JPH11506451A

JPH11506451A - 医学的利用のためのマイクロカプセル封入されたラクトバシルス

Info

Publication number: JPH11506451A
Application number: JP8536748A
Authority: JP
Inventors: フォード，ラリー・シー
Original assignee: ラフォー・ラボラトリーズ・リミテッド
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1996-05-31
Publication date: 1999-06-08
Also published as: DE69634171D1; KR19990022220A; HUP9900682A3; HUP9900682A2; IL118304A0; US5633012A; US5635202A; CA2222642A1; AR002754A1; WO1996038159A1; EP0828499A1; KR100478326B1; AU702799B2; CN1100546C; DE69634171T2; EP0828499B1; CN1192151A; PL323748A1; TW480174B; ATE286737T1

Abstract

(57)【要約】マイクロカプセル封入ラクトバシルス菌は、抗生物質関連の、または他の原因の慢性および急性の下痢を治療または予防するために、ヒトを含む哺乳動物に経口投与される。マイクロカプセル封入ラクトバシルス菌は、再発皮膚感染を治療または予防するために局所的に投与され、また膣イースト感染を治療または予防するために膣内に投与される。

Description

【発明の詳細な説明】医学的利用のためのマイクロカプセル封入されたラクトバシルス発明の背景１．関連出願との対応本発明は、１９９４年９月７日出願の番号０８／３０１,９６６（１９９３年１２月３日出願の番号０８／１６１,６５９の継続出願である）の部分継続出願である。２．発明の分野本発明は、抗生物質関連の下痢や皮膚および膣の感染を治療または予防するために経口、局所または膣内に投与するマイクロカプセル封入を含有する、カプセル、錠剤、発泡剤、軟膏、粉末、坐剤などの形態における医薬組成物に関する。３．先行技術の簡単な説明抗生物質関連下痢は、広範囲抗菌治療における普通の副作用であって、抗生物質での治療の結果として腸内菌相の変化、特に腸内菌相のラクトバシルスの消失によると考えられている。この状態がＣlostridium difficile菌感染で起きると患者の生命を脅かすことにもなり、治療するのが非常に困難である。先行技術において、ラクトバシルスの経口投与で抗生物質関連下痢を治療しようとの試みがなされて来た。しかし、この治療法は２つの主な理由により限られた成果しか得ることができなかった。第１は、先行技術において、経口投与されたラクトバシルスが胃酸による分解作用にさらされることである。従って、不充分で少量の生ラクトバシルスしか、正常なラクトバシルス菌相を再生することが必要な下部腸管に達し得ない。第２に、一過性のラクトース不耐性が抗生物質関連下痢の患者でしばしばみられることである。（一時性のラクトース不耐性は、抗生物質による腸絨毛の刷子縁膜の消失に原因すると考えられている）。さらに、この一過性ラクトース不耐性は、乳製品やラクトースの不耐性の前歴がなく、平素は正常な状態にある者においても、しばしば起きる。先行技術のラクトバシルス製剤は、ラクトバシルス菌が生育し、従ってラクトース、ラクトウロースおよび他の二糖類を含有する培地の微小を常に含んでいる。この製剤が、抗生物質関連下痢の患者の下部腸管に達すると、一過性ラクトース不耐性の状態を悪化しやすい。以上のことからして、先行技術に改良すべき余地がある。特に、抗生物質の治療およびある種の皮膚または膣内感染の治療および予防のための医薬組成物および方法について、改良される余地が先行技術にある。本発明はかかる改良を提供する。