KR19990022407A - 선천성 및 후천성 불균형과 치료 상태의 존재를 예측하기 위한방법과 장치 - Google Patents

선천성 및 후천성 불균형과 치료 상태의 존재를 예측하기 위한방법과 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는 하나 이상의 시간-의존 측정 프로파일(도 3-도6)로부터 혈전증/지혈 연관 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 예측하기 위한 방법과 장치가 개시된다. 미지 샘플에 대한 하나 이상의 시간-의존 측정이 수행되고 시간-의존 측정 프로파일을 유도하기 위해 상기 샘플의 각 특성이 시간에 걸쳐 측정된다(도 3-도6). 시간-의존 측정 프로파일의 자료를 충분히 정의할 다수의 예측 변수 세트가 정의된다(도 13). 이어서 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태와 예측 변수 세트 사이의 관계를 나타낼 모델이 유도된다. 이어서, 모델은 미지 샘플에서 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 예측하기 위해 이용된다.

Description

선천성 및 후천성 불균형과 치료 상태의 존재를 예측하기 위한 방법과 장치
혈액 응혈은 단백질들이 생물학적 증폭 시스템으로 작용하는 효소 캐스캐이드(cascade)를 형성하는 복잡한 연쇄 반응의 최종 산물이다. 이 시스템은 상대적으로 적은 수의 개시 산물 분자들이 인자로 알려진 불활성 단백질들의 시리즈를 순차적으로 활성화시켜 피브린 응혈이 생성되도록 유도하는 것을 가능하게 한다. 캐스캐이드 경로의 반응속도론의 수학적 모델들이 이전에 제안되었었다.
[1]에서는, 외인성 응고 캐스캐이드의 반응속도론 모델이 개시되었으며 여기서는 신속한 백분율의, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT), 트롬빈 시간(TT), 피브리노겐, 인자(F)II, FV, FVII, FX, 항-트롬빈 III(ATIII), 및 인자 분해 산물(FDP)분석을 이용하여 20 샘플을 위한 자료를 모았다. 이 자료들을 모델에의 입력값으로 이용하고 예상되는 출력값을 실제로 얻어지는 프로트롬빈 시간(PT) 스크리닝 분석 결과와 비교했다. 상기 모델은 20경우중 단지 11경우에서 PT결과를 정확하게 예상했다. 이들 응고 캐스캐이드 모델은 (1)응혈 형성 과정의 복잡성, 그리고 (2)PT 응혈 시간만을 특정 상태와 연관시키는 데 있어서의 어려움을 보여준다.
혈전증과 지혈 시험은 생체내에서 혈액이 응혈을 형성하고 응혈을 파괴하는 능력에 대한 생체외 연구이다. 응고( 지혈) 분석은 시험관을 기울이거나 철사 루프로 피브린 가닥을 제거함으로써 시험관에서 응혈 형성을 관찰하는 수동 방법으로 시작했다. 목표는 환자의 혈액 샘플이 어떤 물질의 첨가후 응혈되는 지 여부를 결정하는 것이었다. 생체외에서 반응의 시작에서부터 응혈 형성때까지의 시간은 선천성 질병, 후천성 질병 및 치료학적 감시에 관련되는 것으로 나중에 결론지어졌다. 수동식 기술의 주관적인 종말점 결정과 관련된 내재하는 변이성을 제거하기 위해, 응혈 시간을 측정하는 기계가 개발되었으며, 응혈 시간은 (1)전기기 특성, (2) 응혈 탄성, (3) 광분산, (4) 피브린 부착 및 (5)임피던스에 기초한다. 광 분산 방법에 있어서는, 시료를 통한 빛의 투과를 시간의 함수로 나타내는 자료를 모은다(광학적 시간-의존 측정 프로파일).
단백질 C, 피브리노겐, 단백질 S 및/또는 트롬빈 시간같은 몇 가지 다른 스크리닝 분석이 이용될 수 있는 데도 불구하고, PT와 APTT, 두 가지 분석은 응고 시스템에서의 이상을 위한 검출을 위해 널리 이용된다. 스크리닝 분석이 비정상의 결과를 나타내면, 비정상의 정확한 근원을 찾아내기 위해 하나 이상의 부가적인 시험이 필요하다. PT의 일부 변이 또한 피브리노겐 농도 추정에서의 광학적 신호의 변화의 크기를 이용함에도 불구하고, PT와 APTT 분석은 일차적으로 응혈 시간을 위해 요구되는 시간의 측정에 일차적으로 의존한다.
혈액 응고는 일반적으로 응혈 형성에 영향을 주는 방대한 내부 인자와 단백질에 더하여, 약제의 투여에 의하여 영향을 받는다. 예를 들어, 헤파린은 외과 수술후 또는 다른 상태에서 나타나는 혈전증을 막기위해 이용되거나 또는 기존의 혈전증 치료를 위해 이용되는 치료약제이다. 헤파린의 투여는 일반적으로 APTT분석을 이용하여 감시되며, 헤파린이 존재할 경우 응혈 시간이 지연된다. PT분석을 위한 응혈 시간은 훨씬 더 작은 정도로 영향을 받는다. 많은 다른 혈장 이상이 또한 지연된 APTT결과를 야기할 수 있으므로, 스크리닝 분석 결과로부터 이들 영향요소를 구별하는 능력은 임상학적으로 중요할 수도 있다.
