンティントン病、虚血性発作、急性脳障害、急性脊髄 障害、神経系腫瘍、多発性硬化症、及び感染からなる群より選択された条件から 生じるニューロンの変性からなる請求項58記載の方法。 60.該細胞の変性若しくは不全は、好酸球減少、好塩基球減少リンパ球減少 、単球減少、好中球減少、貧血、血小板減少、及びそのための茎細胞不全からな る群より選択された造血細胞の変性若しくは不全からなる請求項58記載の方法 。 61.請求項51記載の精製された抗体を試料中に存在する成長因子と反応し 、該成長因子との該抗体の結合を検出することよりなる患者からの試料中の成長 因子の存在を検出する方法。 62.抗体は、容器に充填された、請求項1に定義された成長因子と検出可能 に反応することができる請求項51記載の抗体からなる患者からの試料中の成長 因子の存在を検出するキット。 63.試料中の、配列番号(SEQ ID NO):1に示されたアミノ酸配 列若しくはその誘導体をコード化するmRNAの存在を検出及び/又は定量する ことからなる患者からの試料中の成長因子の存在を検出する方法。 64.該検出及び/又は定量する段階は: (a)配列番号(SEQ ID NO):1に示されたアミノ酸 配列若しくはその誘導体若しくはその断片をコード化する核酸配列を含むポリヌ クレオチドを提供する段階と; (b)該ポリヌクレオチドが試料からのmRNAとハイブリッド形成できる条 件の下で該ポリヌクレオチドを該試料と共に培養する段階と; (c)DNA−RNAハイブリッド形成錯体の存在を検出する段階とからなる 請求項63記載の方法。 65.容器に充填された、配列番号(SEQ ID NO):1に示されたア ミノ酸配列若しくはその誘導体若しくはその断片をコード化する核酸配列を含む ポリヌクレオチドからなる患者からの試料中の成長因子の存在を検出するキット 。 66.該検出及び/又は定量する段階は: (a)患者から得られた試料中で逆転写法を使用してmRNAからCDNAを 生成する段階と、 (b)ポリメラーゼ連鎖反応法のためのプライマーであり、配列番号(SEQ ID NO):1に示されたアミノ酸配列をコード化するcDNA内にある目 標DNA配列に側接触する二つのオリゴヌクレオチドを提供する段階と、 (c)目標DNA配列をポリメラーゼ連鎖反応により増幅する段階と、 (d)増幅された目標DNA配列の存在を検出する段階とからなる請求項63 記載の方法。 67.ポリメラーゼ連鎖反応法のためのプライマーであり、容器に充填された 、配列番号(SEQ ID NO):1に示されたアミノ酸配列をコード化する cDNA内にある目標DNA配列に側接触する二つのオリゴヌクレオチドからな る患者からの試料中の成長因子の存在を検出するキット。 68.無垢の遺伝子の不存在が遺伝子の変化の存在を示す細胞中で無垢ニュー ルツリン遺伝子の存在を検出することからなるニュー ルツリン遺伝子の変化を検出する方法。 69.該検出段階は: (a)ポリメラーゼ連鎖反応法のためのプライマーであり、ニュールツリン遺 伝子内にある目標DNA配列を増幅することのできる二つのオリゴヌクレオチド を提供する段階と、 (b)目標DNA配列を増幅する段階と、 (c)無垢のニュールツリン遺伝子からの増幅されたDNA配列の存在若しく は不存在を検出する段階とから更になる請求項68記載の方法。 70.該検出段階は増幅された目標DNA配列を直接に配列決定することから なる請求項68記載の方法。 71.該目標DNA配列はプレ−プロ ニュールツリンのエクソンに側接触若 しくは存在する核酸配列からなる請求項69記載の方法。 72.ポリメラーゼ連鎖反応法のためのプライマーであり、容器に充填された 、ニュールツリン遺伝子内にあるDNA配列を増幅することのできる二つのオリ ゴヌクレオチドからなる、細胞内のニュールツリン遺伝子の変化を検出するキッ ト。 73.該検出段階は: (a)無垢のニュールツリン遺伝子とハイブリッド形成することができるオリ ゴヌクレオチドを提供する段階と、 (b)該オリゴヌクレオチドが無垢のニュールツリン遺伝子とハイブリッド形 成することができる条件の下で該オリゴヌクレオチドを該試料と共に培養する段 階と; (c)DNA−DNAハイブリッド形成錯体の存在若しくは不存在を検出する 段階とからなる請求項67記載の方法。 74.該オリゴヌクレオチドはプレ−プロ ニュールツリンのエクソン若しく はその断片を含む請求項73記載の方法。 75.容器に充填された無垢のニュールツリン遺伝子とハイブ リッド形成することができるオリゴヌクレオチドからなるニュールツリン遺伝子 中の変化を検出するキット。 76.該オリゴヌクレオチドはプレ−プロ ニュールツリンのエクソン若しく はその断片を含む請求項75記載のキット。 77.請求項1に定義された成長因子を細胞に投与することからなる培養媒体 中の細胞の成長及び/又は分化を促進する方法。 78.該細胞は造血細胞若しくはその茎細胞である請求項77記載の方法。 79.該細胞はニューロンの細胞若しくはその茎細胞である請求項77記載の 方法。 80.効果的な量の請求項1に定義された成長因子を投与することからなる患 者の腫瘍細胞を処理する方法。 81.該腫瘍細胞は神経芽細胞腫の細胞である請求項81記載の方法。 82.請求項22に定義されたDNA配列からなる合成物を投与することから なる患者の腫瘍細胞を処理する方法。 83.該腫瘍細胞は神経芽細胞腫の細胞である請求項82記載の方法。 84.配列若しくはその誘導体は相補的であり、コード化されたニュールツリ ン ポリペプチドの転写及び/又は翻訳を防止するためにニュールツリンをコー ド化する自然発生DNA若しくはmRNAポリヌクレオチド配列とハイブリッド 形成することができる、配列若しくはその誘導体からなる分離され精製されたニ ュールツリン アンチセンス・ポリヌクレオチド。 