JP3534415B2 - 先天性および後天性平衡失調ならびにその治療状態の存在を予測する方法および装置 - Google Patents

先天性および後天性平衡失調ならびにその治療状態の存在を予測する方法および装置

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本願は、1995年２月14日出願のFischer他の米国特許
出願第08/389986号の部分継続出願であり、その内容を
参照によって本明細書に組み込む。本願は以下の刊行物
にも関わるものであり、それらの内容を参照によって本
明細書に組み込む。
1. B.Pohl,C.Beringer,M.Bomhard,F.Kellerの「The qu
ick machine−a mathematical model for the extrinsi
c activation of coagulation」,Haemostasis,Vol.24,p
p.325−337,1994年 2. J.Brandt,D.Triplett,W.Rock,E.Bovill,C.Arkinの
「Effect of lupus anticoagulants on the activated
partial thromboplastin time」,Arch Pathol Lab Med,
Vol.115,pp.109−14,1991年 3. I.Talstadの「Which coagulation factors interfe
re with the one−stage prothrombin time?」,Haemost
asis,Vol.23,pp.19−25,1993年 4. P.Baumann,T.Jurgensen,C.Heuckの「Computerized
analysis of the in vitro activation of the plasmat
ic clotting system」,Haemostasis,Vol.19,pp.309−32
1,1989年 5. C.Heuck,P.Baumannの「Kinetic analysis of the c
lotting system in the presence of heparin and depo
lymerized heparin」,Haemostasis,Vol.21,pp.10−18,1
991年 6. M.Astion,P.Wildingの「The application of backp
ropagation neural networks to problems in patholog
y and laboratory medicine」,Arch Pathol Lab Med,Vo
l.116,pp.995−1001,1992年 7. M.Astion,M.Wener,R.Thomas,G.Hunder,D.Blochの
「Overtraining in neural networks that interpret c
linical data」,Clinical Chemistry,Vol.39,pp.1998−
2004,1993年 8. J.Furlong,M.Dupuy,J.Heinsimerの「Neural networ
k analysis of serial cardiac enzyme data」,A.J.C.
P.,Vol.96,pp.134−141,1991年 9. W.Dassen,R.Mulleneers,J.Smeets,K.den Dulk,F.Cr
uz,P.Brugada,H.Wellensの「Selflearning neural netw
orks in electrocardiography」,J.Electrocardiol.Vo
l.23,pp.200−202,1990年 10. E.Baum,D,Hausslerの「What size net gives vali
d generalization?」,Advances in Neural Information
Processing Systems,Morgan Kauffman Publishers,Sa
n,Mateo,CA,pp.81−90,1989年 11. A.Blumの「Neural Networks in C＋＋」,John Wil
ey ＆ Sons,New York,1992年 12. S.Haykinの「Neural Networks A Comprehensive F
oundation」,Macmillan College Publishing Company,N
ew York,1994年 13. J.Swetsの「Measuring the accuracy of diagnost
ic systems」,Science,Vol.240,pp.1285−1293,1988年 14. M.Zweig,G.Campbellの「Recever−operating char
acteristic（ROC）plots:a fundamental evaluation to
ol in clinical medicine」,Clinical Chemistry,Vol.3
9,pp.561−577,1993年 15. D.Bluestein,L.Archerの「The sensitivity,speci
ficity and predictive value of diagnostic informat
ion」,a guide for clinicians,Nurse Practitioner,Vo
l.16,pp.39−45,1991年 16. C.Schweiger,G.Soeregi,S.Spitzauer,G.Maenner,
A.Pohlの「Evaluation of laboratory data by convent
ional statistics and by three types of neural netw
orks」,Clinical Chemistry,Vol.39,pp.1966−1971,199
