JPH11171515A

JPH11171515A - 水酸アパタイト皮膜の製造方法

Info

Publication number: JPH11171515A
Application number: JP9356207A
Authority: JP
Inventors: Yoshiyuki Yokogawa; 善之横川; Tetsuya Kameyama; 哲也亀山; Yukari Kawamoto; ゆかり河本; Kaori Nishizawa; かおり西澤; Fukue Nagata; 夫久江永田; Yasushi Sumi; 泰志墨; Terubumi Okada; 光史岡田; Masahiko Okuyama; 雅彦奥山
Original assignee: Agency of Industrial Science and Technology; NGK Spark Plug Co Ltd
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST; Niterra Co Ltd
Priority date: 1997-12-08
Filing date: 1997-12-08
Publication date: 1999-06-29
Anticipated expiration: 2017-12-08
Also published as: JP3896436B2

Abstract

(57)【要約】【課題】耐熱性の低い基材であっても、その表面に均
質な皮膜を形成することができる水酸アパタイト皮膜の
製造方法を提供する。【解決手段】基材を、特に酸性の第１水溶液、例え
ば、塩酸の水溶液に浸漬し、取り出して乾燥した後、ア
ルカリ性の第２水溶液に浸漬する。この第２水溶液とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を
使用することができる。また、第２水溶液から取り出し
た基材を実質的に飽和乃至過飽和濃度のアパタイト成分
を溶解させた第３水溶液に浸漬することもできる。これ
によってより厚膜の水酸アパタイト皮膜を容易に形成す
ることができる。基材としては、金属、セラミックス、
有機高分子材料等からなるものを使用することができ
る。本発明の製造方法では、高温に加熱する必要がない
ため、特に合成繊維等からなる織物等、耐熱性の低い基
材にも適用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、特定の２種類或い
は３種類の水溶液を用い、必要に応じて特定の条件の下
に、基材の表面に水酸アパタイト皮膜を製造する方法に
関する。本発明の方法によれば、各種の基材の表面に生
体活性に優れる水酸アパタイト皮膜を形成することがで
き、各種の医療用具、医療用材等に応用することができ
る。また、織物、不織布等を基材として、それらを構成
する繊維の表面に水酸アパタイト皮膜を形成し、マスク
及び各種のフィルタ材等とすることもできる。

【０００２】

【従来の技術】基材の表面に水酸アパタイト皮膜を形成
する方法としては、プラズマ溶射法（特開昭６２−３４
５５９号公報、特開昭６２−５７５４８号公報、特開昭
６３−１６０６６３号公報）、カルシウムとリンとを含
む溶液又は化合物を基材の表面に塗布し、焼結させる方
法（特開昭６２−２３１６６９号公報、特開昭６３−２
４９５２号公報、特開昭６３−４６１６５号公報）等が
挙げられる。また、スパッタリング法（特開昭５８−１
０９０４９号公報）、フレーム溶射法（日本セラミック
ス協会１９８８第１回秋季シンポジウム講演予稿集ｐ．
ｐ．４０１- ４０２) 、ガラスフリットによる焼付法
〔第９回バイオマテリアル学会大会予稿集（１９８７）
ｐ．６〕、電気泳動法（日本セラミックス協会１９８８
第１回秋季シンポジウム講演予稿集ｐ．ｐ．４１７−４
１８) なども知られている。

【０００３】更に、生体における骨形成のメカニズムを
模倣し、基材の表面に予め水酸アパタイトの核生成を誘
導するサイトを導入した後、これを擬似体液に浸漬して
核を成長させる方法も提案されている。この核生成誘導
サイトを導入する方法としては、生体活性ガラスを用い
る方法（特開平４−１４１１７７号公報、特開平６−２
９３５０６号公報、特公平６−２９１２６号公報、特公
平７−２４６８６号公報）、及び基材をリン酸エステル
化する方法（特開平８−２６０３４８号公報）等があ
る。

