CN1192151A - 药用的微胶囊化乳芽孢杆菌 - Google Patents

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Abstract

给哺乳动物、包括人口服微胶囊化的乳芽孢杆菌以治疗或预防与抗菌素有关的腹泻或其他急性或慢性腹泻。在皮肤上局部施用微胶囊化的乳芽孢杆菌以治疗或预防经常发生的皮肤感染,以及阴道内施用微胶囊化的乳芽孢杆菌以治疗或预防阴道酵母感染。

Description

药用的微胶囊化乳芽孢杆菌
发明背景
1.与有关申请的交叉参考
本申请是1994年9月7日提交的08/301,996号申请的部分继续申请，而后者是1993年12月3日提交的08/161,659号申请的部分继续申请。
2.发明领域
本发明涉及含有微胶囊化乳芽孢杆菌的口服、局部和阴道内施用的胶囊、片剂、乳膏、泡沫、油膏、粉剂或栓剂等剂型的药物组合物，该药物组合物用于治疗或预防与抗菌素有关的腹泻、皮肤和阴道感染。
3.现有技术概述
抗菌素有关的腹泻是广谱抗菌治疗的常见副作用，并且据信是由于用抗菌素治疗而导致的肠内菌丛转移引起的，尤其是由于肠内菌丛中的乳芽孢杆菌减少所致。这种状况可以威胁患者的生命，并且如果是由难辨梭状芽孢杆菌感染所引起的，那么该疾病非常难以治疗。
先前有人试图通过口服乳芽孢杆菌来治疗与抗菌素有关的腹泻。但是，已经得到证实，由于两个主要的原因，该治疗仅获得了有限的成功。第一，按照现有技术口服施用的乳芽孢杆菌与胃酸接触，受到胃酸的破坏。因此，仅有不足的少量活乳芽孢杆菌达到下部肠道，它们需要在那里重新建立健康的乳芽孢杆菌菌丛。第二，在患有与抗菌素有关腹泻的患者中经常发现短暂的不耐乳糖现象(本领域专业人员将这种不耐乳糖现象归因为抗菌素引起的肠绒毛刷状缘缺失)。此外，这种不耐乳糖现象甚至经常发生在那些其他状况正常的、没有不耐日常产物或乳糖史的个体中。现有技术的乳芽孢杆菌制剂通常含有微量或残留量的乳芽孢杆菌生长基质，因此其中含有乳糖、乳果糖和其他二糖。这些物质一旦进入与抗菌素有关腹泻患者的下部肠内，则会使不耐乳糖现象恶化。如上所述，在现有技术中存在改进的余地。尤其是，在现有技术中存在着改进用于治疗与抗菌素有关的腹泻以及用于治疗或预防某些皮肤和阴道感染的药物组合物和方法的需要。本发明提供了这种改进方法。
发明概述
本发明的一个方面是，给患有与抗菌素有关腹泻的患者口服存在于药物组合物或给药载体中的每单位剂量大于约103个活的微胶囊化的乳芽孢杆菌。服用乳芽孢杆菌以治疗或预防腹泻，并且该治疗优选在接受抗菌素治疗的过程中或短时之后连续进行。微胶囊化的乳芽孢杆菌还可以与甲硝哒唑或其他杀难辨梭状芽孢杆菌的抗菌素联合施用。虽然与胃酸接触，但是有足够量的微胶囊化的乳芽孢杆菌得以存活下来，同时通过胃部到达下部肠中，在那里它们有助于建立或重建健康的菌丛，并消除或缓解与抗菌素有关的腹泻。
本发明的另一方面是含有微胶囊化乳芽孢杆菌的药物组合物局部施用在皮肤上，以预防或治疗皮肤感染，或者使用阴道乳膏、泡沫、油膏或栓剂来预防或治疗阴道感染。
可以使用各种各样给药载体，例如明胶胶囊、片剂或液体剂型，以口服微胶囊化的乳芽孢杆菌。同样地，可以使用各种各样给药载体，例如乳膏、泡沫、油膏、栓剂或与惰性粉剂(如淀粉或滑石粉)的混合物，以局部和/或在阴道内使用微胶囊化的乳芽孢杆菌。