프로파일에 맞는 시그모이달 곡선을 이용하여, Baumann, et al[4]은 외래 피브리노겐을 첨가하여 피브리노겐을 일정한 농도로 유지할 경우 혈액 인자 결핍의 한 군에서 두 계수의 비율이 특이적임을 보여주었으며, 동일한 비율은 헤파린을 FII결핍과 FXa결핍에 관련시킨다. 하지만, 인위적으로 고정된 피브리노겐의 요구는 이러한 접근을 임상학적 시료의 분석에는 부적절하게 한다. 본 발명은 샘플의 인위적인 조작없이 시간-의존 측정 프로파일로부터 임상 샘플에 대한 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태를 예측할 수 있도록 한다.
본 발명은 광학적 시간-의존 측정 프로파일같은 하나 이상의 시간-의존 측정 프로파일에 기초하여 미지의 샘플의 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 예견하기 위해 생각되고 개발되었으며, 상기 프로파일에서는 프로파일의 특성을 정의하는 예측 변수가 제공되고 이어서, 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태와 예측 변수사이의 관계를 나타내는 모델이 유도된다(이어서, 미지의 샘플에서 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 예측하기 위해 이 모델을 이용한다).
본 출원은 1995년 2월 14일에 Fischer et al.에 의해 출원된 미국 특허 출원 제 08/389,986호의 일부 계속 출원으로 그 내용은 본문에 참고로 인용된다. 본 출원은 또한 하기 출판물에 관련되며, 각각의 내용은 참고로 본문에 인용된다:
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도 1은 신경 시스템 회로를 이용하는 본 발명의 구체예에 관련된 일반적인 뉴런(neuron) 도식이다;
도 2는 본 발명의 신경 시스템 회로 구체예와 관련하여, 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태를 예측하기 위한 다층 퍼셉트론의 도식이다;
도 3은 정상적인 응혈 샘플의 첫 번째와 두 번째 도함수에서의 광학 프로파일이다;
도 4는 두 가지 학습 곡선의 예시이다;
도 5는 불안정한 학습 곡선의 예시이다;
도 6은 연습과 상호-확인 학습 곡선의 비교를 보여주는 그래프이다;
도 7은 0.0과 0.1의 연습 허용치를 위한 연습 에러를 비교한 그래프이다;
도 8은 분류에 대한 결정 경계의 효과를 보여주는 ROC이다;
도 9는 예측 에러와 숨은 층 크기를 비교하는 표이다;
도 10은 인자 VIII와 관련된 이상을 예측하는 것에 관계된 수용 연산자 특성 곡선이다;
도 11은 실제 인자 VIII 활성을 예측하는 능력을 보여주는 그래프이다;
도 12는 인자 X과 관련된 이상을 예측하는 것에 관련된 수용 연산자 특성 곡선이다; 그리고
도 13은 본 발명에서 이용하기 위한 예측 변수들의 예를 열거한 표이다.
본 발명은 하나 이상의 시간-의존 측정 프로파일로부터 하나 이상의 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 예측하기 위한 방법과 장치를 목적으로 한다. 상기 방법과 장치는 a)시간-의존 측정 프로파일을 유도하기 위해 미지의 샘플에 대해 하나 이상의 분석을 수행하고 시간에 걸쳐 각각의 특성을 측정, b)시간-의존 프로파일의 자료를 정의하기에 충분한 한 세트의 예측 변수들을 정의, c)진단 결과와 예측 변수들 사이의 관계를 나타내는 모델을 유도, d)미지의 샘플에서 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 예측하기 위해 상기 모델을 진단 결과에 이용하는 것을 포함한다. 한 가지 구체예에서는, 기지의 샘플에 대해 다수의 분석을 수행하여 연습 자료를 얻으며, 모델은 다층 퍼셉트론(perceptron)이며, 진단 결과와 예측 변수들 사이의 관계는 하나 이상의 알고리즘에 의해 결정되며, 하나 이상의 알고리즘은 역 전달 학습 알고리즘이다. 본 발명의 두 번째 구체예에서는, 진단 결과와 예측 변수들 사이의 관계는 통계학적 식에 의해 유도된다.
본 발명에서는 또한, 다수의 시간-의존 측정 프로파일이 유도되며, 이들은 혈전증과 지혈을 위한 자동화된 분석기에 의해 제공되는 것과 같은 광학 시간-의존 측정 프로파일일 수 있으며, 다수의 광학 측정은 시간에 걸쳐 이루어지고, 정규화된다. 광학 프로파일은 PT 프로파일, 피브리노겐 프로파일, APTT 프로파일, TT 프로파일, 단백질 C 프로파일, 단백질 S 프로파일중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태와 연관된 다수의 다른 분석을 포함할 수 있다.
