PT834145E - Metodo e instrumento para prever a presenca de perturbacoes congenitas e adquiridas e condicoes terapeuticas - Google Patents

Metodo e instrumento para prever a presenca de perturbacoes congenitas e adquiridas e condicoes terapeuticas Download PDF

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Paul Braun
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Description

DESCRICÃO “Método e instrumento para prever a presença de perturbações congénitas e adquiridas e condições terapêuticas”
Antecedentes do invento O presente pedido está relacionado com as seguintes publicações, sendo o assunto de cada uma aqui incorporado para referência: 1. B. Pohl, C. Beringer, M. Bombard, F. Keller, “The quick machine - a mathematical model for the extrinsic activation of coagulation”, Haemostasis, 24, 325-337 (1994). 2. J. Brandt, D. Triplett, W. Rock, E. Bovill, C. Arkin, “Effect of lupus anticoagulants on the activated partial thromboplastin time”, Arch Pathol Lab Med, 115, 109-14 (1991). 3. I. Talstad, “Which coagulation factors interfere with the one-stage prothrombin time?”, Haemostasis, 23, 19-25 (1953). 4. P. Baumann, T. Jurgensen, C. Heuck, “Computerized analysis of the in vitro activation of the plasmatic clotting system”, Haemostasis, 19, 309-321 (1989). 5. C. Heuck, P. Baumann, “Kinetic analysis of the clotting system in the presence of heparin and depolymerized heparin”, Haemostasis, 21, 10-18 (1991). 6. M. Astion e P. Wilding, “The application of backpropagation neural networks to problems in pathology and laboratory medicine”, Arch Pathol Lab Med, 116, 995-1001 (1992). 7. M. Astion, M. Wener, R. Thomas, G. Hunder e D. Bloch, “Overtraining in neural networks that interprete clinicai data”, Clinicai Chemistry, 39, 1998-2004 (1993). 8. J. Furlong, M. Duopuy e J. Heinsimer, “Neural network analysis of serial cardiac enzyme data”, A.J.C.P., 96, 134-141 (1991). 9. W. Dassen, R. Mulleneers, J. Smeets, K. den Dulk, F. Cruz, P. Beugada e H. Wellens, “Selfleaming neural networks in electrocardiography”, J. Electrocardiol, 23, 200-202 (1990). 10. E. Baum e D. Haussler, “What size net gives valid generalization?”, Advances in Neural Information Processing Systems, Morgan Kauffman Publisheurs, San Mateo CA, 81-90 (1989). 11. A. Blum, Neural Networks in C++, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1992). 12. S. Haykin, Neural Networks A Comprehensive Foundation, Macmillan College Publishing Company, New Y ork (1994). 13. J Swets, “Measuring the accuracy of diagnostic systems”, Science 240, 1285-1293 (1988). 14. M. Zweig e G. Campbell, “Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinicai medicine”, Clinicai Chemistry, 39, 561-577 (1993). 15. D. Bluestein, L. Archer, “The sensitivity, specificity and predictive value of diagnostic Information: a guide for clinicians”, Nurse Practicioner, 16, 39-45 (1991). 16. C. Schweiger, G. Soeregi, S. Spitzauer, G. Maenner e A. Pohl, “Evaluation of laboratory data by conventional statistics and by three types of neural networks”, Clinicai Chemistry, 39 1966-1971 (1993).
Os coágulos sanguíneos são o produto fmal de uma cadeia de reacções complexa, em que proteínas formam uma cascata de enzimas, actuando como um sistema de amplificação biológico. Este sistema permite que relativamente poucas moléculas de produtos iniciadores, induzam a activação sequencial de uma série de proteínas inactivas, conhecidas como factores, culminando na produção do coágulo de fibrina. Já foram propostos anteriormente modelos matemáticos da cinética das vias da cascata.
Em [1] está descrito um modelo dinâmico da cascata de coagulação extrínseca, em que os dados foram recolhidos para 20 amostras, utilizando testes percentuais rápidos do tempo de tromboplastina parcial activada (APTT), tempo de trombina (TT), fibrinogénio, factor (F) II, FV, FVII, FX, anti-trombina III (ATUI) e o produto de degradação de factor (FDP). Estes dados foram utilizados como dados de entrada no modelo e o resultado de previsão foi comparado com os resultados do teste de pesquisa do tempo de protrombina (PT) recuperada, efectivo. O modelo previu com precisão o resultado de PT em apenas 11 de 20 casos. Os modelos da cascata de coagulação demonstram: (1) a complexidade do processo de formação do coágulo e (2) a dificuldade em associar os tempos de coagulação de PT, só por si, com condições específicas. O teste de trombose e hemostase é o estudo in vitro da capacidade do sangue formar coágulos e de quebrar coágulos, in vivo. Os testes de coagulação (hemostase) começaram por ser métodos manuais, em que a formação do coágulo era observada num tubo de ensaio, quer por inclinação do tubo, quer removendo as fitas de fibrina com uma ansa de arame. O objectivo era determinar se a amostra de sangue do paciente iria coagular após a adição de alguns materiais. Determinou-se mais tarde que o período de tempo desde o início da reacção até ao ponto de formação do coágulo in vitro está relacionado com desordens congénitas, desordens adquiridas e monitorização terapêutica. De modo a remover a variabilidade inerente, associada com as determinações de ponto final, subjectivas, das técnicas manuais, desenvolveu-se instrumentação para medir o tempo de coagulação, com base em (1) propriedades clcctromccânicas, (2) elasticidade do coágulo, (3) dispersão de luz, jT *' jT *' ín&
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ΕΡ 0 834 145/PT (4) adesão de fíbrina e (5) impedância. Para os métodos de dispersão de luz, reúnem-se dados que representam a transmissão de luz através do espécime, como uma função do tempo (íum perfil de medição óptica dependente do tempo). Há dois testes, o PT e o APTT, que são amplamente utilizados para pesquisar anomalias no sistema de coagulação, embora se possam utilizar outros testes de pesquisa, e.g. tempo de proteína C, fibrinogénio, proteína S e/ou tempo de trombina. Se os testes de pesquisa apresentam um resultado anómalo, são necessários um ou mais testes adicionais para isolar a fonte exacta da anomalia. Os testes de PT e APTT baseiam-se essencialmente na medição do tempo necessário para se formar o coágulo, embora algumas variações do PT também façam uso da amplitude da alteração no sinal óptico, ao fazer a estimativa da concentração de fibrinogénio. A coagulação sanguínea é afectada pela administração de medicamentos, além de uma vasta gama de factores internos e proteínas, que normalmente influenciam a formação do coágulo. Por exemplo, a heparina é um medicamento terapêutico amplamente utilizado, que é utilizado para prevenir a trombose após cirurgia, ou sob outras condições, ou é utilizado para combater uma trombose existente. A administração de heparina é tipicamente monitorizada utilizando o teste de APTT, o qual dá um tempo de coagulação prolongado na presença de heparina. Os tempos de coagulação para os testes de PT são afectados numa extensão muito menor. Uma vez que várias outras anomalias no plasma podem causar também resultados de APTT prolongados, a capacidade de discriminar entre estes efectores a partir dos resultados do teste de pesquisa pode ser clinicamente significativa.