85.該ポリヌクレオチドは約15から約30の延長ヌクレオチドからなる請 求項84記載の分離され精製されたニュールツリン アンチセンス・ポリヌクレ オチド。 86.該ポリヌクレオチドは、リン酸トリエステル(phosphotriester)、ホス ホロチオエート(phosphorothioate)、メチルホスホ ネート(methylphosphonate)、ホスホラミデート(phophoramidate)、ホスホロジ チオエート(phosphorodithioate)、ホルムアセタール(formacetal)、ジチオエー ト(dithioate)、モリフォリノ(morpholino)及びペプチド核酸類似体からなる群 より選択された少なくとも一の結合からなる請求項85記載の分離され精製され たニュールツリン アンチセンス・ポリヌクレオチド。 87.ポリヌクレオチド若しくはその誘導体は相補的であって、コード化され たニュールツリン ポリペプチドの転写若しくは翻訳を防止するためにニュール ツリンをコード化する自然発生のDNA若しくはmRNAポリヌクレオチド配列 とハイブリッド形成することができ、抑制効果量の分離され精製されたアンチセ ンス・ポリヌクレオチド若しくはその誘導体を投与することからなる、細胞中の ニュールツリンの発現により媒介された疾病状態の処理方法。 88.該ポリヌクレオチドは約15から約30の延長ヌクレオチドからなる請 求項87記載の方法。 89.該ポリヌクレオチドは、リン酸トリエステル(phosphotriester)、ホス ホロチオエート(phosphorothioate)、メチルホスホネート(methylphosphonate) 、ホスホラミデート(phophoramidate)、ホスホロジチオエート(phosphorodithio ate)、ホルムアセタール(formacetal)、ジチオエート(dithioate)、モリフォリ ノ(morpholino)及びペプチド核酸類似体からなる群より選択された少なくとも一 の結合からなる請求項88記載の方法。 90.該疾病状態は肥満である請求項87記載の方法。 91.ニュールツリンの一部と実質的に同一の第一の配列と、ニュールツリン と異なるTGF−β上位ファミリー構成因子の一部と実質的に同一の第二の配列 からなるハイブリッド ポリペプチド。 92.該第一の配列は配列番号(SEQ ID NO):109と実質的に同 一であり、該第二の配列は配列番号(SEQ ID NO):110、配列番号 (SEQ ID NO):111、配列 番号(SEQ ID NO):112、配列番号(SEQ ID NO):11 3、配列番号(SEQ ID NO):114、配列番号(SEQ ID NO ):115、配列番号(SEQ ID NO):116、配列番号(SEQ I D NO):117、配列番号(SEQ ID NO):118、配列番号(S EQ ID NO):119、配列番号(SEQ ID NO):120、配列 番号(SEQ ID NO):121、配列番号(SEQ ID NO):12 2、配列番号(SEQ ID NO):123、配列番号(SEQ ID NO ):124、配列番号(SEQ ID NO):125、配列番号(SEQ I D NO):126、配列番号(SEQ ID NO):127、配列番号(S EQ ID NO):128、配列番号(SEQ ID NO):129、配列 番号(SEQ ID NO):130、配列番号(SEQ ID NO):13 1、及び配列番号(SEQ ID NO):132からなる群より選択された配 列実質的に同一である請求項91記載のハイブリッド ポリペプチド。 93.該第一の配列は配列番号(SEQ ID NO):133と実質的に同 一であり、該第二の配列は配列番号(SEQ ID NO):86、配列番号( SEQ ID NO):87、配列番号(SEQ ID NO):88、配列番 号(SEQ ID NO:)89、配列番号(SEQ ID NO):90、配 列番号(SEQ ID NO):91、配列番号(SEQ ID NO):92 、配列番号(SEQ ID NO):93、配列番号(SEQ ID NO): 94、配列番号(SEQ ID NO):95、配列番号(SEQ ID NO ):96、配列番号(SEQ ID NO):97、配列番号(SEQ ID NO):98、配列番号(SEQ ID NO):99、配列番号(SEQ I D NO:)100、配列番号(SEQ ID NO):101、配列番号(S EQ ID NO):102、配列番号(SEQ ID N O:)103、配列番号(SEQ ID NO):104、配列(SEQ ID NO):105、配列番号(SEQ ID NO:)106、配列番号(SE Q ID NO):107、及び配列番号(SEQ ID NO):108から なる群より選択された配列実質的に同一である請求項91記載のハイブリッド ポリペプチド。 94.請求項91記載のハイブリッド ポリペプチドをコード化するDNA分 子。 95.請求項94記載のDNA分子からなる発現ベクター。 96.請求項94記載のDNA分子からなる宿主細胞。 97.ニュールツリンの活性領域とニュールツリンと異なる少なくとも一の活 性領域とからなる汎成長因子。 98.ヒト ニュールツリンと、NGF,BDNF,NT−3,NT−4/5 ,TGF−βの上位ファミリー構成因子、血管内皮成長因子、及びCNTF/L IFファミリーからなる群より選択されたニュールツリンと異なる少なくとも一 の活性領域とからなる請求項97記載の汎成長因子。
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