発明の要約本発明の一つの特徴において、各単位用量で約１０³の生マイクロカプセル封入ラクトバシルスが医薬組成物または運搬剤で抗生物質関連下痢の患者に投与される。ラクトバシルスは下痢の治療または予防のために投与され、この投与は抗生物質での治療中またはその直後に好ましくは継続してなされる。マイクロカプセル封入ラクトバシルスの投与は、Ｃlostridium difficile抗生物質を殺すメトロニダゾールまたは他の抗生物質の投与と併用することもできる。マイクロカプセル封入ラクトバシルスは、胃を通過する際に充分な数で胃酸に対して生存し、下部腸管に達し、そこで健全な細菌相が形成または再生するのを助け、抗生物質関連下痢の症状を消失あるいは改善する。本発明の他の特徴において、マイクロカプセル封入ラクトバシルス含有の医薬組成物は、皮膚感染を治療または予防するために皮膚に局所的に使用され、あるいは膣感染を治療または予防するために膣用のクリーム、発泡剤、軟膏または坐剤として使用される。非常に様々な運搬剤、例えばゼラチンカプセル、錠剤、液剤などの用量形態がマイクロカプセル封入ラクトバシルスの経口投与に用いられる。同様に、非常に様々な運搬剤、例えばクリーム、発泡剤、軟膏、坐剤あるいはデンプンやタルクなどの不活性粉末との混合物が、マイクロカプセル封入ラクトバシルスの局所および／または膣投与に適用可能なものとして、用いられる。以下、本発明の詳細、およびその効果を表す試験と結果の概要を示す。発明の詳細な説明本発明において、Ｌactobacillus acidophilus、Ｌactobacillus rhamnosusあるいはＬ.bulgaricus、Ｌ.thermophilusなどの他のラクトバシルス種が、マイクロカプセル封入されて、下記する疾患や症状の予防または治療に経口、局所あるいは膣での使用に供される。ラクトバシルスの様々な菌種は、特定の菌種がそのより詳細な名称で表現されない限り、包括的にこの名称で表現する。本発明において、細菌のマイクロカプセル封入は、マイクロカプセル封入されていないラクトバシルスでの同じ条件の治療または意図する治療に比して、医療上の有用性について大きい利点を有することが見い出された。第１に、マイクロカプセル封入は細菌の貯蔵寿命を顕著に延長する。さらに重要なこととして、ヒトまたは他の哺乳動物の体に経口、局所または膣内に投与されると、カプセルフィルムがゆるやかに破れて、徐々にラクトバシルス細菌をその環境、すなわち下部腸管、皮膚または膣内に適用可能なように放出する。マイクロカプセル封入ラクトバシルスが経口投与に用いられると、ラクトバシルス細菌を胃酸から保護し、生ラクトバシルスを下部腸管に到達せしめ、そこでラクトバシルスが有用な治療効果を発揮し得る。いくつかの運搬形態がマイクロカプセル封入ラクトバシルスをその意図する作用部位に（経口で下部腸管、局所的に皮膚または膣内）に運搬するのに用いられる。一般的に、各単位用量形態に少なくとも１０³の生ラクトバシルス細菌が含有されることが必要である。その形態には、ゼラチンカプセル、クリーム、軟膏や、皮膚に適用される粉末あるいは膣用坐剤などがある。このことは、一般的に言って、本発明の医薬組成物の各グラムまたはミリリットル中に少なくとも１０³ の生マイクロカプセル封入ラクトバシルスが存在することを意味する。より好ましくは、運搬剤すなわち医薬組成物中のラクトバシルス細菌の濃度は、医薬組成物のグラムまたはミリリットル当たり約１０³から１０¹²の生細菌の範囲にあり、１０⁵から１０¹²の範囲がさらに好ましい。この点において、グラムまたはミリリットル当たり１０¹²の細菌とは、材料のグラムまたはミリリットル中に含有せしめることのできる最高数量のラクトバシルス細菌を基本的に表している。局所または経口適用についての最も好ましい濃度は、組成物のグラムまたはミリリットル当たり約１０⁶から１０⁷の生マイクロカプセル封入細菌である。本発明の好ましい実施態様において、細菌はＬactobacillus rhamnosus種である。何人かの微生物学者はＬactobacillus rhamnosusをＬactobacillus acidoph ilusとは別個であるが関連する種と考えているが、rhamnosusはacidophilus種の単なる変種と考えるのがより適当である。