【０００４】しかしながら、プラズマ溶射法等、高温で
の処理を必要とする方法では、有機高分子材料などから
なる耐熱性の低い基材には適用が難しい。また、形成さ
れる水酸アパタイト皮膜が、生体におけるアパタイトと
は異なる種類のものである等の問題もある。一方、生体
における骨形成のメカニズムを模倣した方法では、セラ
ミックス等の耐熱性の高い材料ばかりでなく、有機高分
子材料等の耐熱性の低い材料からなる基材であっても、
生体におけるとほぼ同様のアパタイト皮膜を形成させる
ことができる。しかし、生体活性ガラスを用いて、アパ
タイト核の誘導サイトを基材の表面に導入する方法で
は、ＣａＯ−ＳｉＯ₂系のガラスを溶融し、これを粉
砕、分級して所要のガラス粒子を調製する必要がある。
また、基材をリン酸エステル化する方法では、基材をリ
ン酸エステル化した後、部分的に加水分解するといった
工程が必要であり、何れにしても面倒な操作を要する。

【０００５】そこで、本発明者らは、先に、これらの面
倒な操作を必要としない水酸アパタイト皮膜の形成方法
を提案した。即ち、基材を、少なくともカルシウムとリ
ンとを含む水溶液に浸漬した後、これを水溶液から取り
出し、乾燥する工程と、乾燥後の基材を、実質的に飽和
乃至過飽和濃度の水酸アパタイト成分が溶解した水溶液
に浸漬する工程によって、基材の表面に水酸アパタイト
皮膜を形成させるものである。この方法によれば簡易な
操作で水酸アパタイトを析出させることができる。しか
し、基材が大きい場合など、その全表面に水酸アパタイ
トを十分に析出させることができなかったり、或いは均
一に析出させることができないことがある。これは、乾
燥工程において、水酸アパタイト核を誘導するサイトで
あるリン酸カルシウム塩が、基材の表面に均一に析出し
ないためであると考えられる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の従来
の問題を解決するものであり、少なくともカルシウムと
リンとを含む水溶液等、特定の２種類或いは３種類の水
溶液を用いて、特に高温での処理を要することなく、基
材の表面に水酸アパタイト皮膜を形成するものである。
このように、本発明は、耐熱性の低い基材にも容易に適
用することができ、また、基材の大小にかかわらず、そ
の表面に均一な水酸アパタイト皮膜を形成することがで
きる水酸アパタイト皮膜の製造方法を提供することを目
的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】第１発明の水酸アパタイ
ト皮膜の製造方法は、少なくともカルシウムとリンとを
含む第１水溶液に基材を浸漬した後、該第１水溶液から
該基材を取り出して乾燥する第１工程と、乾燥後の上記
基材をアルカリ性の第２水溶液に浸漬する第２工程と、
を備え、上記基材の表面に水酸アパタイト皮膜を形成さ
せることを特徴とする。

【０００８】また、第２発明の水酸アパタイト皮膜の製
造方法は、少なくともカルシウムとリンとを含む第１水
溶液に基材を浸漬した後、該第１水溶液から該基材を取
り出して乾燥する第１工程と、乾燥後の上記基材をアル
カリ性の第２水溶液に浸漬する第２工程と、該第２水溶
液から取り出した上記基材を、実質的に飽和乃至過飽和
濃度のアパタイト成分を含有する第３水溶液に浸漬する
第３工程と、を備え、上記基材の表面に水酸アパタイト
皮膜を形成させることを特徴とする。

【０００９】上記「第１水溶液」は酸性、中性、アルカ
リ性のいずれであってもよいが、第３発明のように、そ
のｐＨを酸性領域、特に「１〜５」の酸性領域に調整す
ることが好ましい。リン酸カルシウム塩は中性からアル
カリ性の領域においては水に対する溶解度が低いが、酸
性領域においては溶解度が著しく高くなる。そのため、
第１水溶液を酸性の溶液とすれば、カルシウムとリンと
を高濃度で含む水溶液とすることができる。それによっ
て、より多くのリン酸カルシウム塩を析出させることが
でき、基材の表面に均一な水酸アパタイト皮膜を形成す
ることができる。

