KR100336183B1 - 비루스살멸성,살균성및살정자성질좌약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 국소 사용하기에 안전한 항미생물제, 예를 들면 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트 및 포비돈 요오드, 이미다졸리디닐 우레아 및 디아졸리디닐 우레아로 이루어진 군중에서 선택된 항미생물제, 및 미소봉입된 유산간균족 세균의 생육성 집락을 활성 성분으로서 함유하는, 좌약, 또는 크림, 포옴 또는 연고와 같은 다른 형태의 질 페서리에 관한 것이다. 상기 생육성 유산간균족은 좌약내에 미소봉입된 형태로 포함되며, 이는 좌약의 보관 기간중에 세균을 살균제의 작용으로부터 보호한다. 질내 균상에 노출되었을때, 미소봉입막은 유산간균족 세균을 방출하기에 충분하게 분해된다. 유산간균족 세균은 질벽상에서 건강한 유산간균계 균상을 유지하거나 안정화시키는 작용을 하며, 과산화수소 및 감염을 촉진하는 비정상적인 균상 상태를 억제하는 기타 살균소를 분비한다.

Description

비루스살멸성, 살균성 및 살정자성 질 좌약
발명의 배경
1. 발명의 분야
본 발명은 살균성, 비루스살멸성 및 살정자성 물질에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 살정자성이 있으며 이성간의 성교중에 성적으로 전달되는 질병의 전염을 방지하는 데 매우 효과적인 질 좌약에 관한 것이다.
2. 종래 기술의 간단한 설명
노녹시놀 9 또는 옥톡시놀 9와 같은 살정자제는 종래 좌약, 크림, 포옴 등에 그 자체로서 사용되고 있으며, 또한 피임을 목적으로 하는 각종의 기계적인 피임 용구와 함께 널리 사용되고 있다. 또한, 노녹시놀 9는 종래 기술에서 특정의 살균 작용을 가지며, 적어도 특정한 시험관내 테스트에 의해 인체 면역결핍 비루스(HIV)를 살멸시킬 수 있는 것으로 보고된 바 있다. 그러나 질내로 삽입되는 좌약, 크림, 포옴 등의 형태로 된 노녹시놀 9(또는 옥톡시놀 9) 및 기타의 살정자제와 살균제를 사용하면 이러한 약제가 질의 건강한 세균군을 감소시키고 파괴하며, 여성에게 효모 감염증(칸디다증)을 일으키는 경향과 같은 많은 문제점을 항시 수반하였다.
이러한 사실에 비추어, 당해 기술분야에서는 성교전에 여성의 질내에 사용될 수 있으며 피임제로서 매우 유효하고, 또 나아가서는 성교에 의해 전달되는 여러가지 질병의 전염을 방지하기 위한 약제로서도 유용하게 사용될 수 있는 피임제가 요구되는 실정이다. 이와 같은 피임제 및 예방제에 대한 필요성은 일반적인 이성애 집단에 있어서 HIV 비루스가 출현하여 만연된 이래로 더욱 그 필요성이 증대되었다. 또한, 당해 기술분야에는 여성 사용자의 효모 감염 발생 가능성을 감소시키는 피임 및 예방제에 대한 필요성이 존재한다. 종래 기술에서는 건강한 질내 세균군을 보호 유지하고 안정화시킬 필요가 있다는 것을 인식하였지만, 이러한 문제점을 해결하기 위해 제안된 유일한 해결수단은 호산성 유산간균(Lactonacillus acidophilus) 집락을 함유하는 세척액 또는 기타 유형의 질내 삽입물의 형태로 존재하였다. 그러나 이러한 세척액 또는 기타 삽입물은 효능이 100% 미만이며, 피임 효과는 전혀 없고, 또한 이성간의 성교중에 성적으로 전달되는 질병의 전염에 대한 예방 효과도 전혀 없었다.
본 발명은 정상적인 비병원성 질내 세균군을 보호 유지하거나 안정화시킬 뿐만 아니라 피임 효과를 제공하고 성적으로 전달되는 질병의 전염을 실질적으로 예방하는 효과가 있는 질 좌약을 제공한다.
발명의 개요
본 발명의 제1 목적은 성적으로 전달될 수 있는 거의 모든 질병의 전염을 예방하는 데 매우 효과적이며 피임제로서 작용하는 질 좌약을 제공하는 것이다.
본 발명의 제2 목적은 전술한 목적에 부합되며 그 사용자로 하여금 효모 감염증에 걸리기 쉽지 않게 하는 질 좌약을 제공하는 것이다.
전술한 목적과 그밖의 목적 및 장점들이 질 좌약 또는 기타 유형의 질 페서리, 예컨대 크림, 포옴 또는 연고에 의해서 달성되는데,
이들은, 약학적으로 허용되며 국소사용 시 안전한 1종 이상의 항미생물제, 예를 들면 벤즈알코늄 콘로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트 및 포비돈 요오드, 이미다졸리디닐 우레아 및 디아졸리디닐 우레아로 이루어지는 군 중에서 선택된 약제, 및
미소봉입된 유산간균속(lactobacilli) 세균의 생육성 집락을 그 활성 성분으로서 함유한다.
상기 생육성 유산간균속은 좌약 내에 미소봉입된 형태로 포함되는데, 이 형태는 좌약의 "보존기간"중에 그 세균을 항미생물제의 작용으로부터 보호한다. 한편 세균을 봉입하는 피복층 또는 물질은 질내 환경에서 주로 수분의 작용으로 인해 세균을 방출하는 물질로 이루어진다. 방출된 유산간균속 세균은 질벽상에서 건강한 유상간균속계 세균군을 보호 유지하거나 안정화시키고 과산화수소 및 감염증을 조장하는 비정상적인 군집 상태를 억제하는 기타 살균소를 분비하는 기능을 한다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 미소봉입된 유산간균속 세균과 함께 항미생물제(살균제), 예를 들면 벤즈알코늄 클로라이드, 세필 피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트 및 포비돈 요오드(BETADINE™), 추가로 이미다졸리디닐 우레아 및 디아졸리디닐 우레아로 이루어지는 군 중에서 선택된 1종 이상의 약제; 및 노녹시놀 9 또는 옥톡시놀 9 중에서 선택된 살정자제를 추가로 함유하고, 이외에도 붕산과 같은 마일드한 산 또는 락트산, 시트르산 또는 아세트산과 같은 유기산을 사용하는 완충액을 추가로 함유하여, 좌약, 크림, 포옴 또는 연고 형태로 질벽에 사용한 후에 3.0 내지 5.5 범위의 마일드한 산성 pH를 얻게 된다.
시험관내에서, 그리고 많은 경우 생체내에서 성적으로 전달 가능한 몇가지 병원체, 예를 들면 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 관련 효모 종인, 질 트리코모나스(Trichomonas vaginalis) , 나이세리아 고노로에 (Neisseria gonorrhoeae), 트레포네마 팔리듐(Trepenema pallidum), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤르페스 심플렉스(Herpes Simplex) 및 인체 면역결핍 비루스와 관련된 테스트를 수행한 결과, 본 발명의 좌약은 성적으로 전달가능한 병원체를 살멸시키는 데 매우 효과적이고, 질내의 건강한 비병원체성 세균군의 보호 유지 및 안정화를 도모하며, 질염과 효모 감염증을 예방하는 것으로 입증되었다. 또한, 본 발명의 질 좌약은 유해한 부작용[예를 들면, 소작감(burning), 가려움 또는 기타 불쾌한 감각]이 거의 없고 수행된 테스트에서는 여성 사용자 및 그 파트너의 수용 상태가 전반적으로 양호하였다.
이하에서는 본 발명의 상세한 설명 및 몇가지 테스트의 개요와 테스트 결과를 통해 본 발명의 효능을 입증하고자 한다.
본 발명에 의하면 특유한 조합의 항미생물제 및 생육성의 미소봉입된 호산성 유산간균속 세균을 함유하는 질 좌약, 크림, 포옴 또는 연고가 제공된다. 상기 세균은 그 세균을 항미생물제의 작용으로부터 보호하기 위해 미소봉입된다. 일반적으로, 본 발명의 목적은 질 투여용 크림, 포옴 또는 연고에 의해 달성될 수 있지만, 바람직한 실시태양은 좌약의 형태로 존재하며, 이하에서도 본 발명을 좌약과 관련하여 구체적으로 기술하고자 한다. 그러나, 본 발명의 총괄적인 원리는 전술한 바와 같이 크림, 포옴 또는 연고에도 적용 및 구현될 수 있는 것으로 생각해야 하며, 이들을 좌약과 함께 "질 페서리"또는 "페서리"로 언급하였다.
본 발명에 따라 좌약 내로 혼입되는 항미생물제는 약학적으로 허용 가능하고, 국소사용 시 안전한 당해 기술분야에 공지된 항미생물제(살균제)일 수 있다. 그 예로는 양이온성 계면활성제 유형의 항미생물제(살균제), 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸벤제토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드 및 세트리미드(혼합된 알킬트리메틸암모늄 브로마이드)를 들 수 있다 대안적으로, 상기 살균제는 클로르헥시딘 글루코네이트 또는 요오드 함유 살균제, 예컨대 포비돈 요오드(상표명 BETADINE™으로 공지되어 있음)일 수 있다. 본 발명에 의하면, 각각의 질 좌약 내에 약 12 내지 3000 mg의 벤즈알코늄 클로라이드 또는 메틸벤제토늄 클로라이드가 존재하며, 바람직하게는 좌약 1개당 약 120 mg의 벤즈알코늄 클로라이드가 존재한다. 이러한 견지에서, 본 발명에 따르면, 본 발명의 여성 사용자는 성교하기 수분 내지 수시간 전에 좌약 한개를 질 내로 투여하면 될 것으로 생각된다. 좌약의 바람직한 실시태양에서, 좌약의 총 중량은 약 1.2 g(1200 mg)이나, 좌약의 총 중량과 체적은 활성 성분의 양뿐만 아니라 그 좌약내에 함유된 비활성 성분(충전제, 약학적 부형제)의 양에도 좌우되기 때문에 상기한 바람직한 중량이 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아님을 알아야 한다. 이하에서, 특정 성분 또는 구성요소의 바람직한 분량이란 말은 모두, 바람직한 실시태양에서 약 1.2 g인 "좌약 1개당"사용되는 양이란 의미로 이해하여야 한다.