現在科学で知られるように、Ｌactoba cillus acidophilusおよびＬactobacillus rhamnosusおよび他のラクトバシルス種は、“フレンドリー”細菌であって、健全な膣内細菌相を形成し、また健全な下部腸管細菌相の一部でもある。この両細菌は、病原菌を抑制するに働くある種の殺菌素と過酸化水素を産生することが知られている。本発明におけるＬactoba cillus rhamnosusのacidophilus変種に対する利点は、rhamnosus変種がより多産性（約８〜１０倍）であって、より多くの炭化水素類（acidophilus変種の１２に比して２３種類）を発酵せしめ得ることと、rhamnosus変種がacidophilus変種の産生する乳酸のラセミ混合物ではなくＬ⁺乳酸を産生することにある。上述のことは、より多くの種類の炭化水素類を醗酵せしめるrhamnosus変種の能力が一層この菌を丈夫な生存しやすい細菌にするので、利点である。Ｌ⁺乳酸の産生は、これが実質的な抗カビ作用を有するＬ⁺鏡像異性体であるので、利点である。本発明の好ましい実施態様において用いられる両Ｌactobacillus acidophilus およびＬactobacillus rhamnosus変種菌は、市販品を購入できるし、また実験株から取得することもできる。下記の好ましい実施態様で用いられるＬactobacill us rhamnosus変種はＩnstitute Ｒosell Ｍontreal,Ｑuebec Ｃanadaから得られる。ラクトバシルス変種は、本発明に従ってマイクロカプセル封入され、経口、局所または膣内使用に適した医薬組成物に製剤される。これらの細菌のマイクロカプセル封入について、いくつかの方法および手法を下記する。細菌をマイクロカプセル封入する目的はその貯蔵期間を増すことであり、生ラクトバシルス菌の充分の数が生存して、経口投与の場合には下部腸管に達し、局所または膣内投与の場合には緩やかな徐々の放出をもたらすことである。細菌をマイクロカプセル封入する物質すなわちコーティング材は、腸内または膣内環境において、あるいは皮膚への適用に際して、物質がフィルムとしての構造的完全性を喪失して、ラクトバシルス菌を放出するように、本発明に合った方法で選択される。ラクトバシルス菌のマイクロカプセル封入について、いくつか方法または手法を下記する。マイクロカプセル封入方法：培地の除去後に増殖せしめた生ラクトバシルス菌をマイクロカプセル封入に使用する。菌は市販品からまたは実験室株から取得される。現状での望ましい実施態様としてＬactobacillus rhamnosus菌はＩnstitute Ｒosell Ｍontreal,Ｑueb ec,Ｃanadaから購入できる。細菌は栄養培地中で対数的に生育させる。適当な培地には、Ｔhayer−Ｍartin media,Ｔrypticase Ｓoy,Ｂrain−Ｈeart Ｉnfusion Ｂrothや、これらの微生物の培養に適した他の富化培地があり、特定の培地を必要としない。唯一の重要なことは、微生物の生存能力と数量であって、これは標準的な臨床研究における希釈法によって常に測定され得る。例えば、血液寒天プレートまたは他の富化培地に定量した菌希釈液を接種し、３７℃で２４〜４８時間、５〜１０％二酸化炭素中でインキュベートし、次いでコロニー数を測定する。栄養培地の除去は、０〜４℃、１４,０００×ｇで遠心分離し、最初の遠心分離後、無菌の細菌培養用塩類溶液および５％グルコース溶液で少なくとも３回水洗することによりなされる。次いで、細菌は液体窒素で素早く凍結し、高度の減圧下で凍結乾燥する。カプセル封入法Ａ：上記のように新たに取得し、水洗し、凍結乾燥した細菌を５％グルコース塩類溶液１０ｍｌ中に懸濁し、ｍｌ当たり１０〜１００億の微生物を含有する高度の菌懸濁液を０〜４℃で得る。この全過程は、ラクトバシルス菌が室温で生存能力を失くするので、その能力を保つように、特記しない限り、０〜４℃の温度範囲で実施される。細菌の懸濁は、アルギン酸ナトリウム液０.