【００１０】また、上記「第２水溶液」としては、アル
カリ性の水溶液であれば何を使用してもよい。例えば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム、アンモニア等を水に溶解した液を用いることができ
る。この第２水溶液のｐＨは８〜１４、特に９〜１２の
範囲が好ましい。更に、上記「第２工程」における水酸
アパタイトの析出をより均一にするため、上記「第１工
程」において、第４発明のように、第１溶液に浸漬中の
基材に「超音波を照射」することが好ましい。この超音
波の照射によって基材の細部にまで溶液が浸入する。そ
れによって、乾燥後、細部にまでリン酸カルシウム塩が
付着した基材を得ることができ、これを第２水溶液に浸
漬することによって、より均一な水酸アパタイト皮膜を
形成することができる。

【００１１】尚、第１及び第２工程は１０〜５０℃程度
の温度において実施することができ、常温付近、即ち、
２０〜３５℃において操作することができる。このよう
に、第１及び第２工程は、加熱も冷却も特に必要とはせ
ず、簡易な装置で、容易に実施することができる。ま
た、浸漬時間は温度にもよるが特に限定はされず、第１
工程は数分から数時間、第２工程は数時間から数十時間
とすることができる。

【００１２】基材は親水性であることが好ましい。基材
が疎水性である場合は、水溶液が基材に十分に濡れない
ため、リン酸カルシウムが均一に付着しないことがあ
る。この基材の表面を水溶液に濡れ易くするため、第５
発明のように、「親水基」を有する基材を使用するか、
第６発明のように、基材の表面に予め「親水基」を導入
しておくことが好ましい。また、第７発明のように、基
材の表面を予め「粗面化」しておくことによって、基材
の表面を水に濡れ易くすることもできる。このようにし
て基材の表面の親水性を向上させることによって、より
均質な水酸アパタイト皮膜を形成することができる。

【００１３】第１及び第２発明において、上記「基材」
は特に限定されず、金属、セラミックス、有機高分子材
料など、いずれも用いることができる。本発明では、高
温での処理を必要としないため、特に、第８発明のよう
に、上記「有機高分子材料」のような、耐熱性が低く、
高温での処理によって変質してしまう材料からなる基材
にも適用することができる。このような耐熱性の低い基
材としては、各種の天然繊維、合成繊維からなる織布、
不織布、編み物及びフェルト等の布地が挙げられる。ま
た、ポリウレタン、ポリスチレン及びポリエチレン、ポ
リプロピレン等のポリオレフィンなど、各種の樹脂から
なる連泡型の発泡体を使用することもできる。更に、ポ
リエチレン、ポリプロピレン等からなる多孔質フィルム
及び多孔質中空糸膜を用いることもできる。このような
基材を使用することにより、各種のフイルタ材等を得る
ことができる。

【００１４】本発明では、第１発明のように、第１工程
と第２工程とによって、基材の表面に、実用上、十分な
性能を有する水酸アパタイト皮膜を形成することができ
る。また、第２発明のように、第１発明の第２工程に続
いて上記「第３工程」を実施することによって、基材の
表面に水酸アパタイトをより均一に、且つ多量に析出さ
せることができる。

【００１５】この第３工程において用いられる上記「第
３水溶液」は、第９発明のように、そのｐＨを「５〜
９」とすることが好ましい。このｐＨが５未満では、水
酸アパタイトが水に溶解してしまって、却って皮膜が薄
くなってしまうことがある。また、ｐＨが９を越える
と、溶液中に水酸アパタイトの沈殿が生成し、選択的に
基材の表面に析出させることが難しくなる。更に、第１
０発明のように、第３水溶液として「１〜１．５倍濃
度」の「擬似体液」を用いることが好ましい。この程度
の濃度の擬似体液では、そのイオンの状態が長時間安定
に保たれるため好ましい。

【００１６】また、第３水溶液の温度は、第１１発明の
ように「１０〜７０℃」の範囲とすることが好ましい。
この液温が１０℃未満では、水酸アパタイトの析出量が
極端に低下する。一方、液温が７０℃を越えると、水酸
アパタイトではなく、第三リン酸カルシウム（ＴＣＰ）
等、他のリン化合物が生成する。この第３水溶液の温度
は２０〜６０℃、特に２５〜４５℃とすることが好まし
い。この範囲の液温であれば、所要量の水酸アパタイト
を析出させることができる。尚、第３水溶液への浸漬時
間は特に限定はされないが、数日間程度とすることがで
きる。

