JPH11507131A - 先天性および後天性平衡失調ならびにその治療状態の存在を予測する方法および装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 少なくとも一つの経時的測定曲線（第３図ないし第６図）から、血栓症／止血に関連する先天性もしくは後天性の平衡失調が少なくとも一つ存在すること、または、それに関連する治療状態が存在することを予測する方法および装置を開示する。未知の検体について少なくとも一つの経時的測定を実施し、前記検体の各々の特性を経時的に測定して経時的測定曲線を得る（第３図ないし第６図）。次いで、経時的測定曲線のデータを十分に規定する複数の予測変数の集合を規定する（第１３図）。さらに、先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態と、予測変数の集合との関係を表すモデルを導出する。その後、前記モデルを利用して、末知の検体に先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態が存在することを予測する。

Description

【発明の詳細な説明】先天性および後天性平衡失調ならびにその治療状態の存在を予測する方法および 装置 発明の背景 本願は、１９９５年２月１４日出願の Fischer 他の米国特許出願第０８／３ ８９９８６号の部分継続出願であり、その内容を参照によって本明細書に組み込 む。本願は以下の刊行物にも関わるものであり、それらの内容を参照によって本 明細書に組み込む。 １． B．Pohl，C．Beringer，M．Bomhard，F．Keller の「The quick mach ine - a mathematical model for the extrinsic activation of coagulation」 ，Haemostasis，Vol．24，pp．325- 337，1994 年 ２． J．Brandt，D．Triplett，W．Rock，E．Bovill，C．Arkin の「Effect of lupus anticoagulants on the activated partial thromboplastin time」, Arch Pathol Lab Med，Vol．115，pp．109 - 14，1991 年 ３． I．Talstad の「Which coagulation factors interfere with the on e-stage prothrombin time?」，Haemostasis，Vol． 23，pp．19 - 25，1993 年 ４． P．Baumann，T．Jurgensen，C．Heuck の「Computerized analysis o f the in vitro activation of the plasmatic clotting system」，Haemostasi s，Vol．19，pp．309 - 321，1989 年 ５． C．Heuck，P．Baumann の「Kinetic analysis of the clotting syst em in the presence of heparin and depolymerized heparin」，Haemostasis， Vol．21，pp．10 - 18，1991 年 ６． M．Astion，P．Wilding の「The application of backpropagation n eural networks to problems in pathology and laboratory medicine」，Arch Pathol Lab Med，Vol．116，pp．995 - 1001，1992 年 ７． M．Astion，M．Wener，R．Thomas，G．Hunder，D．Bloch の「Overtr aining in neural networks that interpret clinical data」，Clinical Chemi stry，Vol．39，pp．1998 - 2004，1993 年 ８． J.Furlong，M．Dupuy，J．Heinsimer の「Neural network analysis of serial cardiac enzyme data」，A.J.C.P.,Vol．96，pp．134 - 141，1991 年 ９． W．Dassen，R．Mulleneers，J．Smeets，K．den Dulk，F．Cruz，P． Brugada，H．Wellens の「Selflearning neural networks in electrocardiogra phy」，J．Electrocardiol Vol．23，pp．200 - 202，1990 年 １０． E．Baum，D．Haussler の「What size net gives valid generalizat ion?」，Advances in Neural Information Processing Systems，Morgan Kauffm an Publishers，San Mateo，CA，pp．81 - 90，1989 年 １１． A．Blum の「Neural Networks in C++」，John Wiley & Sons，New Y ork，1992 年 １２． S．Haykin の「Neural Networks A Comprehensive Foundation」,Mac millan College Publishing Company，New York，1994 年 １３． J．Swets の「Measuring the accuracy of diagnostic systems」，S cience，Vol．