２〜０.４ｍｌ（１. ５％重量／容量）を加えながら、素早く、しかしゆるやかに撹拌してなされる。上記混合物は、被覆１４ゲージ針を通して窒素気流で４リットル丸底フラスコ中に移す。４リットル丸底フラスコは、５％アルブミン溶液で予め洗っておき、次いで６５℃で少なくとも１０時間加熱する。本法で用いる針とチューブも同様な処置を行う。次いで、大きい注入器と窒素気流を用いて加圧下に３０ゲージ多角針に上記混合物を送り込む。微小滴が３０ゲージ針の先に生じ、窒素空気流によりその針のまわりで乾燥され、この小滴を１.３〜２％塩化カルシウム水溶液に収集すると、ゲルとなる。その後、０.０８〜０.１３％の２（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）溶液および１.０〜１.５％塩化カルシウム溶液で少なくとも３回洗う。ゲル化小滴すなわち小球をさらに少なくとも５倍の０.１％ＣＨＥＳ、１.１％塩化カルシウムおよび普通の食塩水で洗う。得た小球を液体窒素で素早く凍らせ、次いで凍結乾燥する。これらの工程後、カプセル封入微生物は本発明の製剤に利用される。マイクロカプセル封入方法Ｂ：マイクロカプセル封入方法Ａの改良として、カチオン性抗微生物物質に対する一層の抵抗性を細菌に与えるために、以下の工程が更に実施される。これらの工程は０〜４℃で行う。カプセル封入方法Ａに記載の水洗後、小球をポリＬ−リシン（Ｓigma）溶液（０.０５％ｗ／ｖ）球と１０分間反応せしめる。次いで、小球を乳酸でｐＨ４.５とした緩衝食塩液で洗う。得た小球を液体窒素で素早く凍らせ、次いで凍結乾燥する。これらの工程後、カプセル封入微生物は本発明の製剤に使用される。マイクロカプセル封入方法Ｃ：０〜４℃で新たに取得、水洗、凍結乾燥の細菌をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、細菌とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの重量比を１０／９０とする。なお、この比を１／９９から９９／１の範囲に変えることは可能である。これはマイクロカプセル封入微生物の最終的な量および生存能力をもたらす。高比率のセルロースがマイクロカプセル封入工程における細菌を保護しやすいと理解される。凍結乾燥菌とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物は“パン（なべ）”コーティングによってマイクロカプセル封入される。これには約１％ステアリン酸マグネシウム水懸濁液で最初にコートしておいたステンレス丸底フラスコを用いる。自由に水が浸透できるアクリル・メチルアクリル酸エステル共重合体と部分的に水が浸透できるアクリル・メチルアクリル酸エステル共重合体(夫々EUDRAGIT RL^TMおよびEUDRAGIT RS^TM、Ｒohm Ｐarm.Ｌtd.,Ｇe rmanyから取得)との組み合わせを１％ｗ／ｖカスター油含有のアセトン−イソプロパノール１：１中に５〜１０％の濃度で懸濁せしめる。懸濁液はステンレス鋼丸底フラスコ中に保持される。共重合体の懸濁液は細菌をすぐに殺すので、この工程は細菌に対する高比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースで迅速に実施されなければならない。細菌とセルロースの混合物は、少量ずつステンレス鋼フラスコに加え、窒素流で乾燥する間、３〜１０分間激しく振盪する。マイクロカプセル封入方法Ｄ：新たな取得、水洗、凍結乾燥の細菌を０〜４℃ですぐに、しかしゆっくりと撹拌して、クロスリンクしていてもよいポリビニルピロリドン（ドイツのＢＡＳＦにより市販されている）の濃厚懸濁液にｐＨ５.０（範囲４.５〜８.０）で５％グルコース細菌培養用塩類溶液中のジビニルベンゼン（Ｂiorad）の１％溶液と共に２〜１２時間で加える。ラクトバシルスは１〜１２時間この混合物中で撹拌してマイクロカプセル封入される。これを素早く凍らし、凍結乾燥する。マイクロカプセル封入方法Ｅ：新たな取得、水洗、凍結乾燥の細菌をすぐに、しかしゆっくりとポリビニルピロリドン（Ｃrospovidone商標）の懸濁液に加える。