본 발명에 의하면, 세틸 피리디늄 클로라이드는 좌약 1개당 25 내지 4000mg의 범위로 사용되며, 바람직한 사용량은 50 내지 1000 mg 범위이다. 클로르헥시딘 글루코네이트는 16 내지 2000 mg 범위로 사용되고, 바람직한 범위는 25 내지 1200 mg이다. 포비돈 요오드(BETADINE™)은 좌약 1개당 25 내지 5000 mg 범위로 사용되며, 바람직한 사용량은 약 120 mg이다. 바람직한 실시태양에서는, 전술한 항미생물제들 중 한가지를 상기한 양으로 선택하여 사용하지만, 이들 약제의 조합물을 동량으로 사용할 수도 있다. 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 양이온성 계면활성제 유형의 약제는 살균제로서의 효능이외에도 살정자제 효능을 갖는다.
본 발명에 사용될 수 있는 살균제의 또 다른 예로는 이미다졸리디닐 우레아가 있으며, 이는 좌약 1개당 10 내지 1000 mg 범위, 바람직하게는 약 100 mg의 양으로 사용된다.
디아졸리디닐 우레아는 좌약 1개당 10 내지 1000 mg 범위, 바람직하게는 약 100 mg의 양으로 사용될 수 있다. 본 발명에 사용할 수 있는 항미생물제의 또다른 예로는 헥실레조르시놀(25 내지 1000 mg), 세트리미드(100 내지 4000 mg), 헥사클로로펜(25 내지 3000 mg), 트리클로카르반(3,4',4'-트리클로로카르바닐리드 50 내지 1000 mg), 클로로크실레놀(25 내지 1000 mg) 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드(25 내지 400 mg)를 들 수 있다.
전술한 항미생물제들 중, 특히 단일의 항미생물제만을 사용하는 경우 벤즈알코늄 클로라이드가 가장 바람직하다.
그러나, 본 발명의 바람직한 실시태양에서는, 단일의 항미생물제가 아니라 항미생물제들의 조합물을 사용한다.
특히 바람직한 유형의 실시예는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸벤제토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트 및 포비돈 요오드(BETADINE™)으로 이루어지는 군 중에서 선택된 1종의 항미생물제를 함유한다. 또한, 이와 같은 바람직한 유형의 실시태양은 이미다졸리디닐 우레아 및 디아졸리디닐 우레아를 함유한다.
본 발멍의 질 좌약에서 또 다른 필수 성분은 호산성 유산간균 또는 람노서스 유산간균(Lactobacillus rhamnosus) 세균의 생육성 집락으로서, 이러한 세균은 좌약 1개당 103내지 107개 범위의 생육성 세균, 더욱 바람직하게는 105내지 107개 범위로 존재해야 하며, 생육성 세균의 바람직한 숫자는 좌약 1개당 약 1백만개(106)이다. 이 세균은 좌약내에 미소봉입된 형태로 함유된다. 바람직한 실시태양에 있어서, 세균은 람노서스 유산간균 종으로서, 각각의 좌약은 약 106개 이상의 생육성 세균을 함유한다. 일부 세균학자들은 람노서스 유산간균은 호산성 유산간균에 대한 별개의 관련된 종으로서 간주하기도 하나, 람노서스는 호산성세균 종의 간단한 변이체로서 간주하는 것이 더 적절하다. 당해 기술 분야에 공지된 자와 같이, 호산 성 유산간균과 람노서스 유산간균은 모두 "우호적인" 세균으로서, 건강한 질내 세균군을 형성한다. 이들 세균은 둘다 병원성 세균을 억제하는 특정의 살균소와 과산화수소를 생성하는 것으로 공지되어 있다. 본 발명에 있어서, 호산성 유산간균 변이체에 비해서 람노서스 유산간균이 갖는 장점은 람노서스 변이체가 더욱 생산적이고(약 8 내지 10 배) 더욱 많은 탄수화물을 발효시킬 수 있다는 점(호산성 유산간균의 경우가 12인 것과 비교하여 23임), 및 호산성 유산간균 변이체에 의해서는 락트산의 라세미 혼합물이 생성되는 대신 람노서스 변이체에 의해서는 L+락트산이 생성된다는 점이다. 더욱 많은 종류의 탄수화물을 발효시킬 수 있는 람노서스 변이체의 성능은 그것을 더욱 건강하고 생존성이 큰 세균으로 만들기 때문에 전술한 장점은 유리하다. L+락트산의 생성은 L+에난시오머가 실질적인 항진균 작용을 갖기 때문에 유리하다.
본 발명에 사용되는 호산성 유산간균 및 람노서스 유산간균 변이체는 모두 시판 제품으로서 입수하거나 실험용 균주로부터 입수할 수 있다. 후술하는 바람직한 실시태양에서 사용된 람노서스 유산간균 변이체는 캐나다, 퀘벡에 소재하는 인스티튜트 로셀 몬트리얼로부터 입수한 것이다. 이 유산간균 변이체는 본 발명에 따라서 미소봉입되며, 미소봉입된 형태로 항미생물제 및 본 발명의 다른 성분들과 혼합된다. 상기 세균을 미소봉입하기 위한 몇가지 방법은 후술하였다. 세균을 미소봉입하는 목적은 상기 좌약을 사용하기 전에 그 세균을 항미생물제의 작용으로부터 보호하기 위한 것이다. 본 발명에 따른 세균을 봉입하는 재료 또는 피복재는, 그 재료가 질내 환경에서(주로 수분으로 인해) 필름으로서의 그 구조적인 본래의 모양을 상실하여 유산간균을 방출할 수 있도록 선택된다.
살균제 및 미소봉입된 유산간균 이외에, 본 발명의 좌약은 다음과 같은 비필수의 성분 또는 구성요소들을 추가로 함유한다. 이러한 성분들은 그 성분들 없이도 본 발명의 기본적인 목적이 달성되기 때문에 비필수적인 것으로 간주된다. 그렇지만, 이와 같은 비필수 성분들을 포함하는 본 발명의 실시태양은 특정한 장점을 제공하므로, 바람직한 실시태양으로 사료되며, 또한 기본적인 실시태양에 비해서도 그 조합면에서 신규하고 개선된 것으로 간주되어야 한다.
이에 따르면, 본 발명의 좌약의 바람직한 실시태양은 노녹시놀 9 또는 옥톡시놀 9 중에서 선택된 주요 살정자제를 함유한다. 옥톡시놀 9는 본 발명의 목적을 달성함에 있어서 노녹시놀 9와 실질적으로 동등한 것으로 생각된다. 각각의 좌약은 약 50 내지 500 mg의 양으로 노녹시놀 9를 함유하며, 바람직한 함량은 100 mg이다. 종래 기술에 따른 노녹시놀 9의 사용방법은, 노녹시놀 9가 질의 정상적인 세균군에 유해한 영향을 미침을 주된 이유로 하여 반복 사용시 질염 및 효모 감염증의 발생이 증가한다는 점에서 특히 심각한 단점을 갖는다. 그러나, 본 발명에 따른 다른 성분들과 함께 노녹시놀 9를 사용하는 경우 이러한 단점을 나타내지 않는다.
본 발명의 질 좌약의 바람직한 실시태양은 좌약을 완충시킬 수 있고, 성교후 질내 pH를 수 시간동안 약 3.0 내지 5.5, 바람직하게는 4.3 내지 4.5로 유지시킬 수 있는 완충제를 추가로 함유한다. 약학적으로 허용되는 임의의 마일드한 산, 예를 들면 붕산, 또는 마일드한 유기 산, 예를 들면 락트산, 아스코르빈산, 시트르산 또는 아세트산을 각각의 나트륨 염 또는 기타 약학적 허용 염과 함께(소정의 pH를 달성하는 데 필요한 정도로) 사용할 수 있다. 좌약의 pH를 4.3 내지 4.5의 범위로 완충시키고, 완충제로서는 락트산과 락트산 나트륨 또는 락트산/락트산 나트륨 및 아스코르빈산의 조합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 전술한 바와 같은 방식으로 완충된 좌약은 실제로 질의pH를 성교 후에 산성으로 유지시키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 피임을 위하여, 그리고 건강한 질내 세균군의 유지를 위하여 유리한 것으로 알려져 있다. 완충 시스템의 일부로서 아스코르빈산을 사용하는 방법은, 아스코르빈산이 자궁경관 점액의 점도를 증가시킴으로써 정자 또는 미생물의 경관내 유입을 어렵게 한다는 밝혀진 또 다른 이유에 있어서도 유리하다. 따라서, 아스코르빈산은 본 발명 좌약의 항미생물 효능 및 피임 효능에 모두 기여한다.
또한, 본 발명의 좌약은 좌약의 형성을 가능하게 하는 약학적 부형제를 함유한다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈(좌약 100개당 약 40 g) 및 미소결정질 셀룰로오즈(좌약 100개당 약 20 g)가 특히 유리한데, 그 이유는 본 발명의 좌약내에 직절한 완충 시스템을 혼입시키므로써 고정된 산성 환경하에서 상기 성분들이 질벽에 잘 부착되기 때문이다. 스테아르산 마그네슘(좌약 100개당 2∼4 g), 이산화 실리콘(좌약 100개당 2∼4 g) 및 락토오스(좌약 100개당 2∼3 g)과 같은 다른 부형제들도 바람직한 실시태양에 포함된다.
이외에도 추가로 임의의 성분 또는 구성요소를 본 발명의 좌약에 포함시킬 수 있는데, 그 예로는 방향제; 국소 냉각제로서의 멘톨, 유카립터스유, 메틸 살리실레이트 또는 관련된 살리실산염: 항염증제로서의 히드로코르티존 또는 관련된 항염증성 스테로이드(좌약 1개당 1 내지 500 mg); 습윤제 및 마일드한 항미생물제로서의 EDTA; 습윤제 및 "조직"용으로서의 프로필렌 글리콜 또는 기타 약학적으로 허용 가능한 글리콜, 메틸 파라벤 또는 관련된 파라벤 유도체; 살정자제 및 마일드한 항미생물제로서의 파라 디이소부틸페녹시 폴리에톡시에탄올 또는 도데카에틸렌글리콜 모노라우레이트; 살정자제, 마일드한 항미생물제 및 습윤제로서의 트리티온 및 멘페골이 있다.
이하에 기술한 구체적인 실시예에는 호산성 유산간균 또는 람노서스 유산간균을 미소봉입하는 신규한 절차, 및 본 발명 좌약의 바람직한 실시태양을 실제로 예시한 것이다.