Utilizando uma curva sigmoidal para ajustar a um perfil, Baumann et al. [4] mostraram que a razão entre dois coeficientes era única para um grupo seleccionado de deficiências nos factores de coagulação, quando o fibrinogénio era mantido artificialmente, por adição de fibrinogénio exógeno a uma concentração fixa, e que a mesma razão também correlaciona a deficiência de FII e as deficiências de FXa. No entanto, a necessidade de fibrinogénio fixo artificialmente, toma esta aproximação inadequada para análise de espécimes clínicos. O presente invento toma possível prever uma perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica, para amostras clínicas, a partir de um perfil de medição dependente do tempo, sem manipulação artificial das amostras. O presente invento foi concebido e desenvolvido para prever a presença de perturbações congénitas, ou adquiridas, ou condições terapêuticas, numa amostra desconhecida, com base num ou mais perfis de medição, dependentes do tempo, tais como perfis de medição ópticos dependentes do tempo, em que sc proporciona um conjunto de
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ΕΡ 0 834 145 / PT variáveis de previsão, que definem as características do perfil e em que, por sua vez, se deriva um modelo que representa as relações entre uma perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica e o conjunto de variáveis de previsão, de modo a, por sua vez, utilizar este modelo para prever a existência da perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica, na amostra desconhecida.
Sumário do invento O presente invento refere-se a um método e instrumento para prever a presença de pelo menos uma perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica, a partir de pelo menos um perfil de medição dependente do tempo. O método e instrumento incluem a) realizar pelo menos um teste numa amostra desconhecida e medir a respectiva propriedade ao longo do tempo, de modo a derivar um perfil de medição dependente do tempo, b) definir um conjunto de variáveis de previsão, que definem os dados do perfil dependente do tempo, c) derivar um modelo que represente a relação entre um resultado de diagnóstico e um conjunto de variáveis de previsão e d) utilizar o modelo para prever a existência de uma perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica, na amostra desconhecida, em relação ao resultado do diagnóstico. Numa forma de concretização, fomecem-se dados de treino, realizando uma série de testes em amostras conhecidas, em que o modelo é um perceptron multicamada, a relação entre o resultado de diagnóstico e o conjunto de variáveis de previsão é determinado por pelo menos um algoritmo e este é um algoritmo de aprendizagem de retro-propagação. Numa segunda forma de concretização do presente invento, a relação entre o resultado do diagnóstico e conjunto de variáveis de previsão é derivado por um conjunto de equações estatísticas.
Também no presente invento se deduzem vários perfis de medição dependentes do tempo, os quais podem ser perfis de medição óptica dependentes do tempo, tais como os proporcionados pelo analisador automático, para a trombose e hemostase, em que se fazem várias medições ópticas ao longo do tempo e em que se normalizam várias medições ópticas. Os perfis ópticos podem incluir um ou mais de um perfil de PT, um perfil de fibrinogénio, um perfil de APTT, um perfil de TT, um perfil de proteína C, um perfil de proteína S e vários outros testes associados com perturbações congénitas ou adquiridas, ou condições terapêuticas.
Descricão sumária das Figuras A Figura 1 é um diagrama geral de um neurónio, referente à forma de concretização do presente invento, utilizando uma rede neural;
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ΕΡ 0 834 145/PT A Figura 2 é um diagrama de um perceptron multicamada, para prever perturbações congénitas ou adquiridas, ou condições terapêuticas, relacionadas com a forma de concretização de rede neural do presente invento; A Figura 3 é um perfil óptico com a primeira e segunda derivadas de uma amostra de coagulação normal; A Figura 4 é uma ilustração de duas curvas de aprendizagem; A Figura 5 é uma ilustração de uma curva de aprendizagem instável; A Figura 6 é um gráfico que mostra uma comparação entre curvas de aprendizagem de treino e de validação cruzada; A Figura 7 é um gráfico que mostra uma comparação entre erros de treino, para tolerâncias de treino de 0,0 e 0,1; A Figura 8 é um ROC que ilustra o efeito da fronteira de decisão, na classificação; A Figura 9 é uma tabela que compara o tamanho da camada oculta com o erro de previsão; A Figura 10 é um gráfico característico de um operador receptor, referente à previsão de uma anomalia em relação ao factor VIII; A Figura 11 é um gráfico que mostra a capacidade de prever a actividade efectiva de factor VIII; A Figura 12 é um gráfico característico de um operador receptor, referente à previsão de uma anomalia em relação ao factor X; e A Figura 13 é um quadro que enumera exemplos de variáveis de previsão, para utilização no presente invento.
Descricão das formas de concretização preferidas
No presente invento, proporciona-se tanto um método como um instrumento para prever a presença de pelu menos uma perturbação congénita ou adquirida, ou condição
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terapêutica. Como um dos primeiros passos do método, realizaram-se uma ou mais medições dependentes do tempo, numa amostra desconhecida. O termo “medição dependente do tempo” é aqui referido para incluir medições derivadas a partir de testes (e.g. Leste de PT, APTT, fibrinogénio, proteína C, proteína S, TT, AT1II, plasminogénio e factor). Os termos “amostra desconhecida” e “amostra clínica” referem-se a uma amostra, tal como uma amostra de um paciente, em que não se conhece uma perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica associada com trombose/hemostase (ou, se suspeita, não foi confirmada). No presente invento, mede-se uma propriedade da coagulação ao longo do tempo, de modo a derivar um perfil de medição dependente do tempo. Numa forma de concretização preferida, a medição dependente do tempo é uma medição óptica, para derivar um perfil óptico. Por exemplo, pode-se proporcionar um perfil de PT, um perfil de fibrinogénio, um perfil de TT, um perfil de APTT e/ou suas variações, em que uma amostra desconhecida é analisada quanto à formação de coágulos, com base na transmitância de luz ao longo do tempo, através da amostra desconhecida. Numa outra forma de concretização preferida, proporcionam-se dois (ou mais) perfis ópticos, tais como ambos um perfil de PT e um perfil de APTT.
Após serem proporcionados os perfis de medição dependente do tempo, define-se um conjunto de variáveis de previsão, que definem suficientemente os dados do perfil dependente do tempo. Uma ou mais variáveis de previsão constituem o conjunto. E, numa forma de concretização, verificou-se que três ou mais e numa forma de concretização preferida, quatro ou mais variáveis de previsão compõem, de forma desejável, o conjunto. Verificou-se que as características do perfil de medição dependente do tempo podiam ser melhor definidas por uma ou mais variáveis de previsão, incluindo o mínimo da primeira derivada do perfil óptico, o índice de tempo deste mínimo, o mínimo da segunda derivada do perfil óptico, o índice de tempo deste mínimo, o máximo da segunda derivada, o índice de tempo deste máximo, a alteração global na transmitância durante a medição dependente do tempo, o tempo de coagulação, o declive do perfil óptico antes da formação do coágulo e o declive do perfil óptico após a formação do coágulo.
Após definir o conjunto de variáveis de previsão, deriva-se um modelo que representa a relação entre uma perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica e o conjunto de variáveis de previsão. Este modelo pode ser derivado a partir de uma rede neural, numa forma de concretização do presente invento. Noutra forma de concretização, o modelo é derivado através de um conjunto de equações estatísticas.
As redes neurais representam um ramo da inteligência artificial, que pode ser utilizado para aprender e modelai sistemas complexos, desconhecidos, tendo alguns dados
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7 conhecidos, a partir dos quais pode treinar. Entre as características das redes neurais, que as tomam alternativas atractivas para modelar sistemas complexos, referem-se: 1. Poder lidar bem com dados com ruído e reconhecer padrões, mesmo quando alguns dos dados de entrada estão dissimulados, ou não existem. 2. não ser necessário determinar que factores são relevantes a priori, uma vez que a rede irá determinar, durante a fase de treino, quais os dados que são relevantes, assumindo que lui pelo menos alguns parâmetros com significado no conjunto.