240，pp．1285 - 1293，1988 年 １４． M．Zweig，G．Campbell の「Receiver-operating characteristic（R OC）plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine」，Clinica l Chemistry，Vol．39，pp．561- 577，1993年 １５． D．Bluestein，L．Archer の「The sensitivity，specificity and p redictive value of diagnostic information」，a guide for clinicians，Nur se Practitioner，Vol．16，pp．39 - 45，1991 年 １６．C．Schweiger，G．Soeregi，S．Spitzauer，G．Maenner，A．Pohl の「 Evaluation of laboratory data by conventional statistics and by three ty pes of neural networks」，Clinical Chemistry，Vol．39，pp．1966 - 1971， 1993 年 凝血塊は複雑な連鎖反応の最終生成物であり、この連鎖反応においては、タン パク質が、生物学的増幅システムとして作用する酵素カスケードを形成している 。このシステムによって、イニシエーター生成物である比較的少数の分子は、因 子と呼ばれる一群の不活性タンパク質を次々に活性化し、最終的にフィブリン塊 を生成することが可能となる。これまでにカスケード経路の動力学に関する数学 的モデルがいくつか提案されている。 ［参考文献１］は、外因系凝固カスケードの動的モデルについて記述している が、そこでは２０検体についてクイックパーセント、活性化部分トロンボプラス チン時間（ＡＰＴＴ）、トロンビン時間（ＴＴ）、フィブリノーゲン、第ＩＩ因 子、第Ｖ 因子、第ＶＩＩ因子、第Ｘ因子、抗トロンビンエＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）および因 子分解生成物（ＦＤＰ）などの検査を用いてデータが収集されている。これらの データはモデル用入力データとして使用され、その出力データすなわち予測値は 、回復プロトロンビン時間（ＰＴ）スクリーニング検査で得られた実際の値と比 べられる。このモデルでは、２０件中１１件についてのみ、正確にＰＴが予測さ れた。このような血液凝固カスケードモデルからは、（１）凝血塊形成プロセス の複雑さ、および、（２）ＰＴ凝血塊時間を特定の条件にのみ関連させることの 難しさが明らかである。 血栓症検査および止血検査とは、生体内での血液の凝血塊形成能および凝血塊 分解能を試験管内で検査するものである。凝固（止血）検査は最初は手動方法で 行われ、凝血塊の形成は試験管を傾ける、または針金ループを使用してフィブリ ン繊維を除去するのいずれかの方法によって試験管内で観察された。その目的は 、患者の血液検体が特定の試薬材料を添加した後に凝固するかどうかを測定する ことであった。後になって、試験管内での反応開始から凝血塊形成までに要する 時間が、先天性および後天性疾患や治療のモニタリングに関係することが明らか になった。手動技法という主観的な終点測定法に関連した、避けることのできな いバラツキを除去するために、（１）電気機械的特性、（２）凝血塊の弾性、（ ３）光散乱、（４）フィブリン接着および（５）インピーダンスに基づく、凝血 塊時間測定のための機器使用が発達した。光散乱法の場合、標本を透過する光を 時間の関数として表す（光学的経時的測定曲線）ようなデータが収集される。 ＰＴおよびＡＰＴＴの両検査は、血液凝固システムにおける異常をスクリーニ ングするために広く用いられる。ただし、例えばプロテインＣ、フィブリノーゲ ン、プロテインＳおよび／またはトロンビン時間など、他にも数種のスクリーニ ング検査が使用可能である。スクリーニング検査によって結果に異常が見られた 場合には、その原因を正確に特定するために、さらに１種または数種の検査が必 要となる。ＰＴおよびＡＰＴＴ検査は、本来、凝血塊に要する時間を測定する検 査であるが、ＰＴの変法の中には、フィブリノーゲンの濃度を推定するために光 学的信号の変化の大きさを使用するものもある。 血液凝固は、おびただしい数の内在因子、および通常凝血塊の形成を左右して いるタンパク質などの他に、薬剤投与の影響 も受ける。例えばヘパリンは、手術後もしくはその他の条件下で起こる血栓症を 予防する目的で、またはすでに存在する血栓症を治療する目的で広く使用されて いる治療薬である。ヘパリン投与は通常ＡＰＴＴ検査を用いてモニタされる。す なわち、その検査によって、ヘパリンの存在下では凝血塊時間が延長されること がわかる。ＰＴ検査では凝血塊時間への影響ははるかに少なくなる。血漿中の他 の異常の中にもＡＰＴＴ延長の原因となるものが多くあるため、これらのエフェ クターをスクリーニング検査結果と区別する能力は臨床上重要である。 プロフィルに適合するＳ字型曲線を用いることにより、Baumann 他［参考文献 ４］は、外来フィブリノーゲンを加えることによってフィブリノーゲン濃度を人 為的に一定に保った場合、選択された血液因子欠乏症患者群では、二つの係数の 比が唯一の値を示すこと、さらに同じ比によってヘパリンと第ＴＩＩ因子や活性 化第Ｘ因子（ＦＸａ）欠乏症も相互に関係づけられることを明らかにした。しか し、フィブリノーゲン濃度を人為的に一定にする必要があるため、この方法は臨 床検体の解析には不適切となる。本発明によって、検体に人為的操作を加えるこ となく、経時的測定曲線から臨床検体の先天性もしくは後天 性平衡失調または治療状態を予測することが可能となる。 