【００１７】本発明の方法によって基材の表面に水酸ア
パタイト皮膜が形成されるメカニズムは明らかではない
が、以下のように推察される。先ず、第１工程におい
て、第１水溶液が付着した基材を乾燥させると、溶液の
濃度が高くなり、溶液中に含まれるＣａ²⁺とＨ₂ＰＯ₄ ^1-
又はＨＰＯ₄ ^2-がリン酸カルシウム塩として基材の表面
に析出する。このリン酸カルシウム塩は酸性塩であるＣ
ａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂として析出する。

【００１８】その後、乾燥させた基材をアルカリ性の第
２水溶液に浸漬すると、Ｃａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂は易溶性で
あるため一旦溶液中に溶解する。しかし、基材近傍では
リン酸或いはカルシウムイオンの濃度が上昇し、過飽和
となり、また、リン酸カルシウムはアルカリ領域では極
めて溶解度が低いため、直ちに弱アルカリ塩である水酸
アパタイトとなって析出し、基材の表面に水酸アパタイ
ト皮膜が形成される。次いで、この基材を第３水溶液に
浸漬すると、第２工程で形成された水酸アパタイト皮膜
に溶液中のＣａ²⁺とＨＰＯ₄ ^2-が取り込まれることによ
り、この水酸アパタイト皮膜が厚くなっていく。

【００１９】

【発明の実施の形態】以下、実施例によって本発明を詳
しく説明する。実施例１第１工程；先ず、塩酸水溶液にＴＣＰを２５ミリモル／
リットルの濃度となるように溶解し、第１水溶液を調製
した。この水溶液のｐＨは約２であった。この酸性の水
溶液２０ミリリットルを超音波洗浄機の浴槽内に入れ、
１００％セルロースの織物からなる重量約０．０３ｇの
基材を浸漬した。水溶液の温度は２５℃とした。浸漬時
間は１０分とし、その間、基材に超音波を照射した。そ
の後、基材を洗浄機から取り出し、その表面に水溶液が
付着したまま６０℃に調温された恒温槽に入れて乾燥し
た。

【００２０】第２工程；乾燥後の基材を濃度１Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液に、２５℃で２４時間浸漬した。こ
の第２工程の操作によって、基材のほぼ全面に水酸アパ
タイト皮膜が形成された（図１の「第２工程後」を参
照）。また、この基材の重量は約０．００５ｇ増加して
おり、これは形成された水酸アパタイト皮膜の重量であ
る。

【００２１】実施例２第２工程における第２水溶液を濃度１Ｎのアンモニウム
水溶液に代えた他は実施例１と同様にして操作した。そ
の結果、基材のほぼ全面に水酸アパタイト皮膜が形成さ
れた。この基材の重量は約０．００７ｇ増加していた。実施例３第２工程における第２水溶液を飽和濃度の水酸化カルシ
ウム水溶液に代えた他は実施例１と同様にして操作し
た。その結果、基材のほぼ全面に水酸アパタイト皮膜が
形成された。この基材の重量は約０．００３ｇ増加して
いた。

【００２２】実施例４第１水溶液を約２００ミリリットル使用し、約１．５ｇ
の基材を用いた他は実施例２と同様にして操作した。そ
の結果、基材のほぼ全面に水酸アパタイト皮膜が形成さ
れた。この基材の重量は約０．１５ｇ増加していた。こ
のように本発明の方法では、大きな基材であっても、水
酸アパタイトが十分に、且つ均一に析出することが分か
る。実施例５１００％セルロースの不織布からなる重量約０．１４ｇ
の基材を使用した他は実施例４と同様にして操作した。
その結果、基材のほぼ全面に水酸アパタイト皮膜が形成
された。この基材の重量は約０．０１ｇ増加していた。