실시예
봉입 방법
배지로부터 분리된 후에 동결건조시킨 생육성의 동결건조된 유산간균을 미소 봉입에 사용하였다. 이 세균은 시판품으로부터 입수하거나 실험용 균주로부터 입수할 수 있다. 이하에 기술된 바람직한 실시예에서 람노서스 유산간균은 캐나다, 퀘백에 소재하는 인스티튜트 로셀 몬트리얼로부터 구입한 것이다. 이 유기체를 영양중에 대수기 상태로 증식시켰다. 적당한 배지로는 테이어-마틴(Thayer-Martin)배지, 트립티카제 소이(Trypticase Soy), 뇌-심장 관류 브로쓰, 또는 상기 유기체를 배양하기에 적당한 기타 임의의 고농도 배지를 들 수 있으나, 특정한 배지가 본 발명의 좌약의 성공 여부에 중대한 요건이 되는 것은 아니다. 단지 중요한 인자는 표준 임상학적 실험용 희석 방법, 예를 들면 정량된 희석율의 세균을 혈액 한천 평판 또는 기타 고농도 배지상에 도포하고, 37℃에서 5∼10% 이산화탄소 대기하에 24∼48 시간동안 항온처리한 후, 집락의 계수를 실시하는 방법에 의해서 늘상 측정되는 미생물의 생육성과 양이다. 영양 배지의 제거는 0∼4℃에서 14,000 × g의 속도하에 원심분리하고, 이어서 초기 원심분리 이후에 멸균 평형 염류와 5% 글루코오스 용액을 사용하여 3 회 이상 세척함으로써 수행하였다. 이어서 세균을 액상 질소를 사용하여 "급냉"시킨 후 고진공하에 동결건조시켰다.
봉입 방법 A
전술한 바와 같이 하여 막 입수한 세척 및 동결건조한 세균을 0 내지 4℃의 온도에서, 10 ml의 5% 글루코스 염수 용액 중에 1 ml 당 1 내지 10 × 109개의 유기체를 함유하는 고농도 세균 현탁액을 얻을 수 있을 정도의 부피로 현탁시켰다. 상기 모든 절차는 특별한 언급이 없는 한 0∼4℃에서 실시하여 실온에서는 생육성을 상실하는 유산간균속의 생육성을 유지시켰다. 세균 현탁액을 신속하되 완만하게 교반시키면서, 알긴산 나트륨 용액(1.5 w/v %) 0.2∼0.4 ml를 첨가했다. 이어서 상기 혼합물을 질소 기류를 사용하여 일정 외장의 14 게이지 바늘에 통과시킴으써 4 ℓ들이 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 상기 4 ℓ 들이 둥근 바닥 플라스크는 사전에 5% 알부민 용액으로 세척한 후에 10 시간 이상동안 65℃에서 가열한 것이며, 상기 방법에서 사용된 바늘과 튜브도 이러한 방식으로 사전 처리된 것이다.
이어서, 상기 혼합물을 대형 주사기 및 질소 기류를 사용해서 압력하에 30 게이지의 다각 바늘에 강제 통과시켰다. 바늘의 단부에서 매우 작은 액체 입자가 발생하였으며, 이를 30 게이지 바늘 주위의 질소 및 기류로 건조시키고, 그 액체 입자를 1.3∼2% 염화 칼슘 수용액 중에 수거하였다. 이 용액 중에서 액체 입자는 겔화되었다. 이어서, 이 액체 입자를 0.08∼0.13%의 2-(N-시클로헥실아미노) 에 탄설폰산(CHES) 용액 및 1.0∼1.5%의 염화 칼슘 용액으로 3 회 이상 세척했다.
겔화된 액체 입자 또는 소구를 추가로 5 배 이상 과량의 0 1% CHES, 1.1% 염화 칼슘 및 통상의 염수 용액으로 세척했다. 이어서, 얻어진 구상체를 액상 질소로 "급냉"시킨 후에 동결건조시켰다. 이러한 단계들을 실시한 후에, 미소봉입된 유기체를 본 발명의 제제에 사용할 수 있다.
봉입 방법 B
전술한 봉입 방법 A를 개량하기 위해서, 이하에 기술한 바와 같은 추가의 단계들을 수행하여 상기 세균에 양이온성 항미생물제에 대한 더욱 높은 내성을 부여하였다. 단계들은 0∼4℃에서 수행하였다. 이에 따르면, 봉입 방법 A에 기술된 세척 단계를 실시한 후에 그 물질을 10 분동안 폴리 L-리신(시그마사 제품) 용액(0.05% w/v) 구상체와 반응시켰다. 이어서, 그 구상체를 락트산에 의해 pH 4.5로 완충시킨 통상의 염수 용액을 사용하여 세척했다. 이어서, 얻어진 구상체를 액상 질소로 "급냉"시킨 후에 동결건조시켰다. 이러한 단계를 실시한 후에, 미소봉입된 유기체를 본 발명의 제제에 사용하였다.
봉입 방법 C
0∼4℃에서, 막 입수한 세척 및 동결건조된 세균을 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈와 혼합하여 세균 히드록시프로필메틸 셀룰로오스의 중량비가 10/90이 되도록 하였다. 그렇지만 상기 중량비 범위는 각각 1/99 내지 9/1의 범위에서 가변적일 수 있다. 이러한 혼합 단계는 미소봉입된 유기체의 최종 질량과 생육성에 영향을 미칠 것이다. 셀룰로오스의 비율이 높을수록 미소봉입 공정에 있어서 세균을 "보호"하는 경향이 크다는 사실을 알아야 한다. 동결건조된 세균과 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 혼합물을 "팬" 피복법에 의해서 봉입시켰다. 이는 스테인레스강 둥근 바닥 플라스크를 사용하여 수행하였는데, 상기 플라스크는 물 중에 현탁된 1% 스테아르산 마그네슘 현탁액으로 미리 피복된 것이다. 투수성이 큰 아크릴산 메타크릴산 에스테르 공중합체 및 부분적으로 투수성인 아크릴산 메타크릴산 에스테르 공중합체(각각 독일어 소재하는 롬 파르마시아 리미티드에서 시판하는 EUDRAGIT RL™ 및 EUDRAGIT RS™)으로 이루어진 조합물을 1% w/v의 피마자유를 함유하는 아세톤-이소프로판올 1:1 중에 5∼10% 농도로 현탁시켰다. 상기 2 가지 공중합체의 비율은 1:1 내지 1:10 범위일 수 있으며, 1:2인 것이 바람직하다. 상기 현탁액을 전술한 스테인레스 강 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 상기 공중합체 현탁액은 세균을 급속하게 살멸시키기 때문에, 상기 절차는 높은 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 : 세균 조건하에서 신속하게 수행하여야 한다. 따라서, 세균과 셀룰로오스의 혼합물은 소량씩 스테인레스 강 플라스크에 첨가하되, 3∼10 분동안 강력하게 교반시키는 한편 상기 물질은 질소 기류상에서 건조시켰다.
봉입 방법 D
막 입수한 세척 및 동결건조된 세균을 0∼4℃에서 신속하되 완만하게 교반시키면서 pH 5.0(범위 4.5∼8.0) 하에서 5% 글루코오스 평형 염류 용액 중의 1% 디비닐벤젠(바이오라드사 제품) 용액과 함께, 가교되거나 가교되지 않을 수 있는 고농도 폴리비닐피롤리돈 현탁액(독일에 소재하는 바스프에서 시판함)에 2 내지 12 시간동안 첨가했다. 상기 혼합물 중에서 1∼12 시간동안 교반시킴으로써 유산간균속이 봉입되었다. 이어서 그 물질을 "급냉"시키고 동결건조시켰다.
봉입 방법 E
막 입수한 세척 및 동결건조된 세균을 신속하되 완만하게 교반시키면서 폴리비닐포비돈(Crospovidone™)의 현탁액에 첨가했다. 구체적으로, 10 g의 동결건조된 세균을 0∼4℃에서 50 g의 폴리비닐포비돈(Crospovidone™)의 현탁액에 첨가했다. 30∼60 분동안 교반시킴으로써 봉입이 일어나지만, 보다 장시간을 교반할 수도 있다. 이어서 데시케이터에서 진공하에 혼합물로부터 수분을 제거하거나, 그 물질을 "급냉"시키고 동결건조시켰다.
좌약 제제화 방법 A
벤즈알코늄 클로라이드 또는 메틸벤제토늄 클로라이드(100개의 좌약으로 된 하나의 배치당 12.5 g), 이미다졸리디닐 우레아(100개의 좌약으로 된 하나의 배치 당 11 g) 및 디아졸리디닐 우레아(100개의 좌약으로 된 하나의 배치당 1.1 g, 또는 대안적으로 10 배 더 작은 농도를 얻기 위해서는 1.1 g의 이미다졸리디닐 우레아 및 1.1 g의 디아졸리디닐 우레아)를 충분히 교반시키면서, 35∼37℃에서 통상의 멸균 염수 용액(고농도 페이스트로 제조하기에 충분한 양, 통상 120 ml) 중에 현탁된 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈(약 100개의 좌약으로 된 하나의 배치당 40 g) 및 미소결정질 셀룰로오즈(약 100개의 좌약으로 된 하나의 배치당 20 g)의 현탁액에 서서히 첨가했다. 시약 등급의 락트산을 사용하여 pH를 서서히 약 6.0∼6.3으로 저하시켰다(이 단계는 항미생물제를 "셀룰로오즈" 부형제에 결합시킨다). 그 현탁액을 2 시간동안 교반시킨 후, 멸균 염수 약 10∼15 ml에 용해된 10.0 g의 아스코르빈산을 완만하게 교반시키면서 서서히 첨가했다. 이 시점에서, 상기 물질은 고농도페이스트로써 존재한다. 살정자제(100개의 좌약으로 된 하나의 배치당 11 g의 노녹시놀 9)를 첨가하고 완전히 혼합했다. 이 단계를 실시한 후에, 처리 과정은 0∼4℃에서 수행했다. 이어서, 시약 등급의 락트산을 사용하여 혼합물의 pH를 4.3∼4.5로 저하시켰다. 이어서, 막 얻은 봉입된 유산간균속 세균을 첨가하여 최종 농도가 좌약 1개당 1 백만개 이상의 생육성 세균이 되게 하였다. 좌약 1개당 1 백만개 이상의 생육성 세균을 함유하는 목적하는 농도를 달성하고자 한다면 대개 4∼6 배과량의 세균을 첨가하는데, 이는 다양한 혼합과정 중에 생육성이 다소 손실되기 때문이다. 이는 대개 약 500 mg의 봉입된 세균을 첨가함을 의미한다. 균일성을 확보하기 위해서는 이들 유기체를 완전하게 혼합할뿐만 아니라 신속하게 혼합하는 것이 중요한데, 수분이 유기체의 생육성에 유해한 영향을 미치기 때문이다. 예를 들면, 신속하고 완전한 혼합 단계는 페이스트를 멸균 유리판 위에 박층으로 전착시킨 후에 반복도포기를 사용하여 세균을 페이스트 위에 균일하게 전착시키므로써 수행할 수 있다. 이어서, 100개의 좌약으로 된 배치에 대하여, 스테아르산 마그네슘 및 이산화 실리콘 각각 2∼4 g을 2∼3 g의 락토오스와 함께 또는 락토오스 없이 첨가하였다.