本発明は、光学的経時的測定曲線などの一つまたは複数の経時的測定曲線に基 づいて、未知の検体における先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態の存 在を予測するために考えられおよび開発されたものであって、前記経時的測定曲 線には、その曲線の特徴を規定する予測変数の集合が与えられており、同時に前 記経時的測定曲線からは、先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態と予測 変数の集合との関係を表すモデル（これを利用して、未知の検体に先天性もしく は後天性平衡失調または治療状態が存在することを予測する）が導出される。 発明の概要 本発明は、少なくとも一つの経時的測定曲線から、少なくとも一つの先天性も しくは後天性平衡失調または治療状態の存在を予測する方法および装置に関する 。この方法および装置は、ａ）末知の検体について少なくとも一つの検査を実施 し、経時的に各々の特性を測定して経時的測定曲線を導出すこと、ｂ）経時的測 定曲線のデータを十分に規定するような予測変数の集合を規定すること、ｃ）診 断出力と予測変数の集合との関係を表すモデルを導出すこと、およびｄ）このモ デルを利用して、 診断出力に係わる末知の検体において、先天性もしくは後天性平衡失調または治 療状態が存在することを予測することを含む。一実施の形態においては、未知の 検体について複数の検査を実施することによりトレーニングデータが得られるが 、モデルは多層パーセプトロンであって、その診断出力と予測変数の集合との関 係は少なくとも一つのアルゴリズムによって決定され、さらに少なくとも一つの アルゴリズムはバックプロパゲーション学習アルゴリズムである。本発明の第２ の実施形態においては、診断出力と予測変数の集合との関係は、一群の統計学的 方程式によって導出される。 また、本発明においては複数の経時的測定曲線が得られるが、それら経時的測 定曲線は血栓症および止血用自動分析装置によって得られる光学的経時的測定曲 線であってよく、そこでは複数の光学的測定値が経時的に得られ、さらにそれら 光学的測定値は正規化される。光学的曲線には、ＰＴ曲線、フィブリノーゲン曲 線、ＡＰＴＴ曲線、ＴＴ曲線、プロテインＣ曲線、プロテインＳ曲線、および先 天性もしくは後天性平衡失調または治療状態に関連するその他複数の検査による 曲線のうちの一つまたは複数を含めることができる。 図面の簡単な説明 第１図は、ニューラルネットワークを利用している本発明の実施形態に係わる 、一般的なニューロンの線図である。 第２図は、ニューラルネットワークを利用している本発明の実施形態に係わる 、先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態を予測するための多層パーセプ トロンの線図である。 第３図は、正規化凝血塊検体データの光学的曲線およびその一次導関数と二次 導関数である。 第４図は、二つの学習曲線の説明図である。 第５図は、不安定な学習曲線の説明図である。 第６図は、トレーニング曲線とクロスバリデーション学習曲線との比較を示す グラフである。 第７図は、トレーニング許容範囲が０．０および０．１それぞれの場合のトレ ーニング誤りの比較を示すグラフである。 第８図は、判断境界値が分類に及ぼす影響を説明するＲＯＣである。 第９図は、隠された層の大きさと予測誤りとを比較する表である。 第１０図は、第ＶＩＩＩ因子に関係した異常の予測に係わる レシーバオペレータ特性曲線である。 第１１図は、第ＶＩＩＩ因子の実際の活性に対する予測能を表すグラフである 。 第１２図は、第Ｘ因子に関係した異常の予測に係わるレシーバオペレータ特性 曲線である。 第１３図は、本発明で使用する予測変数を例示した図である。 好ましい実施形態の説明 本発明においては、少なくとも一つの先天性もしくは後天性平衡失調の存在ま たは治療状態の存在を予測する方法および装置を提供する。この方法の第１段階 として、未知の検体について一つまたは複数の経時的測定を実施する。本明細書 で使用する「経時的測定」とは、諸検査（例えば、ＰＴ、ＡＰＴＴ、フィブリノ ーケン、プロテインＣ、プロテインＳ、ＴＴ、ＡＴＩＩＩ、プラスミノーゲンお よび因子検査など）に由来する測定を含む。「末知の検体」および「臨床検体」 とは、患者からの検体などを指し、その検体の血栓症／止血に関連する先天性も しくは後天性平衡失調または治療状態について未知であるもの（また、それらの 疑いがある場合には未確認のもの）を言う。本発明においては、血液凝固特性を 経時的に測定し、経時的測 定曲線を導出す。一つの好ましい実施形態においては、経時的測定とは光学的曲 線を導出すための光学的測定である。例えば、ＰＴ曲線、フィブリノーゲン曲線 、ＴＴ曲線、ＡＰＴＴ曲線および／またはそれらの変法の曲線を導出すことが可 能であって、未知の検体の凝血塊形成はそれを通過する光の経時的透過率に基づ いて解析される。また別の好ましい実施形態においては、ＰＴ、ＡＰＴＴ両方の 曲線など二つ（またはそれ以上）の光学的曲線が提供される。 経時的測定曲線が提供されると、経時的曲線のデータを十分に規定する予測変 数の集合が規定される。予測変数の集合は、一つまたは複数の予測変数から成る 。一つの実施形態では三つまたはそれ以上の、好ましい実施形態では四つまたは それ以上の予測変数が集合を成していると好ましいことが判明している。経時的 測定曲線の特性は、光学的曲線の一次導関数の最小値、前記最小値の時係数、光 学的曲線の二次導関数の最小値、前記最小値の時係数、光学的曲線の二次導関数 の最大値、前記最大値の時係数、経時的測定における透過率の全体的変化、凝血 塊形成時間、凝血塊形成前の光学的曲線の傾き、および凝血塊形成後の光学的曲 線の傾きなどを含めた一つまたは複数の予測変 数によって最も良く規定し得ることが判明している。 