具体的には、凍結乾燥菌１０ｇを０〜４℃でポリビニルピロリドン（Ｃrospovidone商標）の懸濁液５０ｇに加える。マイクロカプセル封入は３０〜６０分間撹拌することによりなされる。より長い時間を要することがある。デシケータ中で減圧下に湿気を取り除き、混合物を素早く凍らし、凍結乾燥する。マイクロカプセルラクトバシルスの経口投与マイクロカプセルラクトバシルス（好ましい実施態様ではマイクロカプセルＬ actobacillus rhamnosus変種）を抗生物質関連下痢または他の急・慢性下痢あるいはその合併症の患者に経口投与する。マイクロカプセルラクトバシルスでのこの治療は抗生物質による下痢症状を顕著に軽減または消失せしめることが、本発明により判明した。本発明により顕著に低下・消失される副作用の下痢を起こす抗生物質には、例えばクリンダマイシン、アンピシリンまたはテトラサイクリンがある。抗生物質が基本的な感染の治療のための医学的必要性から投与されること、および本発明のマイクロカプセル封入ラクトバシルスでの治療が抗生物質の副作用を消失・軽減するために抗生物質治療に併用されることを、当業者は容易に理解するであろう。Ｃlostridium difficile感染患者において、メトロニダゾール、バンコマイシンまたは他の適当な薬剤での治療がＣlostridium difficile 菌を殺すので、本発明において推奨される。薬剤すなわち医薬の経口投与に通常適している現存技術の多くの運搬剤は、本発明のマイクロカプセル封入ラクトバシルスの経口投与にも用いることもできる。一般的に、抗生物質関連下痢または他の急・慢性下痢の成人患者に対するマイクロカプセル封入ラクトバシルスの経口用量は、１日につき約４×１０³〜４× １０¹²の生菌であって、これは好ましくは４回に実質的等量に分割される。さらに好ましくは、約１０⁵〜１０¹²の生マイクロカプセル封入細菌が経口投与され、１日約４回である。細菌の経口用量は当業者によく知られている医薬賦形剤と混合されて錠剤、粉末、経口液剤、ドロップ剤を形成するか、あるいはマイクロカプセル封入細菌はゼラチンカプセルなどのカプセルに入れられる。しかし、液体用量および滴剤は新しく製造されるべきであり、さもないと液体は、マイクロカプセル封入フィルムを破って、胃酸に接触したときに細菌の生存能力に悪影響を与える。マイクロカプセル封入ラクトバシルスの経口投与に好ましい形態はカプセルである。この点について、マイクロカプセル封入ラクトバシルスの容器として働くゼラチンカプセルなどのカプセルは、“活性成分”すなわちマイクロカプセル封入ラクトバシルスの経口用量を運搬するのに働くから、本説明の目的において“薬学的に許容される賦形剤”である。他の薬学的に許容される賦形剤は、錠剤や粉剤の製造に既存の技術で用いられる物質、例えばデンプン、微結晶セルロース、緩衝剤、芳香剤などである。さらに、局所（皮膚）および膣内適用の運搬剤の説明に関連して、他の賦形剤を下記する。現在のところ望ましい実施態様ではないが、マイクロカプセル封入ラクトバシルスは、患者に投与されるべき抗生物質または他の薬剤と合せた経口用製剤の形で併用することもできる。下記の臨床試験によって、抗生物質の副作用の下痢を顕著に低下または消失せしめる経口マイクロカプセル封入ラクトバシルスの効果が明らかにされる。経口使用についての臨床試験この試験において、抗生物質関連下痢の再発歴がある５人の患者に抗生物質関連下痢を予防するためにマイクロカプセル封入ラクトバシルスを経口投与した。マイクロカプセル封入ラクトバシルスは抗菌治療の開始時から１日４回与え、抗生物質治療終了後も３日間継続した。これらの全患者は、本試験とはまったく独立である適切な医学的指示の下に抗生物質が投与された。口頭での同意が得られ、試験の潜在的危険および利点が詳細に説明された。患者にはマイクロカプセル封入方法Ｂで製造した１０⁶のカプセル封入ラクトバシルスを投与した。これには経口投与で安全であるポリ−リジン塩基を含む。上記の用量（カプセル当たり約１０⁶の生菌）のマイクロカプセル封入微生物を入れたゼラチンカプセルを与えた。