As redes neurais são formadas por camadas múltiplas de neurónios interconectados, eomit sc mostra na Figura 1. Cada neurónio tem uma saída e recebe entradas ii ... i„, de múltiplos outros neurónios, ao longo de elos de ligação, ou sinapses. Cada sinapse está assitciaila a um peso sináptico, wj. Um adicionador E, ou combinador linear, soma os produtos entre os sinais de entrada e os pesos sinápticos ij*wj. A saída do combinador linear sum, e 0| (um limiar que diminui ou um desvio que aumenta a saída) são a entrada para a função de activaçào// ). Os pesos sinápticos são aprendidos, ajustando os seus valores por meio de um algoritmo de aprendizagem.
Após derivar o modelo, quer baseado numa rede neural, quer em equações estatísticas, o modelo é utilizado para prever a existência de uma perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica, na amostra desconhecida, em relação ao(s) perfil de medição dependente do tempo. Assim, pode-se prever uma descompensação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica. As condições que podem ser previstas como sendo anormais, no presente invento, podem incluir, entre outras, a) deficiências de factor, e.g. fibrinogéniò, factores II, V, VII, VIII, IX, XI e XII, bem como ΑΤΠ, plasminogénio, proteína C, proteína S, etc, b) condições terapêuticas, e.g. heparina, cumadina, etc, e c) condições como lupus anticoagulante. Numa forma de concretização do presente invento, o método é realizado num analisador automático. O perfil de medição dependente do tempo, tal como um perfil de dados ópticos, pode ser proporcionado automaticamente pelo analisador automático, em que a amostra desconhecida é removida automaticamente por uma sonda automatizada, de um recipiente de amostras, para um poço de teste, um ou mais reagentes são adicionados automaticamente ao poço de teste, de modo a iniciar a reacção na amostra. Faz-se a monitorização óptica, automática, de uma propriedade ao longo do tempo, de modo a derivar o perfil óptico. A condição congénita ou terapêutica prevista pode ser automaticamente armazenada numa memória de um analisador automático e/ou exibida no analisador automático, tal como um monitor de um computador, ou pode ser impressa em papel. Como caractcrística adicional do invento, sc a perturbação congénita ou adquirida, ou
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condição terapêutica previstas são uma condição anormal, então realizam-se um ou mais testes no analisador automático, para confirmar a existência da condição anormal. De facto, numa forma de concretização preferida, um ou mais testes de confirmação são ordenados automaticamente e realizados no analisador, assim que a condição prevista é determinada, sendo os resultados do, ou mais testes de confirmação, armazenados numa memória do analisador automático e/ou exibidos no analisador.
Exemplo 1: Previsão de heparina numa amostra
Este exemplo mostra um conjunto de variáveis de previsão que descrevem de forma adequada perfis ópticos de testes de pesquisa, desenvolvem uma concepção de rede neural óptima e determinam as capacidades de previsão de uma condição anormal associada com trombose/hemostase (neste caso para a detecção de heparina) com um conjunto de dados substancial, bem quantificado.
Simplastin™ L, Platelin™ L, solução de cloreto de cálcio (0,025M), tampão de imidazolo, foram obtidos de Organon Teknika Corporation, Durham, NC, 27712 USA. Todos os espécimes de plasma foram recolhidos em citrato de sódio a 3,2% ou 3,8%, na razão de uma parte de anticoagulante, para nove partes de sangue total. Os tubos foram centrifugados a 2000 g durante 30 minutos e em seguida decantados para tubos de polipropileno e armazenados a -80°C, até serem avaliados. Prepararam-se 757 espécimes de 200 amostras. Estes espécimes foram testados pelos testes específicos seguintes: FII, FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXI, FXII, heparina, fibrinogénio, plasminogénio, proteína C e ΑΤ-ΙΠ. As amostras representavam pacientes normais, uma variedade de deficiências e condições terapêuticas. Na população de espécimes, 216 eram positivos para heparina, determinado por uma concentração de heparina superior a 0,05 unidades/ml, medidos com um teste cromogénico específico para heparina. Os restantes espécimes, classificados como heparina-negativos, incluíam espécimes normais, uma variedade de deficiências de factor único ou múltiplos e pacientes que receberam outros medicamentos terapêuticos. As amostras positivas para heparina atingiram as 0,54 unidades/ml.
Os testes de pesquisa de PT e APTT foram realizados em cada espécime, utilizando dois analisadores automáticos (MDA™ 180s) e vários frascos de reagentes múltiplos e plasma (Organon Teknika Corporation, Durham NC 27712, USA), durante um período de cinco dias. Quando os testes de coagulação baseados na formação de coágulo são realizados por um analisador automático óptico, tal como o MDA 180, recolhem-se dados ao longo do tempo, que representam o nível normalizado de transmissão de luz através de uma amostra,
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ΕΡ0 834 145 /PT quando o coágulo se fornia (perfil óptico). Quando o coágulo de fibrina se forma, a transmissão de luz diminui. O perfil óptico foi armazenado para cada teste. A configuração de rede escolhida, um perceptron multicamada (MLP), faz o mapeamento das variáveis de entrada dos testes de pesquisa de PT e APTT, para uma variável de saída (veja-se Figura 2), que representa uma condição especificada, única. Também se utilizou uma rede semelhante para variáveis de apenas PT e variáveis de apenas APTT. Este MLP específico consiste de três camadas; a camada de entrada, uma camada oculta c a camada de saída.
Na Figura 3 mostra-se um perfil óptico normal. O conjunto de variáveis de previsão foi escolhido com a intenção de descrever perfis ópticos, tão completamente quanto possível, com um número mínimo de variáveis. Estas estão resumidas na Tabela I, na qual t é o tempo desde o início da reacção, Té a transmissão de luz normalizada, através da mistura reaccional e pvjk é a variável de previsão k, do ensaio j.
As variáveis de previsão foram escalonadas para valores entre 0 e 1, com base na gama de valores observados para cada variável para o teste tipo k íj f(Pvjk>( pVj-n.lò min,( pVj-n,k)max) O conjunto de variáveis de entrada inclui tanto para o teste de PT como de APTT, para cada espécime. Para valores de variáveis de saída conhecidos, as amostras de heparina com resultados superiores a 0,05 unidades/ml forma consideradas positivas e foi-lhes atribuído um valor de 1, enquanto às amostras negativas se atribuiu um valor de 0.
Dado que a razão entre a amostra do conjunto de treino e o número de pesos numa rede diminui, a probabilidade de generalizar diminui, reduzindo a confiança de que a rede irá conduzir a uma classificação correcta de amostras futuras, tiradas da mesma distribuição que o conjunto de treino. Assim, amostras de pequeno tamanho, poderão conduzir a taxas de classificação artificialmente elevadas. Este fenómeno é conhecido como sobre-treino. De modo a se obter uma taxa de precisão real de 80%, um número guia para o número de amostras no conjunto de treino, é de aproximadamente cinco vezes o número de pesos na rede. Para a maior parte deste trabalho, utilizou-se uma rede 14-6-1, conduzindo a uma ligação superior no tamanho da amostra de. 0(450). Para monitorizar e avaliar o desempenho 10 ã! 87 590 EP 0 834 145/PT da rede e a sua capacidade de generalizar, faz-se o processamento de um conjunto de validação cruzada no final de cada fase de treino. Este conjunto de validação cruzada é um sub-conjunto determinado ao acaso, do conjunto teste conhecido, que é excluído do conjunto de treino.