予測変数の集合を規定した後、先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態 と予測変数の集合との関係を表すモデルが導出される。このモデルは、本発明の 一実施形態においては、ニューラルネットワークから導出し得る。また別の実施 形態においては、統計学的方程式の集合から導出される。 ニューラルネットワークとは人工知能の一分野である。ここで人工知能とは、 複雑かつ未知の系に人工知能自体が訓練を受け得るようななんらかの既知の情報 を与えておけば、それを使ってその複雑かつ未知の系について学びそれをモデル 化することが可能となるものである。ニューラルネットワークは、その数々の特 徴によって、複雑な系をモデル化するために使用する人工知能の一方の魅力的な 選択肢となっているが、その特徴の中には以下のものが含まれる。 １．ノイズの多い情報をうまく操作することができ、入力データが曖昧であった り欠けていたりしても、なおパターンを認識することができる。 ２．集合の中には意味のあるパラメータが少なくとも幾つか存在するという仮定 のもとに、ネットワークは、トレーニング段 階にあるときからどのデータが関連するデータであるかを決定していくため、ど の因子が関連するか演繹的にそれを決定する必要がない。 ニューラルネットワークは、第１図に示すようなニューロンが相互に連結して 成す層の、複数層から形成されている。各ニューロンは一つの出力を有し、連結 したリンクすなわちシナプシスを媒体にして他の複数のニューロンから入力ｉ₁ ・・・ｉ_nを受け取る。各シナプシスはシナプス重みｗ_jと関連している。加算器 Σまたは線形結合器によって入力信号とシナプス重みの積ｉ_j＊ｗ_jの総和が出さ れる。線形結合器の出力 SUM₁とθ₁（出力を下げるしきい値または出力を上げる バイアス）は、活性化の関数f()の入力となる。シナプス重みは学習アルゴリズ ムを通してその値を調節しながら学習される。 モデルを導出した後は、ニューラルネットワークまたは統計学的方程式のいず れに基づくにせよ、そのモデルを利用して、経時的測定曲線に係わる末知の検体 について先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態の存在を予測する。かく して、先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態を予測することが可能であ る。本発明において異常を予測し得る状態の中には、 特に、ａ）因子欠乏症、例えばＡＴＩＩＩ、プラスミノーゲン、プロテインＣ、 プロテインＳなどのフィブリノーゲンに加えて第ＩＩ因子、第Ｖ因子、第ＶＩＩ 因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子など の因子欠乏症と、ｂ）治療状態、例えばヘパリン、クマジンなど使用の治療状態 と、ｃ）ループスアンチコアグラント（狼瘡症抗凝血物質）などの状態とが含ま れる。本発明の一つの実施形態においては、このような方法は自動分析装置で実 行される。光学的データ曲線などの経時的測定曲線は自動分析装置によって自動 的に提供されるが、その場合、未知の検体が自動プローブによって自動的に検体 容器から取り除かれて検査槽に移され、一つまたは複数の試薬が検査槽に自動的 に追加され、そこで検体内の反応が開始される。経時的に特性が自動的かつ光学 的にモニタされ、光学的曲線が導出される。先天性の状態または治療の状態が予 測されると、それは自動分析装置の記憶装置に自動的に記憶され、さらに／また は、コンピュータモニタなど自動分析装置上に表示されるかもしくは紙に出力さ れる。本発明のもう一つの特徴として、先天性もしくは後天性平衡失調または治 療状態に異常が予測された場合には、その異常の存在を確認す るための一つまたは複数の検査が自動分析装置で実行される。実際、好ましい実 施形態においては、予測状態が確定されるとただちに解析装置上で一つまたは複 数の確認検査が自動的に命令かつ実行され、その結果は自動分析装置の記憶装置 に記憶され、さらに／または自動分析装置上に表示される。例１：検体中のヘパリンの予測 本例では、スクリーニング検査による光学的曲線を適切に記述する予測変数の 集合を示し、最適なニューラルネットワーク設計を展開し、さらに十分定量化さ れた実際の検査データ集合を用いて血栓症／止血に関連した異常状態（本例の場 合ヘパリンの検出）の予測可能性を確定する。 シンプラスチン^TMＬ（商品名）、プラテリン^TMＬ（商品名）、塩化カルシウム 溶液（０．０２５Ｍ）およびイミダゾール緩衝液は Organon Teknika Corporat ion，Durham，NC，27712，USAから入手した。血漿標本はすべて、抗凝固剤１に 対し全血９の割合で、３．２％または３．８％クエン酸ナトリウム中に採取した 。試験管を２０００ｇで３０分間遠心分離し、次いで血漿をポリプロピレンのチ ューブに移し、測定までの間−８０℃で保存した。２００検体から７５７の標本 を調整した。これら標 本について以下の特定の検査を実施した。すなわち、第ＩＩ因子、第Ｖ因子、第 ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因 子、ヘパリン、フィブリノーゲン、プラスミノーゲン、プロテインＣ、およびＡ Ｔ−ＩＩＩ検査である。検体は正常者、各種の欠乏症および治療状態のものが集 められた。この標本のうち２１６については、ヘパリン特異的なクロモジニック 検査によりヘパリン濃度が０．０５単位／ｍｌ以上と測定され、したがってヘパ リン陽性とされた。