3年 凝血塊は複雑な連鎖反応の最終生成物であり、この連
鎖反応においては、タンパク質が、生物学的増幅システ
ムとして作用する酵素カスケードを形成している。この
システムによって、イニシエーター生成物である比較的
少数の分子は、因子と呼ばれる一群の不活性タンパク質
を次々に活性化し、最終的にフィブリン塊を生成するこ
とが可能となる。これまでにカスケード経路の動力学に
関する数学的モデルがいくつか提案されている。
［参考文献１］は、外因系凝固カスケードの動的モデ
ルについて記述しているが、そこでは20検体についてク
ィックパーセント、活性化部分トロンボプラスチン時間
（APTT）、トロンビン時間（TT）、フィブリノーゲン、
第II因子、第Ｖ因子、第VII因子、第Ｘ因子、抗トロン
ビンIII（ATIII）および因子分解生成物（FDP）などの
検査を用いてデータが収集されている。これらのデータ
はモデル用入力データとして使用され、その出力データ
すなわち予測値は、回復プロトロンビン時間（PT）スク
リーニング検査で得られた実際の値と比べられる。この
モデルでは、20件中11件についてのみ、正確にPTが予測
された。このような血液凝固カスケードモデルからは、
（１）凝血塊形成プロセスの複雑さ、および、（２）PT
凝血塊時間を特定の条件にのみ関連させることの難しさ
が明らかである。
血栓症検査および止血検査とは、生体内での血液の凝
血塊形成能および凝血塊分解能を試験管内で検査するも
のである。凝固（止血）検査は最初は手動方法で行わ
れ、凝血塊の形成は試験管を傾ける、または針金ループ
を使用してフィブリン繊維を除去するのいずれかの方法
によって試験管内で観察された。その目的は、患者の血
液検体が特定の試薬材料を添加した後に凝固するかどう
かを測定することであった。後になって、試験管内での
反応開始から凝血塊形成までに要する時間が、先天性お
よび後天性疾患や治療のモニタリングに関係することが
明らかになった。手動技法という主観的な終点測定法に
関連した、避けることのできないバラツキを除去するた
めに、（１）電気機械的特性、（２）凝血塊の弾性、
（３）光散乱、（４）フィブリン接着および（５）イン
ピーダンスに基づく、凝血塊時間測定のための機器使用
が発達した。光散乱法の場合、標本を透過する光を時間
の関数として表す（光学的経時的測定曲線）ようなデー
タが収集される。
PTおよびAPTTの両検査は、血液凝固システムにおける
異常をスクリーニングするために広く用いられる。ただ
し、例えばプロテインＣ、フィブリノーゲン、プロテイ
ンＳおよび／またはトロンビン時間など、他にも数種の
スクリーニング検査が使用可能である。スクリーニング
検査によって結果に異常が見られた場合には、その原因
を正確に特定するために、さらに１種または数種の検査
が必要となる。PTおよびAPTT検査は、本来、凝血塊に要
する時間を測定する検査であるが、PTの変法の中には、
フィブリノーゲンの濃度を推定するために光学的信号の
変化の大きさを使用するものもある。
血液凝固は、おびただしい数の内在因子、および通常
凝血塊の形成を左右しているタンパク質などの他に、薬
剤投与の影響も受ける。例えばヘパリンは、手術後もし
くはその他の条件下で起こる血栓症を予防する目的で、
またはすでに存在する血栓症を治療する目的で広く使用
されている治療薬である。ヘパリン投与は通常APTT検査
を用いてモニタされる。すなわち、その検査によって、
ヘパリンの存在下では凝血塊時間が延長されることがわ
かる。PT検査では凝血塊時間への影響ははるかに少なく
なる。血漿中の他の異常の中にもAPTT延長の原因となる
ものが多くあるため、これらのエフェクターをスクリー
ニング検査結果と区別する能力は臨床上重要である。
プロフィルに適合するＳ字型曲線を用いることによ
り、Baumann他［参考文献４］は、外来フィブリノーゲ
ンを加えることによってフィブリノーゲン濃度を人為的
に一定に保った場合、選択された血液因子欠乏症患者群
では、二つの係数の比が唯一の値を示すこと、さらに同
じ比によってヘパリンと第II因子や活性化第Ｘ因子（FX
a）欠乏症も相互に関係づけられることを明らかにし
た。しかし、フィブリノーゲン濃度を人為的に一定にす
る必要があるため、この方法は臨床検体の解析には不適
切となる。本発明によって、検体に人為的操作を加える
ことなく、経時的測定曲線から臨床検体の先天性もしく
は後天性平衡失調または治療状態を予測することが可能
となる。
本発明は、光学的経時的測定曲線などの一つまたは複
数の経時的測定曲線に基づいて、未知の検体における先
天性もしくは後天性平衡失調または治療状態の存在を予
測するために考えられおよび開発されたものであって、
前記経時的測定曲線には、その曲線の特徴を規定する予
測変数の集合が与えられており、同時に前記経時的測定
曲線からは、先天性もしくは後天性平衡失調または治療
状態と予測変数の集合との関係を表すモデル（これを利
用して、未知の検体に先天性もしくは後天性平衡失調ま
たは治療状態が存在することを予測する）が導出され
る。
発明の概要 本発明は、少なくとも一つの経時的測定曲線から、少
なくとも一つの先天性もしくは後天性平衡失調または治
療状態の存在を予測する方法および装置に関する。この
方法および装置は、ａ）未知の検体について少なくとも
一つの検査を実施し、経時的に各々の特性を測定して経
時的測定曲線を導出すこと、ｂ）経時的測定曲線のデー
タを十分に規定するような予測変数の集合を規定するこ
と、ｃ）診断出力と予測変数の集合との関係を表すモデ
ルを導出すこと、およびｄ）このモデルを利用して、診
断出力に係わる未知の検体において、先天性もしくは後
天性平衡失調または治療状態が存在することを予測する
ことを含む。一実施の形態においては、未知の検体につ
いて複数の検査を実施することによりトレーニングデー
タが得られるが、モデルは多層パーセプトロンであっ
て、その診断出力と予測変数の集合との関係は少なくと
も一つのアルゴリズムによって決定され、さらに少なく
とも一つのアルゴリズムはバックプロパゲーション学習