그 물질들을 0∼4℃에서 충분히 혼합시킨 후에, 금형내에 압착시키고 0∼4℃에서 진공하의 데시케이터 용기 내에서 건조시켰다. (실온(25℃) 또는 그 이상의 온도에서 건조시키면 생육성 세균의 수가 감소한다). 이어서, 이 좌약을 사용할 때까지 기밀 방수 용기 내에 밀봉해둔다. 보관 중에, 유산간균의 생육성을 보장하기 위해서 좌약을 수분과 극한 온도로부터 보호하여야 한다.
좌약 조성물 B
벤즈알코늄 클로라이드 대신에 세틸 피리디늄 클로라이드(100개의 좌약으로 된 하나의 배치당 12.5 g)을 사용하는 것을 제외하고는, 좌약 제제 A와 같은 방법으로 좌약 조성물 B를 제조하였다.
좌약 제제 C
벤즈알코늄 클로라이드 대신에 클로르헥시딘 글루코네이트(100개의 좌약으로 된 하나의 배치당 12.5 g)을 사용하는 것을 제외하고는, 좌약 제제 A와 실질적으로 동일한 방식으로 좌약 제제 C를 제조하였다.
포비돈 요오드(BETADINE™)를 함유하는 글리세롤계의 좌약 제재 D
다음과 같은 점을 제외하고는, 조성 및 처리 방법은 좌약 제제 A에 대하여 전술한 것과 유사하였다: 벤즈알코늄 클로라이드 대신에 포비돈 요오드(BETADINE™)(100개의 좌약으로 된 하나의 배치당 12.5 g)를 사용한다. 3 가지의 항미생물제(이미다졸리디닐 우레아 1.1 내지 11 g, 디아졸리디닐 우레아 11 내지 1.1 g 및 포비돈 요오드)를 충분히 교반하면서, 멸균된 0.15 노르말(0.85%)염수 용액 중에 20∼80%의 농도로 현탁된 글리세롤 현탁액 1L에 서서히 첨가했다. 시약 등급의 락트산을 사용하여 pH를 6.0∼6.3으로 서서히 저하시켰다. 이 단계는 혼합물을 약간 농후하게 만든다.
현탁액을 2 시간동안 교반시킨 후에, 약 10∼15 ml의 멸균 염수에 용해된 6.0∼10 g의 아스코르빈산을 완만히 교반시키면서 서서히 첨가했다. 이 시점에서, 그 혼합물은 고농도의 현탁액으로 존재한다. 이어서 전체 혼합물의 pH를 시약 등급의 락트산을 사용하여 4.3∼4.5로 저하시켰다. 그 물질을 0∼4℃로 급냉시키면서전술한 바와 같은 방법에 의해 막 얻은 봉입된 세균을 첨가하되, 이 방법에서는 통상 약 600∼800 mg의 봉입된 세균을 4∼6 g의 락토오스와 함께 첨가하여 완전히 혼합시켰다. 전술한 방법 및 조성물과는 달리, 스테아르산 마그네슘 또는 이산화 실리콘은 전혀 첨가하지 않았다. 이 시점에서 제제는 0∼4℃ 하의 연질 왁스와 같이 매우 견고하므로, 금형내에서 용이하게 압착될 수 있다. 이어서 얻어진 좌약을 사용할때까지 기밀 방수 용기내에 밀봉해두었다, 본 실시예의 조성물로 제조한 좌약은 37℃에서 신속하게 용융되므로, 사용 전 보관하는 동안 냉온 상태를 유지하도록 각별한 주의를 기울여야 한다.
좌약 제제 E(글리세롤계)
벤즈알코늄 클로라이드(100개의 좌약으로 된 하나의 배치당 12.5 g), 이미다졸리디닐 우레아(11 내지 1.1 g) 및 디아졸리디닐 우레아(11 내지 1.1 g)를 0.15 노르말의 염수 용액에 20∼80%의 농도로 현탁된 글리세롤 현탁액 1L에 서서히 첨가하면서 충분히 교반시켰다. 시약 등급의 락트산을 사용하여 pH를 약 6.0∼6.3으로 서서히 저하시켰다. 이 단계는 혼합물을 약간 농후하게 만든다. 현탁액을 2 시간동안 교반시킨 후에, 멸균 염수 약 10∼15ml에 용해된 아스코르빈산 6.0∼10 g을 완만히 교반시키면서 서서히 첨가했다. 이 시점에서 상기 혼합물은 고농도 점성 현탁액으로 존재한다(그 조도면은 고농도 벌꿀과 유사함). 이어서 11 g의 노녹시놀 9를 첨가하고 충분히 혼합하였다. 이어서 시약 등급의 락트산을 사용하여 전체 조성물의 pH를 4.3∼4.5로 저하시켰다. 막 입수한 봉입된 유산간균 속 세균을 첨가하면서 상기 조성물을 0∼4℃로 신속하게 냉각시켰다. 통상 600∼800 mg의 봉입된 세균을4∼6 g의 락토오스와 함께 첨가하고 충분히 혼합시켜서 좌약 1개당 106개 이상의 생육성 세균을 함유하는 최종 생성물을 얻었다. 이 단계에서 제제는 0∼4℃ 하의 연질 왁스와 같이 매우 견고하였으며 금형내에서 용이하게 압착될 수 있다. 이어서 얻은 조성물을 사용할 때까지 기밀 방수 포장 내에 밀봉해둔다. 글리세롤계 좌약은 약 37℃에서 용융되므로, 보관하는 동안에는 방수상태를 유지하여야 하며 각별한 주의를 기울여야 한다.
좌약 제제 F(글리세롤계)
벤즈알코늄 클로라이드 대신에 세틸 피리디늄 클로라이드(100개의 좌약으로된 하나의 배치당 12.5 g)를 사용하는 것을 제외하고는, 제제 E와 실질적으로 동일한 성분들을 사용하여 실질적으로 동일한 방법에 의해 제제를 제조했다.
좌약 제제 H(글리세롤계)
벤즈알코늄 클로라이드 대신에 클로르헥시딘 글루코네이트(100개의 좌약으로된 하나의 배치당 12.5 g)를 사용하는 것을 제외하고는, 제제 E와 실질적으로 동일한 성분들을 사용하여 실질적으로 동일한 방법에 의해 제제를 제조했다.
좌약 제제 I(글리세롤계)
벤즈알코늄 클로라이드 대신에 폴리비닐포비돈 요오드(BETADINE™)(100개의 좌약으로된 하나의 배치당 12,5 g)를 사용하는 것을 제외하고는, 제제 E와 실질적으로 동일한 성분들을 사용하여 실질적으로 동일한 방법에 의해 제제를 제조했다.
대형 배치 제제(제제 J)
대안적인 "실험적 배치" 과정에 따라, 매회 작업시에 약 20,000개의 좌약을 제조할 수 있다. 필요에 따라서, 좌약 1개당 최종 중량을 약 120 내지 1000 mg, 10 내지 100 mg, 및 10 내지 100 mg으로 하기에 충분한 양의 벤즈알코늄 클로라이드, 이미다졸리디닐 우레아 및 디아졸리디닐 우레아를, 각각의 좌약 중에서 노녹시놀 9의 최종 농도를 90∼110 mg으로 하기에 충분한 양의 노녹시놀 9와 혼합하였다. 상기 성분들을 동시에 충분한 혼합을 통해서 고농도 페이스트를 제조하기에 충분한 양의 멸균 염수 용액에 첨가하였다. 락트산을 첨가하여 pH를 4.5로 저하시켰다. 완전히 혼합시킨 후, 봉입된 유산간균속을 실온에서 첨가하였다. 유산간균속은 전술한 봉입 방법 E에 기술한 바와 같은 대량 처리 방법을 사용하여 봉입시켰다. 이어서 얻어진 혼합물을 적량의 스테아르산 마그네슘 및 이산화실리콘과 혼합하여 혼합물에 성형적성을 부여하고 35∼38℃에서 수분 압력 8 파운드하에 압착시켰다. 통상적으로, 이와 같은 압착 절차를 가능하게 하는 혼합물 내의 스테아르산 마그네슘 및 이산화 실리콘의 농도는 각각의 시약에 대하여 0.01 내지 0.1 중량%이다. 상기 방법에 의해서 안정한 좌약을 제공하였으나, 미생물의 생육성은 배치에 따라 가변적이다.
단일의 항미생물제를 함유하는 좌약 제제 K
벤즈알코늄 클로라이드(100개의 좌약으로 된 하나의 배치당 12.5 g)을, 35∼37℃의 온도하에, 멸균된 통상의 염수 용액 중에 현탁된 히드록시프로필메틸 셀 룰로오즈(약 100개의 좌약으로 된 하나의 배치당 40 g) 및 미소결정질 셀룰로오즈(약 100개의 좌약으로 된 하나의 배치당 20 g)의 현탁액(고농도 페이스트, 대개120 ml를 제조하기에 충분한 양)에 충분히 교반시키면서 서서히 첨가했다. 시약 등급의 락트산을 사용하여 pH를 약 6.0∼6.3으로 서서히 저하시켰다. 이 단계는 항미생물제를 기질에 결합시킨다. 이 시점에서 상기 혼합물은 그 조도면에서 매우 고농도의 페이스트로 존재한다. 상기 단계 이후에는 모든 작업을 0∼4℃에서 수행하였다. 이어서 전체 혼합물의 pH를 시약 등급의 락트산을 첨가함으로써 4.3∼4.5로 저하시켰다. 이어서 막 입수한 봉입된 유산간균슥 세균을 좌약 1개당 1 백만개 이상의 생육성 세균에 해당하는 최종 농도를 얻도록 첨가하였다. 보통 이 절차에는 4∼6 배 과량의 봉입된 세균(약 500 mg)을 첨가할 필요가 있는데, 이는 이 절차를 수행하는 동안에 약간의 손실이 발생할 수 있기 때문이다. 수분은 유기체의 생육성에 유해한 영향을 미치기 때문에 신속하고 완전하게 혼합하는 것이 중요하다. 혼합 단계는, 페이스트를 멸균 유리판상에 박층으로 전착시킨 후에 반복도포기를 사용하여 세균을 페이스트상에 균일하게 전착시킴으로써 수행할 수 있다. 약 25℃ 이상의 온도에 노출시키면 좌약내 세균의 생육성에 유해한 영향을 미친다. 이어서, 스테아르산 마그네슘 및 이산화 실리콘 각 2∼4 g을 2∼3 g의 락토오스와 함께 또는 락토오스 없이 첨가했다. 그 물질들을 0∼4℃에서 전부 완전히 혼합시킨 후에, 금형내에서 압착시키고 0∼4℃에서 진공하의 데시케이터 용기 내에서 건조시켰다. 이어서 이 좌약을 사용할 때까지 기밀 방수 용기 내에 밀봉해둔다. 보관중에는, 유산간균속의 생육성을 보장하기 위해서 좌약을 수분과 극한 온도로부터 보호하여야 한다.