下面是对本发明的详细描述，以及证明本发明作用的某些实验和结果的总结。
发明详述
按照本发明，嗜酸乳芽孢杆菌、鼠李糖乳芽孢杆菌或其他乳芽孢杆菌如保加利亚乳芽孢杆菌、嗜热乳芽孢杆菌等是微胶囊化的，并且经口、局部或阴道施用，用于预防或治疗下述疾病和病症。在下文中乳芽孢杆菌的各个种共同称作此名，除非描述了具体的种名时才使用其更确定的名称。本发明发现，与用未微胶囊化的乳芽孢杆菌治疗或试图治疗某些疾病进行比较，微胶囊化的乳芽孢杆菌在治疗应用上具有很大的优点。首先，微胶囊化显著增加了细菌的架藏期。但是，更为重要的是，在经口服、局部或阴道内施用于人或其他哺乳动物体之后，胶囊的膜缓缓崩解并将乳芽孢杆菌逐渐释放至其周围环境中，即释放到下部肠中、皮肤上或阴道内。当微胶囊化的乳芽孢杆菌经口服施用时，该微胶囊化对乳芽孢杆菌提供了防胃液的保护作用，并使得活乳芽孢杆菌到达下部肠中，在那里它们可以具有有益的治疗作用。
由于可以使用几种剂型将微胶囊化的乳芽孢杆菌释放到其作用部位(口服至下部肠中，局部用于皮肤，或阴道内给药)，一般来说在每一单位剂型中必需含有至少约103个活乳芽孢杆菌，不管该单位剂型是明胶胶囊、乳膏、油膏、用于皮肤表面的粉剂或阴道栓剂。这就意味着一般来说在每克或每毫升本发明药物组合物中含有至少103个活微胶囊化的乳芽孢杆菌。更优选的是，乳芽孢杆菌在给药载体或药物组合物中的浓度是每克或每毫升药物组合物中约103至1012个活菌，尤为优选的是105至1012个活菌。在此值得注意的是每克或每毫升1012个乳芽孢杆菌基本上表示了可以以每克或每毫升物质中的浓度表示的最高乳芽孢杆菌数。本发明最优选的局部或口服用乳芽孢杆菌的浓度是每毫升或每克组合物约106至107个活微胶囊化的乳芽孢杆菌。
在本发明优选的具体实施方案中，优选鼠李糖乳芽孢杆菌。尽管有些细菌学家认为鼠李糖乳芽孢杆菌是独立的但与嗜酸乳芽孢杆菌有关的菌种，但是更严格地说，鼠李糖乳芽孢杆菌是嗜酸乳芽孢杆菌的简单变种。正如本领域已知的，嗜酸乳芽孢杆菌和鼠李糖乳芽孢杆菌以及其他乳芽孢杆菌是“有益”菌，并形成健康的阴道内菌丛，也是健康的下部肠菌丛中的一部分。这两种菌已知产生某些杀菌素和过氧化氢，这些物质有助于抑制致病菌。在本发明中鼠李糖乳芽孢杆菌超出嗜酸变种的优点是鼠李糖乳芽孢杆菌更丰富(约8至10倍)，并且能够发酵更多的碳水化合物(与嗜酸变种之比为23∶12)，并且鼠李糖乳芽孢杆菌产生L+乳酸，而不是象嗜酸变种那样产生乳酸的外消旋混合物。具有上述优点是由于鼠李糖变种能够发酵更多的碳水化合物使其成为更强健、易存活的细菌。产生L+乳酸是有利的，因为L+对映体具有杀真菌作用。
用于本发明优选实施方案的嗜酸乳芽孢杆菌和鼠李糖乳芽孢杆菌变种都可以购买到，或者可以由实验菌株获得。用于下述优选实施方案的鼠李糖乳芽孢杆菌变种是从加拿大魁北克省的Institute RosellMontreal得到的。按照本发明将乳芽孢杆菌变种微胶囊化，并配制成适于口服、局部或阴道使用的药物组合物。几种将这些细菌微胶囊化的方法描述如下。将这些菌微胶囊化的目的在于增加其架藏期，如果是口服，确保足够量的活乳芽孢杆菌活着到达下部肠中，并且如果是局部或阴道内给药，使其缓慢和逐渐的释放。按照本发明，选择用于将这些细菌微胶囊化的物质或包衣材料，在肠或阴道环境中或者一旦用于皮肤(主要是由于潮湿)将破坏这些物质的膜的完整性，并且释放出乳芽孢杆菌。