アルゴリズムである。本発明の第２の実施形態において
は、診断出力と予測変数の集合との関係は、一群の統計
学的方程式によって導出される。
また、本発明においては複数の経時的測定曲線が得ら
れるが、それら経時的測定曲線は血栓症および止血用自
動分析装置によって得られる光学的経時的測定曲線であ
ってよく、そこでは複数の光学的測定値が経時的に得ら
れ、さらにそれら光学的測定値は正規化される。光学的
曲線には、PT曲線、フィブリノーゲン曲線、APTT曲線、
TT曲線、プロテインＣ曲線、プロテインＳ曲線、および
先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態に関連す
るその他複数の検査による曲線のうちの一つまたは複数
を含めることができる。
図面の簡単な説明 第１図は、ニューラルネットワークを利用している本
発明の実施形態に係わる、一般的なニューロンの線図で
ある。
第２図は、ニューラルネットワークを利用している本
発明の実施形態に係わる、先天性もしくは後天性平衡失
調または治療状態を予測するための多層パーセプトロン
の線図である。
第３図は、正規化凝血塊検体データの光学的曲線およ
びその一次導関数と二次導関数である。
第４図は、二つの学習曲線の説明図である。
第５図は、不安定な学習曲線の説明図である。
第６図は、トレーニング曲線とクロスバリデーション
学習曲線との比較を示すグラフである。
第７図は、トレーニング許容範囲が0.0および0.1それ
ぞれの場合のトレーニング誤りの比較を示すグラフであ
る。
第８図は、判断境界値が分類に及ぼす影響を説明する
ROCである。
第９図は、隠された層の大きさと予測誤りとを比較す
る表である。
第10図は、第VIII因子に関係した異常の予測に係わる
レシーバオペレータ特性曲線である。
第11図は、第VIII因子の実際の活性に対する予測能を
表すグラフである。
第12図は、第Ｘ因子に関係した異常の予測に係わるレ
シーバオペレータ特性曲線である。
第13図は、本発明で使用する予測変数を例示した図で
ある。
好ましい実施形態の説明 本発明においては、少なくとも一つの先天性もしくは
後天性平衡失調の存在または治療状態の存在を予測する
方法および装置を提供する。この方法の第１段階とし
て、未知の検体について一つまたは複数の経時的測定を
実施する。本明細書で使用する「経時的測定」とは、諸
検査（例えば、PT、APTT、フィブリノーゲン、プロテイ
ンＣ、プロテインＳ、TT、ATIII、プラスミノーゲンお
よび因子検査など）に由来する測定を含む。「未知の検
体」および「臨床検体」とは、患者からの検体などを指
し、その検体の血栓症／止血に関連する先天性もしくは
後天性平衡失調または治療状態について未知であるもの
（また、それらの疑いがある場合には未確認のもの）を
言う。本発明においては、血液凝固特性を経時的に測定
し、経時的測定曲線を導出す。一つの好ましい実施形態
においては、経時的測定とは光学的曲線を導出すための
光学的測定である。例えば、PT曲線、フィブリノーゲン
曲線、TT曲線、APTT曲線および／またはそれらの変法の
曲線を導出すことが可能であって、未知の検体の凝血塊
形成はそれを通過する光の経時的透過率に基づいて解析
される。また別の好ましい実施形態においては、PT、AP
TT両方の曲線など二つ（またはそれ以上）の光学的曲線
が提案される。
経時的測定曲線が提供されると、経時的曲線のデータ
を十分に規定する予測変数の集合が規定される。予測変
数の集合は、一つまたは複数の予測変数から成る。一つ
の実施形態では三つまたはそれ以上の、好ましい実施形
態では四つまたはそれ以上の予測変数が集合を成してい
ると好ましいことが判明している。経時的測定曲線の特
性は、光学的曲線の一次導関数の最小値、前記最小値の
時係数、光学的曲線の二次導関数の最小値、前記最小値
の時係数、光学的曲線の二次導関数の最大値、前記最大
値の時係数、経時的測定における透過率の全体的変化、
凝血塊形成時間、凝血塊形成前の光学的曲線の傾き、お
よび凝血塊形成後の光学的曲線の傾きなどを含めた一つ
または複数の予測変数によって最も良く規定し得ること
が判明している。
予測変数の集合を規定した後、先天性もしくは後天性
平衡失調または治療状態と予測変数の集合との関係を表
すモデルが導出される。このモデルは、本発明の一実施
形態においては、ニューラルネットワークから導出し得
る。また別の実施形態においては、統計学的方程式の集
合から導出される。
ニューラルネットワークとは人工知能の一分野であ
る。ここで人工知能とは、複雑かつ未知の系に人工知能
自体が訓練を受け得るようななんらかの既知の情報を与
えておけば、それを使ってその複雑かつ未知の系につい
て学びそれをモデル化することが可能となるものであ
る。ニューラルネットワークは、その数々の特徴によっ
て、複雑な系をモデル化するために使用する人工知能の
一方の魅力的な選択肢となっているが、その特徴の中に
は以下のものが含まれる。
1.ノイズの多い情報をうまく操作することができ、入力
データが曖昧であったり欠けていたりしても、なおパタ
ーンを認識することができる。
2.集合の中には意味のあるパラメータが少なくとも幾つ
か存在するという仮定のもとに、ネットワークは、トレ
ーニング段階にあるときからどのデータが関連するデー
タであるかを決定していくため、どの因子が関連するか
演繹的にそれを決定する必要がない。
ニューラルネットワークは、第１図に示すようなニュ
ーロンが相互に連結して成す層の、複数層から形成され
ている。各ニューロンは一つの出力を有し、連結したリ
ンクすなわちシナプシスを媒体にして他の複数のニュー
ロンから入力i1...inを受け取る。各シナプシスはシナ
プス重みwjと関連している。加算器Σまたは線形結合器
によって入力信号とシナプス重みの積ij＊wjの総和が出
される。線形結合器の出力SUM1とθ１（出力を下げるし
きい値または出力を上げるバイアス）は、活性化の関数
ｆ（）の入力となる。シナプス重みは学習アルゴリズム
を通してその値を調節しながら学習される。
