JPH11164882A - 血液適合性組成物および医療用具 - Google Patents
血液適合性組成物および医療用具Info
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- JPH11164882A JPH11164882A JP9335190A JP33519097A JPH11164882A JP H11164882 A JPH11164882 A JP H11164882A JP 9335190 A JP9335190 A JP 9335190A JP 33519097 A JP33519097 A JP 33519097A JP H11164882 A JPH11164882 A JP H11164882A
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 基材表面に塗布することにより抗血栓性に優
れた医療用具を得るための血液適合性組成物を提供す
る。 【解決手段】 アルキル基の炭素原子の総数が２４〜３
２であるアンモニウムもしくはホスホニウムとヘパリン
もしくはヘパリン誘導体とのイオン複合体を必須成分と
する血液適合性材料。
れた医療用具を得るための血液適合性組成物を提供す
る。 【解決手段】 アルキル基の炭素原子の総数が２４〜３
２であるアンモニウムもしくはホスホニウムとヘパリン
もしくはヘパリン誘導体とのイオン複合体を必須成分と
する血液適合性材料。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血液に接触して使
用される医療用具に用いられる材料として、特に有用で
ある血液適合性組成物に関する。また、従来の医療用具
に該血液適合性組成物を塗布することで、医療用具本来
の機能を損なうことなく、優れた血液適合性を付与する
ことのできる医療用具に関するものである。
用される医療用具に用いられる材料として、特に有用で
ある血液適合性組成物に関する。また、従来の医療用具
に該血液適合性組成物を塗布することで、医療用具本来
の機能を損なうことなく、優れた血液適合性を付与する
ことのできる医療用具に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】医療の発達に伴い、高分子材料を使用し
た医療用具が広く普及し、人工心臓、人工腎臓、人工心
肺、大動脈内バルーンパンピング等の補助循環装置、各
種診断および治療用のカテーテル類、人工血管等の高度
な医療用具が実用化されてきた。しかしながら、これら
の医療用具は産業用に開発されてきた高分子材料をその
まま使用されていることがほとんどであり、使用にあた
っては血液が医療用具に接触した際に、凝血しないよう
に抗凝血剤を使用する必要がある。
た医療用具が広く普及し、人工心臓、人工腎臓、人工心
肺、大動脈内バルーンパンピング等の補助循環装置、各
種診断および治療用のカテーテル類、人工血管等の高度
な医療用具が実用化されてきた。しかしながら、これら
の医療用具は産業用に開発されてきた高分子材料をその
まま使用されていることがほとんどであり、使用にあた
っては血液が医療用具に接触した際に、凝血しないよう
に抗凝血剤を使用する必要がある。
【０００３】抗凝血剤を上記に記したような医療用具を
使用する患者に投与した場合には、医療用具表面での凝
血は防止される。しかし、血液の止血作用が失われるた
めに、医療用具を挿入あるいは使用した部位や手術創や
重大な場合には、脳血管の出血等の合併症が惹起される
危険が伴う。そこで、医療用具に抗血栓性を付与して抗
凝血剤の投与を減らし、上記のような合併症を防止する
方策が盛んに研究されてきた。
使用する患者に投与した場合には、医療用具表面での凝
血は防止される。しかし、血液の止血作用が失われるた
めに、医療用具を挿入あるいは使用した部位や手術創や
重大な場合には、脳血管の出血等の合併症が惹起される
危険が伴う。そこで、医療用具に抗血栓性を付与して抗
凝血剤の投与を減らし、上記のような合併症を防止する