단일의 항미생물제 및 글리세롤 기제를 함유하는 좌약 제제 L
벤즈알코늄 클로라이드(100개의 좌약으로 된 하나의 배치당 12.5 g)를 1L의멸균된 0.15 노르말 염수 용액 중에 20∼80%의 농도로 현탁된 글리세롤 현탁액에 충분히 교반시키면서 서서히 첨가하였다. 이 단계는 혼합물을 다소 농후하게 만들었다. 이 시점에서 상기 혼합물은 농후하며 고농도 벌꿀과 같은 조도를 가진 점성 현탁액으로 존재한다. 이어서 전체 혼합물의 pH를 시약 등급의 락트산을 사용하여 4.3∼4 5로 저하시켰다. 이 물질을 0∼4℃로 신속하게 냉각시키고 막 입수한 봉입된 유산간균속 세균을 첨가했다. 좌약 1개당 1 백만개 이상의 생육성 세균의 최종 농도를 얻기 위해서, 6∼8 배 과량의 봉입된 세균(약 600∼800 mg)을 첨가하고 4∼6 g의 락토오스와 함께 완전히 혼합하였다. 이 단계에서 제제는 0∼4℃하의 연질 왁스와 같이 매우 단단하였으며, 금형 내에서 용이하게 압착될 수 있다. 이어서 좌약을 사용할 때까지 기밀 방수 용기 내에 밀봉해두었다.
대량 배치 제제 M
본 실시예의 절차에 따라서 실험적 배치 하나당 약 300개의 좌약을 제조하였으나, 본 절차를 이보다 더 작거나 큰 수의 배치에도 사용할 수 있음은 물론이다. 필요에 따라서, 좌약 1개당 최종 중량을 각각 100 내지 1000 mg, 10 내지 100 mg, 및 10 내지 100 mg으로 만들기에 충분한 양의 벤즈알코늄 클로라이드, 이미다졸리디닐 우레아 및 디아졸리디닐 우레아를, 각각의 좌약 중에서 노녹시놀 9의 최종 농도를 90∼110 mg으로 만들기에 충분한 양의 노녹시놀 9와 혼합하였다. 상기 성분들을 동시에 완전히 혼합하여 고농도 페이스트를 제조하기에 충분한 양의 멸균 염수 용액에 첨가하였다. 각각의 실시태양에서, 30 g의 벤즈알코늄 클로라이드, 2.5 g의 이미다졸리디닐 우레아 및 2.5 g의 디아졸리디닐 우레아를 실온에서 약 50 ml의 멸균 염수 용액에 첨가하였다. 이어서 좌약 1개당 100 mg에 대하여 충분한 양(총 30.0 g)의 아스코르빈산을 첨가한 후에, 다음과 같은 물질들을 첨가하였다. 140 g의 락토오스(Fast Flow™), 메틸 셀룰로오즈(Methocel™) 2.5 g, 스테아르산 10 g, 나트륨 전분 글리콜레이트(Tabco™) 10 g, 시트르산 나트륨 1.5 g, 실리카 20∼60 g. 상기 물질들을 완전히 혼합한 후에, 봉입된 유산간균속(총 3.0 g)을 실온 하에 첨가하였다. 유산간균속은 전술한 봉입 방법 B의 절차에 따라 봉입시켰다. 얻어진 혼합물을 완만한 압력하에서 실온하에 환약 압단 기기를 사용하여 금형내에서 압착시켰다.
시험관내 및 생체내 생물학적 테스트
전술한 방법 A 또는 B에 따라서 제조한 본 발명 좌약의 바람직한 실시태양을 다음과 같은 병원성 유기체에 대해 그 효능을 테스트한 결과, 좌약을 통상의 용도로 사용하는 경우 생체내에서 얻어지는 농도로 상기 유기체들을 살멸시킬 수 있음이 밝혀졌다.
세균: 질 가드네렐라(Gardnerella vaginalis), 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes) , 스트렙토코커스 아갈락티에 (Streptococcus agalactiae), 대변연쇄상구균(Streptococcus faecalis) , 황색포도구균(Staphylococcus aureus), 황색포도구균(Staphylococcus aureus: 독성 쇼크 독소 생산), 나이세리아 고노로에(Neisseria gonorrhoeae), 대장균(Escherichia coli), 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae), 이질균(Shigella dysenteriae), 티푸스균(Salmonella typhi), 마이코플라스마 호미니스(Mycoplasma hominis), 폐렴 마이코플라스마(Mycoplasma pnumoniae), 우레아플라스마 우레알리티쿰(Ureaplsma urealyticum), 모빌룬쿠스 쿠르티시(Mobilluncus curtisii) 및 클리마디아 트라코마티스(Chlymadia trachomatiis),
비루스: 인체 면역결핍 비루스, 헤르페스 심플렉스(Herpes simplex) I, 헤르페스 심플렉스 II. 시토메갈로비루스(Cytomegalovirus; CMV) 헤파티티스(Hepatitis) A, 헤파티티스 B,
효모: 칸디다 알비칸스, 칸디다 파라졸로시스(Candida parasolosis), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 슈도트로피칼리스(Candida pseudotropicalis).
트리코모나스: 질 트리코모나스(Trichomonas vaginalis)
시험관내 및 생체내 테스트에 관하여 이하에 상세히 기술하고자 한다.
시험관내 테스트에서는, 좌약의 항미생물 효능에 대하여 테스트하고자 하는 특정의 병원체를 주입하는 데 있어서 약 30 ml 용량의 적절한 농후 배지를 사용하였다. 일반적으로, 106개의 대수기 상태의 병원성 유기체를 배지 내로 주입하였으며, 이는 감염된 남성 파트너와 성교종일때 여성이 노출될 수 있는(한 종류의) 병원성 유기체의 합당한 추정 수치보다 2 또는 3 배 정도 더 높은 수치이다. 좌약 1개에 대한 상기 용량 30 ml는 성교 후에 질 내에 있는 좌약 1개 중의 항미생물제 희석율과 적어도 같거나 또는 상당히 높은 용량을 감안한 것이다. 따라서, 병원체 수 및 항미생물제의 희석율에 관련한한, 본 테스트는 생체 내에서, 즉 본 발명의좌약을 목적하는 방식으로 사용했을 때 생체 내에서 발생하는 상태와 강도가 동등하거나 그보다 더 심하다.
질 가드네렐라
질 가드네렐라에 패한 테스트에 있어서, 300개의 임상학적 분리체(세균성 질염으로 진단된 환자)로부터 얻은 106개의 생육성 유기체를 복제물로 고농도 뮐러-힌톤 브로쓰에 첨가하였다. 본 발명의 좌약, 배지 및 유기체를 10% CO2배양기에서 37℃하에 완만하게 교반시켰다. 1, 2 및 3 시간째에 취한 분취량을 쵸콜렛 한천상에 정량적으로 도포하고, 10% CO2항온기에서 37℃하에 항온처리하였다. 24, 48 및 72 시간째에 평판을 해독하였다.
결과: 전술한 조건하에서 본 발명의 좌약에 대하여 테스트한 질 가드네렐라의 300개의 임상학적 분리체중에서, 1, 2, 3 또는 4 시간 간격으로 분취한 샘플에서 생육성 유기체는 존재하지 않았다.
화농연쇄상구균. 대변연쇄상구균, 스트렙토코커스 아갈락티에, 황색포도구균 및 독소발생 황색포도구균
화농연쇄상구균, 대변연쇄상구균, 스트렙토코커스 아갈락티에, 황색포도구균 및 독소발생 황색포도구균의 임상학적 분리체를 표준 실험용 기법을 사용하여 부인과 환자로부터 입수하였다. 임상학적 분리체 106/ml(1ml)를 대수기 상태에서 고농도 뮐러-힌톤 브로쓰에 첨가하였다. 본 발명의 질 좌약, 배지 및 유기체를 10% CO2배양기에서 37℃하에 완만하게 교반시켰다. 1, 2 및 3 시간째에 취한 분취량을 쵸콜렛 한천 상에 정량적으로 도포하고, 10% CO2항온기에서 37℃하에 항온처리하였다. 24, 48 및 72 시간제에 평판을 해독하였다.
결과: 전술한 조건하에서 본 발명의 좌약에 대하여 테스트한 황색포도구균, 스트렙토코커스 아갈락티에, 대변연쇄상구균, 화농연쇄상구균의 임상학적 분리체 및 독소발생 황색포도구균의 30개의 임상학적 분리체 중에서, 1, 2 또는 3 시간 간격으로 분취한 샘플에서 생육성 유기체는 존재하지 않았다.
그램 음성 간상균(세균)
대장군(100개의 분리체), 폐렴간균(100개의 분리체), 이질균(30개의 분리체) 및 티푸스균(30개의 분리체)의 임상학적 분리체를 본 발명의 질 좌약에 대하여 테스트하였다.
임상학적 분리체 106/ml(1ml)를 고농도 뮐러-힌톤 브로쓰에 첨가하였다. 본 발명의 질 좌약, 배지 및 유기체를 10% CO2배양기에서 37℃하에 완만하게 교반시켰다. 1, 2 및 3 시간제에 취한 분취량을 쵸콜렛 한천상에 정량적으로 도포하고, 10% CO2항온기에서 37℃하에 항온처리하였다. 24, 48 및 72 시간째에 평판을 해독하였다.