モデルを導出した後は、ニューラルネットワークまた
は統計学的方程式のいずれに基づくにせよ、そのモデル
を利用して、経時的測定曲線に係わる未知の検体につい
て先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態の存在
を予測する。かくして、先天性もしくは後天性平衡失調
または治療状態を予測することが可能である。本発明に
おいて異常を予測し得る状態の中には、特に、ａ）因子
欠乏症、例えばATIII、プラスミノーゲン、プロテイン
Ｃ、プロテインＳなどのフィブリノーゲンに加えて第II
因子、第Ｖ因子、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、
第Ｘ因子、第XI因子、第XII因子などの因子欠乏症と、
ｂ）治療状態、例えばヘパリン、クマジンなど使用の治
療状態と、ｃ）ループスアンチコアグラント（狼瘡症抗
凝血物質）などの状態とが含まれる。本発明の一つの実
施形態においては、このような方法は自動分析装置で実
行される。光学的データ曲線などの経時的測定曲線は自
動分析装置によって自動的に提供されるが、その場合、
未知の検体が自動プローブによって自動的に検体容器か
ら取り除かれて検査槽に移され、一つまたは複数の試薬
が検査槽に自動的に追加され、そこで検体内の反応が開
始される。経時的に特性が自動的かつ光学的にモニタさ
れ、光学的曲線が導出される。先天性の状態または治療
の状態が予測されると、それは自動分析装置の記憶装置
に自動的に記憶され、さらに／または、コンピュータモ
ニタなど自動分析装置上に表示されるかもしくは紙に出
力される。本発明のもう一つの特徴として、先天性もし
くは後天性平衡失調または治療状態に異常が予測された
場合には、その異常の存在を確認するための一つまたは
複数の検査が自動分析装置で実行される。実際、好まし
い実施形態においては、予測状態が確定されるとただち
に解析装置上で一つまたは複数の確認検査が自動的に命
令かつ実行され、その結果は自動分析装置の記憶装置に
記憶され、さらに／または自動分析装置上に表示され
る。
例1:検体中のヘパリンの予測 本例では、スクリーニング検査による光学的曲線を適
切に記述する予測変数の集合を示し、最適なニューラル
ネットワーク設計を展開し、さらに十分定量化された実
際の検査データ集合を用いて血栓症／止血に関連した異
常状態（本例の場合ヘパリンの検出）の予測可能性を確
定する。
シンプラスチンTML（商品名）、プラテリンTML（商品
名）、塩化カルシウム溶液（0.025M）およびイミダゾー
ル緩衝液はOrganon Teknika Corporation,Durham,NC,27
712,USAから入手した。血漿標本はすべて、抗凝固剤１
に対し全血９の割合で、3.2％または3.8％クエン酸ナト
リウム中に採取した。試験管を2000gで30分間遠心分離
し、次いで血漿をポリプロピレンのチューブに移し、測
定までの間−80℃で保存した。200検体から757の標本を
調整した。これら標本について以下の特定の検査を実施
した。すなわち、第II因子、第Ｖ因子、第VII因子、第V
III因子、第IX因子、第Ｘ因子、第XI因子、第XII因子、
ヘパリン、フィブリノーゲン、プラスミノーゲン、プロ
テインＣ、およびAT−III検査である。検体は正常者、
各種の欠乏症および治療状態のものが集められた。この
標本のうち216については、ヘパリン特異的なクロモジ
ニック検査によりヘパリン濃度が0.05単位/ml以上と測
定され、したがってヘパリン陽性とされた。ヘパリン陰
性に分類された残りの標本には正常者、各種因子につい
て一つまたは複数の因子欠乏症患者、およびヘパリン以
外の薬剤治療を受けている患者の標本が含まれている。
ヘパリン陽性検体のヘパリン濃度は0.54単位/mlにまで
及んでいた。
各標本について、二台の自動分析装置（MDATM180）と
複数の試薬と血漿との瓶（Organon Teknika Corporatio
n,Durham,NC,27712,USA）を用い、５日間に渡ってPTとA
PTTのスクリーニング検査を実施した。MDA180などの光
学的測定に基づく自動分析装置によって血塊形成に基づ
く凝固検査を行う場合には、血塊形成に伴って検体を通
過する光の透過率の測定値を正規化したデータが経時的
に収集される（光学的曲線）。フィブリン塊が形成され
るにつれて、光の透過率は低下する。各々の検査で得た
光学的曲線は記憶装置に記憶した。
ネットワーク構成が選択されると、多層パーセプトロ
ン（MLP）マップは、PTおよびAPTTのスクリーニング検
査により予測変数を、特定の一つの状態を表す一つの出
力変数（第２図）に入力する。PTのみの変数、およびAP
TTのみの変数についても、同様のネットワークが用いら
れる。この特別のMLPは三層、すなわち、入力層、一つ
の隠された層（ヒドンレイヤ）、および出力層から成
る。
正規光学的曲線を第３図に示す。最小限の変数を用い
てできるだけ完全に光学的曲線を記述することを意図し
て、予測変数の集合が選択されている。それらを要約し
たものが表１である。表において、ｔは反応開始からの
時間、Ｔは反応混合物を通過する光の透過率を正規化し
た値、そしてpvjkは検査ｊの第ｋ番目の予測変数を表
す。
予測変数は、検査タイプｋの各変数について観測され
る値に基づき、０と１の間の値で評価される。
PTおよびAPTTの検査の場合、各標本とも入力変数の集
合にはi1...7が含まれる。既知の出力変数の値について
は、ヘパリン濃度が0.05単位/mlより大きい検体は陽性
と見なしその値を１とし、一方陰性とされる検体はその
値を０とする。
トレーニング重合の検体とネットワークにおける重み
の数の比が小さくなるにつれて汎化の確率が低下し、そ
のトレーニング集合と同じ分布領域から取り出す新たな
検体がネットワークによって正しく分類される信頼性は
低下する。したがって、検体の大きさが小さくなると、
今度はその小ささゆえに人為的にその分類の比率を高め