下面描述将这些细菌微胶囊化的几种方法。
微胶囊化的方法：
将除去培养基后已经冻干的活的、冻干乳芽孢杆菌微胶囊化。这些细菌可以购买到，或者可以由实验菌株得到。在目前优选的实施方案中，鼠李糖乳芽孢杆菌购自加拿大魁北克省的Institute Rosell Montreal。在营养培养基中使生物体生长至对数期。合适的培养基包括Thayer-Martin培养基、Trypticase Soy、脑-心灌注培养基，或者任何其他适用于培养这些生物体的浓缩培养基，对培养基没有特别的限制。唯一重要的因素是这些微生物的成活力和数量，这些因素一般通过标准临床实验稀释法测定，例如将定量稀释的细菌涂布在血液琼脂板或其他浓缩培养基上，在5-10％二氧化碳气氛中、在37℃保温24-48小时，然后对菌落计数。在0-4℃，以14,000×g的转速离心，并在离心后用无菌的平衡盐和5％葡萄糖溶液洗涤至少三次，除去营养培养基。用液氮将细菌“速冻”，然后在高真空下冻干。
胶囊化方法A：
在0-4℃，将如上所述新制得的、经洗涤和冻干的细菌悬浮在10毫升5％葡萄糖盐水溶液中，从而得到细菌的重悬浮液，其中在每毫升悬浮液中含有10-100亿个生物体。除非另外指明，所有这些方法均在0-4℃进行，以保持乳芽孢杆菌的生活力，这些细菌在室温会失去生活力。将细菌悬浮液快速而轻柔地搅拌，同时加入0.2-0.4毫升藻酸钠溶液(1.5％重量/体积)。然后经带护套的14个计量针用氮气流将上述混合物转入4升圆底烧瓶中。该4升圆底烧瓶预先用5％白蛋白溶液洗涤，然后在65℃加热至少10小时，并且在该方法中所用的针和管也做同样处理。
之后在加压下，用大注射器和氮气流使上述混合物强行通过30个多斜面计量针。在30个计量针的针头末端生成很小的液滴，该液滴被氮气和空气流干燥，在1.3-2％氯化钙的水溶液中收集这些液滴，在那里它们形成凝胶。然后，将其用0.08-0.13％的2-(N-环己基氨基)乙磺酸(CHES)溶液和1.0-1.5％的氯化钙溶液洗涤至少三次。
将胶凝的液滴或小球进一步用至少5倍过量的0.1％CHES和1.1％氯化钙洗涤，并用生理盐水溶液洗涤。将所得到的球在液氮中“速冻”，然后冻干。经过这些步骤后，胶囊化的生物体可以用于本发明的制剂中。
胶囊化方法B：
作为胶囊化方法A的改进方法，进行以下步骤，以使细菌对阳离子抗菌剂更具有抗性。在0-4℃进行这些步骤。于是，在经过了胶囊化方法A中所述的洗涤后，将所述物质与聚L-赖氨酸(Sigma)溶液(0.05％w/v)反应10分钟。然后用生理盐水(用乳酸缓冲至pH4.5)洗涤所得的球形反应物。将所得到的球形反应物在液氮中“速冻”，然后冻干。经过这些步骤后，胶囊化的生物体可以用于本发明的制剂中。
胶囊化方法C：
在0-4℃，将新制得的、经洗涤和冻干的细菌与羟丙基甲基纤维素混合，使细菌与羟丙基甲基纤维素的重量比为10/90，当然其比例范围可以在1/99至99/1的范围内变化。这将影响最终的质量和胶囊化的生物体的生活力。应该理解较高比例的纤维素将会在胶囊化方法中“保护”细菌。用“盘”包衣法将冻干的细菌和羟丙基甲基纤维素的混合物胶囊化。该方法用不锈钢圆底烧瓶进行，该烧瓶预先已经用约1％的硬脂酸镁的水悬浮液“涂布”。