カプセル封入ラクトバシルスでの経口治療結果すべての患者において、便通習慣や徴候に下痢や他の変化が認められなかった。このグループの患者において、この治療によるいかなる不都合な効果もなかった。このグループでの治療成果は、マイクロカプセル封入ラクトバシルスでの経口治療に帰すことができよう。本発明のマイクロカブセル封入ラクトバシルスの経口投与は、ヒトのみでなく、他の哺乳動物の治療にも適している。皮膚感染を予防するためのマイクロカプセル封入ラクトバシルスの局所適用についての臨床試験この試験において、再発皮膚感染歴を有する５人の患者に皮膚感染を予防するためにマイクロカプセル封入ラクトバシルスを局所適用した。これらの患者は、すべて慢性の再発皮膚感染になりやすい状態にある患者から選択された。すべての患者において、口頭での同意が得られ、本試験の潜在的危険および利点が詳細に説明された。局所用のマイクロカプセル封入ラクトバシルスを６カ月間１日３回感染皮膚部位に使用した。ラクトバシルスの各投与には、マイクロカプセル封入方法Ｄで製造された１０⁶のマイクロカプセル封入微生物が用いられた。マイクロカプセル封入微生物はタルクと混合されて、適用部位に使用される均質な粉末が得られた。皮膚に使用された製剤中の生菌濃度は、グラム当たり約１０⁶菌であり、適用部位によって約１／２〜１ｇが使用された。マイクロカプセル封入ラクトバシルスの局所適用結果本試験においてマイクロカプセル封入ラクトバシルスが１日３回局所適用され、全期間中いずれの患者にもイースト感染が認められなかった。また、いずれの患者にも不都合な作用がなかった。この点において、本発明のマイクロカプセル封入ラクトバシルスの局所使用は、上記の試験における５人の患者において治療された皮膚部位に限定されないと理解されるべきである。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび哺乳動物の実質的にすべての部位の皮膚における感染を治療または予防するのに適している。感染の危険性を低下するためのマイクロカプセル封入ラクトバシルスの膣内使用についての臨床試験 “正常な”膣内菌相が主要な菌種として適当なラクトバシルスを有していることについて多数の科学的文献があり、それが現在の医学的および科学的な大方の理解である。さらに、ラクトバシルス相が過酸化水素と殺菌素の両方を産生することが望まれる。膣感染を予防するためにマイクロカプセル封入ラクトバシルスの局所的膣適用の有用性を明らかにするために、１年に６回以上の再発膣感染歴と膣感染の素因とを有する５人の患者をマイクロカプセル封入ラクトバシルスでの局所的膣治療のために選択した。これらすべての患者において、口頭での同意を取得し、本試験の潜在的危険性および利点が詳細に説明された。局所的マイクロカプセル封入ラクトバシルスは１日１回就寝時に６カ月間使用された。倫理的理由から本試験ではプラセボは用いず、患者の前歴を“対照”とした。本試験の全患者は、本試験開始前の１週間、就寝時にクロトリマゾール（Ｍycelex−Ｇ５００（商標）５００ｍｇ坐剤）で治療されていた。この治療は、全患者が表３に下記するように糸状菌（本試験開始前に根絶されるべきである）の全身的感染を有していたので、必要であった。マイクロカプセル封入方法Ｃにより製造された用量での１０⁶マイクロカプセル封入ラクトバシルス（セルロース基剤含有）で治療された。マイクロカプセル封入方法Ｃの製造物は、型で形成され、膣に容易に挿入される固体または半固体状の形態の坐剤である。選択的に更にセルロース、ラクトースまたは他の通常の成分が坐剤に追加され得る。この点において、一般的に、局所的適用および膣内使用において、既知の非常に様々な運搬剤（製剤）が用いられ得る。例えば、マイクロカプセル封入ラクトバシルスはトウモロコシデンプン、タルクまたは他の適当な粉材と混合することができる。クリーム、発泡剤、軟膏および通常の坐剤は、活性成分であるマイクロカプセル封入ラクトバシルスに微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化シリコンおよびラクトースなどの充填剤を加えて、製造することができる。