ることが可能となる。このような現象はオーバートレー
ニングと呼ばれる。真に80％の正確度を達成するため
に、トレーニング集合の検体数のガイドラインはネット
ワークの重み数のほぼ五倍になっている。この作業には
ほとんどの場合14−６−１ネットワークが使用され、検
体の大きさの上限はＯ（450）となる。ネットワークの
性能およびその汎化能力をモニタし評価するために、各
トレーニングエポックの終りにはクロスバリデーション
集合が処理される。このクロスバリデーション集合は、
トレーニング集合から除外されている既知の検査集合の
部分集合であり、無作為に決定したものである。
すべての標本の光学的曲線について入力予測変数と出
力値を確定した後に、757のデータの集合を無作為に二
群に分類した。すなわち、387の集合をトレーニング集
合で使用し、370の集合をクロスバリデーション集合で
使用した。これら無作為に決定した二つの集合と同じも
のを、すべての実験においてその実験の開始から終了ま
での間使用した。
すべてのシナプス重みとしきい値は、各トレーニング
期間の初めに任意の小さな数に初期化した。
誤り訂正学習規則は、傾斜降下法によってシナプス重
みを更新するために用いられる反復処理である。前記傾
斜降下法では、トレーニング集合におけるパターン結合
（既知の入出力対）がネットワークに提示されていくに
つれて、ネットワークは誤りを最小化していく。トレー
ニング集合の各サイクルはエポックと呼ばれている。す
べてのエポックについて、パターン結合の順序または表
現は同じであった。学習アルゴリズムは、フォワードパ
スおよびバックワードパスを構成する六つのステップか
ら成る。フォワードパスにおいては、先ず隠された層ニ
ューロンの活性化が下式のように定められる。
ｈ＝Ｆ（iW1＋θｈ） 上式において、ｈは隠された層ニューロンのベクトル、
ｉは入力層ニューロンのベクトル、W1は入力層と隠され
た層間の重みマトリックス、Ｆ（）は活性化関数であ
る。活性化関数としてロジスティック関数が用いられ
る。
次に出力層ニューロンが算出される。
ｏ＝Ｆ（hW2＋θｏ） 上式において、ｏは出力層、ｈは隠された層、W2は隠さ
れた層と出力層を連結するシナプスのマトリックスを表
す。バックワードパスにおいては、先ず出力層誤りが算
出される。
eo＝（ｏ−ｄ） 上式において、ｄは所望の出力である。eoの各要素が規
定済みトレーニング誤り許容範囲のベクトルTEtol未満
である場合、バックワードパスでは重みは更新されず、
処理は次のパターン結合に続く。特に指定の無い限り、
すべての実験においてトレーニング誤り許容範囲は0.1
とした。別法では、次に出力層における局所傾斜が算出
される。
go＝ｏ（１−ｏ）eo さらに、隠された層における局所傾斜が算出される。
gh＝ｈ（１−ｈ）W2go 隠された層の誤りが算出されるとただちに重みの第二層
が調整される。
W2m＝W2m-1−ΔW2 上式において、 ΔW2＝ηhgo＋γΔW2m-1 は学習率、γは運動量因数、ｍは学習反復である。同様
の方法で重みの第一層が調整される。
W1m＝W1m-1＋ΔW1 上式において、 ΔW1＝ηie＋γΔW1m-1 エポックと呼ばれるトレーニング集合のパターン結合す
べてについて、フォワードパスおよびバックワードパス
は1000回反復される。各エポックの終りに、トレーニン
グ済みネットワークはクロスバリデーション集合に応用
される。
ネットワークをトレーニングする性能を測定するため
に幾つかの方法を採用した。各入力集合の誤りＥは以下
のように規定した。
学習曲線はＥ対エポックの曲線で規定される。百分率に
よる分類ψは、ある規定済みの判断境界値βに基づき正
確に分類されている全検査集合（トレーニング集合とク
ロスバリデーション集合）の百分率を記述するものであ
る。トレーニング済みネットワークの、他にも可能な諸
結果状態を識別する能力を記述するために、レシーバオ
ペレーティング特性（ROC）曲線も利用している。この
曲線は、判断境界値の全域に対する感度と特異度の大き
さを示している。感度すなわち真陽性の分数は以下のよ
うに規定され、 偽陽性の分数すなわち（１−特異度）は以下のように規
定される。
このようなROC曲線は、臨床試験室検査の性能評価にお
いては一般的な手段である。
すでに記述したような検査集合を用い、本発明の方法
によってヘパリンの存在が予測できるかどうかを決定す
る実験をおこなった。先ず、最適な誤り訂正バックプロ
パゲーション学習パラメータ、すなわち（１）隠された
層の大きさ（２）学習率（３）運動量を決定する実験を
行った。PTとAPTTそれぞれ単独の検査に基づくネットワ
ークの性能を、両検査の結果を組み合せた性能と比較す
るための追加実験、トレーニング誤り許容範囲の影響を
比較するための追加実験、さらに判断境界値の選択を比
較するための追加実験を行った。
第９図は、隠された層の大きさがトレーニング誤りお
よびクロスバリデーション誤りに及ぼす影響と、最適判
断境界値（全検査集合から生ずる偽陽性および偽陰性の
総数を最低にする判断境界値であると規定される）につ
いての百分率訂正分類に及ぼす影響を示している。隠さ
れた層の大きさの増大に伴って、誤りは減少する。しか
し、汎化能力は、隠された層の大きさが６まで増大する
とその後は増進しない。誤りとパーセント訂正分類の両
観点から最も有利であると考えられるのは、４と６の間
にある場合である。残りの実験は、隠された層の大きさ
を６として行った。
η＝｛0.01,0.1,0.5,0.9｝およびγ＝｛0.0,0.1,0.5,
0.9｝として一連の実験を実施した。第４図は、パラメ
ータの組み合せが最良であるもの二つについて、その学
習曲線を示したものである。第５図は、学習率が高すぎ
たために振動が起き、かつ比較的高い値Ｅに収束してい
る学習曲線の一例を示したものである。概して、η→０
となるにつれてネットワークは低い値Ｅに収束し、γ→
１となるにつれて収束率は高くなった。η→１となるに
つれて、収束したＥ値も高くなり、振動も大きくなっ
た。さらに、η→１かつγ→１の場合、それに伴って振