Após as variáveis de previsão de entrada e os valores de saída terem sido determinados para todos os perfis ópticos dos espécimes, os 757 conjuntos de dados foram distribuídos ao acaso em dois grupos: 387 foram utilizados no conjunto de treino e 370 foram utilizados no conjunto de validação cruzada. Estes dois conjuntos, determinados ao acaso, foram utilizados em todas as experiências.
Todos os pesos sinápticos e valores limiar foram inicializados no começo de cada sessão de treino, em números ao acaso, pequenos. A regra de aprendizagem de erro-correcção é um processo iterativo, utilizado para actualizar os pesos sinápticos, por um método de gradiente descendente, em que a rede minimiza o erro, à medida que as associações padrão (pares de entrada-saída conhecidos) no conjunto de treino são apresentadas à rede. Cada ciclo através do conjunto de treino é conhecido como uma época. A ordem ou apresentação das associações de padrão era a mesma para todas as épocas. O algoritmo de aprendizagem consiste de seis passos que fazem o passo para a frente e o passo para trás. No passo para a frente, as activações do neurónio da camada oculta são primeiro determinadas h = F(zWl +0h) em que h é o vector dos neurónios da camada oculta, i é o vector dos neurónios da camada de entrada, W1 é a matriz de peso entre as camadas de entrada e oculta e F() é a função de activação. Utiliza-se uma função logística como função de activação 1 F(x)=- 1 + tx
Em seguida, os neurónios da camada de saída são computados o = F (hW2 + 0O)
87 590
ΕΡ 0 834 145/PT 11 em que o representa a camada de saída, h a camada oculta e W2 a matriz de sinapses, que ligam a camada oculta e a camada de saída. O passo para trás começa com a computação do erro da camada de saída. e„ = (o - d) em que d é a saída desejada. Se cada elemento de e0 é inferior a algum vector de tolerância do erro de treino pré-definido TEtoi, então os pesos não são actualizados durante esse passo e o processo continua com a associação de padrões seguinte. Utilizou-se uma tolerância de erro de treino de 0,1, em todas as experiências, salvo especificação em contrário. De outro modo, o gradiente local na camada de saída é então computado
go = o (1 -o)eQ
Em seguida, o gradiente local da camada oculta é computado: gh = h (1 — h) W2 g0
Uma vez calculado o erro da camada oculta, a segunda camada de pesos é ajustada W2m = W2m., + AW2 em que AW2 = η h g0 + γ AW2m., é a taxa de aprendizagem, γ é o factor de momento e m é a iteração de aprendizagem. A primeira camada de pesos é ajustada de um modo semelhante
Wlm = Wlm-i + AWl em que AWl = η i e + γ AWlm.i O passo para a frente e o passo para trás são repetidos para todas as associações padrão, no conjunto de treino, designado por época, 1.000 vezes. No final de cada época, a rede treinada é aplicada ao conjunto de validação cruzada. 87 590
ΕΡ 0 834 145/PT 12
Utilizaram-se alguns métodos para medir o desempenho do treino da rede. O erro, E, para cada conjunto de entrada era defmido como E =
— o„ A curva de aprendizagem é definida como o gráfico de E versus época. A classificação percentual, φ, descreve a percentagem do conjunto teste total (de treino e validação cruzada) que é correctamente classificada, com base numa fronteira de decisão definida, β. Os gráficos de características de operação do receptor (ROC) também foram utilizados para descrever a capacidade da rede de treino discriminar entre os estados de resultados possíveis, alternativos. Nestes gráficos, as medições de sensibilidade e especificidade são apresentadas para uma gama completa de fronteiras de decisão. A sensibilidade, ou a ffacção verdadeiro-positivo é definida como verdadeiro positivo sensibilidade = - verdadeiro positivo + falso negativo e a fracção falso-positivo ou (1-especificidade) é definida como falso positivo (1-especificidade) = -- falso positivo + verdadeiro negativo
Estes gráficos de ROC representam uma ferramenta comum, para avaliar o desempenho de um teste laboratorial clínico.
Utilizando o conjunto de testes, descrito, realizaram-se experiências para determinar se a presença de heparina podia ser prevista com este método. Primeiro, realizaram-se experiências para determinar os parâmetros óptimos de aprendizagem de propagação desde trás, da correcção do erro: (1) tamanho da camada oculta, (2) taxa de aprendizagem e (3) momento. Também se realizaram experiências adicionais para comparar o desempenho das redes baseadas em testes de PT e APTT sozinhos, com os de combinação dos resultados de ambos, o efeito da tolerância do erro de aprendizagem e a selecção da fronteira de decisão.
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ΕΡ 0 834 145 / PT A Figura 9 mostra o efeito do tamanho da camada oculta no erro de treino e de validação cruzada e a percentagem de classificação correcta, para a fronteira de decisão óptima, definida como a fronteira de decisão que originou o número total mais baixo de falso positivos e falso negativos, de entre o conjunto de teste total. À medida que o tamanho da camada oculta aumenta, o erro diminui. No entanto, a capacidade de generalizar não aumenta após um tamanho de camada oculta de 6. O beneficio mais significativo em termos, tanto de erro, como de percentagem de classificação correcta é entre 4 e 6. Utilizou-se um tamanho de camada oculta de 6, para o restante das experiências.
Realizaram-se uma série de experiências com η={0,01, 0,1, 0,5, 0,9} e γ={0,0, 0,1, 0,5, 0,9}. A Figura 4 mostra as curvas de aprendizagem para duas das melhores combinações de parâmetros. A Figura 5 mostra um exemplo de uma curva de aprendizagem, quando a taxa de aprendizagem é tão elevada que conduz a oscilações e convergência para um valor de E maior. Em geral, à medida que η-» 0, a rede convergia para um E menor e à medida que γ—> 1, a taxa de convergência melhorava. A medida que η-> 1, o valor de E convergia para maior e as oscilações aumentavam. Além disso, à medida que η-> 1, γ-> 1 aumentavam as oscilações. A Figura 6 mostra uma comparação entre a curva de aprendizagem para o conjunto de treino e um conjunto de validação cruzada, para η=0,5 e γ=0,1. É uma preocupação principal quando se desenvolvem redes neurais e verificou-se anteriormente, que é importante ter em conta, não só o erro no conjunto de treino para cada ciclo, mas também o erro de validação cruzada. A Figura 7 mostra a curva de aprendizagem η = 0,5 e γ = 0,1 e uma tolerância de aprendizagem de 0,0 e 0,1. Estes resultados sugerem que uma pequena aprendizagem tende a suavizar a convergência do processo de aprendizagem. A Figura 8 mostra o gráfico de ROC das redes treinadas com as variáveis de previsão de cada um dos dois testes de pesquisa, com o dos dois combinados. Nos casos dos testes individuais, o tamanho da camada oculta era de 3. Apesar de utilizando os dados de um ensaio se obter algum sucesso, utilizando a informação de ambos os testes, obtém-se uma melhoria significativa na capacidade da rede prever correctamente a presença de heparina. Este gráfico indica que se pode obter uma proporção de 90% de verdadeiros positivos, com uma proporção de falsos positivos de 15%. Utilizando um teste único, pode-se obter uma proporção de 60-70% de verdadeiros positivos, com uma proporção de falsos positivos de aproximadamente 15%.