将可自由透过水的丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物与可部分透过水的丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物的混合物(分别是EUDRAGITRLTM和EUDRAGIT RSTM，从德国Rhom Pharm.Ltd.，购得)以5-10％的浓度悬浮在丙酮-异丙醇(1∶1，含有1％w/v蓖麻油)中。两种共聚物的比例可以是1∶1至1∶10，优选1∶2。将该悬浮液装入不锈钢圆底烧瓶中。由于共聚物的悬浮液迅速杀死细菌，所以该方法采用羟丙基甲基纤维素对细菌的高比例快速进行。因此，将少量细菌与纤维素的混合物加入不锈钢烧瓶中，剧烈搅拌3-10分钟，同时用氮气流干燥其中的物质。
胶囊化方法D：
在0-4℃和轻柔的搅拌下，将新制得的、经洗涤和冻干的细菌迅速加入稠的聚乙烯吡咯烷酮(购自德国BASF)悬浮液中，后者可以在用盐平衡的5％葡萄糖溶液中(pH5.0，在4.5-8.0的范围内)与1％二乙烯基苯(Biorad)交联或不交联2-12小时。然后将所得物质“速冻”并冻干。
胶囊化方法E：
在轻柔的搅拌下，将新制得的、经洗涤和冻干的细菌迅速加入聚乙烯吡咯烷酮(CrospovidoneTM)悬浮液中。尤其是，在0-4℃下将10克冻干的细菌加至50毫克聚乙烯吡咯烷酮(CrospovidoneTM)悬浮液中。经过30-60分钟的搅拌发生胶囊化，当然可以搅拌更长的时间。然后用干燥器在真空下除湿，或者将所得物质“速冻”并冻干。
口服微胶囊化的乳芽孢杆菌
给患有抗菌素引起的腹泻或其他形式的急性或慢性腹泻及其并发症的患者口服微胶囊化的乳芽孢杆菌(按照目前优选的实施方案微胶囊化的鼠李糖乳芽孢杆菌变种)。结果发现，按照本发明，用微胶囊化的乳芽孢杆菌进行的治疗显著减轻或消除了抗菌素引起的腹泻症状。采用本发明的治疗方法可以使其腹泻副作用显著减小或消除的抗菌素的实例包括氯林可霉素、氨苄青霉素或四环素。本领域专业人员将容易理解，给患者服用抗菌素是治疗感染所必须的，并且用本发明的微胶囊化的乳芽孢杆菌伴随抗菌素进行治疗可以消除或减轻其副作用。如果是被难辨梭状芽孢杆菌感染的患者，本发明还推荐用甲硝哒唑、万古霉素或其他合适药物进行治疗，因为这些药物能够杀死难辨梭状芽孢杆菌。
很多公知的通常适用于口服给药的载体也可以用于本发明微胶囊化乳芽孢杆菌的口服给药。一般来说，微胶囊乳芽孢杆菌对患有抗菌素引起的腹泻或其他形式急性或慢性腹泻的成年患者的口服计量约为每天4×103至4×1012个活菌，优选每天以4个基本相等的剂量给药。更优选的是，每天约4次口服约105至1012个活的微胶囊化的乳芽孢杆菌。可以将口服剂量的乳芽孢杆菌与药用赋形剂混合，这些赋形剂是本领域众所周知的，用于形成片剂、粉剂、口服液、滴剂，或者这些微胶囊化的细菌可以装入胶囊中并以胶囊的形式例如明胶胶囊给药。但是口服液和滴剂应该是新配制的，否则该液体将会破坏微胶囊膜，并使得细菌在与胃液接触时对其成活力产生不利的影响。目前优选的口服微胶囊化乳芽孢杆菌的方式是胶囊。因此，需要注意的是，用胶囊例如明胶胶囊作微胶囊化的乳芽孢杆菌容器被看作是本说明书“可药用赋形剂”的意图，因为它用于释放口服的“活性成分”，即微胶囊化的乳芽孢杆菌。其他可药用赋形剂是本领域已知的制备片剂或粉末的物质，例如淀粉、微晶纤维素、缓冲剂和矫味剂。在下面有关局部(皮肤)和阴道内应用的给药载体的叙述中描述了其他赋形剂。尽管不是优选的实施方案，但是微胶囊化的乳芽孢杆菌也可以与抗菌素或其他给患者施用的药物结合制成口服剂型。
