JPH11509167A - 歯周炎治療のための徐放出型生分解性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 コアがポリサッカライドであるアルギン酸ナトリウム及び薬物で構成され、陽イオン性のキトサンで被膜された製剤である。製剤の被膜を構成するキトサンの機能により薬物が徐々に放出され、薬物放出後には生体内のリゾチームにより担体がすっかり分解される。上記本発明により歯周炎治療のための徐放出型生分解性製剤を提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 歯周炎治療のための徐放出型生分解性製剤 技術分野 本発明は徐放出型歯周炎治療剤に関するもので、より詳しくはキトサンで被膜 されたコアがポリサッカライドであるアルギン酸ナトリウムと薬物を含有する歯 周炎治療のための徐放出型生分解性製剤に関するものである。 背景技術 歯周炎は嫌気性バクテリアにより歯牙周辺の支持組織に生じた炎症反応で、軽 症状態の歯齦炎が発展された歯周疾患である。歯周炎は歯根膜を支持するコラー ゲンを破壊し歯槽骨を溶解させ、これにより歯周靱帯が分離されて主要臨床的症 状である歯周嚢を形成し、激しい場合には歯牙までも欠損させる。このような歯 周炎を起こす病原菌は大部分嫌気性細菌であるグラム陰性細菌で、コラーゲナゼ （collagenase）を分泌して歯根膜の結締組織と靭帯を破壊し、分泌される毒素 により歯周炎が誘発される。この際に、副産物として多形核細胞（polymorphonu clear cell）の移動を誘発させて炎症をさらに激しくする。 前記歯周炎を治療するための伝統的な方法としては、スケーリング（scaling ）、カレッテージ（currettage）、ルートプラニング（root planing）等の機器 的な方法が提示されている。しかし、これらは再発率が高くて補助手段としてだ け用いられている。従って、歯周炎を治療するためには薬物治療法が一次的に考 慮されるが、歯周炎を起こすグラム嫌気性細菌を制御するための抗生剤療法及び 炎症緩和のための抗炎症剤の応用が提示されている。抗生剤の場合、テトラサイ クリン（tetracycline）系薬物が適用範囲が広く人体に及ぼす毒性が低くてより 好ましく、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）９０％が８μｇ／ｍｌで効能も高くて、 一回の投与で６ヶ月間その効果を維持し得る。抗生剤の投与方法としては、全身 投与の場合は、歯齦列口蓋嚢で有効濃度を維持するため、過量の抗生剤が投与さ れなければならないため、副作用及び耐性が発現する等の問題が発生した。 一方、一般に好まれている局所療法の場合は、抗生剤を局所に投与するために 口腔洗浄法が採択されたが、薬物が歯周嚢に通過するには適しなかった。又、注 射器を用いて歯周嚢内に直接薬液を投与したこともあるが、これもやはり短時間 治療には効果的である反面、持続的な治療には適しなかった。 従って、このような問題点を解決するため、最近には担体を歯周嚢内に挿入し て薬物を徐々に放出させようとする徐放性製剤が開発されている。 前記例として、米国特許第３，９１１，０９９号には長期持続型カプセル及び 錠剤に関する内容が記述されており、米国特許第４，０２０，５１８号には唾液 により薬物が放出されるように考案されたバッカルインプラント（buccal impla nt）、米国特許第３，６７９，３６０号には局所用ゼル、米国特許第３，３３９ ，５４６号には局所用薬物含有バンデージ（bandage）、米国特許第３，９６４ ，１６４号には薬物含有プラスチックマス（plastic mass）、米国特許第３，２ １９，５２７号にはメディケーテッド歯周ドレッシング（medicated periodonta l dressing）、米国特許第３，６９８、３９２号には微細粒子化した担体に薬物 を分散させた局所ドレッシング（topical dressing）、米国特許第４，３２９， ３３３号には微小カプセル化した薬液のドロプレット（droplet）、米国特許第 ３，８４４，２８６号には薬物を含有したフォームフィルムデバイス（foam fil m device）が開示されている。一方、ミナベ（Minabe）等により開発されたテト ラサイクリン含有コラーゲンフィルムは生分解性製剤で、歯齦列口蓋嚢で有効濃 度以上Uフ濃度が１０日以上持続された。 しかしながら、前記ミナベによるフィルムは異種抗原蛋白質により免疫反応が 発生される欠点が指摘された。