본 발명에서는, 하나 이상의 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 예측하기 위한 방법과 장치가 제공된다. 상기 방법의 첫 번째 단계의 하나로써, 하나 이상의 시간-의존 측정이 미지의 샘플에 대해 수행된다. 시간-의존 측정이란 용어는 본 명세서에서 분석들(예, PT, APTT, 피브리노겐, 단백질 C, 단백질 S, TT, ATIII, 플라스미노겐 및 인자 분석)로부터 유래된 측정들을 포함하는 것으로 언급된다. 미지의 샘플과 임상 샘플은 혈전증/지혈 관련 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태가 알려지지 않은(또는, 의심되지만, 확인되지 않은) 의료 환자로부터의 샘플과 같은 샘플을 의미한다. 본 발명에서는, 시간-의존 측정 프로파일을 유도하기 위해 응고 특성이 시간에 대해 측정된다. 바람직한 구체예에서는, 시간-의존 측정이 광학 프로파일을 유도하기 위한 광학 측정이다. 예를 들어, PT프로파일, 피브리노겐 프로파일, TT 프로파일, APTT 프로파일 및/또는 그들의 변이가 제공될 수 있으며, 그 경우 미지 샘플은 시간에 따른 미지 샘플을 통한 빛 투과에 기초하여 응혈 형성에 대해 분석된다. 다른 바람직한 구체예에서는, PT 프로파일과 APTT 프로파일같은 둘(또는 그 이상)의 광학 프로파일이 제공된다.
시간-의존 측정 프로파일이 제공된 후, 시간-의존 프로파일의 자료를 충분히 정의할 예측 변수들이 정의된다. 하나 이상의 예측 변수들이 한 세트를 구성한다. 그리고, 한 가지 구체예에서는, 셋 이상이, 그리고 바람직한 구체예에서는, 넷 이상의 예측 변수들이 바람직하게 한 세트를 구성하는 것으로 밝혀졌다. 시간-의존 측정 프로파일의 특성들은 광학 프로파일의 첫 번째 도함수의 최소값, 이 최소값의 시간 지수, 광학 프로파일의 두 번째 도함수의 최소값, 이 최소값의 시간 지수, 두 번째 도함수의 최대값, 이 최대값의 시간 지수, 시간-의존 측정동안 투과도의 전체적인 변화, 응혈 시간, 응혈 형성 이전의 광학 프로파일의 기울기 및 응혈 형성후의 광학 프로파일의 기울기를 포함하는 하나 이상의 예측 변수에 의해 가장 잘 정의될 수 있다.
예측 변수들의 세트를 정의한 후, 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태와 예측 변수 세트사이의 관계를 나타내는 모델이 유도된다. 이 모델은 본 발명의 한 구체예에서의 신경 시스템 회로로부터 유도될 수 있다. 다른 구체예에서는, 모델은 한 세트의 통계학적 식을 통해 유도된다.
신경 시스템 회로는 몇몇 공지의 자료가 주어지면 그로부터 복잡하고 알려지지 않은 시스템을 익히고 모델을 만들기 위해 이용될 수 있는 인공 지능의 한 분지를 나타낸다. 신경 시스템 회로를, 복잡한 시스템을 모델링하기 위한 유용한 대체 수단으로 만드는 특징은 하기와 같다:
1. 그들은 입력 자료의 일부가 차폐되거나 소실되는 경우에도 깨끗하지 못한 자료를 잘 다루고 양상을 인식할 수 있다.
2. 세트내에 적어도 몇몇의 유의한 파라미터가 존재하는 것으로 가정하고 회로는 연습 기간동안 유관한 자료를 결정할 것이므로 미리 어떤 인자들이 관련되는 지를 결정할 필요가 없다.
신경 시스템 회로는 도 1에 나타난 것처럼 다층의 상호연결된 뉴런으로부터 형성된다. 각 뉴런은 하나의 출력을 가지며 연결 부위인 시냅스를 통해 다수의 다른 뉴런으로부터 입력 i1…in을 받는다. 각 시냅스는 시냅스 중량, wj와 연관된다. 가산자 ∑ 또는 선형 결합자가 입력 신호와 시냅스 중량의 곱들(ij*wj)을 합한다. 선형 결합자의 결과인 sum1과 θ1(출력값을 낮추는 역(threshold) 또는 올리는 바이어스)은 활성화 함수 f()에 대한 입력값이다. 시냅스 중량은 학습 알고리즘을 통해 그들의 값을 조정하여 알게 된다.
신경 시스템 회로 또는 통계식에 기초하건간에 모델을 유도한 후, 그 모델을 이용하여 시간-의존 측정 프로파일에 대하여 미지의 샘플내에 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 예측한다. 그렇게 하여, 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태가 예측될 수 있다. 본 발명에서 비정상으로 예측될 수 있는 상태는, a)피브리노겐, 인자 II, V, VII, VIII, IX, X,XI, XII, ATIII, 플라스미노겐, 단백질 C, 단백질 S등과 같은 인자의 결핍, b) 헤파린, 쿠마딘 등과 같은 치료 상태, c) 낭창 항응고같은 상태를 포함할 수 있다. 본 발명의 한 가지 구체예에서는, 방법은 자동화된 분석기에서 수행된다. 광학 자료 프로파일같은 시간-의존 측정 프로파일은 자동화된 분석기에 의해 자동적으로 제공될 수 있으며, 이 경우 미지 샘플은 자동화된 프로브에 의해 샘플 용기로부터 시험 웰(well)로 자동적으로 제거되며, 샘플내에서 반응을 시작하기 위해 하나 이상의 시약이 시험 웰에 자동적으로 첨가된다. 광학 프로파일을 유도하기 위하여 시간에 대한 특성이 자동적으로 광학적으로 감시된다. 예측되는 선천성 또는 치료 상태는 자동화된 분석기의 기억에 자동적으로 저장되거나 및/또는 컴퓨터 모니터같은 자동화된 분석기에 나타내질 수도 있으며, 또는 종이에 인쇄될 수도 있다. 본 발명의 추가의 특징으로서, 만일 예측되는 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태가 비정상 상태이면, 비정상 상태의 존재를 확인하기 위한 하나 이상의 분석이 자동화된 분석기에서 수행된다. 사실, 바람직한 구체예에서는, 일단 예측되는 상태가 결정되면 하나 이상의 확인 분석이 자동적으로 명령되고 분석기에서 수행되며, 하나 이상의 확인 분석의 결과는 자동화된 분석기에 저장되거나 및/또는 분석기에 나타내진다.