通过下列临床实验证明口服微胶囊化的乳芽孢杆菌显著减轻或消除抗菌素的腹泻副作用的功效。
口服的临床实验
为了进行该实验，给5位有经常发生抗菌素引起的腹泻病史的患者口服胶囊化的乳芽孢杆菌以防止因抗菌素引起的腹泻。在抗菌素治疗开始时，每天4次口服微胶囊化的乳芽孢杆菌，并持续到停止抗菌素治疗后3天。所有这些患者针对适当的医疗症状服用抗菌素，这与该项研究完全独立。经得患者口头同意并详细说明该研究的潜在危险和益处。用每一剂量106个胶囊化的乳芽孢杆菌(按照胶囊化方法B制备的)治疗患者，其中含有口服安全的聚赖氨酸基质。所服用的制剂是装有如上所述剂量胶囊化微生物的明胶胶囊(每粒胶囊约106个活菌)。
表1
患有抗菌素引起的腹泻患者的情况患者    以往抗菌素引起的编号 性别 年龄  腹泻持续的时间   抗菌素    抗菌素的剂量1   女  29      6-7天        氯林可霉素  300毫克q.i.d.2   女  33      4-5天        氯林可霉素  300毫克q.i.d.3   女  42      4-5天        氨苄青霉素  500毫克q.i.d.4   女  45      3-4天        氨苄青霉素  500毫克q.i.d.5   男  40      4-5天        四环素      500毫克q.i.d.
“q.i.d.”是每天4次
用胶囊化乳芽孢杆菌口服治疗的结果：
在所有这些患者中均未出现腹泻或其他肠部变化或症状。在这组患者中，没有因该治疗引起任何形式的不适当的作用。在这组人群中取得的这一成功的治疗结果仅仅可以归因为用胶囊化的乳芽孢杆菌的口服治疗。口服本发明微胶囊化的乳芽孢杆菌不仅适用于治疗人，也适用于治疗其他哺乳动物。
局部施用微胶囊化的乳芽孢杆菌以预防皮肤感染的临床实验
为了进行该实验，给5位有经常发生皮肤感染史的患者局部施用胶囊化的乳芽孢杆菌以防止皮肤感染。选择这些患者是因为它们经常易患慢性皮肤感染。经得所有患者口头同意并详细说明该研究的潜在危险和益处。每天3次将局部微胶囊乳芽孢杆菌施用在被感染的皮肤上，持续6个月。每次施用的乳芽孢杆菌的量为含有106个胶囊化的生物体(按照胶囊化方法D制备的)。将胶囊化的生物体与滑石混合，得到均匀的粉末，并施用在使用部位。施用在皮肤上的制剂中的活菌浓度为每克约106个细菌，根据治疗面积使用大约0.5-1克。
表2
局部使用胶囊化乳芽孢杆菌以阻止皮肤感染患者                           性别与          分离出的直编号 年龄    易感因素           人种  感染部位    菌1   31  组成代谢类固醇滥用  白种男性  腹股沟  T.r.，T.v.2   33  组成代谢类固醇滥用  黑种男性  腹股沟  T.r.，T.v.3   27  组成代谢类固醇滥用  白种男性  腹股沟  T.r.，T.m.4   59  病态肥胖，糖尿病    白种女性  腹血管翳    C.a.5   39    糖尿病            白种女性  腹血管翳    C.a.