本発明の坐剤、クリーム、発泡剤、軟膏、粉末または他の製剤にさらに含まれる選択的成分には、局所清涼剤として芳香物、メントール、ユーカリ油、サルチル酸メチルまたは関連サリチル酸塩；抗炎症剤としてヒドロコーチゾンまたは関連抗炎症性ステロイド（１〜５００ｍｇ／坐剤）；湿潤剤および緩和な抗菌剤としてＥＤＴＡ；湿潤剤および“テクスティア（texture）”としてプロピレングリコールまたは他の薬学的に許容されるグリコール、メチルパラベンあるいは関連パラベン誘導体；殺精子剤および緩和な抗菌剤としてｐ−ジイソブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ノノキシノル−９またはドドエカエチレングリコールモノラウレート；緩和な抗菌剤および湿潤剤としてトリチオンおよびメンフェゴールがある。マイクロカプセル封入ラクトバシルスの膣適用の結果マイクロカプセル封入ラクトバシルスを就寝時に局所的に膣内使用した本試験において、全試験期間中いずれの患者にもイースト感染は認められなかった。これらの患者においていかなる不都合な作用もみられなかった。治療後の膣内菌相の主な微生物は、有益なＬactobasillus acidophilusまたはＬactobacillus rha mnosusであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．組成物の単位用量中に、少なくとも１０³の生ラクトバシルス菌（該細菌は、組成物の貯蔵中、生存し得るようにマイクロカプセル封入されている）、湿気あるいは他の原因に長時間接触したときに細菌を放出するように細菌のマイクロカプセル封入コートする物質、およびマイクロカプセル封入細菌についての薬学的に許容される運搬体（該運搬体は薬学的に許容される賦形剤を含む）を含む医薬組成物。２．組成物の単位用量中にlactobacillus acidophilus種またはそのlactobaci llus rhamnosus変種の少なくとも約１０⁵の生菌を含む、請求項１の医薬組成物。３．細菌がlactobacillus rhamnosus変種である、請求項１の医薬組成物。４．運搬剤がマイクロカプセル封入細菌を患者に経口運搬するため適用される、請求項１の医薬組成物。５．運搬剤がゼラチンカプセルを含む、請求項４の医薬組成物。６．１カプセル中にlactobacillus acidophilus種またはそのlactobacillus r hamnosus変種の少なくとも約１０⁵の生菌を含む、請求項５の医薬組成物。７．運搬体がマイクロカプセル封入細菌を患者の皮膚に局所的運搬するため適用される、請求項１の医薬組成物。８．各組成物の１グラムおよび１ミリリットルがlactobacillus acidophilus 種またはそのlactobacillus rhamnosus変種の少なくとも約１０⁶の生菌を含む、請求項７の医薬組成物。９．薬学的に許容される賦形剤が粉末である、請求項８の医薬組成物。１０．運搬体がマイクロカプセル封入細菌を患者に膣内運搬するため適用される、請求項１の医薬組成物。１１．膣坐剤を含む、請求項１０の医薬組成物。１２．各坐剤がlactobacillus acidophilus種またはそのlactobacillus rhamn osus変種の少なくとも約１０⁶の生菌を含む、請求項１１の医薬組成物。１３．組成物の単位用量中に、少なくとも１０³の生ラクトバシルス菌（該細菌は、組成物の貯蔵中、生存し得るようにマイクロカプセル封入されている）、および湿気に長時間接触したときに細菌を放出するように細菌のマイクロカプセル封入コートする物質を含む、患者へ経口運搬するため適用される医薬組成物。１４．単位用量の医薬組成物がゼラチンカプセルである、請求項１３の医薬組成物。１５．ゼラチンカプセルがlactobacillus acidophilus種またはそのlactobaci llus rhamnosus変種の少なくとも約１０⁵の生菌を含む、請求項１４の医薬組成物。１６．