一方、米国特許第３，４１７，１７９号、第２， ６６７，４４３号、第２，７４８，７８１号及び第３，９４２，５３９号に開示 された薬物の含有された繊維形態のデバイスと米国特許第４，１７５，３２６号 に開示されたホローファイバーデバイス（hollow fiber device）はセルロース アセテート材質で、薬物封入効率は高かったが、薬物放出調節機能がない点が問 題となった。即ち、ホローファイバーの場合は薬物の９５％が２時間内に溶出完 結され、モノリスファイバー（monolith fiber）の場合は１日間に溶出完結され た。一方、エチレンビニールアセテートポリマー材質のモノリスファイバーは薬 物が９日間放出されて徐放性製剤としては優れたが、不溶性であるため担体自体 が炎症反応の物理的促進剤として作用でき、非分解性であるため治療後にそれを 除去すべきである不便があった。生分解性繊維形態の薬剤としては、米国特許第 ３，９９１，７６６号に薬物の含有されたポリグリコリン酸繊維が開示されてお り、その他に溶解性担体としてニグチ（Niguchi）等が開発した可溶性ヒドロキ シプロピルセルロースストリップがある。これらは可溶性であるため、治療後に 除去すべき不便はなかったが、２４時間以後には担体がすっかり溶解されて薬物 の放出が完了されるため、長時間が要求される治療には適しなかった。その他に 注射器により歯周嚢に注入するもので、テトラサイクリンの含有された親水性ペ ースト型の薬剤が開発されたか、テトラサイクリンの濃度変化と臨床効果間の相 関関係が未だ糾明されなかった。 従って、本発明は前記のような多くの問題点を解決するため、徐放出型生体内 分解性薬物担体を提供することに目的がある。 発明の開示 本発明は前記目的を達成するため、コアがアルギン酸ナトリウムの単位形成体 と薬物とを含有し、その表面がキトサンで塗布された徐放出型生分解性製剤を提 供する。従って、本発明はポリサッカライドで微小カプセルを製造することによ り、歯周嚢内への薬物の含入効率を極大化し、薬物が一定期間徐々に放出される ようにしたものである。 図面の簡単な説明 図１は実施例１の薬物含量別薬物溶出様相を示すグラフであり、図２は実施例 ２の薬物含量別薬物溶出様相を示すグラフであり、図３は実施例３の薬物含量別 薬物溶出様相を示すグラフであり、図４は実施例４の薬物含量別薬物溶出様相を 示すグラフであり、図５は実施例５の薬物含量別薬物溶出様相を示すグラフであ り、図６は本発明の徐放出型生分解性製剤とペリオクリンとの溶出比較を示すグ ラフである。 発明を実施するための最良の形態 ポリサッカライドは無毒性、非免疫性の天然高分子で、最近薬物担体として用 いようとする試しが活発に進行されている。これらは体内で溶解されるか、加水 分解又は酵素により分解される優秀な生体分解性材料として移植用製剤としての 応用が期待される物質である。従って、本発明者らはポリサッカライドが有して いるゼル型性能を用いて薬物の含有された陰イオン性のポリサッカライド微細構 造を作り、これに陽イオン性高分子、つまりキトサンを被膜して微小カプセルを 製造した。 即ち、アルギン酸ナトリウムを２価の陽イオンでゼル化させて微細球を作り、 これにアルギン酸の反対イオンを有する陽イオン性高分子であるキトサンとのイ オン反応により被膜を形成させることにより微小カプセルを製造する。 前記方法により製造された製剤はキトサン被膜により薬物の放出が調節される もので、薬物放出後のキトサンは口腔内の酵素、例えばリゾチームにより分解さ れる。即ち、アルギン酸ナトリウムのポリサッカライドは製剤の単位形成体とし て作用してこれに薬物が封入されるものであり、キトサンは薬物放出調節機能を 担当するものである。この時のキトサンの濃度は２％（ｗ／ｖ）にする。２％（ ｗ／ｖ）以下では薬物の溶出を７日間制御でき、２％（ｗ／ｖ）以上では粘稠に なったキトサンにより被膜効率が減少する。 一方、薬物を含有する微細球の大きさは７０μｍにすることが好ましい。微細 球の大きさが７０μｍ以上であると、歯周嚢に適用する場合に容器からの注入が 困難であり、７０μｍ以下である場合は薬物が短時間内に溶出されてしまう。 前記製剤のコアに封入される薬物としては塩酸テトラサイクリン、テトラサイ クリン塩基、塩酸ミノサイクリン、イブプロフェン及びフルビプロフェンがあり 、好ましくは塩酸ミノサイクリンである。薬物の含有量は最終製剤に対して２〜 １０重量％が好ましい。２重量％以下である場合は７日間の薬物溶出がＭＩＣ濃 度を維持することができなく、１０重量％以上である場合には薬物による毒性が 誘発される憂いがある。 