ヘパリン陰性に分類された残りの標本には正常者、各種因子 について一つまたは複数の因子欠乏症患者、およびヘパリン以外の薬剤治療を受 けている患者の標本が含まれている。ヘパリン陽性検体のヘパリン濃度は０．５ ４単位／ｍｌにまで及んでいた。 各標本について、二台の自動分析装置（ＭＤＡ^TM１８０）と複数の試薬と血漿 との瓶（Organon Teknika Corporation，Durham，NC，27712，USA）を用い、５ 日間に渡ってＰＴとＡＰＴＴのスクリーニング検査を実施した。ＭＤＡ１８０な どの光学的測定に基づく自動分析装置によって血塊形成に基づく凝固検査を行う 場合には、血塊形成に伴って検体を通過する光の透 過率の測定値を正規化したデータが経時的に収集される（光学的曲線）。フィブ リン塊が形成されるにつれて、光の透過率は低下する。各々の検査で得た光学的 曲線は記憶装置に記憶した。 ネットワーク構成が選択されると、多層パーセプトロン（ＭＬＰ）マップは、 ＰＴおよびＡＰＴＴのスクリーニング検査により予測変数を、特定の一つの状態 を表す一つの出力変数（第２図）に入力する。ＰＴのみの変数、およびＡＰＴＴ のみの変数についても、同様のネットワークが用いられる。この特別のＭＬＰは 三層、すなわち、入力層、一つの隠された層（ヒドンレイヤ）、および出力層か ら成る。 正規光学的曲線を第３図に示す。最小限の変数を用いてできるだけ完全に光学 的曲線を記述することを意図して、予測変数の集合が選択されている。それらを 要約したものが表１である。表において、ｔは反応開始からの時間、Ｔは反応混 合物を通過する光の透過率を正規化した値、そしてｐｖ_jkは検査ｊの第ｋ番目の 予測変数を表す。 予測変数は、検査タイプｋの各変数について観測される値に基づき、０と１の 間の値で評価される。 ＰＴおよびＡＰＴＴの検査の場合、各標本とも入力変数の集合にはｉ₁…₇が含 まれる。既知の出力変数の値については、ヘパリン濃度が０．０５単位／ｍｌよ り大きい検体は陽性と見なしその値を１とし、一方陰性とされる検体はその値を ０とする。 トレーニング集合の検体とネットワークにおける重みの数の比が小さくなるに つれて汎化の確率が低下し、そのトレーニング集合と同じ分布領域から取り出す 新たな検体がネットワークによって正しく分類される信頼性は低下する。したが って、検体の大きさが小さくなると、今度はその小ささゆえに人為的にその分類 の比率を高めることが可能となる。このような現象はオーバートレーニングと呼 ばれる。真に８０％の正確度を達成するために、トレーニング集合の検体数のガ イドラインはネットワークの重み数のほぼ五倍になっている。この作業にはほと んどの場合１４−６−１ネットワークが使用され、検体の大きさの上限はＯ（４ ５０）となる。ネットワークの性能およびその汎化能力をモニタし評価するため に、各トレーニングエポッ クの終りにはクロスバリデーション集合が処理される。このクロスバリデーショ ン集合は、トレーニング集合から除外されている既知の検査集合の部分集合であ り、無作為に決定したものである。 すべての標本の光学的曲線について入力予測変数と出力値を確定した後に、７ ５７のデータの集合を無作為に二群に分類した。すなわち、３８７の集合をトレ ーニング集合で使用し、３７０の集合をクロスバリデーション集合で使用した。 これら無作為に決定した二つの集合と同じものを、すべての実験においてその実 験の開始から終了までの間使用した。 すべてのシナプス重みとしきい値は、各トレーニング期間の初めに任意の小さ な数に初期化した。 誤り訂正学習規則は、傾斜降下法によってシナプス重みを更新するために用い られる反復処理である。前記傾斜降下法では、トレーニング集合におけるパター ン結合（既知の入出力対）がネットワークに提示されていくにつれて、ネットワ ークは誤りを最小化していく。トレーニング集合の各サイクルはエポックと呼ば れている。すべてのエポックについて、パターン結合の順序または表現は同じで あった。学習アルゴリズムは、フォワ ードパスおよびバックワードパスを構成する六つのステップから成る。フォワー ドパスにおいては、先ず隠された層ニューロンの活性化が下式のように定められ る。 上式において、ｈは隠された層ニューロンのベクトル、ｉは入力層ニューロンの ベクトル、Ｗ１は入力層と隠された層間の重みマトリックス、Ｆ（）は活性化関 数である。活性化関数としてロジスティック関数が用いられる。 次に出力層ニューロンが算出される。 上式において、ｏは出力層、ｈは隠された層、Ｗ２は隠された層と出力層を連結 するシナプスのマトリックスを表す。バックワードパスにおいては、先ず出力層 誤りが算出される。 上式において、ｄは所望の出力である。ｅ_oの各要素が規定済みトレーニング誤 り許容範囲のベクトルＴＥ_tol未満である場 合、バックワードパスでは重みは更新されず、処理は次のパターン結合に続く。 特に指定の無い限り、すべての実験においてトレーニング誤り許容範囲は０．１ とした。別法では、次に出力層における局所傾斜が算出される。 さらに、隠された層における局所傾斜が算出される。 隠された層の誤りが算出されるとただちに重みの第二層が調整される。 上式において、 は学習率、γは運動量因数、ｍは学習反復である。同様の方法で重みの第一層が 調整される。 上式において、 エポックと呼ばれるトレーニング集合のパターン結合すべてについて、フォワー ドパスおよびバックワードパスは１０００回反復される。各エポックの終りに、 トレーニング済みネットワークはクロスバリデーション集合に応用される。 ネットワークをトレーニングする性能を測定するために幾つかの方法を採用し た。各入力集合の誤りＥは以下のように規定した。 学習曲線はＥ対エポックの曲線で規定される。