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ΕΡ 0 834 145 /PT
Exemplo 2: Factor VIII
Realizaram-se testes semelhantes aos do Exemplo 1. Como se pode observai nas Figuras 10 e 11, efectuaram-se duas sessões de treino para prever uma condição de factor VIII, numa amostra desconhecida. A Figura 10 é um gráfico característico de operador rcccptor, referente à previsão de uma anomalia em relação ao factor VIII. Na Figura 10, tudo abaixo de 30% de actividade era indicado como positivo e tudo acima de 30% era indicado como negativo. Também se podiam utilizar valores de exclusão diferentes de 30%. Neste exemplo, a percentagem de actividade tem uma precisão conhecida, de aproximadamente • ou - lu“.i. Na Figura 11, a percentagem efectiva de actividade foi utilizada como valor de s.mi.i
I xcmplo 3: Factor X
Como se pode ver na Figura 12, o método do presente invento foi realizado de modo semelhante ao do Exemplo 2, em que, aqui, uma anomalia na concentração de factor X foi prevista a partir de amostras desconhecidas. Tudo abaixo de 30% de actividade foi indicado como positivo e tudo acima de 30% foi indicado como negativo. Também se podiam utilizar valores de exclusão diferentes de 30%.
Os resultados dos conjuntos de amostras de validação cruzada ao longo das experiências, indicavam que o tamanho da amostra era suficiente para a rede generalizar. Apesar da distribuição ao acaso dos conjuntos de treino e de validação cruzada ser mantida constante ao longo das experiências, utilizaram-se outras distribuições. Estas distribuições, apesar de todas originarem resultados diferentes, conduziam à mesma conclusão geral.
Exploraram-se muitas alternativas ou adições ao conjunto de variáveis de previsão. Estas incluem coeficientes de uma curva ajustada ao perfil de dados, reconhecimento de um padrão e parâmetros baseados no tempo de coagulação. As funções de ordem inferior tendem a perder informação, devido ao seu mau ajuste, e as funções de ordem superior tendem a perder informação nas suas múltiplas soluções próximas. Os parâmetros baseados no coágulo, como o tempo de coagulação, declive na secção antes do início da formação do coágulo e depois, estão muitas vezes disponíveis, mas nem sempre (porque nalgumas amostras o tempo de coagulação não é detectável). Os resultados de sucesso observados, indicam que o conjunto de variáveis de previsão utilizadas são eficazes em prever perturbações congénitas ou adquiridas, ou condições terapêuticas. 15 87 590
ΕΡ 0 834 145/PT A optimização dos parâmetros dos algoritmos de aprendizagem da rede, conduziu a diferenças significativas no seu desempenho. Em geral, o desempenho era melhor com taxas de aprendizagem mais baixas, taxas de momento elevadas, algumas, pouca tolerância do erro de treino baixa e um tamanho da camada oculta, de aproximadamente metade do tamanho da camada de entrada.
Deve entender-se que o invento aqui descrito e ilustrado deve ser considerado um exemplo preferido do mesmo e que se podem fazer várias alterações ao método e instrumento, sem se afastarem do invento, tal como definido nas reivindicações.
Lisboa,
Por BioMérieux, Inc. - O AGENTE OFICIAL -

Claims (36)

  1. 87 590 ΕΡ 0 834 145/PT 1/6 REIVINDICAÇÕES 1. Método para prever a presença de pelo menos uma perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica, associada com trombose/hemostase, a partir de pelo menos um perfil de medição dependente do tempo, compreendendo: a) realizar pelo menos uma medição dependente do tempo numa amostra desconhecida e medir uma propriedade respectiva ao longo do tempo, para derivar um perfil de medição dependente do tempo; b) definir um conjunto de várias variáveis de previsão que definem os dados do perfil de medição dependente do tempo; c) derivar um modelo que represente a relação entre a perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica, e o conjunto de variáveis de previsão; e d) utilizar o modelo do passo c) para prever a existência da perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica na amostra desconhecida.
  2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o referido pelo menos um perfil de medição dependente do tempo é pelo menos um perfil óptico.
  3. 3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o referido pelo menos um perfil óptico é realizado num analisador automático, para teste de trombose e hemostase.
  4. 4. Método de acordo com a reivindicação 2, em que se fazem várias medições ópticas, a um ou mais comprimentos de onda, ao longo do tempo, de modo a derivar o referido pelo menos um perfil óptico, em que a referida medição óptica corresponde a alterações na dispersão de luz e/ou absorção de luz, na amostra desconhecida.
  5. 5. Método de acordo com a reivindicação 2, em que se fazem várias medições ópticas ao longo do tempo, de modo a derivar o referido pelo menos um perfil óptico e em que as referidas várias medições ópticas são, cada uma, normalizada para uma primeira medição óptica.
  6. 6. Método de acordo com a reivindicação 3, em que no passo a) o referido pelo menos um perfil óptico, é realizado automaticamente pelo referido analisador, em que a referida amostra desconhecida é automaticamente removida por uma sonda automática, de um recipiente de amostras para um poço de teste, um ou mais reagentes são automaticamente adicionados ao referido poço teste, de modo a iniciar as alterações adequadas na referida /w /i-y 87 590
    ΕΡ 0 834 145/PT 2/6 amostra e o desenvolvimento da referida propriedade ao longo do tempo, é monitorizada opticamente, de forma automática, de modo a derivar o referido perfil de dados ópticos.
  7. 7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que após o passo d), uma perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica, prevista, é armazenada automaticamente numa memória do referido analisador automático e/ou exibida no referido analisador automático.
  8. 8. Método de acordo com a reivindicação 6, em que no passo d) um ou mais testes para confirmar a existência da referida perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica, são realizados automaticamente.
  9. 9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que os referidos um ou mais testes de confirmação são automaticamente ordenados e realizados no referido analisador, sendo os resultados do ou dos referidos testes armazenados numa memória do referido analisador automático e/ou exibidos no referido analisador.
  10. 10. Método de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda antes do passo a), proporcionar um conjunto de dados de amostras conhecidas, que são utilizados no passo c) para derivar o referido modelo.
  11. 11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que são proporcionados os referidos dados das referidas amostras, realizando vários testes nas referidas amostras conhecidas.
  12. 12. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o referido modelo do passo c) é uma rede neural.
  13. 13. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a referida relação no passo c) é determinada através de pelo menos um algoritmo automatizado.
  14. 14. Método de acordo com a reivindicação 1, em que no passo a) se derivam vários perfis de medição dependentes do tempo, para utilização no passo b).
  15. 15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que os referidos vários perfis de medição dependentes do tempo, incluem pelo menos dois perfis dos testes iniciados com reagentes PT, reagentes APTT, reagentes de fibrinogénio e reagentes TT.
    m Vi*
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  16. 16. Método de acordo com a reivindicação 13, em que o referido modelo é um perceptron multicamadas e em que o referido pelo menos um algoritmo é um algoritmo de aprendizagem de retro-propagação.
  17. 17. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o referido conjunto de variáveis de previsão é definido incluindo no referido conjunto uma ou mais variáveis de previsão, seleccionadas entre a seguinte variedade de variáveis de previsão: um mínimo da primeira derivada do perfil, um índice de tempo do mínimo da primeira derivada, um mínimo da segunda derivada do perfil, um índice de tempo do mínimo da segunda derivada, um máximo da segunda derivada do perfil, um índice de tempo do máximo da segunda derivada, uma alteração global no parâmetro de coagulação, durante a medição dependente do tempo, na amostra desconhecida, um tempo de coagulação, um declive do perfil antes da formação do coágulo e um declive do perfil após a formação do coágulo.