C.a.是白色假丝酵母，T.r.是深红色发癣菌，T.v.是疣状发癣菌，T.m.是须发癣菌。
局部施用胶囊化乳芽孢杆菌的结果：
在此研究中，在每天三次局部施用微胶囊化的乳芽孢杆菌的任何患者中，在整个研究期间，均未观察到酵母感染。而且，在这些患者中没有任何形式的不适当的反应。因此应该理解，局部施用本发明微胶囊化的乳芽孢杆菌不仅限于上述实验中5位患者接受治疗的皮肤部位。本发明的药物组合物实际上适用于治疗或预防人以及哺乳动物任何皮肤部位的感染。
阴道内施用微胶囊化的乳芽孢杆菌以降低感染危险的临床实验
正常的阴道菌丛必需含有适当的乳芽孢杆菌作为主要的菌种为当代医学和科学思想所认同，并且在大量科学文献中有所反映。另外，合乎需要的是，菌丛的乳芽孢杆菌能够产生过氧化氢和杀菌素。为了证明局部阴道施用微胶囊化的乳芽孢杆菌可用于防止阴道感染，选择有在一年中多于六次经常发生阴道感染历史并对阴道感染有易感因素的5位患者，用微胶囊化的乳芽孢杆菌进行局部阴道治疗。经得所有这些患者口头同意并详细说明该研究的潜在危险和益处。每天在晚上就寝时局部施用微胶囊化的乳芽孢杆菌，持续6个月。出于伦理道德方面的原因，该研究不设“安慰剂组”，而以患者以前的历史作为“对照”。在该实验中，所有这些患者在该研究开始之前一周于就寝时用克霉唑(商品名Mycelex-G500，每粒栓剂500毫克)进行治疗。这一治疗是必须的，因为所有这些患者都有被如下面表3中所示的真菌感染的症状，在此实验开始之前必须将这些真菌根除。用每一剂量106个胶囊化的乳芽孢杆菌(按照胶囊化方法C制备的，其中含有纤维素基质)治疗患者。胶囊化方法C的产物可以在模中制成固体或半固体的栓剂，以便于容易地插入阴道内。在该栓剂中可以加入或不加入纤维素或乳糖或其他常规成分。
因此，需要注意的是，一般来说，对于局部应用和阴道内应用，可以使用本领域已知的多种载体(制剂)。例如，可以将微胶囊化的乳芽孢杆菌与玉米淀粉、滑石或其他合适的粉末物质混合。可以制成乳膏、泡沫和油膏以及常规栓剂，其中除了活性成分微胶囊化的乳芽孢杆菌之外，可以使用填料例如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅和乳糖。在栓剂、或乳膏、泡沫、油膏、粉末或本发明其他制剂中可以包括的其他可有可无的成分是香料、薄荷醇、桉叶油、水杨酸甲酯或其他用作局部冷却剂的相关的水杨酸酯；用作抗炎剂的氢化可的松或相关抗炎类固醇(每粒栓剂1-500毫克)；用作润湿剂和温和杀菌剂的EDTA；作为润湿剂和用于“使其具有结构特征”的丙二醇或其他可药用二元醇、对羟基苯甲酸甲酯或有关的对羟基苯甲酸酯衍生物；用作杀精子剂和温和杀菌剂的对二异丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、壬苯聚醇-9或十二烷二醇月桂酸-酯；用作杀精子剂、温和杀菌剂和润湿剂的tritions和苯聚醇。
表3
阴道内使用胶囊化乳芽孢杆菌以阻止阴道感染