百分率による分類Ψは、ある規定 済みの判断境界値βに基づき正確に分類されている全検査集合（トレーニング集 合とクロスバリデーション集合）の百分率を記述するものである。トレーニング 済みネットワークの、他にも可能な諸結果状態を識別する能力を記述するために 、レシーバオペレーティング特性（ＲＯＣ）曲線も利用している。この曲線は、 判断境界値の全域に対する感度と特異度の大きさを示している。感度すなわち真 陽性の分数は以下のように規定され、 偽陽性の分数すなわち（１−特異度）は以下のように規定される。 このようなＲＯＣ曲線は、臨床試験室検査の性能評価においては一般的な手段で ある。 すでに記述したような検査集合を用い、本発明の方法によってヘパリンの存在 が予測できるかどうかを決定する実験をおこなった。先ず、最適な誤り訂正バッ タプロパゲーション学習パラメータ、すなわち（１）隠された層の大きさ（２） 学習率（３）運動量を決定する実験を行った。ＰＴとＡＰＴＴそれぞれ単独の検 査に基づくネットワークの性能を、両検査の結果を組み合せた性能と比較するた めの追加実験、トレーニング誤り許容範囲の影響を比較するための追加実験、さ らに判断境界値の選択を比較するための追加実験も行った。 第９図は、隠された層の大きさがトレーニング誤りおよびクロスバリデーショ ン誤りに及ぼす影響と、最適判断境界値（全検査集合から生ずる偽陽性および偽 陰性の総数を最低にする判 断境界値であると規定される）についての百分率訂正分類に及ぼす影響を示して いる。隠された層の大きさの増大に伴って、誤りは減少する。しかし、汎化能力 は、隠された層の大きさが６まで増大するとその後は増進しない。誤りとパーセ ント訂正分類の両観点から最も有利であると考えられるのは、４と６の間にある 場合である。残りの実験は、隠された層の大きさを６として行った。 η＝｛０．０１，０．１，０．５，０．９｝およびγ＝｛０．０，０．１，０ ．５，０．９｝として一連の実験を実施した。第４図は、パラメータの組み合せ が最良であるもの二つについて、その学習曲線を示したものである。第５図は、 学習率が高すぎたために振動が起き、かつ比較的高い値Ｅに収束している学習曲 線の一例を示したものである。概して、η→０となるにつれてネットワークは低 い値Ｅに収束し、γ→１となるにつれて収束率は高くなった。η→１となるにつ れて、収束したＥ値も高くなり、振動も大きくなった。さらに、η→１かつγ→ １の場合、それに伴って振動が激化した。 第６図は、η＝０．５かつγ＝０．１の場合の、トレーニング集合とクロスバ リデーション集合における学習曲線の比較を 示したものである。これはニューラルネットワークを展開する際の一番の関心事 であが、各サイクルごとにトレーニング集合における誤りだけでなくクロスバリ デーションの誤りも見ることが重要であることは、先に示してある。 第７図は、η＝０．５、γ＝０．１で学習許容範囲が０．０および０．１の場 合の学習曲線を示したものである。この結果から、学習量が少ないほうが学習過 程の収束が滑らかになる傾向があると考えられる。 第８図は、二つのスクリーニング検査のそれぞれからの予測変数を有するトレ ーニング済みネットワークのＲＯＣ曲線と、二つのスクリーニング検査を組み合 せた予測変数を有するトレーニング済みネットワークのＲＯＣ曲線とを示したも のである。単独検査の場合、隠された層の大きさは３であった。単独検査のデー タを使用した場合もそれなりの好結果が得られたが、二つの検査からの情報を使 用すると、ヘパリンの存在を正確に予測するネットワークの能力が著しく向上し ていることが判明した。グラフから、偽陽性率１５％で９０％の真陽性率が達成 できることが分かる。単独検査を使用すると、偽陽性率約１５％で達成できる真 陽性率は６０％ないし７０％である。例：２ 第ＶＩＩＩ因子 例１と同様の検査を実施した。第１０図および第１１図に示すように、未知の 検体において第ＶＩＩＩ因子の状態を予測するために二つのトレーニング期間を 実行した。第１０図は、第ＶＩＩＩ因子の異常の予測に係わるレシーバオペレー タ特性曲線である。第１０図では、活性が３０％未満はすべて陽性とし、３０％ 以上はすべて陰性としてある。カットオフ値を３０％以外の値にすることも可能 であった。本例では、活性百分率の正確度は約±１０％であることが分かってい る。第１１図では、出力として実際の活性（％）を用いた。例：３ 第Ｘ因子 第１２図から分かるように、例２と同様に本発明の方法を実施した。ただし、 本例では末知の検体から第Ｘ因子の濃度の異常を予測した。活性が３０％未満は すべて陽性とし、３０％以上はすべて陰性とした。カットオフ値を３０％以外の 値にすることも可能であった。 クロスバリデーション検体集合の全実験結果から、検体の大きさはネットワー クが汎化するのに十分な大きさであったことが分かる。トレーニング集合とクロ スバリデーション集合の任 意の分布領域は実験を通して一定に保ったが、その他の分布領域も使用してきた 。これら分布領域によれば、それぞれ得られる測定値は異なるが、その総体的な 結論は皆同じとなっている。 予測変数の集合に対しては、多くの別の選択肢または加えるべき要素が検討さ れた。これらの中にはデータ曲線に適合する曲線の係数、パターン認識、凝血塊 時間に基づくパラメータなどが含まれる。低次関数ではその適合性が劣るため情 報が失われる傾向があり、高次関数では近似した解が多いため情報が失われる傾 向がある。凝血塊時間、凝血塊形成開始前の凝血塊形成部における傾き、凝血塊 形成開始後の凝血塊形成部における傾きなどの凝血塊に基づくパラメータは役に 立つことが多いが、役に立たない場合もある（検体の中には凝血塊時間を検出で きないものがある）。観測された好結果から、使用した予測変数の集合は先天性 もしくは後天性平衡失調または治療状態を予測するのに有効であることがわかる 。 ネットワーク学習アルゴリズムのパラメータを最適化することによって、その 性能に著しい違いが認められた。一般に性能は、学習率が低く、運動量率が高く 、トレーニング誤り許容範囲が小さく、しかも隠された層の大きさか入力層の大 きさのほ ぼ半分である場合に最良であった。 本明細書に記載および説明の発明は、本発明の好ましい実施形態の例示を意図 したものであり、本発明の方法および装置には、本発明の精神または請求の範囲 から逸脱することなく様々な変更を加えることができることを理解されたい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フイツシヤー，テイモシー・ジエイ アメリカ合衆国、ノース・カロライナ・ 27613、ローリ、パーノツド・ウエイ・ 6405