결과: 전술한 조건하에서 본 발명의 좌약에 대하여 테스트한 대장균 폐렴간균, 이질균 및 티푸스균의 임상학적 분리체중에서, 1, 2 또는 3 시간 간격으로 분취한 샘플에 생육성 유기체는 존재하지 않았다.
효모
칸디다 알비칸스(100개의 분리체), 칸디다 파라졸로시스(50개의 분리체), 칸디다 트로피칼리스(50개의 분리체), 칸디다 글라브라타(50개의 분리체) 및 간디다 슈도 트로피칼리스(50개의 분리체)를 임상학적으로 질염인 것으로 진단된 부인과 환자로부터 입수하였다.
임상학적 분리체 106/ml(1ml)를 고농도 뮐러-힌톤 브로쓰에 첨가하였다. 본 발명의 질 좌약, 배지 및 유기체를 10% CO2배양기에서 37℃하에 완만하게 교반시켰다. 1, 2 및 3 시간째에 취한 분취량을 쵸콜렛 한천 상에 정량적으로 도포하고, 10% CO2항온기에서 37℃하에 항온처리하였다. 24, 48 및 72 시간째에 평판을 해독하였다.
결과: 전술한 조건하에서 본 발명의 좌약에 대하여 테스트한 칸디다 알비칸스, 칸디다 파라졸로시스, 칸디다 트로피칼리스, 칸디다 글라브라타 및 칸디다 슈도 트로피칼리스의 임상학적 분리체중에서, 1, 2 또는 3 시간 간격으로 분취한 샘플에서 생육성 유기체는 존재하지 않았다.
질 트리코모나스
질 트리코모나스의 임상학적 분리체를 임상학적으로 질염 진단을 받은 부인과 환자로부터 입수하였다.
임상학적 분리체 106/ml(1ml)를 고농도 파인스타인-베이베르그(Feinstein-Weiberg) 배지에 첨가하였다. 본 발명의 좌약, 배지 및 유기체를 10% CO2배양기에서 37℃하에 완만하게 교반시켰다. 1, 2 및 3 시간째에 취한 분취량을 추가의 파인스타인-베이베르그 배지에 정량적으로 첨가하고, 10% CO2항온기에서 37℃하에 항온처리하였다. 24, 48 및 72 시간째에 튜브를 해독하였다.
결과: 전술한 조건걸하에서 본 발명의 질 좌약에 대하여 테스트한 질 트리코모나스의 임상학적 분리체중에서, 1, 2, 또는 3 시간의 간격으로 분취한 샘플에서 생육성 유기체는 존재하지 않았다.
연성하감균
연성하감균의 임상학적 분리체(30개)를 연성하감균을 가진 것으로 진단된 환자로부터, 그리고 실험용 원료로부터 입수하였다.
임상학적 분리체 106/ml(1ml)를 고농도 뮐러-힌톤 배지에 첨가하였다. 본 발명의 좌약, 배지 및 유기체를 10% CO2배양기에서 37℃하에 완만하게 교반시켰다. 1, 2 및 3 시간째에 취한 분취량을 쵸콜렛 한천 상에 정량적으로 도포하고, 10% CO2항온기에서 37℃하에 항온처리하였다. 24, 48 및 72 시간제에 평판을 해독하였다.
결과: 전술한 조건하에서 본 발명의 좌약에 대하여 테스트한 연성하감균의 임상학적 분리체중에서, 1, 2, 또는 3 시간의 간격으로 분취한 샘플에서 생육성 유기체는 존재하지 않았다.
나이세리아 고노로에
나이세리아 고노로에의 임상학적 분리체(100개)를 임상학적으로 질염 또는 자궁경관염인 것으로 진단된 부인과 환자로부터 입수하였다,
임상학적 분리체 106/ml(1ml)를 고농도 뮐러-힌톤 브로쓰에 첨가하였다. 본 발명의 좌약, 배지 및 유기체를 10% CO2배양기에서 37℃하에 완만하게 교반시켰다. 1, 2 및 3 시간째에 취한 분취량을 쵸콜렛 한천상에 정량적으로 도포하고, 10% CO2항온기에서 37℃하에 항온처리하였다. 24, 48 및 72 시간째에 평판을 해독하였다.
결과: 전술한 조건하에서 본 발명의 좌약에 대하여 테스트한 나이세리아 고노로에의 임상학적 분리체중에서, 1, 2, 또는 3 시간의 간격으로 분취한 샘플에서 생육성 유기체는 존재하지 않았다.
편성 세포내 병원체
특히, 클라미디아 트라코마티스, 헤르페스 심플렉스 II, 및 가장 중요한 성적으로 전달되는 질병이라면 최근에 발견된 인체 면역결핍 비루스(HIV)를 들 수 있다. 이들 병원체는 모두 편성이 있는 세포내 기생체이므로, 본 발명의 좌약을 사용하는 전술한 시험관내 테스트 기법에는 적합하지 않다. 또한, 좌약내의 항미생물제, 살정자제 및 기타 물질은 조직 배양 시스템에 영향을 미치므로, 상기 병원체들에 대하여 본 발명의 좌약을 테스트할때는 이러한 인자를 감안하여야 한다. 따라서. 테스트는 다음과 같은 방식으로 수행하였다.
본 발명의 좌약을 배지 30 ml 중에서 붕해시킨 후에, 비루스 또는 병원충 감염성 유닛(106개)에 첨가하고, 37℃하에 1 시간동안 10% CO2배양기에서 항온처리하였다. 초음파를 주사하여 세포를 파괴한 후에, 총 30c의 물질을 5000 × g의 속도하에 원심분리하였다. 상청액 및 침전물을 감수성 세포주내로 접종하였다. 본 발명의 좌약은 1 시각의 간격으로 샘플을 분취했을 때, 헤르페스 심플렉스 II, 클라미디아 트라코마티스 뿐만 아니라 HIV 배양액을 멸균하였다.
생체내 및 시험관내 조합 연구
본 발명에 의한 단일의 좌약(상기 방법 A 및 B에 기술된 절차에 따라 제조한 것)을 투여한 후, 수 시간동안 질내 pH 및 항미생물제 농도를 측정하기 위한 테스트를 고안하였다. 테스트에서, 0 시간일 때, 그리고 좌약을 삽입한지 8 시간에 이를 때까지 1 시간 간격으로 질내 pH를 측정하였으며, 0 시간 및 1 시간 간격으로 원개 후부로부터 질액 분취물을 취득하였다. 질액 분취물을 병원체의 서식지 또는 잠재성 병원체에 첨가하여 질내에서 항미생물제의 활성이 얼마나 오랫동안 유지될 수 있는지를 측정하였다. 그램 염색량, 습식 적하량 및 질액 pH를 측정했을 때 성적으로 전달된 질병의 증후 또는 신호를 전혀 나타내지 않는 환자들을 선택하여 연구하였다. 이러한 방식으로 21 세 내지 35 세 연령의 자원한 13 인의 환자들을 평가하였다. 몇가지 실험을 수행한 후에 질 원개 후부로부터 얻은 질액 200∼300 ㎕를 멸균 파스퇴르 피펫에 의한 모세관 흡인법을 사용하여 연속적으로 제거할 수 있음이 밝혀졌다.
각각의 자원 환자에게 1 주일 간격으로 하나의 좌약을 투여하였다. 이러한방법을 사용하여, 매주 간격으로 5 내지 7 종의 유기체를 연구하기에 적합한 물질을 수득할 수 있었다. 연구 기간(3 주)동안, 자원 환자들이 좌약을 삽입하는 날로부터 최소한 5 일 전부터는 성행위를 삼가해야할 필요가 있다는 사실을 유의해야 한다.
질내 pH는 pH 시험지에 의해 측정하였다. 상기 질액 10㎕ 분취량을 고농도 쵸콜렛 한천상의 하기 유기체들로 막 접종한 "서식지"("L 유리 간균"으로 만들어짐)에 도포하였다: 질 가드네렐라, 대변연쇄상구균, 화농연쇄상구균, 스트렙토코커스 아갈락티에, 황색포도구균, 황색포도구균* *(독성 쇼크 독소 생산), 나이세리아 고노로에, 대장균, 폐렴간균, 이질균, 티푸스균, 칸디다 알비칸스, 칸디다 파라졸로시스, 칸디다 트로피칼리스, 칸디다 슈도트로피칼리스, 및 칸디다 글라브라타.
결과: 테스트 기간동안에 pH는 4.5로 유지되었다. 상기 유기체들은 테스트 전기간동안에 질액 분취물에 의해 살멸되었다.
비루스 및 클라미디아 트라코마티스에 대한 항미생물제의 장기 효능을 평가하기 위해서, 전술한 바와 같이 얻은 질액 분취물을 감수성 세포 및 클라미디아 트라코마티스, 헤르페스 심플렉스 타입 II 또는 HIV를 104개 감염성 세포의 농도로 함유하는 10 cc 튜브에 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간동안 항온 처리하였다. 이어서, 세포를 초음파 진동에 의해 파괴하고 10,000 × g의 속도 하에 원심 분리한 후 상청액 물질을 감수성 세포에 첨가한 후, 적절하게 항온처리하였다. 이러한 조건하에서, 클라미디아 트라코마티스 및 비루스는 완전히 살멸되었다.
60 일동안 매일 사용한 본 발명 좌약의 안전성 평가
본 연구의 목적은 건강한 환자에 있어서 본 발명의 좌약을 사용하는 방법에 연관한 내성 및 임의의 유해한 영향을 평가하기 위한 것이다. 본 연구에 있어서, 환자는 본 발명의 좌약 1개씩을 60 일간 매일 삽입하였으며, 좌약의 사용방법과 관련하여 환자 또는 그의 성교 파트너가 경험할 수 있는 임의의 유해한 영향을 보고 하였다.
이러한 환자에 대한 임상학적 및 주관적 평가 항목으로서는, 피부 자극의 유무, 임의의 유해한 영향, 배설물의 증가, 감각의 변화 등과, 연구에 적절하다면 질내 세균군을 평가하기에 적합한 미생물학적 검사 및 그 환자의 성교 파트너의 적당한 평가를 들 수 있다.
연령 18 세 내지 45 세이고 일부일처 관계이고 어떠한 종류의 부인 과학적 문제도 갖고 있지 않으며, 허용 가능한 피임법을 사용하는 환자만을 본 연구에 참여시켰다. 본 연구에 사용되는 임의의 물질에 대한 과민성을 나타내거나, 본 연구 기간중에 전신 투여 또는 국소 투여용의 항미생물제를 필요로 하거나, 환자가 칸디다증에 해당되는 임상학적 또는 실험적인 징후를 나타내거나, 환자가 활성 헤르페스 심플렉스 타입 II 감염증에 해당되는 병변을 나타내거나, 환자가 쇠퇴성 질염에 걸려 있거나, 환자가 자궁경관염에 걸려 있거나, 또는 환자가 세균성 질염에 걸려 있는 경우에 그 환자는 본 연구에서 제외하였다.