方策が盛んに研究されてきた。
【０００４】現在提案されている抗血栓性を付与する手
段としては、（Ａ）高分子材料とヘパリン等の抗凝血性
物質を非常に細かい粒子にして混ぜ込み、これを溶剤に
分散して塗布する方法、（Ｂ）第４級アンモニウム塩等
のカチオン基をポリマーに導入する。このカチオン基を
有するポリマーを溶剤に溶解して医療用具に塗布した後
ヘパリンの水溶液を接触させてヘパリンの有するアニオ
ン基とポリマー中のカチオン基をイオン的に結合させる
方法、（Ｃ）ヘパリンにアミノ基やアルデヒド基を導入
するとともに基材となる医療用具にも上記の官能基と反
応する物質あるいは官能基を直接固定化して、これらを
共有結合で固定化する方法、（Ｄ）ヘパリンの有するア
ニオン基に有機カチオンを結合させて、水に不溶化、特
定の有機溶剤に可溶化させて医療用具表面に塗布する方
法などがこれまでに実施されている。
段としては、（Ａ）高分子材料とヘパリン等の抗凝血性
物質を非常に細かい粒子にして混ぜ込み、これを溶剤に
分散して塗布する方法、（Ｂ）第４級アンモニウム塩等
のカチオン基をポリマーに導入する。このカチオン基を
有するポリマーを溶剤に溶解して医療用具に塗布した後
ヘパリンの水溶液を接触させてヘパリンの有するアニオ
ン基とポリマー中のカチオン基をイオン的に結合させる
方法、（Ｃ）ヘパリンにアミノ基やアルデヒド基を導入
するとともに基材となる医療用具にも上記の官能基と反
応する物質あるいは官能基を直接固定化して、これらを
共有結合で固定化する方法、（Ｄ）ヘパリンの有するア
ニオン基に有機カチオンを結合させて、水に不溶化、特
定の有機溶剤に可溶化させて医療用具表面に塗布する方
法などがこれまでに実施されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記発明の手法のう
ち、（Ａ）はヘパリンが血中へそのまま溶出されるため
に初期の溶出が速くなり、早期に効果が消失する。さら
に、溶出が終わった後に医療用具表面に小さなホールが
残り、これが血栓の発生部位となる危険性を有してい
る。
ち、（Ａ）はヘパリンが血中へそのまま溶出されるため
に初期の溶出が速くなり、早期に効果が消失する。さら
に、溶出が終わった後に医療用具表面に小さなホールが
残り、これが血栓の発生部位となる危険性を有してい
る。
【０００６】（Ｂ）はイオン結合により活性の高い抗血
栓性材料が長時間にわたり得られる。しかし、ベースに
なる第４級アンモニウム塩等を含有するポリマーをコー
ティングする工程とコーティングされた表面にヘパリン
を結合させる２つの工程が必要になることでコストが高
くなり、使い捨てが基本である血液接触医療用具として
は好ましくない。
栓性材料が長時間にわたり得られる。しかし、ベースに
なる第４級アンモニウム塩等を含有するポリマーをコー
ティングする工程とコーティングされた表面にヘパリン
を結合させる２つの工程が必要になることでコストが高
くなり、使い捨てが基本である血液接触医療用具として
は好ましくない。
【０００７】（Ｃ）は半永久的に表面にヘパリンを医療
用具表面に固定化することで長期間にわたる抗血栓性が
得られることを目的にしている。しかしながら、共有結
合により表面に固定化されたヘパリンはその自由度が小
さいために、ヘパリン本来の抗血栓性発現メカニズムで
あるアンチトロンビンIII と十分に結合できず、このた
めに処理された医療用具表面が十分な抗血栓性を発揮で
きないという欠点を有する。
用具表面に固定化することで長期間にわたる抗血栓性が
得られることを目的にしている。しかしながら、共有結
合により表面に固定化されたヘパリンはその自由度が小
さいために、ヘパリン本来の抗血栓性発現メカニズムで
あるアンチトロンビンIII と十分に結合できず、このた
めに処理された医療用具表面が十分な抗血栓性を発揮で
きないという欠点を有する。
【０００８】（Ｄ）は水に不要なトリドデシルメチルア
ンモニウムクロリドのイソプロピルアルコール溶液で医
療用具表面に塗布した後に、ヘパリンの水溶液と接触さ