                        治疗前每 治疗前分离 治疗后分离出患者编号                    年阴道感 出的主要微 的主要微生物和年龄   易感因素            染次数    生物1    糖尿病，肥胖           9        C.a.     L.a.，L.r.33岁2    糖尿病，肥胖           10       C.a.     L.a.，L.r.45岁3    肥胖，细胞毒素治疗     8        C.g.     L.a.，L.r.29岁4    糖尿病，肥胖，细胞毒   11     C.a.，C.p. L.a.，L.r.41岁 素治疗，自免疫疾病5    糖尿病，肥胖，细胞毒   10       C.t.     L.a.，L.r.37岁 素治疗
C.a.是白色假丝酵母，C.g.是团假丝酵母，C.t.是热带假丝酵母，C.p.是近平滑假丝酵母，L.a.是嗜酸乳芽孢杆菌，L.r.是鼠李糖乳芽孢杆菌。
阴道施用胶囊化乳芽孢杆菌的结果：
在就寝时使用局部、阴道内施用的微胶囊化的乳芽孢杆菌的患者的研究中，整个研究期间，均未观察到酵母感染。而且，在这些患者中没有任何形式的不适当的反应，并且实验结果表明，在治疗后，阴道菌丛的主要生物体是嗜酸乳芽孢杆菌或鼠李糖乳芽孢杆菌。

Claims (31)

1.药物组合物，该组合物在单位剂量中含有至少约103个活乳芽孢杆菌，所述乳芽孢杆菌是微胶囊化的，因此可以在组合物的贮存过程中保持存活，用作乳芽孢杆菌胶囊化包衣的物质在与水分或其他因素延长接触时间时释放出乳芽孢杆菌，以及
可药用的微胶囊化乳芽孢杆菌的给药载体，所述给药载体包括可药用赋形剂。
2.权利要求1的药物组合物，该组合物在单位剂量中含有至少约105个活嗜酸乳芽孢杆菌或其鼠李糖乳芽孢杆菌变种。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述细菌是鼠李糖乳芽孢杆菌变种。
4.权利要求1的药物组合物，其中给药载体是适于给人类患者口服微胶囊化乳芽孢杆菌的载体。
5.权利要求4的药物组合物，其中给药载体包括明胶胶囊。
6.权利要求5的药物组合物，该组合物在一粒胶囊中含有至少约105个活嗜酸乳芽孢杆菌或其鼠李糖乳芽孢杆菌变种。
7.权利要求1的药物组合物，其中给药载体是适于对人类患者皮肤局部释放微胶囊化乳芽孢杆菌的载体。
8.权利要求7的药物组合物，其中每1克和1毫升该组合物含有至少约106个活嗜酸乳芽孢杆菌或其鼠李糖乳芽孢杆菌变种。
9.权利要求8的药物组合物，其中可药用赋形剂是粉剂。
10.权利要求1的药物组合物，其中给药载体是适于给人类患者阴道内释放微胶囊化乳芽孢杆菌的载体。
11.权利要求10的药物组合物，包括阴道栓剂。
12.权利要求11的药物组合物，其中每粒栓剂含有至少约106个活嗜酸乳芽孢杆菌或其鼠李糖乳芽孢杆菌变种。
13.适于给人类患者口服给药的药物组合物，该组合物在单位剂量中含有至少约103个活乳芽孢杆菌，所述乳芽孢杆菌是微胶囊化的，因此可以在组合物的贮存过程中保持存活，用作乳芽孢杆菌胶囊化包衣的物质在与水分延长接触时间时释放出乳芽孢杆菌。
14.权利要求13的药物组合物，其中组合物的单位剂量是明胶胶囊。
15.权利要求14的药物组合物，其中明胶胶囊含有至少约105个活嗜酸乳芽孢杆菌或其鼠李糖乳芽孢杆菌变种。