결과:
본 발명의 좌약을 60 일 동안 매일 사용한 103 인의 여성 중에서, 4 인은 완화된 자극을 보고하였고, 3 인은 제품 사용을 중단하였다. 4 인의 환자는 그들의 파트너에게서 자극에 대한 불만이 있었음을 보고하였다. 감각의 변화, 그들의 습관적인 행태의 방해 또는 불필요한 배설물을 보고한 환자는 전혀 없었다.
따라서, 본 발명의 좌약은 전반적으로 거의 모든 연구 집단에 있어서 만족스럽게 용인되었다. 다른 유형의 피임 및 예방용 방어 방법에 비교하여 훨씬 우수한 본 발명의 좌약의 허용성은 몇 가지 인자에 기인할 수 있다. 그러한 인자로는 다음과 같은 것들이 있다: 본 발명의 좌약은 매우 신속하게 분산된다. 좌약의 부형제기제는 본 발명 좌약의 바람직한 실시태양의 락트산 완충 시스템이 유지하는 자연적인 마일드한 산성의 pH 범위에서 질의 상피에 대하여 친화성을 갖는다. 질의 상피에 대한 좌약 기제의 친화성에 기인하여 살정자제를 비롯한 항미생물제는 질의 자극을 유발하지 않는다. 본 발명의 좌약은 불필요한 배설물을 산출하지 않는다. 일반적으로, 많은 살정자성 제제가 통상 5 g의 중량을 갖는데 비해, 바람직한 실시태양에 있어서, 상기 좌약은 2 g의 낮은 중량을 갖는다. 또한, 신속한 분산과 상피에의 접착에 기인하여, 신속하게 생분해될 수 있다. 마지막으로, 살정자제 및 일부 항미생물제의 온화한 세정 작용이 있어서 질 배설물의 감소를 도모한다. 이외에도, 본 발명의 좌약은 지질(오일, 지방 등)을 함유하지 않고, 질의 구개 전체에 부착하는 특정의 물질을 함유한다. 따라서, 좌약의 사용 중 이물감에 대한 불평이 전혀 없었다.
60 일동안 격일로 사용한 본 발명 좌약의 안전성 평가
본 연구의 목적은 건강한 환자에 있어서 본 발명의 좌약을 사용하는 방법에연관한 내성 및 임의의 유해한 영향을 평가하기 위한 것이다. 본 연구에 있어서, 환자는 본 발명의 좌약 하나를 60 일동안 격일로 삽입하였으며, 좌약의 사용방법과 관련하여 환자 또는 그의 성교 파트너가 경험할 수 있는 임의의 유해한 영향을 보고하였다.
이러한 환자에 대한 임상학적 및 주관적 평가 항목으로서는, 피부 자극의 유무, 임의의 유해한 영향 배설물의 증가, 감각의 변화등과, 연구에 적절하다면 질내 세균군을 평가하기에 적합한 미생물학적 검사 및 그 환자의 성교 파트너의 적당한 평가를 들 수 있다.
연령 18 세 내지 45 세이고 일부일처 관계이고 어떠한 종류의 부인 과학적 문제도 갖고 있지 않으며, 히용가능한 피임법을 사용하는 환자만을 본 연구에 참여하였다.
전술한 바와 같이 60 일동안 환자가 좌약을 하나씩 매일 사용하는 경우의 연구에서 제외대상이 되었던 것과 동일한 이유에서 일부의 환자들을 본 연구에서 제외하였다.
결과:
본 발명의 좌약을 60 일동안 격일로 사용한 119 인의 여성중에서, 3 인은 가벼운 자극을 보고하였다, 그들의 성교 파트너가 제품의 사용에 대하여 중간 정도 또는 극심한 정도의 유해한 반응을 보고한 예는 전혀 없었다. 단 6 인의 환자만이 그들의 파트너에게서 가벼운 자극에 대한 불만이 있었음을 보고하였다. 감각의 변화, 그들의 습관적인 행태의 방해 또는 비정상적인 배설물을 보고한 환자는 전혀없었다.
본 발명의 좌약이 성적으로 전달되는 질병의 발생에 미치는 영향
본 연구는 일부일처 관계가 아닌 환자에 있어서 질의 감염을 방지하는 데 관한 본 발명의 좌약의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 고안된 것이다. 환자가 1년에 4 인 이상의 다른 성교 파트너를 갖는다고 진술한다면, 그 환자는 본 연구에 참여할 수 있는 환자로 간주하였다. 또한, 환자는 본 연구의 목적 달성을 위해 정해진 유효한 형태의 피임법, 예를 들면 자궁 내 설치 기구(IUD), 경구피임약, 질격막 또는 자궁경관 캡을 사용해야 한다. 본 연구에 참여한 환자는 18 세 내지 45세 연령의 환자이고 월경이 규칙적인 환자였다.
본 연구에서, 환자들은 바람직하게는 성 행위 5 분전에, 최소한 2 분전에 본 발명의 질 좌약을 삽입하였다.
본 연구에 참여한 환자들을 안전성 및 효능과 관련한 그들의 직접적인 반응에 근거하여 평가하였다. 예를 들면, 환자들은 다음과 같은 질문에 응답하였다: 「당신은 소작감, 또는 쑤시는 감각을 경험하거나, 당신의 파트너로부터 유사한 문 제점을 들은 경험이 있는가?」 제품 사용 후 감각의 변화, 및 불필요한 배설물의 존재와 같은 "위생"성에 미치는 영향에 관해서도 질문하였다. 또한, 환자들은 그들의 습관적인 행태에 관한 평가를 보고하였다. 연구 도입 시점에서 환자가 성관계를 맺었다면 효모인 나이세리아 고노로에, 클라미디아 트라코마티스, 질 가드네렐라의 존재에 대하여 평가하였으며, 주요한 질내 세균군을 정성적으로 평가하였다. 연구의 시작점과 종료점에서 환자는 VDRL 및 HIV 테스트를 받았다. 또한, 연구의 시작점과 종료점에서 환자에게 질경관측검사를 실시하여 인체 유두종 비루스(HPV)의 존재에 대하여 평가하였다. 연구의 지속기간은 6 개월이었다.
결과:
주관적인 결과: 연구된 168 인의 여성 중에서, 4 일은 질의 자극에 대한 불만을 보고하였고, 2 인은 그들의 파트너에게서 자극에 대한 불만이 있었음을 보고하였다.
임상학적 결과: 연구된 168 인의 여성 중에서 나이세리아 고노로에 감염증에 걸린 환자는 없었다. VDRL및 HIV 혈청분석 결과 음성을 유지하였다. 4 인의 환자는 질 트리코모나스에 감염된 것으로 밝혀졌으며, 이들은 모두 무증후성이었다. 4인의 환자는 세균성 질염인 것으로 진단되었다. 과거에 헤르페스 심플렉스 타입 II 감염증에 걸린 경험이 있는 43 인의 환자 중, 임상학적으로 16 인의 환자가 헤르페스 심플렉스 타입 II가 발생한 것으로 나타났다. 연구된 환자들 중 과거에 헤르페스 심플렉스 타입 II 감염증에 걸린 경험이 없는 환자에 있어서는 헤르페스 심플렉스 타입 II 가 원발적으로 새롭게 발생한 환자는 없었다. 클라미디아 트라코마티스, 성병성 임파육아종 또는 서혜부 육아중에 걸린 환자는 전혀 없었다.
연구 종료점에서 절경관측을 통해 확인한 결과 모든 환자들은 정상이었다. 이 결과는 연구 기간동안에 HPV 감염증을 전적으로 억제하는 것은 아니지만, 최소한 본 발명의 좌약을 사용하는 동안에 HPV 감염증 발현의 진전을 억제하였다.
본 연구와 관련하여, 환자가 성관계를 맺지 않았을 때 일부일처 관계가 아닌 환자에 있어서 잠재적인 감염증의 유형 및 그 위험성을 평가하는 것은 확실히 곤란하거나 불가능하며, 관계하지 않은 환자의 성교 파트너에 있어서도 물론 불가능하다. 그러므로, 환자의 과거 이력을 대조군으로 삼았을 때, 성교에 앞서 본 발명의 좌약을 사용하는 방법이 통계학적으로, 그리고 실제로 연구 집단에 있어서 성적으로 전달되는 질병의 감염 빈도를 저하시키는 것이 분명하다. 또한, 연구 기간 중에 감염증에 걸린 환자들은 그들이 성교전에 "항상" 좌약을 사용했는지의 여부가 "불확실"함을 인정하였다.
본 발명의 좌약이 재발성 모닐리아(효모) 감염증에 미치는 영향
본 연구의 목적은 복잡한 질 효모 감염증의 병력을 가진 환자에서 효모 감염증을 예방하는 데 있어서 본 발명의 좌약의 안전성과 효능을 조사하기 위한 것이다.
작년 한해동안 철마다 4 종 이상의 다른 모닐리아 감염증의 사례를 경험한 환자를 본 연구에 포함시켰다. 연구를 위해서, 전적으로 무증후성 상태인(청정감, 감염 또는 배설물에 대한 불만이 없는) 1 주 이상의 기간이 각각의 효모 감염증 시기에 선행하여야 한다. 또한, 가장 최근의 감염증 사례 이후에 무증후성인 1 주 이상의 기간이 경과하여야한다. 환자의 연령은 18세 내지 45세였다. 또한 환자는 월경 주기가 규칙적이었다. 연구 제품 중 임의의 성분에 대해서 과민성을 나타내는 것으로 알려진 환자는 본 연구로부터 제외하였다. 또한, 연구 도입 시기에 임상학적으로 및/또는 미생물학적으로 외음부질염의 징후를 나타내는 환자도 본 연구로부터 제외하였다.
환자들은 안전성 및 효능, 그리고 임상학적 검사와 관련한 질문에 대한 직접적인 응답에 근거하여 평가하였다. 예를 들면 다음과 같은 질문을 하였다: "당신은 좌약을 사용하므로써 소작감, 쑤시는 감각 또는 배설물을 경험한 적이 있습니까?" 연구의 지속기간은 6 개월이었다. 환자들이 무증후성인 경우, 그리고 임의의 질 증후학적 각 사례에서 격월로 환자는 성관계하였다.