실시예 1: 샘플에서 헤파린의 예측
본 실시예는 스크리닝 분석 광학 프로파일을 적절하게 보여주는 예측 변수 한 세트를 보여주며, 적절한 신경 시스템 회로 디자인을 개발하며, 실제적으로 그리고 잘-정량된 시험 자료 세트로 혈전증/지혈(이 경우엔 헤파린의 검출을 위하여) 연관 비정상 상태를 예측하는 능력을 결정한다.
SimplastinTML, PlatelinTML, 염화칼슘 용액(0.025M), 이미다졸 완충액을 Organon Teknika Corporation, Durham, NC, 27712, USA에서 구입했다. 모든 혈장 시료를 항응고제 1부 대 전혈 9부의 비율로 3.2% 또는 3.8% 소듐 시트레이트에 모았다. 튜브를 30분동안 2000g에서 원심분리하고 이어서 폴리프로필렌 튜브에 옮기고 측정시까지 -80℃에 저장했다. 757개의 시료를 200개의 샘플로부터 준비했다. 이들 시료를 하기 특정 분석에 의해 시험했다: FII, FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXI, FXII, 헤파린, 피브리노겐, 플라스미노겐, 단백질 C 및 AT-III. 샘플은 정상 환자, 다양한 결핍, 그리고 치료 상태를 나타냈다. 시료중에서 집단 216이 헤파린에 대해 특이적인 색원체 분석으로 측정된 0.05유니트/ml이상의 헤파린 농도에 의해 헤파린에 대해 양성으로 결정되었다. 헤파린-음성으로 분류되는 나머지 시료는 정상 시료, 하나 이상의 인자 결핍, 그리고 다른 치료 약제를 받는 환자를 포함했다. 양성 헤파린 샘플은 0.54유니트/ml까지 나왔다.
PT와 APTT 스크리닝 분석을 두 개의 자동화된 분석기(MDATM180s)와 다수의 시약과 혈장 바이알( Organon Teknika Corporation, Durham, NC, 27712, USA)을 이용하여 5일에 걸쳐 수행했다. 응혈-기제 응고 분석을 MDA 180같은 자동화된 광학-기제 분석기에 의해 수행할 때, 응혈이 형성됨에 따라 샘플을 통한 빛 투과의 정규화된 수준을 나타내는 자료가 시간에 걸쳐 수집되었다(광학 프로파일). 피브린 응혈이 형성됨에 따라, 빛의 투과는 감소한다. 광학 프로파일은 각 시험으로부터 저장된다.
선택되는 회로 배열, 다층 퍼셉트론(MLP)이 PT와 APTT 스크리닝 분석으로부터의 입력 예측 변수를 하나의 특정 상태를 나타내는 출력 변수로 그린다. 유사한 회로가 또한 PT-유일 변수와 APTT-유일 변수를 위해 이용되었다. 이 특정 MLP는 입력층, 하나의 숨은 층 및 출력층의 세층으로 이루어진다.
정상 광학 프로파일은 도 3에 나타난다. 예측 변수 세트는 최소한의 변수로 가능한 완전하게 광학 프로파일을 설명할 수 있도록 선택되었다. 그들은 표 1에 요약되며, 표에서 t는 반응 시작으로부터의 시간이며, T는 반응 혼합물을 통한 정규화된 빛 투과이며, pvjk는 분석 j의 k번째 예측 변수이다.
예측 변수들은 분석 유형 k를 위한 각 변수에 대해 관찰되는 값의 범위에 기초하여 0과 1사이의 값으로 주어진다.
입력 변수 세트는 각 시료를 위한 PT분석과 APTT분석 둘다를 위한 i1…7를 포함한다. 알려진 출력 변수 값에 대해, 0.05유니트/ml이상의 결과를 가진 헤파린 샘플은 양성으로 간주되고 1의 값이 주어졌으며 음성 샘플은 0의 값이 주어졌다.
연습 세트 샘플 대 회로의 중량의 수의 비가 감소함에 따라, 보편화의 확률은 감소하며, 회로가 연습 세트와 동일한 분포로부터 취해진 미래의 샘플의 정확한 분류를 이끌어 낼 것이라는 확신을 감소시킨다. 따라서, 작은 샘플 크기는 이어서 부자연스럽게 높은 분류율로 이끌 수 있다. 이 현상은 과다 연습으로 알려진다. 80%의 정확성을 얻기 위해, 연습 세트에서 샘플의 수를 위한 가이드라인은 대략 회로에서의 중량의 수의 다섯 배이다. 이 작업의 대부분을 위해, 14-6-1 회로가 이용되어 O의 샘플 크기(450)에서의 상향 경계를 이끌었다. 회로의 성능과 그것이 보편화하는 능력을 감시하고 평가하기 위하여, 상호-확인 세트를 각 연습 기간 말기에 만든다. 이 상호-확인 세트는 연습 세트로부터 배제된 공지의 시험 세트의 임의 결정 서브세트이다.