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも一つの経時的測定曲線から、血栓症／止血に関連する少なくとも 一つの先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態の存在を予測する方法であ って、ａ）未知の検体について少なくとも一つの経時的測定を実施し、経時的に 各々の特性を測定して経時的測定曲線を導出する段階と、ｂ）該経時的測定曲線 のデータを十分に規定するような複数個の予測変数の集合を規定する段階と、ｃ ）先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態と該予測変数の集合との関係を 表すモデルを導出する段階と、およびｄ）段階ｃ）のモデルを利用して、未知の 検体において先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態が存在することを予 測する段階とを含む方法。 ２．前記少なくとも一つの経時的測定曲線が少なくとも一つの光学的曲線である 請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．前記少なくとも一つの光学的曲線が血栓症および止血検査用自動分析装置に よって提供される請求の範囲第２項に記載の方法。 ４．一つまたは複数の波長において経時的に複数の光学的測定 を実施し、それによって前記少なくとも一つの光学的曲線を導出し、前記光学的 測定は未知の検体における光散乱および／または光吸収の変化に対応している請 求の範囲第２項に記載の方法。 ５．経時的に複数の光学的測定を実施し、それによって前記少なくとも一つの光 学的曲線を導出し、前記複数の光学的測定を第１の光学的測定にそれぞれ正規化 する請求の範囲第２項に記載の方法。 ６．段階ａ）において前記少なくとも一つの光学的曲線が前記分析装置によって 自動的に提供されるが、前記分析装置により前記未知の検体は自動プローブによ って検体容器から検査槽に移され、一つまたは複数の試薬が自動的に前記検査槽 に添加されて前記検体内に前記特性変化が発現し始め、前記特性の経時的な発現 が自動的に光学的にモニタされて前記光学的データ曲線が導きだされる請求の範 囲第３項に記載の方法。 ７．段階ｄ）の後、予測された先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態が 前記自動分析装置の記憶装置に自動的に記憶され、かつ／または前記自動分析装 置上に表示される請求の範 囲第６項に記載の方法。 ８．段階ｄ）において、前記先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態の存 在を確認するための一つまたは複数の検査が自動的に実行される請求の範囲第６ 項に記載の方法。 ９．前記一つまたは複数の確認検査が前記分析装置で自動的に命令および実行さ れ、前記一つまたは複数の検査の結果は前記自動分析装置の記憶装置に記憶され 、かつ／または前記分析装置上に表示される請求の範囲第８項に記載の方法。 １０．段階ａ）の前に、前記モデルを導出するために段階ｃ）において使用され るような、既知の検体からのデータの集合を提供する段階をも含む請求の範囲第 １項に記載の方法。 １１．既知の検体からの前記データが、前記既知の検体に対して複数の検査を実 施することによって提供されたものである請求の範囲第１０項に記載の方法。 １２．段階ｃ）の前記モデルがニューラルネットワークである請求の範囲第１０ 項に記載の方法。 １３．段階ｃ）における前記関係が少なくとも一つの自動アルゴリズムによって 決定される請求の範囲第１項に記載の方法。 １４．段階ａ）において複数の経時的測定曲線が段階ｂ）で使 用するために導出される請求の範囲第１項に記載の方法。 １５．前記複数の経時的測定曲線がＰＴ試薬、ＡＰＴＴ試薬、フィブリノーゲン 試薬およびＴＴ試薬で開始される検査から得られる少なくとも二つの曲線を含む 請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６．前記モデルが多層パーセプトロンであり、前記少なくとも一つのアルゴリ ズムがバックプロパゲーション学習曲線である請求の範囲第１３項に記載の方法 。 １７．前記予測変数の集合が、曲線の一次導関数の最小値、一次導関数の最小値 の時係数、曲線の二次導関数の最小値、二次導関数の最小値の時係数、曲線の二 次導関数の最大値、二次導関数の最大値の時係数、未知の検体を経時的に測定し ている間の凝固パラメータの全体的変化、凝血塊形成時間、凝血塊形成前の曲線 の傾き、および凝血塊形成後の曲線の傾きなどの複数を含む請求の範囲第１項に 記載の方法。 １８．前記予測変数のうち三つまたはそれ以上が前記集合に含まれる請求の範囲 第１７項に記載の方法。 １９．