【００２３】実施例６〜８実施例１〜３において得られた水酸アパタイト皮膜が形
成された基材を、表１のイオン組成及びイオン濃度を有
する第３水溶液（１．５倍濃度の擬似体液に相当す
る。）２５０ミリリットルにそれぞれ浸漬した。この第
３水溶液のｐＨは、トリスヒドロキシメチルアミノメタ
ンと塩酸によって約７．２に調整した。水溶液の温度を
３６．５℃とし、４８時間浸漬した。その後、基材を取
り出し、水洗後６０℃で乾燥した。この第３工程の操作
によって、基材のほぼ全面により多量の水酸アパタイト
が析出し、厚い皮膜が形成された（図１の「第３工程
後」を参照）。これらの基材の重量はそれぞれ約０．０
２８ｇ、０．０２６ｇ及び０．０２６ｇ増加しており、
これは形成された水酸アパタイト皮膜の重量である。こ
のように、第３工程を経ていない実施例１〜３の場合に
比べて水酸アパタイトの析出量が著しく増大しているこ
とが分かる。

【００２４】表１１．５倍濃度の擬似体液の組成（ミリモル／リットル） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− イオン種 Na⁺ K⁺ Ca²⁺ Mg²⁺ Cl^- HCO₃ ^- HPO₄ ^2- SO₄ ^2- −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 組成 213 7.5 3.8 2.3 223 6.3 1.5 0.75 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００２５】実施例９実施例４において得られた水酸アパタイト皮膜が形成さ
れた基材を、上記と同様にしてｐＨ調整された第３水溶
液２リットルに同じ温度で７日間浸漬した他は実施例６
〜８と同様にして第３工程を実施した。この操作により
基材のほぼ全面に水酸アパタイト皮膜が形成された。こ
の基材の重量は約０．５１ｇ増加していた。

【００２６】実施例１０実施例５において得られた水酸アパタイト皮膜が形成さ
れた基材を、上記と同様にしてｐＨ調整された第３水溶
液２５０ミリリットルに同じ温度で５日間浸漬した他は
実施例６〜８と同様にして第３工程を実施した。この操
作により基材のほぼ全面に水酸アパタイト皮膜が形成さ
れた。この基材の重量は約０．０８ｇ増加していた。

【００２７】図１は、水酸アパタイト皮膜を形成する前
の基材の表面（「基材のみ」と表記）、及び実施例１に
おいて第１工程を実施した後の基材の表面、並びに第２
工程を実施した後の、基材の表面に水酸アパタイト皮膜
が形成された積層体の表面（「第１工程後」及び「第２
工程後」と表記）のＸ線回折のチャートである。また、
実施例６において実施例１の水酸アパタイト皮膜が形成
された基材を用いた場合の、第３工程を実施した後の積
層体の表面（「第３工程後」と表記）のＸ線回折のチャ
ートである。図１によれば、基材のみ及び第１工程後で
は、水酸アパタイトの回折ピークはまったく現れていな
い。一方、第２工程後では、水酸アパタイトの２本の回
折ピーク（２θ＝２６°及び３２°）が明らかに観察さ
れる。更に、第３工程後では、これらピークの回折強度
が非常に大きくなっており、これによっても水酸アパタ
イトの析出量の増大が裏付けられている。

【００２８】比較例１第１水溶液として、上記の実施例６〜１０において第３
水溶液として用いたものを使用し、この水溶液２００ミ
リリットルに、１００％セルロースの織物からなる重量
約１．５ｇの基材を浸漬した。水溶液の温度は２５℃と
した。浸漬時間は１０分とし、水溶液から取り出した基
材を６０℃で乾燥した。その後、第２水溶液として、上
記と同様に実施例６〜１０において第３水溶液として用
いたものを使用し、基材を、３６．５℃に調温されたこ
の水溶液２リットルに１０日間浸漬した。しかし、この
操作によっては基材のほぼ全面に均一に水酸アパタイト
皮膜を形成することができず、水酸アパタイトが基材表
面の一部のみに析出し、皮膜が偏在していた。また、こ
の基材の重量は約０．２４ｇ増加しており、これは不均
質ではあるが、形成された水酸アパタイト皮膜の重量で
ある。