일단 입력 예측 변수와 출력 값이 모든 시료 광학 프로파일에 대해 결정되면, 757세트의 자료를 임의로 두 군으로 분배했다: 387세트는 연습 세트에서 이용되었고 370세트는 상호-확인 세트에서 이용되었다. 이들 동일한 두 개의 임의로 결정된 세트는 모든 실험을 통해 이용되었다.
모든 시냅스 중량과 역치는 각 연습 기간의 초기에 작은 난수로 초기화되었다.
에러-정정 학습 규칙은, 연습 세트에서의 패턴 연합(공지의 입력-출력 쌍)이 회로에 주어질 때 회로가 에러를 최소화나는 구배강하 방법에 의해 시냅스 중량을 갱신하기 위해 이용되는 반복 과정이다. 연습 세트를 통한 각 사이클은 하나의 시간으로 알려진다. 패턴 연합의 순서 또는 제공은 모든 시간을 위해 동일했다.
학습 알고리즘은 전진 행보와 후진 행보를 구성하는 여섯 단계로 이루어진다. 전진 행보에서는, 숨은 층 뉴런 활성화가 먼저 결정되며
h = F (i W 1+h)
상기에서 h는 숨은-층 뉴런의 벡터이고, i는 입력-층 뉴런의 벡터이며, W1은 입력층과 숨은 층 사이의 중량 행렬이고, F()는 활성화 함수이다. 기호 논리학 함수가 활성화 함수로 이용된다
이어서 출력-층 뉴런은 하기와 같이 계산되며
o = F ( h W 2+o)
상기에서 o는 출력층을 나타내며, h는 숨은 층을 나타내며 W2는 숨은 층과 출력층을 연결하는 시냅스의 행렬을 나타낸다. 후진 행보는 출력-층 에러의 계산으로 시작하며
eo= ( o - d )
상기에서 d는 원하는 출력값이다. 만일 eo의 각 요소가 일부 미리정의된 연습 에러 허용값 벡터 TEtol보다 적으면, 중량은 상기 행보동안 갱신되지 않으며 그 과정은 다음 패턴 연합으로 계속된다. 달리 표시되지 않으면 0.1의 연습 에러 허용값이 모든 실험에서 이용되었다. 한편, 출력층에서의 국소 구배는 하기와 같이 계산된다:
go= o ( 1 - o ) e0
이어서, 숨은-층 국소 구배는 하기와 같이 계산된다:
gh= h ( 1 - h )W 2 go
일단 숨은 층 에러가 계산되면, 중량의 두 번째 층은 하기와 같은 조절되며
W 2m= W 2m-1+ W 2
상기에서
W 2 = h go+ W 2m-1
는 학습 속도이며, γ는 운동량 인자이고, m은 학습 반복이다. 중량의 첫 번째 층은 유사한 방식으로 조정되며
W 1m= W 1m-1+ W 1
상기에서
W 1 = i e + W 1m-1
전진 행보와 후진 행보는 연습 시험에서 모든 패턴 연합을 위해 반복되며 기간, 1000번으로 언급된다. 각 기간의 끝에, 연습된 회로가 상호-확인 세트에 가해진다.
몇가지 방법이 회로의 연습의 성능을 측정하기 위하여 이용되었다. 에러, E는 각 입력 세트를 위하여 하기와 같이 정의되었다.
학습 곡선은 E 대 기간의 곡선으로 정의된다. 퍼센트 분류, ψ는 전체 시험 세트(연습과 상호-확인)중 일부의 정의된 결정 경계, β를 기초로 정확하게 분류된 퍼센트를 설명한다. 수용-연산 특성(ROC) 곡선은 또한 연습된 회로가 또다른 가능한 산출 상태사이를 구별하는 능력을 설명하기 위해 이용되었다. 이들 곡선에서, 민감도와 특이성의 측정은 결정 경계의 완전한 범위에 대해 보여진다. 민감도, 즉 정확한-양성 분율은 하기와 같이 정의되며
잘못된-양성 분율, 즉 (1-특이성)은 하기와 같이 정의된다.
이들 ROC 곡선은 임상 실험 시험 성능을 평가하기 위한 일반적인 도구를 나타낸다.
전술한 시험 세트를 이용하여, 헤파린의 존재가 이 방법으로 예측될 수 있는 지를 결정하기 위해 실험을 수행했다. 먼저, 적절한 에러-정정 후진행 학습 파라미터인 (1)숨은 층 크기, (2)학습 속도, 그리고 (3)운동량을 결정하기 위해 실험을 수행했다. 부가적인 실험을 수행하여 PT와 APTT 분석만에 기초한 회로 성능과 둘다의 결과, 연습 에러 허용값의 효과, 결정 경계 선택을 조합한 것과 비교하였다.
도 9는 연습과 상호 확인 에러와 적절한 결정 경계를 위한 정확한 분류 백분율에 대한 숨은 층 크기의 효과를 보여주며, 상기 결정 경계는 전체 시험 세트로부터의 잘못된 양성과 잘못된 음성의 가장 낮은 총수를 낳는 결정 경계로 정의된다. 숨은 층의 크기가 증가하면, 에러는 감소한다. 하지만, 보편화시키는 능력은 6의 숨은 층 크기 이후에는 증가하지 않는다. 에러와 정확한 분류 백분율 둘다의 개념에서 가장 중요한 잇점은 4와 6사이이다. 6의 숨은 층 크기가 실험의 나머지들을 위해 이용되었다.