せることでトリドデシルアンモニウムとヘパリンのイオ
ン複合体が医療用具表面に形成されて抗血栓性を得る方
法である。しかしながら、この方法は（Ｂ）の方法と同
様にトリドデシルメチルアンモニウムクロリドをコーテ
ィングする工程とヘパリンを結合させる工程の２工程が
必要になることで、コストの面や作業効率の面から好ま
しくない。
ンモニウムクロリドのイソプロピルアルコール溶液で医
療用具表面に塗布した後に、ヘパリンの水溶液と接触さ
せることでトリドデシルアンモニウムとヘパリンのイオ
ン複合体が医療用具表面に形成されて抗血栓性を得る方
法である。しかしながら、この方法は（Ｂ）の方法と同
様にトリドデシルメチルアンモニウムクロリドをコーテ
ィングする工程とヘパリンを結合させる工程の２工程が
必要になることで、コストの面や作業効率の面から好ま
しくない。
【０００９】また、この点を解消するためにベンザルコ
ニウム塩とヘパリンのイオン複合体をイソプロピルアル
コールに溶解した溶液を塗布する方法が提案されてお
り、この溶液は市販されていて入手が容易である。これ
はイオン複合体に既になっており、一度のコーティング
で済むために上記問題点は解決できる。しかしながら、
ベンザルコニウム塩は芳香族系のハロゲン化物を原料と
して使用するために残留時の安全性に問題があり、さら
に得られたベンザルコニウム塩も手術時の殺菌剤として
使用されるように細胞に対する毒性が高く、血中に溶出
した場合、溶血発生等の問題があった。さらに血液中で
の耐久性も少なく、長時間使用した場合の抗血栓性の維
持にも問題がある。
ニウム塩とヘパリンのイオン複合体をイソプロピルアル
コールに溶解した溶液を塗布する方法が提案されてお
り、この溶液は市販されていて入手が容易である。これ
はイオン複合体に既になっており、一度のコーティング
で済むために上記問題点は解決できる。しかしながら、
ベンザルコニウム塩は芳香族系のハロゲン化物を原料と
して使用するために残留時の安全性に問題があり、さら
に得られたベンザルコニウム塩も手術時の殺菌剤として
使用されるように細胞に対する毒性が高く、血中に溶出
した場合、溶血発生等の問題があった。さらに血液中で
の耐久性も少なく、長時間使用した場合の抗血栓性の維
持にも問題がある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究の結果、特定の炭素原子の総数を有する
有機カチオン化合物とヘパリンもしくはヘパリン誘導体
とからなるイオン性複合体が有用であることを見出し、
本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、以
下のような構成を有するものである。
に鑑み鋭意研究の結果、特定の炭素原子の総数を有する
有機カチオン化合物とヘパリンもしくはヘパリン誘導体
とからなるイオン性複合体が有用であることを見出し、
本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、以
下のような構成を有するものである。
【００１１】（１）有機カチオン化合物とヘパリンもし
くはヘパリン誘導体とからなるイオン性複合体を含有し
てなる血液適合性組成物であって、該有機カチオン化合
物が４つの脂肪族アルキル基が結合したアンモニウムも
しくはホスホニウムであり、かつ該４つの脂肪族アルキ
ル基の炭素原子の総数が２４〜３２であり、炭素数１０
以上のアルキル基を少なくとも２つ有することを特徴と
する血液適合性組成物 （２）アルキル基のうちの２つがメチル基であり、かつ
アルキル基のうちの２つが炭素数１０以上を有する
（１）に記載の血液適合性組成物 （３）アルキル基のうちの２つが同一の炭素数であっ
て、該炭素数が１０以上である（１）または（２）に記
載の血液適合性組成物 （４）（１）〜（３）のいずれかに記載のイオン性複合
体を２種以上含有してなる血液適合性組成物 （５）（１）〜（４）のいずれかに記載のイオン性複合
体が表面にコーティングされてなることを特徴とする医