動が激化した。
第６図は、η＝0.5かつγ＝0.1の場合の、トレーニン
グ集合とクロスバリデーション集合における学習曲線の
比較を示したものである。これはニューラルネットワー
クを展開する際の一番の関心事であが、各サイクルごと
にトレーニング集合における誤りだけでなくクロスバリ
デーションの誤りも見ることが重要であることは、先に
示してある。
第７図は、η＝0.5、γ＝0.1で学習許容範囲が0.0お
よび0.1の場合の学習曲線を示したものである。この結
果から、学習量が少ないほうが学習過程の収束が滑らか
になる傾向があると考えられる。
第８図は、二つのスクリーニング検査のそれぞれから
の予測変数を有するトレーニング済みネットワークのRO
C曲線と、二つのスクリーニング検査を組み合せた予測
変数を有するトレーニング済みネットワークのROC曲線
とを示したものである。単独検査の場合、隠された層の
大きさは３であった。単独検査のデータを使用した場合
もそれなりの好結果が得られたが、二つの検査からの情
報を使用すると、ヘパリンの存在を正確に予測するネッ
トワークの能力が著しく向上していることが判明した。
グラフから、偽陽性率15％で90％の真陽性率が達成でき
ることが分かる。単独検査を使用すると、偽陽性率約15
％で達成できる真陽性率は60％ないし70％である。
例:2 第VIII因子 例１と同様の検査を実施した。第10図および第11図に
示すように、未知の検体において第VIII因子の状態を予
測するために二つのトレーニング期間を実行した。第10
図は、第VIII因子の異常の予測に係わるレシーバオペレ
ータ特性曲線である。第10図では、活性が30％未満はす
べて陽性とし、30％以上はすべて陰性としてある。カッ
トオフ値を30％以外の値にすることも可能であった。本
例では、活性百分率の正確度は約±10％であることが分
かっている。第11図では、出力として実際の活性（％）
を用いた。
例:3 第Ｘ因子 第12図から分かるように、例２と同様に本発明の方法
を実施した。ただし、本例では未知の検体から第Ｘ因子
の濃度の異常を予測した。活性が30％未満はすべて陽性
とし、30％以上はすべて陰性とした。カットオフ値を30
％以外の値にすることも可能であった。
クロスバリデーション検体集合の全実験結果から、検
体の大きさはネットワークが汎化するのに十分な大きさ
であったことが分かる。トレーニング集合とクロスバリ
デーション集合の任意の分布領域は実験を通して一定に
保ったが、その他の分布領域も使用してきた。これら分
布領域によれば、それぞれ得られる測定値は異なるが、
その総体的な結論は皆同じとなっている。
予測変数の集合に対しては、多くの別の選択肢または
加えるべき要素が検討された。これらの中にはデータ曲
線に適合する曲線の係数、パターン認識、凝血塊時間に
基づくパラメータなどが含まれる。低次関数ではその適
合性が劣るため情報が失われる傾向があり、高次関数で
は近似した解が多いため情報が失われる傾向がある。凝
血塊時間、凝血塊形成開始前の凝血塊形成部における傾
き、凝血塊形成開始後の凝血塊形成部における傾きなど
の凝血塊に基づくパラメータは役に立つことが多いが、
役に立たない場合もある（検体の中には凝血塊時間を検
出できないものがある）。観測された好結果から、使用
した予測変数の集合は先天性もしくは後天性平衡失調ま
たは治療状態を予測するのに有効であることがわかる。
ネットワーク学習アルゴリズムのパラメータを最適化
することによって、その性能に著しい違いが認められ
た。一般に性能は、学習率が低く、運動量率が高く、ト
レーニング誤り許容範囲が小さく、しかも隠された層の
大きさが入力層の大きさのほぼ半分である場合に最良で
あった。
本明細書に記載および説明の発明は、本発明の好まし
い実施形態の例示を意図したものであり、本発明の方法
および装置には、本発明の精神または請求の範囲から逸
脱することなく様々な変更を加えることができることを
理解されたい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フイツシヤー，テイモシー・ジエイ アメリカ合衆国、ノース・カロライナ・ 27613、ローリ、パーノツド・ウエイ・ 6405 (56)参考文献 特開 昭54−119294（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−51893（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−502021（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−502387（ＪＰ，Ａ) 米国特許5156974（ＵＳ，Ａ) ＡＲＣＨ ＰＡＴＨＯＬ ＬＡＢ Ｍ ＥＤ ＶＯｌ．116，Ｎｏ．10（1992) ｐ．995−1001 ＨＡＥＭＯＳＴＡＴＩＳ Ｖｏｌ. 24，Ｎｏ．６（1994）ｐ．325−337 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 33/86 G01N 33/48

Claims (40)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも一つの経時的測定曲線から、血
    栓症／止血に関連する少なくとも一つの先天性もしくは
    後天性平衡失調または治療状態の存在を予測する方法で
    あって、ａ）未知の検体について少なくとも一つの経時
    的測定を実施し、経時的に各々の特性を測定して経時的
    測定曲線を導出する段階と、ｂ）該経時的測定曲線のデ
    ータを十分に規定するような複数個の予測変数の集合を
    規定する段階と、ｃ）先天性もしくは後天性平衡失調ま
    たは治療状態と該予測変数の集合との関係を表すモデル
    を導出する段階と、およびｄ）段階ｃ）のモデルを利用
    して、未知の検体において先天性もしくは後天性平衡失
    調または治療状態が存在することを予測する段階とを含