연속적인 실험들이 η={0.01, 0.1, 0.5, 0.9}와 γ={0.0, 0.1, 0.5, 0.9}로 수행되었다. 도 4는 파라미터들의 최상의 조합중 둘의 학습 곡선을 보여준다. 도 5는 학습 속도가 매우 높아 진동을 유도하고 더 높은 E로의 수렴을 이끌 때 학습 곡선의 예를 보여준다. 일반적으로, η→0으로 가면 회로는 더 낮은 E로 수렴하며 γ→1로 가면 수렴의 정도가 개선된다. η→1로 가면, 수렴되는 E의 값은 너무 증가되고 진동이 증가된다. 더욱이, η→1, γ→1이 되면 진동이 심해진다.
도 6은 η=0.5와 γ=0.1을 위한 연습 세트와 상호-확인 세트의 학습 곡선의 비교를 보여준다. 각 사이클의 연습 세트에서의 에러뿐만 아니라, 상호-확인 에러를 보는 것이 중요함이 신경 시스템 회로를 개발할 때 그것은 일차적인 관심사이며 이전에 알려졌다.
도 7은 η=0.5와 γ=0.1의 학습 곡선과 0.0과 0.1의 학습 허용값을 보여준다. 이들 결과는 작은 학습은 학습 과정의 수렴을 유화시키는 경향이 있음을 보여준다.
도 8은 두 개의 스크리닝 분석의 각각으로부터의 예측 변수들로 연습된 회로를 위한 ROC 곡선과 조합된 것들로부터의 예측변수들로 연습된 회로의 곡선을 보여준다. 하나의 분석 경우에서, 숨은 층 크기는 3이었다. 하나의 분석으로부터의 자료를 이용하는 것은 다소의 성공으로 이끌지만, 두 분석으로부터의 정보를 이용하는 것은 회로가 헤파린의 존재를 정확하게 예측하는 능력에서 상당한 개선을 만든다. 이 그래프는 90% 진성 양성 비율이 15% 잘못된 양성 비율을 가지고 이루어질 수 있음을 나타낸다. 하나의 분석을 이용하면, 60-70% 진성 양성 비율이 대략 15% 잘못된 양성 비율로 이루어질 수 있다.
실시예 2: 인자 VIII
유사한 시험을 실시예 1에서와 같이 수행했다. 도 10과 11에서 볼 수 있는 것처럼, 미지의 샘플에서 인자 VIII 상태를 예측하기 위해 두 가지 연습 기간을 수행했다. 도 10은 인자 VIII에 관련된 비정상을 예측하는 데 관련된 수용 연산자 특성 곡선이다. 도 10에서는, 30% 활성 이하의 모든 것은 양성으로 나타내졌고, 30% 이상의 모든 것은 음성으로 나타내졌다. 30% 이외의 다른 차단 값이 이용될 수도 있다. 본 실시예에서는, 활성 백분율은 대략 + 또는 - 10%의 정확성을 가진다. 도 11에서는, 실제 백분율 활성을 출력값으로 이용했다.
실시예 3: 인자 X
도 12에서 볼 수 있는 것처럼, 본 발명의 방법은 실시예 2에서와 유사하게 수행되었으며, 인자 X 농도에서의 이상이 미지의 샘플로부터 예측되었다. 30% 활성 이하의 모든 것은 양성으로 나타내졌고, 30% 이상의 모든 것은 음성으로 나타내졌다. 30% 이외의 다른 차단 값이 이용될 수 있다.
실험을 통한 상호-확인 샘플 세트의 결과는 샘플 크기가 회로가 보편화하기에 충분함을 나타낸다. 연습 세트와 상호-확인 세트의 임의 분포가 실험동안 일정하게 유지되는 동안, 다른 분포가 이용되었다. 모두 다른 결과를 낳으면서도, 이들 분포는 여전히 동일한 보편적인 결론으로 이끈다.
예측 변수 세트를 위한 많은 대체물 또는 부가물이 개발되었다. 여기에는 자료 프로파일에 맞는 곡선의 계수, 양상 인식, 그리고 응혈 시간-기제 파라미터등이 있다. 낮은 차수의 함수는 그들의 빈약한 적합성 때문에 정보를 잃기 쉬우며, 높은 차수의 함수는 그들의 다수의 밀접한 해법에서의 정보를 잃기 쉽다. 응혈 시간같은 응혈-기제 파라미터들은 응혈 형성시작전의 부분에서 경사지며, 그 후에는 종종 이용가능하나 항상 그런 것은 아니다(일부 샘플에서는, 응혈 시간이 검출되지 않기 때문이다). 관찰되는 성공적인 결과는 이용된 예측 변수 세트가 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태를 예측하는 데 있어서 효과적임을 나타낸다.
회로 학습 알고리즘의 파라미터의 적정화는 그 성능에서 상당한 차이를 만들었다. 일반적으로, 성능은 낮은 학습 속도, 높은 운동량 속도, 일부 작은 연습 에러 허용값, 그리고 입력 층 크기의 대략 절반 크기의 숨은 층에서 최상이었다.