組成物の単位用量中に、少なくとも１０³の生ラクトバシルス菌（該細菌は、組成物の貯蔵中、生存し得るようにマイクロカプセル封入されている）、および湿気に長時間接触したときに細菌を放出するように細菌のマイクロカプセル封入コートする物質を含む、患者の皮膚に局所的運搬するため適用される医薬組成物。１７．各医薬組成物の１グラムおよび１ミリリットルがlactobacillus acidop hilus種またはそのlactobacillus rhamnosus変種の少なくとも約１０⁶の生菌を含む、請求項１６の医薬組成物。１８．組成物の単位用量中に、少なくとも１０³の生ラクトバシルス菌（該細菌は、組成物の貯蔵中、生存し得るようにマイクロカプセル封入されている）、および湿気に長時間接触したときに細菌を放出するように細菌のマイクロカプセル封入コートする物質を含む、患者へ膣内運搬するため適用される医薬組成物。１９．膣用坐剤である、請求項１８の医薬組成物。２０．各坐剤がlactobacillus acidophilus種またはそのlactobacillus rhamn osus変種の少なくとも約１０⁵の生菌を含む、請求項１９の医薬組成物。２１．組成物の単位用量中に、少なくとも１０³の生ラクトバシルス菌（該細菌は、組成物の貯蔵中、生存し得るようにマイクロカプセル封入されている）、および哺乳動物により摂取された後に下部腸管内で細菌を主に放出するように細菌のマイクロカプセル封入コートする物質を含む医薬組成物を、ヒトを含む哺乳動物に経口投与することにより、哺乳動物における抗生物質関連または他の急性・慢性の下痢を治療または予防する方法。２２．哺乳動物がヒトであり、lactobacillus acidophilus種またはそのlacto bacillus rhamnosus変種の少なくとも約４×１０³の生菌をヒトに毎日投与する、請求項２１の方法。２３．生マイクロカプセル封入細菌をゼラチンカプセルでヒトに経口投与する、請求項２１の方法。２４．各カプセルがlactobacillus acidophilus種またはそのlactobacillus r hamnosus変種の少なくとも約１０⁵の生菌を含み、約４カプセルをヒトに毎日投与する、請求項２３の方法。２５．組成物の単位用量中に、少なくとも１０³の生ラクトバシルス菌（該細菌は、組成物の貯蔵中、生存し得るようにマイクロカプセル封入されている）、および湿気に長時間接触したときに細菌を放出するように細菌のマイクロカプセル封入コートする物質を含む医薬組成物を、ヒトを含む哺乳動物における感染が再発性である皮膚部位に局所的に適用することにより、該哺乳動物の該皮膚部位における感染を治療または予防する方法。２６．哺乳動物がヒトであり、lactobacillus acidophilus種またはそのlacto bacillus rhamnosus変種の少なくとも約１０⁵の生菌を含む、ヒトに毎日投与する、請求項２５の方法。２７．組成物が粉末である、請求項２７の方法。２８．組成物の単位用量中に、少なくとも１０³の生ラクトバシルス菌（該細菌は、組成物の貯蔵中、生存し得るようにマイクロカプセル封入されている）、および膣中の湿気に長時間接触したときに細菌を放出するように細菌のマイクロカプセル封入コートする物質を含む医薬組成物を、ヒトを含む雌性哺乳動物に膣内運搬することにより、該雌性動物におけるイースト感染を治療または予防する方法。２９．医薬組成物がlactobacillus acidophilus種またはそのlactobacillus r hamnosus変種の少なくとも約１０⁵の生菌を含む膣用坐剤である、請求項２８の方法。３０．組成物の単位用量中に、少なくとも１０³の生ラクトバシルス菌およびマイクロカプセル封入コーティング、湿気に長時間接触したときに細菌を放出するように細菌のマイクロカプセル封入コートする物質を含む、マイクロカプセル封入ラクトバシルス菌。３１．細菌がlactobacillus acidophilus種またはそのlactobacillus rhamnos us変種である、請求項３０のマイクロカプセル封入ラクトバシルス菌。