    む方法。
  2. 【請求項２】前記少なくとも一つの経時的測定曲線が少
    なくとも一つの光学的曲線である請求の範囲第１項に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】前記少なくとも一つの光学的曲線が血栓症
    および止血検査用自動分析装置によって提供される請求
    の範囲第２項に記載の方法。
  4. 【請求項４】一つまたは複数の波長において経時的に複
    数の光学的測定を実施し、それによって前記少なくとも
    一つの光学的曲線を導出し、前記光学的測定は未知の検
    体における光散乱および／または光吸収の変化に対応し
    ている請求の範囲第２項に記載の方法。
  5. 【請求項５】経時的に複数の光学的測定を実施し、それ
    によって前記少なくとも一つの光学的曲線を導出し、前
    記複数の光学的測定を第１の光学的測定にそれぞれ正規
    化する請求の範囲第２項に記載の方法。
  6. 【請求項６】段階ａ）において前記少なくとも一つの光
    学的曲線が前記分析装置によって自動的に提供される
    が、前記分析装置により前記未知の検体は自動プローブ
    によって検体容器から検査槽に移され、一つまたは複数
    の試薬が自動的に前記検査槽に添加されて前記検体内に
    前記特性変化が発現し始め、前記特性の経時的な発現が
    自動的に光学的にモニタされて前記光学的データ曲線が
    導きだされる請求の範囲第３項に記載の方法。
  7. 【請求項７】段階ｄ）の後、予測された先天性もしくは
    後天性平衡失調または治療状態が前記自動分析装置の記
    憶装置に自動的に記憶され、かつ／または前記自動分析
    装置上に表示される請求の範囲第６項に記載の方法。
  8. 【請求項８】段階ｄ）において、前記先天性もしくは後
    天性平衡失調または治療状態の存在を確認するための一
    つまたは複数の検査が自動的に実行される請求の範囲第
    ６項に記載の方法。
  9. 【請求項９】前記一つまたは複数の確認検査が前記分析
    装置で自動的に命令および実行され、前記一つまたは複
    数の検査の結果は前記自動分析装置の記憶装置に記憶さ
    れ、かつ／または前記分析装置上に表示される請求の範
    囲第８項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】段階ａ）の前に、前記モデルを導出する
    ために段階ｃ）において使用されるような、既知の検体
    からのデータの集合を提供する段階をも含む請求の範囲
    第１項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】既知の検体からの前記データが、前記既
    知の検体に対して複数の検査を実施することによって提
    供されたものである請求の範囲第10項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】段階ｃ）の前記モデルがニューラルネッ
    トワークである請求の範囲第10項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】段階ｃ）における前記関係が少なくとも
    一つの自動アルゴリズムによって決定される請求の範囲
    第１項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】段階ａ）において複数の経時的測定曲線
    が段階ｂ）で使用するために導出される請求の範囲第１
    項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】前記複数の経時的測定曲線がPT試薬、AP
    TT試薬、フィブリノーゲン試薬およびTT試薬で開始され
    る検査から得られる少なくとも二つの曲線を含む請求の
    範囲第14項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】前記モデルが多層パーセプトロンであ
    り、前記少なくとも一つのアルゴリズムがバックプロパ
    ゲーション学習曲線である請求の範囲第13項に記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】前記予測変数の集合が、曲線の一次導関
    数の最小値、一次導関数の最小値の時係数、曲線の二次
    導関数の最小値、二次導関数の最小値の時係数、曲線の
    二次導関数の最大値、二次導関数の最大値の時係数、未
    知の検体を経時的に測定している間の凝固パラメータの
    全体的変化、凝血塊形成時間、凝血塊形成前の曲線の傾
    き、および凝血塊形成後の曲線の傾きなどの複数を含む
    請求の範囲第１項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】前記予測変数のうち三つまたはそれ以上
    が前記集合に含まれる請求の範囲第17項に記載の方法。
  19. 【請求項１９】前記予測変数のうち四つ以上が前記集合
    に含まれる請求の範囲第18項に記載の方法。
  20. 【請求項２０】前記未知の検体が患者からの検体であ
    り、かつ段階ｄ）において、前記先天性もしくは後天性
    平衡失調または治療状態の存在を予測するために前記モ
    デルと患者からの医学的追加データを利用する請求の範
    囲第１項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】少なくとも一つの経時的測定曲線を導出
    するために未知の検体について少なくとも一つの経時的
    測定を実施し、かつ、少なくとも一つの経時的測定曲線
    から血栓症／止血に関連する少なくとも一つの先天性も
    しくは後天性平衡失調または治療状態の存在を予測する
    装置であって、 未知の検体について少なくとも一つの経時的測定を実施