  18. 18. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a referida amostra desconhecida é uma amostra de um paciente e em que no passo d), ambos o referido modelo e outros dados médicos do paciente são utilizados para prever a existência da referida perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica.
  19. 19. Instrumento para realizar pelo menos uma medição dependente do tempo numa amostra desconhecida, para derivar pelo menos um perfil de medição dependente do tempo e prever a presença de pelo menos uma perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica, associada com trombose/hemostase, de pelo menos um perfil de medição dependente do tempo, compreendendo: meios para realizar pelo menos uma medição dependente do tempo, numa amostra desconhecida e medir uma propriedade respectiva ao longo do tempo, de modo a derivar um perfil de medição dependente do tempo; meios para definir um conjunto de várias variáveis de previsão, que definem os dados do perfil de medição dependente do tempo; meios para derivar um modelo que representa as relações entre a perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica e o conjunto de variáveis de previsão; e meios para utilizar o modelo do passo c) para prever a existência da perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica, na amostra desconhecida.
  20. 20. Instrumento de acordo com a reivindicação 19, em que os referidos meios para realizar pelo menos uma medição dependente do tempo, compreendem um sistema óptico para realizar pelo menos uma medição óptica ao longo do tempo e de modo a derivar pelo menos um perfil óptico.
  21. 21. Instrumento de acordo com a reivindicação 20, em que o referido sistema óptico é parte de um analisador automático, para o teste de trombose e hemostase.
  22. 22. Instrumento de acordo com a reivindicação 20, em que os referidos meios ópticos compreendem um meio para realizar uma variedade de medições ópticas, a um ou mais comprimentos de onda, ao longo do tempo, para derivar o referido pelo menos um perfil óptico, em que as referidas medições ópticas correspondem a alterações na dispersão de luz e/ou absorção de luz, na amostra desconhecida.
  23. 23. Instrumento de acordo com a reivindicação 20, em que o referido sistema óptico compreende ainda meios para derivar o referido pelo menos um perfil óptico, realizando uma variedade de medições ópticas ao longo do tempo e normalizando cada uma da referida variedade de medições ópticas em relação a uma primeira medição óptica.
  24. 24. Instrumento de acordo com a reivindicação 21, que é um analisador automático para o teste de trombose e hemostase, em que o referido analisador compreende ainda meios para proporcionar automaticamente o referido pelo menos um perfil óptico, meios de sonda automatizada para mover automaticamente a referida amostra desconhecida de um recipiente de amostras para um poço de teste, meios para adicionar automaticamente ao referido poço de teste, um ou mais reagentes, de modo a iniciar as referidas alterações de propriedades na referida amostra, meios para monitorizar opticamente o desenvolvimento da referida propriedade ao longo do tempo, de modo a derivar o referido perfil de dados, óptico.
  25. 25. Instrumento de acordo com a reivindicação 24, em que o referido analisador automático compreende ainda meios para armazenar e meios para exibir a referida existência prevista na referida amostra, de uma perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica.
  26. 26. Instrumento de acordo com a reivindicação 24, compreendendo ainda meios para realizar automaticamente, um ou mais testes, para confirmar a existência da referida perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica.
  27. 27. Instrumento de acordo com a reivindicação 26, em que o referido meio para realizar um ou mais testes de confirmação é um meio de actuação automática, compreendendo meios para uidenar automaticamente c realizar automaticamente no referido
    8/ syu EP 0 834 145 /PT 5/6 analisador o referido teste de confirmação, e compreende ainda meios para armazenar, nos referidos meios de memória do referido analisador e exibir no referido meio de visualização do referido analisador, resultados dos reièridos um ou mais ensaios.
  28. 28. Instrumento de acordo com a reivindicação 19, compreendendo ainda meios para proporcionar um conjunto de dados de amostras conhecidas, para derivar um modelo.
  29. 29. Instrumento de acordo com a reivindicação 28, em que os referidos meios de realizar uma pluralidade de testes nas referidas amostras desconhecidas compreendem ainda meios para proporcionar os referidos dados das referidas amostras.
  30. 30. Instrumento de acordo com a reivindicação 28, em que os referidos meios para derivar um modelo compreendem meios de rede neural para derivar o referido modelo.
  31. 31. Instrumento de acordo com a reivindicação 19, em que os referidos meios para derivar um modelo compreendem um meio para determinar a referida relação, por meio de pelo menos um algoritmo automatizado.
  32. 32. Instrumento de acordo com a reivindicação 19, em que os referidos meios para realizar pelo menos uma medição dependente do tempo, compreendem ainda meios para derivar um meio para ordenar automaticamente e realizar, no referido analisador, o referido teste de confirmação, compreendendo ainda meios para armazenar, nos referidos meios de memória do referido analisador e exibir nos referidos meios de visualização do referido analisador, os resultados do referido um ou mais testes dos perfis de medição, dependentes do tempo.
  33. 33. Instrumento de acordo com a reivindicação 32, em que os referidos meios para derivar vários perfis de medição dependentes do tempo, incluindo meios para derivar pelo menos dois perfis de testes iniciados com reagentes de PT, reagentes de APTT, reagentes de fibrinogénio e reagentes de TT.
  34. 34. Instrumento de acordo com a reivindicação 31, em que o referido modelo é um perceptron multicamadas e em que o referido pelo menos um algoritmo automatizado é um algoritmo de aprendizagem de retro-propagação.
  35. 35. Instrumento de acordo com a reivindicação 19, em que os referidos meios para definir um conjunto de variáveis de previsão compreendendo meios para inclui no referido conjunto uma ou mais variáveis de previsão seleocionadas da seguinte variedade dc variáveis 87 590 ΕΡ 0 834 145 / PT 6/6 de previsão: um mínimo da primeira derivada do perfil, um índice de tempo do mínimo da primeira derivada, um mínimo da segunda derivada do perfil, um índice de tempo do mínimo da segunda derivada, um máximo da segunda derivada do perfil, um índice de tempo do máximo da segunda derivada, uma alteração global no parâmetro de coagulação, durante a medição dependente do tempo, na amostra desconhecida, um tempo de coagulação, um declive do perfil antes da formação do coágulo e um declive do perfil após a formação do coágulo.