16.适于对人类患者的皮肤局部给药的药物组合物，该组合物在单位剂量中含有至少约103个活乳芽孢杆菌，所述乳芽孢杆菌是微胶囊化的，因此可以在组合物的贮存过程中保持存活，用作乳芽孢杆菌胶囊化包衣的物质在与水分延长接触时间时释放出乳芽孢杆菌。
17.权利要求16的药物组合物，其中每1克和1毫升该组合物含有至少约106个活嗜酸乳芽孢杆菌或其鼠李糖乳芽孢杆菌变种。
18.适于给人类患者阴道内给药的药物组合物，该组合物在单位剂量中含有至少约103个活乳芽孢杆菌，所述乳芽孢杆菌是微胶囊化的，因此可以在组合物的贮存过程中保持存活，用作乳芽孢杆菌胶囊化包衣的物质在与水分延长接触时间时释放出乳芽孢杆菌。
19.权利要求18的药物组合物，为阴道栓剂。
20.权利要求19的药物组合物，其中每粒栓剂含有至少约103个活嗜酸乳芽孢杆菌或其鼠李糖乳芽孢杆菌变种。
21.通过给哺乳动物、包括人口服药物组合物治疗或预防所述哺乳动物与抗菌素有关的腹泻或其他急性或慢性腹泻的方法，所述药物组合物在单位剂量中含有至少约103个活乳芽孢杆菌，所述乳芽孢杆菌是微胶囊化的，因此可以在组合物的贮存过程中保持存活，用作乳芽孢杆菌胶囊化包衣的物质在经哺乳动物摄入后主要在下部肠中释放出乳芽孢杆菌。
22.权利要求21的方法，其中哺乳动物是人，并且其中每天给人服用至少约4×103个活嗜酸乳芽孢杆菌或其鼠李糖乳芽孢杆菌变种。
23.权利要求21的方法，其中以明胶胶囊的形式给人口服活微胶囊化的乳芽孢杆菌。
24.权利要求23的方法，其中每粒胶囊含有至少约105个微胶囊化的活嗜酸乳芽孢杆菌或其鼠李糖乳芽孢杆菌变种，并且其中每天给人服用约4粒胶囊。
25.通过在哺乳动物、包括人的经常发生皮肤感染的皮肤上局部施用药物组合物治疗或预防所述哺乳动物皮肤感染的方法，所述药物组合物在单位剂量中含有至少约103个活乳芽孢杆菌，所述乳芽孢杆菌是微胶囊化的，因此可以在组合物的贮存过程中保持存活，用作乳芽孢杆菌胶囊化包衣的物质在与水分延长接触时间时释放出乳芽孢杆菌。
26.权利要求25的方法，其中哺乳动物是人，并且其中单位剂量的所述组合物含有至少约105个活嗜酸乳芽孢杆菌或其鼠李糖乳芽孢杆菌变种。
27.权利要求27的方法，其中所述组合物包括粉剂。
28.通过给雌性哺乳动物、包括女性人类患者阴道内施用药物组合物治疗或预防所述哺乳动物酵母感染的方法，所述药物组合物在单位剂量中含有至少约103个活乳芽孢杆菌，所述乳芽孢杆菌是微胶囊化的，因此可以在组合物的贮存过程中保持存活，用作乳芽孢杆菌胶囊化包衣的物质在与阴道内水分延长接触时间时释放出乳芽孢杆菌。
29.权利要求28的方法，其中药物组合物是阴道栓剂，并且该栓剂含有至少约105个活嗜酸乳芽孢杆菌或其鼠李糖乳芽孢杆菌变种。
30.微胶囊化的乳芽孢杆菌，其中含有至少约103个活乳芽孢杆菌以及胶囊化包衣，用作乳芽孢杆菌胶囊化包衣的物质在与水分延长接触时间时释放出乳芽孢杆菌。
31.权利要求30的微胶囊化的乳芽孢杆菌，其中所述乳芽孢杆菌是嗜酸乳芽孢杆菌或其鼠李糖乳芽孢杆菌变种。
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