본문에서 전술하고 예시된 발명은 바람직한 실시예로서 간주되어야 하며, 본 발명의 방법과 장치에서의 다양한 변화가 본 발명의 정신 또는 청구항의 범위에서 벗어남없이 고려될 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims (40)

  1. 하나 이상의 시간-의존 측정 프로파일(profile)로부터 하나 이상의 혈전증/지혈 연관 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 예측하는 방법으로서,
    a)시간-의존 측정 프로파일을 유도하기 위하여 미지의 샘플에서 하나 이상의 시간-의존 측정을 수행하고 시간에 걸쳐 각각의 특성을 측정하는 단계;
    b)시간-의존 측정 프로파일의 자료를 충분히 정의하는 다수의 예측 변수 세트를 정의하는 단계;
    c)선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태와 예측 변수 세트 사이의 관계를 나타내는 모델을 유도하는 단계;
    d)미지의 샘플에서의 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 예측하기 위하여 단계 c)의 모델을 이용하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 시간-의존 측정 프로파일이 하나 이상의 광학 프로파일인 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 하나 이상의 광학 프로파일이 혈전증과 지혈 시험을 위한 자동화된 분석기에 의해 제공되는 방법.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 하나 이상의 광학 프로파일을 유도하기 위하여 하나 이상의 파장에서의 다수의 광학 측정이 시간에 걸쳐 이루어지고, 상기 광학 측정은 미지의 샘플에서의 빛 분산 및/또는 빛 흡수에서의 변화에 상응하는 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 하나 이상의 광학 프로파일을 유도하기 위하여 다수의 광학 측정이 시간에 걸쳐 이루어지고, 상기 다수의 광학 측정이 첫 번째 광학 측정에 대해 각각 정규화되는 방법.
  6. 제 3항에 있어서, 단계 a)에서 상기 하나 이상의 광학 프로파일이 상기 분석기에 의해 자동적으로 제공되며, 상기 미지 샘플이 자동화된 프로브(probe)에 의해 샘플 용기로부터 시험 웰로 자동적으로 제거되며, 상기 샘플내에서 상기 특성 변화들이 시작하도록 하나 이상의 시약이 상기 시험 웰에 자동적으로 첨가되며, 상기 광학 자료 프로파일을 유도하기 위해 상기 특성의 시간에 걸친 전개가 자동으로 광학적으로 감시되는 방법.
  7. 제 6항에 있어서,단계 d)후에, 예측된 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태가 상기 자동 분석기의 메모리에 자동 저장되거나 및/또는 상기 자동 분석기에 나타내지는 방법.
  8. 제 6항에 있어서, 단계 d)에서, 상기 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 확인하기 위한 하나 이상의 분석이 자동으로 수행되는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 하나 이상의 확인 분석이 상기 분석기에서 자동으로 명령되고 수행되며, 상기 하나 이상의 분석의 결과가 상기 자동 분석기의 메모리에 저장되거나 및/또는 상기 분석기에서 나타내지는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 단계 a)에 앞서, 상기 모델을 유도하기 위해 단계 c)에서 이용될 기지 샘플로부터의 자료 세트를 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 기지 샘플로부터의 자료가 상기 기지 샘플에서 다수의 분석을 행함으로써 제공되는 방법.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 단계 c)의 모델이 신경 시스템 회로인 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 단계 c)에서의 상기 관계가 하나 이상의 자동화된 알고리즘을 통해 결정되는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 단계 a)에서 다수의 시간-의존 측정 프로파일이 단계 b)에서의 이용을 위해 유도되는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 다수의 시간 의존 측정 프로파일이 PT 시약, APTT 시약, 피브리노겐 시약 및 TT 시약으로 시작되는 분석들로부터의 둘 이상의 프로파일을 포함하는 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 상기 모델이 다층 퍼셉트론(perceptron)이고, 상기 하나 이상의 알고리즘이 역 전달 학습 알고리즘인 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 예측 변수 세트가 상기 프로파일의 첫 번째 도함수의 최소값, 상기 첫 번째 도함수의 최소값의 시간 지수, 상기 프로파일의 두 번째 도함수의 최소값, 상기 두 번째 도함수의 최소값의 시간 지수, 상기 프로파일의 두 번째 도함수의 최대값, 상기 두 번째 도함수의 최대값의 시간 지수, 미지 샘플에서의 시간-의존 측정동안 응고 파라미터에서의 전체 변화, 응혈 시간, 응혈 형성전의 프로파일의 기울기, 응혈 형성후의 프로파일의 기울기의 다수를 포함하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 예측 변수중의 셋 이상이 상기 세트에 있는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 예측 변수중 넷 이상이 상기 세트에 있는 방법.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 미지 샘플이 의료 환자로부터의 샘플이고, 단계 d)에서 상기 모델과 부가적인 환자 의료 자료 둘다를 상기 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 예측하기 위해 이용하는 방법.
  21. 하나 이상의 시간-의존 측정 프로파일을 유도하기 위하여 미지의 샘플에서 하나 이상의 시간-의존 측정을 수행하고, 하나 이상의 시간-의존 측정 프로파일로부터 혈전증/지혈 연관 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 예측하기 위한 장치로서,
    시간-의존 측정 프로파일을 유도하기 위하여 미지의 샘플에서 하나 이상의 시간-의존 측정을 수행하고 시간에 걸쳐 각각의 특성을 측정하기 위한 수단;
    시간-의존 측정 프로파일의 자료를 충분히 정의하는 다수의 예측 변수의 세트를 정의하기 위한 수단;
    선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태와 예측 변수 세트 사이의 관계를 나타내는 모델을 유도하기 위한 수단; 그리고
    미지의 샘플에서 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 예측하기 위하여 단계 c)의 모델을 이용하기 위한 수단을 포함하는 장치.