  36. 36. Instrumento de acordo com a reivindicação 19, em que a referida amostra desconhecida c uma amostra de um paciente e em que os referidos meios utilizados compreendem um meio para utilizar tanto o referido modelo como outros dados médicos do paciente, para prever a existência da referida perturbação congénita ou adquirida, ou condição terapêutica. Lisboa. Por BioMérieux, Inc. - O AGENTE OFICIAL -
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5708591A (en) * 1995-02-14 1998-01-13 Akzo Nobel N.V. Method and apparatus for predicting the presence of congenital and acquired imbalances and therapeutic conditions
US6898532B1 (en) 1995-06-07 2005-05-24 Biomerieux, Inc. Method and apparatus for predicting the presence of haemostatic dysfunction in a patient sample
US6429017B1 (en) * 1999-02-04 2002-08-06 Biomerieux Method for predicting the presence of haemostatic dysfunction in a patient sample
US6321164B1 (en) 1995-06-07 2001-11-20 Akzo Nobel N.V. Method and apparatus for predicting the presence of an abnormal level of one or more proteins in the clotting cascade
US6016475A (en) * 1996-10-08 2000-01-18 The Regents Of The University Of Minnesota System, method, and article of manufacture for generating implicit ratings based on receiver operating curves
US6108493A (en) * 1996-10-08 2000-08-22 Regents Of The University Of Minnesota System, method, and article of manufacture for utilizing implicit ratings in collaborative filters
US5842199A (en) * 1996-10-18 1998-11-24 Regents Of The University Of Minnesota System, method and article of manufacture for using receiver operating curves to evaluate predictive utility
US6063028A (en) 1997-03-20 2000-05-16 Luciano; Joanne Sylvia Automated treatment selection method
US6502040B2 (en) * 1997-12-31 2002-12-31 Biomerieux, Inc. Method for presenting thrombosis and hemostasis assay data
DE19858278A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Dade Behring Marburg Gmbh Verfahren zum Lokalisieren von Defekten im Gerinnungssystem
EP1522860A1 (en) * 1999-02-04 2005-04-13 bioMérieux, Inc. A method and apparatus for predicting the presence of haemostatic dysfunction in a patient sample
WO2000046603A1 (en) * 1999-02-04 2000-08-10 Akzo Nobel N.V. A method and apparatus for predicting the presence of haemostatic dysfunction in a patient sample
AU2004201011B2 (en) * 1999-06-30 2005-12-22 Biomerieux, Inc Method and apparatus for presenting thrombosis and hemostasis assay data
US6484122B1 (en) * 2000-05-16 2002-11-19 Siemens Aktiengesellschaft System and method for evaluating characteristics for suitability in classification
US7179612B2 (en) 2000-06-09 2007-02-20 Biomerieux, Inc. Method for detecting a lipoprotein-acute phase protein complex and predicting an increased risk of system failure or mortality
CA2412317C (en) * 2000-06-09 2016-03-22 Biomerieux, Inc. A method for detecting a lipoprotein-acute phase protein complex and predicting an increased risk of system failure or mortality
US7003403B1 (en) 2000-06-15 2006-02-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Quantifying gene relatedness via nonlinear prediction of gene
US7107287B2 (en) * 2000-07-27 2006-09-12 Canberra Industries Method, system and storage medium for automated independent technical review
US6743596B1 (en) * 2000-10-27 2004-06-01 Biomerieux, Inc. Method of determining global coagulability hemostatic potential
EP1436628A2 (en) * 2001-06-29 2004-07-14 BioMerieux, Inc. A method for predicting an increased likelihood of antiphospholipid syndrome in a patient
EP1476752A4 (en) 2002-02-27 2008-02-13 Bio Merieux Inc METHOD FOR DIAGNOSING AND MONITORING HEMOSTATIC DYSFUNCTION, SEVERE INFECTION AND SYSTEMATIC INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME
US20040039556A1 (en) * 2002-08-22 2004-02-26 Ibex Process Technology, Inc. Filter models for dynamic control of complex processes
JP2005538383A (ja) * 2002-09-10 2005-12-15 プラコア・インコーポレーテッド 血小板機能を監視する方法および装置
CN1742087A (zh) 2002-11-12 2006-03-01 贝克顿迪金森公司 使用生物标记谱诊断脓毒或者sirs
JP4643445B2 (ja) 2002-11-12 2011-03-02 ベクトン，ディッキンソン アンド カンパニー バイオマーカープロフィールを使用した敗血症またはｓｉｒｓの診断
EP1869463A4 (en) 2005-04-15 2010-05-05 Becton Dickinson Co SEPSIS DIAGNOSIS
WO2006116361A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Placor Inc. Methods and devices for monitoring platelet function
US20070020764A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Miller Kerry L Method for processing chemistry and coagulation test samples in a laboratory workcell
US7815809B2 (en) * 2005-12-13 2010-10-19 Gambro Lundia Ab Method for conductivity calculation in a treatment fluid upstream and downstream a filtration unit in apparatuses for the blood treatment
JP4925703B2 (ja) 2006-03-30 2012-05-09 シスメックス株式会社 血液凝固分析装置
WO2008070324A2 (en) * 2006-10-25 2008-06-12 Placor, Inc. Methods and devices for monitoring platelet function
EP2245442A1 (en) * 2008-02-14 2010-11-03 Orion Diagnostica Oy Method for predicting a future property
WO2009123737A2 (en) 2008-04-03 2009-10-08 Becton, Dickinson And Company Advanced detection of sepsis
US8046175B2 (en) * 2008-10-13 2011-10-25 Actherm Inc Analytical strip reading apparatus and the analyical strip used therein
EP2375241A1 (en) * 2008-12-05 2011-10-12 Actherm Inc. A testing piece reader provided with a removable firmware
US8645306B2 (en) * 2010-07-02 2014-02-04 Idexx Laboratories, Inc. Automated calibration method and system for a diagnostic analyzer
CN103282873B (zh) * 2010-11-12 2016-08-24 生命科技公司 用于实验室测定确认或验证的系统和方法
JP6211806B2 (ja) * 2013-05-31 2017-10-11 株式会社日立ハイテクノロジーズ 自動分析装置
WO2018063914A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Animantis, Llc Methods and apparatus for assessing immune system activity and therapeutic efficacy
JP6873833B2 (ja) * 2017-06-09 2021-05-19 シスメックス株式会社 血液検体の判定方法、血液検体分析装置及びコンピュータプログラム
GB202004047D0 (en) 2020-03-20 2020-05-06 Ainger Phill Point of care sepsis assay device and method

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3307392A (en) * 1964-05-04 1967-03-07 Research Corp Automatic prothrombin timer apparatus and method
US3458287A (en) * 1965-04-29 1969-07-29 Medical Laboratory Automation Method and means of determining endpoint times in blood clotting tests
US3658480A (en) * 1970-04-13 1972-04-25 Bio Data Corp Coagulation timing apparatus, and method
US4047890A (en) * 1973-11-01 1977-09-13 Bio/Data Corporation Method and apparatus for determining deficiencies in enzymatic reactors particularly clotting factor levels in blood plasmas
SU590665A1 (ru) * 1976-02-11 1978-01-30 Новосибирский государственный медицинский институт Способ исследовани процесса свертывани крови
DE2635081C3 (de) * 1976-08-04 1980-08-07 Bio/Data Corp., Willow Grove, Pa. (V.St.A.) Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung von Blutplasma-Gerinnungsfaktorpegeln
FR2364453A1 (fr) * 1976-09-08 1978-04-07 Lacombe Pierre Dispositif electronique apportant un perfectionnement aux appareils destines a analyser la coagulation sanguine : prothrombinometre citrate-oxalate
US4199748A (en) * 1976-11-01 1980-04-22 Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center Automated method and apparatus for classification of cells with application to the diagnosis of anemia
JPS5451893A (en) * 1977-09-30 1979-04-24 Sankyo Co Measuring of blood coagulating time
JPS5822703B2 (ja) * 1978-08-30 1983-05-10 三共株式会社 血液凝固測定方法