療用具
くはヘパリン誘導体とからなるイオン性複合体を含有し
てなる血液適合性組成物であって、該有機カチオン化合
物が４つの脂肪族アルキル基が結合したアンモニウムも
しくはホスホニウムであり、かつ該４つの脂肪族アルキ
ル基の炭素原子の総数が２４〜３２であり、炭素数１０
以上のアルキル基を少なくとも２つ有することを特徴と
する血液適合性組成物 （２）アルキル基のうちの２つがメチル基であり、かつ
アルキル基のうちの２つが炭素数１０以上を有する
（１）に記載の血液適合性組成物 （３）アルキル基のうちの２つが同一の炭素数であっ
て、該炭素数が１０以上である（１）または（２）に記
載の血液適合性組成物 （４）（１）〜（３）のいずれかに記載のイオン性複合
体を２種以上含有してなる血液適合性組成物 （５）（１）〜（４）のいずれかに記載のイオン性複合
体が表面にコーティングされてなることを特徴とする医
療用具
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明においては、前記（Ｄ）に
分類されるヘパリンと有機カチオン基のイオンコンプレ
ックスにおいて、アンモニウムの窒素原子もしくはホス
ホニウムのリン原子に結合する４つのアルキル基におけ
る炭素原子の総数が、ヘパリンの血液中における活性に
大きく関与していることを見出した点に特徴がある。
分類されるヘパリンと有機カチオン基のイオンコンプレ
ックスにおいて、アンモニウムの窒素原子もしくはホス
ホニウムのリン原子に結合する４つのアルキル基におけ
る炭素原子の総数が、ヘパリンの血液中における活性に
大きく関与していることを見出した点に特徴がある。
【００１３】本発明において、上記アルキル基の炭素原
子の総数は２４〜３２であり、好ましくは２５〜３１、
さらに好ましくは２６〜３０である。上記アルキル基の
炭素原子の総数が２４よりも小さいと血中への溶出が速
く、長期間の抗血栓性が維持できない。また、３２より
も炭素原子の総数が多いと疎水性が高すぎて血液接触部
でヘパリンとのイオン複合体が十分な活性を発揮できな
い。
子の総数は２４〜３２であり、好ましくは２５〜３１、
さらに好ましくは２６〜３０である。上記アルキル基の
炭素原子の総数が２４よりも小さいと血中への溶出が速
く、長期間の抗血栓性が維持できない。また、３２より
も炭素原子の総数が多いと疎水性が高すぎて血液接触部
でヘパリンとのイオン複合体が十分な活性を発揮できな
い。
【００１４】さらに、その上記炭素原子の総数だけでは
なくアルキル基の鎖長の組合わせとして、該アルキル基
のうちの２つが立体障害が少なくヘパリンとの結合に有
利なメチル基であり、残り２つが医療用具表面でヘパリ
ンの活性を十分に維持でき、溶出も抑制できる最適鎖長
を有する炭素数が１０以上、より好ましくは炭素数が１
２〜１４の長鎖脂肪族アルキル基であることが好まし
い。また、上記の炭素数が１０以上の長鎖アルキル基
は、合成や品質管理の面から、管理の容易な同一の炭素
数を有するアルキル基であることがさらに好ましい。ま
た、上記イオン複合体を２種以上含有していてもよい。
なくアルキル基の鎖長の組合わせとして、該アルキル基
のうちの２つが立体障害が少なくヘパリンとの結合に有
利なメチル基であり、残り２つが医療用具表面でヘパリ
ンの活性を十分に維持でき、溶出も抑制できる最適鎖長
を有する炭素数が１０以上、より好ましくは炭素数が１
２〜１４の長鎖脂肪族アルキル基であることが好まし
い。また、上記の炭素数が１０以上の長鎖アルキル基
は、合成や品質管理の面から、管理の容易な同一の炭素
数を有するアルキル基であることがさらに好ましい。ま
た、上記イオン複合体を２種以上含有していてもよい。
【００１５】また、本発明における血液適合性組成物
は、有機カチオンとヘパリンもしくはヘパリン誘導体と
のイオン性複合体を必須の構成要素とする。ここで、ヘ
パリン誘導体とは、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカリ
ウム、ヘパリンカルシウム、低分子ヘパリン、ヘパラミ