  22. 제 21항에 있어서, 하나 이상의 시간-의존 측정을 수행하기 위한 상기 수단이 하나 이상의 광학 프로파일을 유도하기 위해 하나 이상의 광학 측정을 시간에 걸쳐 수행하기 위한 광학 시스템을 포함하는 장치.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 광학 시스템이 혈전증과 지혈 시험을 위한 자동 분석기의 일부인 장치.
  24. 제 22항에 있어서, 상기 광학 수단이 상기 하나 이상의 광학 프로파일을 유도하기 위하여 하나 이상의 파장에서 시간에 걸쳐 다수의 광학 측정을 수행하기 위한 수단을 포함하며, 상기 광학 측정이 미지의 샘플에서의 빛 분산 및/또는 빛 흡수에서의 변화에 상응하는 장치.
  25. 제 22항에 있어서, 상기 광학 시스템에서, 상기 하나 이상의 광학 프로파일을 유도하기 위해 다수의 광학 측정이 시간에 걸쳐 이루어지고, 상기 다수의 광학 측정이 첫 번째 광학 측정에 대해 각각 정규화되는 장치.
  26. 제 23항에 있어서, 혈전증과 지혈 시험을 위한 자동 분석기로서, 상기 하나 이상의 광학 프로파일이 상기 분석기에 의해 자동으로 제공되며, 상기 미지 샘플이 자동 프로브에 의해 샘플 용기로부터 시험 웰로 자동으로 제거되며, 상기 샘플내에서 상기 특성 변화를 시작하기 위해 하나 이상의 시약이 상기 시험 웰에 자동적으로 첨가되며, 상기 광학 자료 프로파일을 유도하기 위하여 상기 특성의 시간에 걸친 전개가 자동으로 광학적으로 감시되는 장치.
  27. 제 26항에 있어서, 예측된 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태가 상기 자동 분석기의 메모리에 자동 저장되거나 및/또는 상기 자동 분석기의 디스플레이(display)에 나타내지는 하나 이상의 메모리와 디스플레이를 추가로 포함하는 장치.
  28. 제 26항에 있어서, 상기 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 확인하기 위해 하나 이상의 분석을 자동적으로 수행하기 위한 수단을 추가로 포함하는 장치.
  29. 제 28항에 있어서, 하나 이상의 확인 분석을 수행하기 위한 상기 수단이 상기 확인 분석이 상기 분석기에서 자동으로 명령되고 수행되며, 상기 하나 이상의 분석의 결과가 상기 자동 분석기의 메모리에 저장되거나 및/또는 상기 분석기의 디스플레이에 나타내지는 자동 수행 수단인 장치.
  30. 제 21항에 있어서, 상기 모델을 유도하기 위해 단계 c)에서 이용되는, 기지 샘플로부터의 자료를 제공하기 위한 수단을 추가로 포함하는 장치.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 기지 샘플로부터의 자료가 상기 기지 샘플에 대한 다수의 분석을 수행하기 위한 상기 수단에 의해 제공되는 장치.
  32. 제 30항에 있어서, 모델을 유도하기 위한 상기 수단이 신경 시스템 회로에 의해 모델을 유도하기 위한 수단인 장치.
  33. 제 21항에 있어서, 상기 유도 수단에 의해 결정된 상기 관계가 하나 이상의 자동화된 알고리즘을 통해 상기 관계를 결정하기 위한 수단을 구성하는 장치.
  34. 제 21항에 있어서, 하나 이상의 시간-의존 측정을 수행하기 위한 상기 수단이 다수의 시간-의존 측정 프로파일을 수행할 수 있는 장치.
  35. 제 34항에 있어서, 다수의 시간 의존 측정 프로파일을 수행하기 위한 상기 수단이 PT 시약, APTT 시약, 피브리노겐 시약 및 TT 시약으로 시작되는 분석으로부터의 둘 이상의 프로파일을 수행하기 위한 수단을 포함하는 장치.
  36. 제 33항에 있어서, 상기 모델이 다층 퍼셉트론이며, 상기 하나 이상의 알고리즘이 역 전달 학습 알고리즘인 장치.
  37. 제 21항에 있어서, 상기 예측 변수 세트가 상기 프로파일의 첫 번째 도함수의 최소값, 상기 첫 번째 도함수의 최소값의 시간 지수, 상기 프로파일의 두 번째 도함수의 최소값, 상기 두 번째 도함수의 최소값의 시간 지수, 상기 프로파일의 두 번째 도함수의 최대값, 상기 두 번째 도함수의 최대값의 시간 지수, 미지 샘플에서의 시간-의존 측정동안 응고 파라미터에서의 전체 변화, 응혈 시간, 응혈 형성전의 프로파일의 기울기, 응혈 형성후의 프로파일의 기울기의 다수를 포함하는 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 예측 변수 셋 이상이 상기 세트에 있는 장치.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 예측 변수 넷 이상이 상기 세트에 있는 장치.
  40. 제 21항에 있어서, 상기 미지 샘플이 의료 환자로부터의 샘플이고, 상기 이용 수단이 상기 선천성 또는 후천성 불균형 또는 치료 상태의 존재를 예측하기 위해 상기 모델과 부가적인 환자 의료 자료 둘다를 이용하기 위한 수단을 포함하는 장치.
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