    し、かつ、各々の特性を経時的に測定して経時的測定曲
    線を導出する手段と、 経時的測定曲線のデータを十分に規定する複数の予測変
    数の集合を規定する手段と、 先天性もしくは後天性平衡失調または治療状態と予測変
    数の集合との関係を表すモデルを導出する手段と、 前記モデルを利用して未知の検体に先天性もしくは後天
    性平衡失調または治療状態の存在を予測する手段とを 含む装置。
  22. 【請求項２２】少なくとも一つの経時的測定を実施する
    前記手段が、少なくとも一つの光学的測定を経時的に実
    施し少なくとも一つの光学的曲線を導出するための光学
    的システムを含む請求の範囲第21項に記載の装置。
  23. 【請求項２３】前記光学的システムが、血栓症および止
    血検査用自動分析装置の一部である請求の範囲第22項に
    記載の装置。
  24. 【請求項２４】前記光学的手段が、前記少なくとも一つ
    の光学的曲線を導出すために一つまたは複数の波長にお
    いて経時的に複数の光学的測定を実施するための手段を
    含み、その光学的測定が未知の検体における光散乱およ
    び／または光吸収の変化に相当する請求の範囲第22項に
    記載の装置。
  25. 【請求項２５】前記光学的システムにおいて、経時的に
    複数の光学的測定を実施して前記少なくとも一つの光学
    的曲線を導出し、前記複数の光学的測定が各々第一の光
    学的測定に正規化される請求の範囲第22項に記載の装
    置。
  26. 【請求項２６】前記少なくとも一つの光学的曲線が前記
    分析装置によって自動的に提供され、また前記分析装置
    によれば、前記未知の検体は自動プローブで検体容器か
    ら自動的に検査槽に移され、一つまたは複数の試薬が前
    記検査槽に自動的に添加されて前記検体の内部で前記特
    性変化が開始され、前記特性の経時的発現は自動的に光
    学的にモニタされて前記光学的データ曲線が導出され
    る、血栓症および止血検査用自動分析装置である請求の
    範囲第23項に記載の装置。
  27. 【請求項２７】さらに記憶装置とディスプレイのうち少
    なくとも一つを含み、そこでは予測された先天性もしく
    は後天性平衡失調または治療状態は自動的に前記自動分
    析装置の前記記憶装置に記憶され、かつ／または、前記
    自動分析装置の前記ディスプレイ上に表示される請求の
    範囲第26項に記載の装置。
  28. 【請求項２８】さらに、前記先天性もしくは後天性平衡
    失調または治療状態の存在を確認するための一つまたは
    複数の検査を自動的に実施する手段を含む請求の範囲第
    26項に記載の装置。
  29. 【請求項２９】一つまたは複数の確認検査を実施する前
    記手段が、前記確認検査を前記分析装置上で自動的に命
    令かつ実行して前記一つまたは複数の検査の結果を前記
    自動分析装置の記憶装置に記憶し、かつ／または、前記
    分析装置のディスプレイ上に表示するような自動実施手
    段である請求の範囲第28項に記載の装置。
  30. 【請求項３０】既知の検体からのデータの集合を提供す
    る手段をも含み、そのデータは前記モデルを導出するた
    めに使用される請求の範囲第21項に記載の装置。
  31. 【請求項３１】既知の検体からの前記データは前記既知
    の検体に対して複数の検査を実施するための前記手段に
    よって提供される請求の範囲第30項に記載の装置。
  32. 【請求項３２】モデルを導出するための前記手段が、ニ
    ューラルネットワークによってモデルを導出するための
    手段である請求の範囲第30項に記載の装置。
  33. 【請求項３３】前記導出するための手段によって決定さ
    れる前記関係が、少なくとも一つの自動アルゴリズムを
    介して前記関係を決定するための手段を含む請求の範囲
    第21項に記載の装置。
  34. 【請求項３４】少なくとも一つの経時的測定を実施する
    前記手段が、複数の経時的測定曲線を得ることが可能で
    ある請求の範囲第21項に記載の装置。
  35. 【請求項３５】複数の経時的測定曲線を得るための前記
    手段が、PT試薬、APTT試薬、フィブリノーゲン試薬およ
    びTT試薬で開始される検査から少なくとも二つの曲線を
    得るための手段を含む請求の範囲第34項に記載の装置。
  36. 【請求項３６】前記モデルが多層パーセプトロンであ
    り、前記少なくとも一つのアルゴリズムがバックプロパ
    ゲーション学習アルゴリズムである請求の範囲第33項に
    記載の装置。
  37. 【請求項３７】前記予測変数の集合が、曲線の一次導関
    数の最小値、一次導関数の最小値の時係数、曲線の二次
    導関数の最小値、二次導関数の最小値の時係数、曲線の
    二次導関数の最大値、二次導関数の最大値の時係数、未
    知の検体を経時的に測定している間の凝固パラメータの
    全体的変化、凝血塊形成時間、凝血塊形成前の曲線の傾
    き、および凝血塊形成後の曲線の傾きなどの複数を含む
    請求の範囲第21項に記載の装置。
  38. 【請求項３８】三つまたはそれ以上の前記予測変数が前
    記集合に含まれる請求の範囲第37項に記載の装置。
  39. 【請求項３９】四つ以上の前記予測変数が前記集合に含
    まれる請求の範囲第38項に記載の装置。
  40. 【請求項４０】前記未知の検体が患者からのの検体であ
    り、かつ、前記利用手段が、前記先天性もしくは後天性
    平衡失調または治療状態の存在を予測するために前記モ
    デルと患者からの医学的追加データとの両方を利用する
    手段を含む請求の範囲第21項に記載の装置。
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