US4289498A (en) * 1979-01-08 1981-09-15 Ortho Diagnostics, Inc. One-stage prothrombin assay and compositions useful therein
US4766083A (en) * 1982-04-04 1988-08-23 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Method for the photometric determination of biological agglutination
SU1076086A1 (ru) * 1982-12-28 1984-02-29 Всесоюзный Научно-Исследовательский И Конструкторский Институт Медицинской Лабораторной Техники Гемокоагулограф
US4705756A (en) * 1983-01-26 1987-11-10 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Method of determining the existence and/or the monitoring of a pathological condition in a mammal
EP0115459A3 (en) * 1983-01-26 1986-11-20 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Hematological prediction of sepsis and other disease states
JPS59203959A (ja) * 1983-05-04 1984-11-19 Toa Medical Electronics Co Ltd 血液凝固時間測定装置
JPH0695095B2 (ja) * 1983-11-25 1994-11-24 株式会社島津製作所 全自動血液分析装置
DE3502878A1 (de) * 1985-01-29 1986-07-31 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur bestimmung des fibrinolytischen zustands von plasma
JPS61272655A (ja) * 1985-05-28 1986-12-02 Iryo Kogaku Kenkyusho:Kk 血小板凝集能の定量的判定方法
US4965725B1 (en) * 1988-04-08 1996-05-07 Neuromedical Systems Inc Neural network based automated cytological specimen classification system and method
US5156974A (en) * 1988-05-27 1992-10-20 Biodata Corporation Method for determining the fibrinogen level of a blood sample
US5051357A (en) * 1989-07-14 1991-09-24 Board Of Trustees Operating Michigan State University Method and assay using inactivation of factors Va and VIIIa by activated Protein C to diagnose thrombic disease or assay for Protein C and kit therefor
WO1991001383A1 (en) * 1989-07-14 1991-02-07 Michigan State University Method for diagnosing blood clotting disorders
DE69033033T2 (de) * 1989-07-20 1999-10-28 Analytical Control Systems, Inc. Verbesserte kontrollverfahren für stabile blutkoagulation
SU1691741A1 (ru) * 1989-08-25 1991-11-15 Донецкий государственный медицинский институт Способ прогнозировани геморрагических осложнений при травматической болезни
US4998535A (en) * 1989-09-05 1991-03-12 Univ. of Washington New England Medical Center Hospitals, Inc. Thrombolysis predictive instrument
IE904244A1 (en) * 1989-12-01 1991-06-05 Akzo Nv Direct fibrinogen assay
US5169786A (en) * 1989-12-19 1992-12-08 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Method of determining levels of extrinsic and intrinsic clotting factors and protein c
ATE140034T1 (de) * 1990-04-17 1996-07-15 Analytical Control Syst Inc Koagulationsassays und reagenzien
US5862304A (en) * 1990-05-21 1999-01-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Method for predicting the future occurrence of clinically occult or non-existent medical conditions
US5218529A (en) * 1990-07-30 1993-06-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Neural network system and methods for analysis of organic materials and structures using spectral data
RU2012877C1 (ru) * 1991-04-01 1994-05-15 Белорусский научно-исследовательский институт охраны материнства и детства Способ прогнозирования синдрома дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных
ES2094212T3 (es) * 1991-08-02 1997-01-16 Grifols Grupo Sa Procedimiento y aparato para la determinacion del tiempo de coagulacion de la sangre y del plasma.
WO1993007491A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska A soluble thrombomodulin-based one-stage assay for vitamin k-dependent coagulation-inhibiting proteins
US5716795A (en) * 1991-10-04 1998-02-10 Matschiner; John T. Thrombomodulin-based coagulometric assay of the protein C system
JPH05180835A (ja) * 1991-12-27 1993-07-23 S R L:Kk ループスアンチコアグラントの測定方法
JP2934557B2 (ja) * 1992-07-10 1999-08-16 国際試薬株式会社 血液凝固時間測定方法とその装置
JPH0636061A (ja) * 1992-07-21 1994-02-10 Fujitsu Ltd 階層型ニューラルネットワークの学習方式
US5388164A (en) * 1992-08-19 1995-02-07 Olympus Optical Co., Ltd. Method for judging particle agglutination patterns using neural networks
JP3224607B2 (ja) * 1992-09-11 2001-11-05 株式会社アズウェル 血液凝固第ｘｉｉｉ因子活性測定方法および該測定用試薬キット
US5369484A (en) * 1992-11-09 1994-11-29 Akzo N.V. Multiple discrete analyzer test apparatus and method
RU2070327C1 (ru) * 1992-12-25 1996-12-10 Безруков Александр Васильевич Устройство для измерения времени свертывания крови
US5344754A (en) * 1993-01-13 1994-09-06 Avocet Medical, Inc. Assay timed by electrical resistance change and test strip
JP2938302B2 (ja) * 1993-02-25 1999-08-23 国際試薬株式会社 血液凝固時間測定方法とその装置
JPH06249857A (ja) * 1993-02-26 1994-09-09 Hitachi Ltd 自動分析装置
RU2061953C1 (ru) * 1993-03-10 1996-06-10 Тюменский государственный медицинский институт МЗ РФ Способ количественного определения общей коагуляционной активности тромбоцитов
WO1995005590A1 (en) * 1993-08-16 1995-02-23 Akzo Nobel N.V. Method and instrument for automatically performing analysis relating to thrombosis and hemostasis
US5472852A (en) * 1993-09-15 1995-12-05 Oklahoma Medical Research Foundation Assay for detection of selective Protein C inhibition by patients
US5473732A (en) * 1993-11-02 1995-12-05 Chang; Hou-Mei H. Relational artificial intelligence system
US5553616A (en) * 1993-11-30 1996-09-10 Florida Institute Of Technology Determination of concentrations of biological substances using raman spectroscopy and artificial neural network discriminator
US5856114A (en) * 1994-03-21 1999-01-05 The University Of Vermont Immunologic detection of factor VA fragments in hemorrhagic and thrombotic clinical settings
JPH08512139A (ja) * 1994-04-28 1996-12-17 デイド、インターナショナル、インコーポレイテッド プロトロンビン時間（ｐｔ）アッセイ用のキャリブレーター
US5504011A (en) * 1994-10-21 1996-04-02 International Technidyne Corporation Portable test apparatus and associated method of performing a blood coagulation test
SE9403833D0 (sv) * 1994-11-08 1994-11-08 Global Hemostasis Inst Mgr Ab Analysförfarande och kit
US6207399B1 (en) * 1995-01-10 2001-03-27 Hendrik Coenraad Hemker Methods of determining endogenous thrombin potential (ETP) and thrombin substrates for use in said methods
US5708591A (en) * 1995-02-14 1998-01-13 Akzo Nobel N.V. Method and apparatus for predicting the presence of congenital and acquired imbalances and therapeutic conditions
US5780255A (en) * 1995-06-09 1998-07-14 Instrumentation Laboratory, S.P.A. Protein C pathway screening test
US5766869A (en) * 1995-11-30 1998-06-16 Ahs Hospital Corp. Factor V ratio blood test for susceptibility to thromboembolism
BR9702199A (pt) * 1996-03-22 1999-07-20 Dade Int Inc Combinação de dispositivo de teste e suporte de reagente
JP3876022B2 (ja) * 1996-09-26 2007-01-31 生化学工業株式会社 血液凝固時間に影響を与える物質の定量方法
EP0841566A1 (en) * 1996-11-11 1998-05-13 Pentapharm A.G. Positive control plasma for lupus anticoagulant

Also Published As

Publication number Publication date
CA2221712A1 (en) 1996-12-19
JPH11507131A (ja) 1999-06-22
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CA2221712C (en) 2005-01-11
JP3534415B2 (ja) 2004-06-07
EP0834145A4 (en) 2000-01-26
EP0834145A1 (en) 1998-04-08
KR19990022407A (ko) 1999-03-25
ES2164888T3 (es) 2002-03-01
KR100462688B1 (ko) 2005-06-13
WO1996041291A1 (en) 1996-12-19
DE69615556T2 (de) 2002-06-06

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Givens et al. Predicting the presence of plasma heparin using neural networks to analyze coagulation screening assay optical profiles
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