以下、本発明をその実施例に基づいて詳細に説明するが、本発明の思想と範囲 内で多様な実施例と変化が可能であると思われる。 実施例１ 薬物を含有する２％（ｗ／ｖ）のアルギン酸ナトリウム溶液を圧縮空気が通過 するドロプレットエキストルザーノズル（droplet extruser nozzle）を用いて １．５％（ｗ／ｖ）塩化カルシウム水溶液に滴下した。滴下後、ゼル化時間は５ 分にした。次いで、ゼル化された微小粒子（微細球）を洗浄、濾過した後、２％ （ｗ／ｖ）のキトサン溶液に入れ１０分間撹拌して被覆させた。一方、使用され る薬物は塩酸ミノサイクリンであり、その含有量は最終製剤の重量に対して２重 量％、５重量％、１０重量％となるようにした。 製造された微細球からの薬物溶出実験は、それぞれ微細球５０ｍｇをバスケッ トに入れ、これを５０ｍｌのＨＥＰＥＳ緩衝溶液に加え、１５ｒｐｍ、３７±０ ．５℃の条件でシェーキングし、一定時間の間隔で７日間試料を採取しこれをＵ Ｖ吸光器で定量した。その結果を図１に示す。このグラフは薬物の含有量が２％ 、５％、１０％（ｗ／ｖ）である時の溶出様相を示すもので、薬物の含有量に比 例してその溶出が徐々に増加することが分かる。又、薬物の含有量が増加するほ どに初期の放出速度が増加し、以後には一定速度で薬物の溶出が増加した。 実施例２ 薬物を含有しない２％（ｗ／ｖ）のアルギン酸ナトリウム溶液を使用したこと を除き実施例１と同様に実施して被覆された微細球を製造した。以後、被覆され た微細球を薬物溶液に浸漬し２４時間放置した後、乾燥して、最終製剤に対して 含有量が２重量％、５重量％、１０重量％となるようにした。その薬物溶出実験 の結果を図２に示す。 実施例３ 実施例２で製造された微細球を０．５％、１％、２％（ｗ／ｖ）の塩酸ミノサ イクリン溶液にそれぞれ浸漬してスウェリングロード（swelling load）を実施 した。薬物の含有量は各濃度によって最終製剤の重量に対してそれぞれ２重量％ 、５重量％、１０重量％となるようにした。一方、スウェリングロード時間は２ ４ 時間にした。その後、薬物の封入された微小粒子を２％（ｗ／ｖ）のキトサン溶 液で被覆させた。その薬物溶出実験の結果を図３に示す。 実施例４ 薬物の含有されたアルギン酸ナトリウム溶液を界面活性剤の添加された有機溶 媒に乳化分散させ、これに塩化カルシウム溶液を滴下してゼル微小粒子を製造し た。使用された有機溶媒はヘキサンとクロロホルムの混合溶媒であり、界面活性 剤としてはソルビタンモノステアレート系であるスパンを使用した。一方、混合 溶媒はその比率を３：１にし、スパンの濃度は分散溶媒に対して０．４％（ｗ／ ｖ）にした。製造された微小粒子を洗浄、濾過した後、２％（ｗ／ｖ）のキトサ ン溶液を加えて被覆した。使用される薬物は塩酸ミノサイクリンで、最終製剤の 重量に対して２重量％、５重量％、１０重量％となるようにした。その薬物溶出 実験の結果を図４に示す。 実施例５ 薬物を含有しないアルギン酸ナトリウム微小粒子を実施例４の方法で製造し、 各濃度の薬物溶液に浸漬してスウェリングロードした。使用される薬物は塩酸ミ ノサイクリンで、最終製剤の重量に対して２重量％、５重量％、１０重量％とな るようにし、スウェリングロード時間は２４時間にした。その後、薬物の封入さ れた微小粒子を洗浄、濾過した後、２％（ｗ／ｖ）のキトサン溶液で被覆させた 。その薬物溶出実験の結果を図５に示す。 産業上の利用の可能性 以上の実施例から分かるように、７日間の薬物溶出実験の結果、既存のペリオ クリンは１日目に溶出速度が最大であり、以後には溶出量の増加が微々であった が、本発明の徐放出型生分解性製剤は１日目〜７日目の溶出速度が段々増加する 様相を示した（図６参照）。従って、本発明は抗生剤を歯周嚢で長時間徐々に一 定速度に放出させ得る徐放出型生分解性製剤を提供する。

【手続補正書】 【提出日】１９９７年５月２３日 【補正内容】 【図６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 歯周疾患治療用外用薬剤において、コアがアルギン酸ナトリウムと薬物 とを含有し、その表面がキトサンで被膜されていることを特徴とする徐放出型生 分解性製剤。 ２． 前記薬物の含有量が最終製剤に対して２〜１０重量％の範囲であること を特徴とする請求項１記載の徐放出型生分解性製剤。 ３． 歯周疾患治療用外用薬剤の製造方法において、前記コアがその陰イオン と前記キトサンの陽イオンとのイオン反応により被膜されることを特徴とする徐 放出型生分解性製剤の製造方法。