前記予測変数のうち四つ以上が前記集合に含まれる請求の範囲第１８項に 記載の方法。 ２０．前記未知の検体が患者からの検体であり、かつ段階ｄ）において、前記先 天性もしくは後天性平衡失調または治療状態の存在を予測するために前記モデル と患者からの医学的追加データを利用する請求の範囲第１項に記載の方法。 ２１．少なくとも一つの経時的測定曲線を導出するために未知の検体について少 なくとも一つの経時的測定を実施し、かつ、少なくとも一つの経時的測定曲線か ら血栓症／止血に関連する少なくとも一つの先天性もしくは後天性平衡失調また は治療状態の存在を予測する装置であって、 未知の検体について少なくとも一つの経時的測定を実施し、かつ、各々の特性 を経時的に測定して経時的測定曲線を導出する手段と、 経時的測定曲線のデータを十分に規定する複数の予測変数の集合を規定する手 段と、 先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態と予測変数の集合との関係を表 すモデルを導出する手段と、 段階ｃ）のモデルを利用して末知の検体に先天性もしくは後天性平衡失調また は治療状態の存在を予測する手段とを 含む装置。 ２２．少なくとも一つの経時的測定を実施する前記手段が、少なくとも一つの光 学的測定を経時的に実施し少なくとも一つの光学的曲線を導出するための光学的 システムを含む請求の範囲第２１項に記載の装置。 ２３．前記光学的システムが、血栓症および止血検査用自動分析装置の一部であ る請求の範囲第２２項に記載の装置。 ２４．前記光学的手段が、前記少なくとも一つの光学的曲線を導出すために一つ または複数の波長において経時的に複数の光学的測定を実施するための手段を含 み、その光学的測定が末知の検体における光散乱および／または光吸収の変化に 相当する請求の範囲第２２項に記載の装置。 ２５．前記光学的システムにおいて、経時的に複数の光学的測定を実施して前記 少なくとも一つの光学的曲線を導出し、前記複数の光学的測定が各々第一の光学 的測定に正規化される請求の範囲第２２項に記載の装置。 ２６．前記少なくとも一つの光学的曲線が前記分析装置によって自動的に提供さ れ、また前記分析装置によれば、前記未知の検体は自動プローブで検体容器から 自動的に検査槽に移され、一つまたは複数の試薬が前記検査槽に自動的に添加さ れて前記 検体の内部で前記特性変化が開始され、前記特性の経時的発現は自動的に光学的 にモニタされて前記光学的データ曲線が導出される、血栓症および止血検査用自 動分析装置である請求の範囲第２３項に記載の装置。 ２７．さらに記憶装置とディスプレイのうち少なくとも一つを含み、そこでは予 測された先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態は自動的に前記自動分析 装置の前記記憶装置に記憶され、かつ／または、前記自動分析装置の前記ディス プレイ上に表示される請求の範囲第２６項に記載の装置。 ２８．さらに、前記先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態の存在を確認 するための一つまたは複数の検査を自動的に実施する手段を含む請求の範囲第２ ６項に記載の装置。 ２９．一つまたは複数の確認検査を実施する前記手段が、前記確認検査を前記分 析装置上で自動的に命令かつ実行して前記一つまたは複数の検査の結果を前記自 動分析装置の記憶装置に記憶し、かつ／または、前記分析装置のディスプレイ上 に表示するような自動実施手段である請求の範囲第２８項に記載の装置。 ３０．既知の検体からのデータの集合を提供する手段をも含み、そのデータは前 記モデルを導出するために段階ｃ）で使用され る請求の範囲第２１項に記載の装置。 ３１．既知の検体からの前記データは前記既知の検体に対して複数の検査を実施 するための前記手段によって提供される請求の範囲第３０項に記載の装置。 ３２．モデルを導出するための前記手段が、ニューラルネットワークによってモ デルを導出するための手段である請求の範囲第３０項に記載の装置。 ３３．前記導出するための手段によって決定される前記関係が、少なくとも一つ の自動アルゴリズムを介して前記関係を決定するための手段を含む請求の範囲第 ２１項に記載の装置。 ３４．少なくとも一つの経時的測定を実施する前記手段が、複数の経時的測定曲 線を得ることが可能である請求の範囲第２１項に記載の装置。 ３５．複数の経時的測定曲線を得るための前記手段が、ＰＴ試薬、ＡＰＴＴ試薬 、フィブリノーゲン試薬およびＴＴ試薬で開始される検査から少なくとも二つの 曲線を得るための手段を含む請求の範囲第３４項に記載の装置。 ３６．前記モデルが多層パーセプトロンであり、前記少なくとも一つのアルゴリ ズムがバックプロパゲーション学習アルゴリ ズムである請求の範囲第３３項に記載の装置。 ３７．前記予測変数の集合が、曲線の一次導関数の最小値、一次導関数の最小値 の時係数、曲線の二次導関数の最小値、二次導関数の最小値の時係数、曲線の二 次導関数の最大値、二次導関数の最大値の時係数、未知の検体を経時的に測定し ている間の凝固パラメータの全体的変化、凝血塊形成時間、凝血塊形成前の曲線 の傾き、および凝血塊形成後の曲線の傾きなどの複数を含む請求の範囲第２１項 に記載の装置。 ３８．三つまたはそれ以上の前記予測変数が前記集合に含まれる請求の範囲第３ ７項に記載の装置。 ３９．四つ以上の前記予測変数が前記集合に含まれる請求の範囲第３８項に記載 の装置。 ４０．前記末知の検体が患者からのの検体であり、かつ、前記利用手段が、前記 先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態の存在を予測するために前記モデ ルと患者からの医学的追加データとの両方を利用する手段を含む請求の範囲第２ １項に記載の装置。