【００２９】比較例２基材を１００％セルロースの不織布０．１４ｇとし、第
２水溶液として上記と同様にしてｐＨ調整された第３水
溶液２５０ミリリットルを用い、６日間浸漬した他は比
較例１と同様にして操作した。しかし、この操作では水
酸アパタイト皮膜は形成されず、基材の重量にも変化は
なかった。比較例３アンモニウム水溶液に浸漬する第２工程を実施しなかっ
た他は実施例１０と同様にして操作した。しかし、この
操作では水酸アパタイト皮膜は形成されず、基材の重量
にも変化はなかった。

【００３０】

【発明の効果】第１発明の水酸アパタイト皮膜の製造方
法によれば、特に、合成繊維等からなる織布、不織布
等、耐熱性の低い基材であっても、その表面に容易に水
酸アパタイト皮膜を製造することができる。また、第２
発明のように、更に、工程を増やすことによって、水酸
アパタイトの析出量を増大させることができ、より厚い
水酸アパタイト皮膜を確実に形成することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】第１及び第２発明において、水酸アパタイト皮
膜を形成する前の基材の表面、及び第１工程を実施した
後の基材の表面、並びに第２工程、更には第３工程を実
施した後の、基材の表面に水酸アパタイト皮膜が形成さ
れた積層体の表面のＸ線回折のチャートである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者河本ゆかり埼玉県浦和市田島４丁目40番７号ルエスト浦和105号室 (72)発明者西澤かおり愛知県尾張旭市吉岡町２丁目３番地の27 (72)発明者永田夫久江名古屋市北区中丸町１丁目１番地中丸団地１棟804号 (72)発明者墨泰志名古屋市瑞穂区高辻町14番18号日本特殊陶業株式会社内 (72)発明者岡田光史名古屋市瑞穂区高辻町14番18号日本特殊陶業株式会社内 (72)発明者奥山雅彦名古屋市瑞穂区高辻町14番18号日本特殊陶業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】少なくともカルシウムとリンとを含む第
１水溶液に基材を浸漬した後、該第１水溶液から該基材
を取り出して乾燥する第１工程と、乾燥後の上記基材を
アルカリ性の第２水溶液に浸漬する第２工程と、を備
え、上記基材の表面に水酸アパタイト皮膜を形成させる
ことを特徴とする水酸アパタイト皮膜の製造方法。
【請求項２】少なくともカルシウムとリンとを含む第
１水溶液に基材を浸漬した後、該第１水溶液から該基材
を取り出して乾燥する第１工程と、乾燥後の上記基材を
アルカリ性の第２水溶液に浸漬する第２工程と、該第２
水溶液から取り出した上記基材を、実質的に飽和乃至過
飽和濃度のアパタイト成分を含有する第３水溶液に浸漬
する第３工程と、を備え、上記基材の表面に水酸アパタ
イト皮膜を形成させることを特徴とする水酸アパタイト
皮膜の製造方法。
【請求項３】上記第１水溶液のｐＨが１〜５である請
求項１又は２記載の水酸アパタイト皮膜の製造方法。
【請求項４】上記第１水溶液に浸漬中の上記基材に、
超音波を照射する請求項１乃至３のいずれか１項に記載
の水酸アパタイト皮膜の製造方法。
【請求項５】上記基材が親水基を有している請求項１
乃至４のいずれか１項に記載の水酸アパタイト皮膜の製
造方法。
【請求項６】上記基材の表面に親水基が導入されてい
る請求項１乃至５のいずれか１項に記載の水酸アパタイ
ト皮膜の製造方法。
【請求項７】上記基材の表面が粗面化されている請求
項１乃至６のいずれか１項に記載の水酸アパタイト皮膜
の製造方法。
【請求項８】上記基材が有機高分子材料からなるもの
である請求項１乃至７のいずれか１項に記載の水酸アパ
タイト皮膜の製造方法。
【請求項９】上記第３水溶液のｐＨが５〜９である請
求項２記載の水酸アパタイト皮膜の製造方法。
【請求項１０】上記第３水溶液が１〜１．５倍濃度の
擬似体液である請求項２又は９記載の水酸アパタイト皮
膜の製造方法。
【請求項１１】上記第３水溶液の温度が１０〜７０℃
である請求項２、９又は１０記載の水酸アパタイト皮膜
の製造方法。