결과: 모든 환자들은 본 발명 좌약의 격일 사용을 만족스럽게 용인하였다. 효모 감염증에 의해 유발된 자극에 관해서만 유일한 불만이 보고되었으며, 증후가 나타나지 않는 기간동안에 본 발명의 좌약의 사용에 기인한 불만은 보고된 바 없다.
연구 기간동안에 본 연구에 참여한 40 인의 환자들 중 13 인의 환자는 4 회의 효모 감염증 사례를 가졌고, 12 인의 환자는 3 회의 효모 감염증 사례를 가졌으며, 15 인의 환자는 2 회의 감염증 사례를 가졌다. 4 회의 감염증을 경험한 13 인의 환자들 중, 4 인은 세포독성 약물에 기인한 것이었으며, 2 인은 세포독성 약물과 부신당성피질성 스테로이드에 기인한 것이었으며, 4 인은 부신당성피질성 스테로이드에 기인한 것이었다. 또한, 4 인의 환자는 인슐린 의존성 당뇨병을 나타내었다. 또한, 3 인은 너무 비만하였으며, 그들의 이상적인 체중을 50% 이상 초과할 정도였다. 3 회의 감염증 사례를 가진 12 인의 환자들 중, 3 인은 부신당성피질성 스테로이드에 기인한 것이었고, 2 인은 세포독성 약제에 기인한 것이었으며, 3 인은 인슐린 의존성 당뇨병을 나타내었고, 4 인은 과도하게 비만하였다.
118 회의 감염증 사례로부터 분리된 효모종 중에서, 60 가지는 칸디다 알비칸스이었고, 18 가지는 칸디다 글로브라타이었고, 4 가지는 칸디다 트로피칼리스였으며, 3 가지는 칸디다 파라졸로시스였다. 나머지는 혼성 감염증에 걸려 있었고, 각각의 감염 비율 그룹간에 유의적인 차이는 없었다.
고찰: 본 발명의 좌약을 복잡한 효모 감염증의 병력을 가진 환자에게 격일로 사용하는 방법은 그러한 환자 집단에 있어서 재발 빈도를 현저하게 감소시켰다. 반면에, 본 연구에 참여한 재발성 감염증의 병력을 가진 환자 그룹에서 효모 감염증의 발생을 완전히 배제하는 것은 불가능하지만, 3 회 또는 4 회의 모닐리아 감염증을 경험한 환자의 대부분은 세포독성 약물 및/또는 부신당성퍼질성 스테로이드에 기인한 것이었다, 또한, 당뇨병 또는 과도한 비만증과 같은 기타 신진대사상 유해한 증상은 효모 감염증에 걸린 환자의 문제점인 반항적인 성격의 원인이 되었음은 물론이다.
신진대사 장애가 없지만, 소위 환경적인 인자를 가진 환자, 예를 들면 운동을 많이 하며 몸에 꼭 끼고 조이는 의복을 착용하는 환자는 감염율이 가장 낮았다.
이들 중 5 인을 제외한 모든 환자가 본 발명의 좌약 사용을 중단하고 2 주내에, 질내 세균군의 주요 성분으로서 더 이상 유산간균속을 함유하지 않는다는 점이 중요하다. 이와 같은 데이타는 효모 감염증의 재발 사례를 경험하는 환자에게 있어서 여러가지 인자가 관련되어 있음을 의미한다. 이러한 문제점을 가진 환자에게 있어서 적어도 하나의 인자는 유산간균속이 주요한 질내 세균군으로서 자체 안정화할 수 없다는 점으로 생각되며, 이러한 인자는 본 발명의 질 좌약에 의해 상당히 유리한 영향을 받는다.

Claims (22)

  1. 유효량의 약학적으로 허용되는 국소 사용 가능한 항미생물제,
    호산성 유산간균 종 또는 그것의 람노서스 유산간균 변이체인 약 103개 이상의 생육성 세균으로서, 상기 세균은 미소봉입되어 있어서 상기 항미생물제의 존재에도 불구하긴 페서리의 보관 중에 생육성을 유지하며, 상기 세균에 대한 봉입 피복층을 제공하는 물질은 질내 환경에서 수분에 장기간 노출시켰을때 세균을 방출하게 하는 물질인 것인 생육성 세균, 및
    상기 항미생물제 및 미소봉입된 세균과 완전히 혼합된 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것이 특징인 질 페서리.
  2. 제1항에 있어서,
    유효량의 살정자제를 더 포함하는 것이 특징인 질 페서리.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 페서리의 pH를 3.0 내지 5.0 범위로 완충시키는 유효량의 약학적으로 허용 가능한 완충 시스템을 더 포함하는 것이 특징인 질 페서리.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 완충 시스템은 pH를 4.3 내지 4.5 범위로 완충시키는 것이 특징인 질 페서리,
  5. 제1항에 있어서,
    상기 항미생물제는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸벤제토늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 알킬트리메틸암모늄 브로마이드, 클로르헥시딘 글루코네이트 및 포비돈 요오드로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 질 폐서리.
  6. 제1항에 있어서,
    3 종 이상의 항미생물제들의 혼합물을 포함하며, 이들 중 1 종은 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸벤제토늄 클로라이드, 세틸 피리리늄 클로라이드, 알킬트리메틸암모늄 브로마이드, 클로르헥시딘 글루코네이트 및 포비돈 요오드로 이루어지는 군 중에서 선택되고, 나머지 2 종의 항미생물제는 이미다졸리디닐 우레아 및 디아졸리디닐 우레아인 것이 특징인 질 페서리.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 호산성 유산간균 또는 람노서스 유산간균이 알긴산 나트륨 피복층 내에 봉입되는 것이 특징인 질 페서리.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 호산성 유산간균 또는 람노서스 유산간균이 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체 피복층 내에 봉입되는 것이 특징인 질 페서리.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 호산성 유산간균 또는 람노서스 유산간균이 폴리비닐피롤리돈 및 디비닐 벤젠을 포함하는 피복층 내에 봉입되는 것이 특징인 질 페서리.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 호산성 유산간균 또는 람노서스 유산간균이 폴리비닐포비돈을 포함하는 피복층 내에 봉입되는 것이 특징인 질 페서리.
  11. 제1항에 있어서,
    자궁경관 점액의 점도를 증가시키는 데 유효한 양의 아스코르빈산을 더 포함하는 것이 특징인 질 페서리.
  12. 유효량의 약학적으로 허용되는 국소 사용 가능한 항미생물제,
    호산성 유산간균 종 또는 그것의 람노서스 유산간균 변이체인 약 103개 이상의 생육성 세균으로서, 상기 세균은 미소봉입되어 있어서 상기 항미생물제의 존재에도 불구하고 좌약의 보관 중에 생육성을 유지하며, 상기 세균에 대한 봉입 피복층을 제공하는 물질은 질내 환경에서 수분에 장기간 노출시켰을 때 세균을 방출하게 하는 물질인 것인 생육성 세균, 및
    상기 항미생물제 및 미소봉입된 세균과 완전히 혼합된 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것이 특징인 질 좌약.
  13. 제12항에 있어서,
    노녹시놀 9 또는 옥톡시놀 9로 이루어지는 군 중에서 선택된 유효량의 살정자제를 더 포함하는 것이 특징인 질 좌약.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 좌약의 pH를 3.0 내지 5.0 범위로 완충시키는 유효량의 약학적으로 허용 가능한 완충 시스템을 더 포함하는 것이 특징인 질 좌약.
  15. 벤즈알코늄 클로라이드 12 내지 3000 mg, 메틸벤제토늄 클로라이드 12 내지 3000 mg, 세틸 피리디늄 클로라이드 25 내지 4000 mg, 알킬트리메틸암모늄 브로마이드 25 내지 4000 mg, 클로르헥시딘 글루코네이트 10 내지 2000 mg, 및 포비돈 요오드 25 내지 5000 mg으로 이루어지는 군 중에서 선택된 유효량의 약학적으로 허용되는 국소 사용 가능한 항미생물제,
    이미다졸리디닐 우레라 10 내지 1000 mg,
    디아졸리디닐 우레아 10 내지 1000 mg,
    노녹시놀 9 또는 옥톡시놀 9 50 내지 500 mg,
    아스코르빈산 40 내지 120 mg,
    좌약의 pH를 4.3 내지 4 5 범위로 완충시키는 유효량의 약학적으로 허용가능한 완충 시스템,
    호산성 유산간균 종 또는 그것의 람노서스 유산간균 변이체인 약 103개 이상의 생육성 세균으로서, 상기 세균은 미소봉입되어 있어서 상기 항미생물제의 존재에도 불구하고, 좌약의 보관 중에 생육성을 유지하며, 상기 세균에 대한 봉임 피복층을 제공하는 물질은 질내 환경에서 수분에 장기간 노출시켰을 때 세균을 방출하게 하는 물질인 것인 생육성 세균, 및
    상기 항미생물제 및 미소봉입된 세균과 완전히 혼합된 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것이 특징인 질 좌약.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 항미생물제는 벤즈알코늄 클로라이드로서, 각각의 좌약은 약 120 mg의 벤즈알코늄 클로라이드를 함유하는 것이 특징인 질 좌약.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 항미생물제는 세틸 피리디늄 클로라이드로서, 각각의 좌약은 50 내지 1000 mg의 세틸 피리디늄 클로라이드를 함유하는 것이 특징인 질 좌약.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 항미생물제는 클로르헥시딘 글루코네이트로서, 각각의 좌약은 약 25 내지 1200 mg의 클로르헥시딘 글루코네이트를 함유하는 것이 특징인 질 좌약,
  19. 제15항에 있어서,
    상기 항미생물제는 포비돈 요오드로서, 각각의 좌약은 약 120 mg의 포비돈 요오드를 함유하는 것이 특징인 질 좌약.
  20. 제28항에 있어서,
    상기 세균은 람노서스 유산간균이고, 이 세균이 알긴산 나트륨 피복층, 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체 피복층, 폴러비닐피롤리돈 및 디비닐벤젠 피복층, 및 폴리비닐포비돈 피복층으로 이루어지는 미소봉입 피복층의 군 중에서 선택된 피복층 내에 봉입되는 것이 특징인 질 좌약.
  21. 제17항에 있어서,
    총 질량이 약 1.2 g인 것이 특징인 질 좌약.
  22. 제20항에 있어서,
    히드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈 및 이산화 실리콘을 부형제로서 포함하는것이 특징인 질 좌약.
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