ン、ヘポキシ化ヘパリンなどが挙げられる。
は、有機カチオンとヘパリンもしくはヘパリン誘導体と
のイオン性複合体を必須の構成要素とする。ここで、ヘ
パリン誘導体とは、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカリ
ウム、ヘパリンカルシウム、低分子ヘパリン、ヘパラミ
ン、ヘポキシ化ヘパリンなどが挙げられる。
【００１６】本発明の血液適合性組成物は、上記のよう
なアルキル基の特徴を有するカチオン基を必須成分とし
て含有していれば本発明以外のカチオン基とブレンドし
て、ヘパリンもしくはヘパリン誘導体とのイオン性複合
体を製造してもよい。例えば、４つのアルキル基の炭素
原子の総数が２４未満もしくは３２以上である有機カチ
オンとヘパリンもしくはヘパリン誘導体とのイオン性複
合体を適当量共存せしめることも、ヘパリン溶出量を任
意にコントロールできるという点から好ましい。また、
該イオン複合体を他のポリマーとの混合物にして医療用
具表面に被覆してもよい。この場合に、混合するポリマ
ーとしては、例えばポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポ
リカーボネートなどが例示される。
なアルキル基の特徴を有するカチオン基を必須成分とし
て含有していれば本発明以外のカチオン基とブレンドし
て、ヘパリンもしくはヘパリン誘導体とのイオン性複合
体を製造してもよい。例えば、４つのアルキル基の炭素
原子の総数が２４未満もしくは３２以上である有機カチ
オンとヘパリンもしくはヘパリン誘導体とのイオン性複
合体を適当量共存せしめることも、ヘパリン溶出量を任
意にコントロールできるという点から好ましい。また、
該イオン複合体を他のポリマーとの混合物にして医療用
具表面に被覆してもよい。この場合に、混合するポリマ
ーとしては、例えばポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポ
リカーボネートなどが例示される。
【００１７】本発明の血液適合性組成物の製造方法につ
いて以下に述べる。まずヘパリンを適当な量の水に溶解
して水溶液とする。次にアルキル基における炭素数の合
計が２４〜３２であるアンモニウム塩またはホスホニウ
ム塩を炭素数１〜３のアルコールに溶解する。ヘパリン
の水溶液には炭素数１〜３のアルコールを、アンモニウ
ム塩またはホスホニウム塩の溶液には水を加えて、最終
的な溶媒の組成が同一になるように調整する。この際
に、ヘパリンもしくはアンモニウム塩、またはホスホニ
ウム塩の析出が発生する場合には、溶解可能な温度以上
に溶液を加温して、完全に均一溶液状態にする。
いて以下に述べる。まずヘパリンを適当な量の水に溶解
して水溶液とする。次にアルキル基における炭素数の合
計が２４〜３２であるアンモニウム塩またはホスホニウ
ム塩を炭素数１〜３のアルコールに溶解する。ヘパリン
の水溶液には炭素数１〜３のアルコールを、アンモニウ
ム塩またはホスホニウム塩の溶液には水を加えて、最終
的な溶媒の組成が同一になるように調整する。この際
に、ヘパリンもしくはアンモニウム塩、またはホスホニ
ウム塩の析出が発生する場合には、溶解可能な温度以上
に溶液を加温して、完全に均一溶液状態にする。
【００１８】続いてヘパリンの溶液中にアンモニウム塩
またはホスホニウム塩溶液を撹拌しながら滴下してい
く。ヘパリンと有機カチオン基とはほぼ瞬間的に反応し
て沈殿物を生成する。この沈殿物を回収して十分に洗浄
を行い、未反応の有機カチオンおよびヘパリンを洗浄す
る。
またはホスホニウム塩溶液を撹拌しながら滴下してい
く。ヘパリンと有機カチオン基とはほぼ瞬間的に反応し
て沈殿物を生成する。この沈殿物を回収して十分に洗浄
を行い、未反応の有機カチオンおよびヘパリンを洗浄す
る。
【００１９】得られた沈殿物は遠心分離および凍結乾燥
によって溶媒を完全に除去し、このあとコーティングす
るために有機溶媒に溶解する。この際の有機溶媒は被コ
ーティング物、すなわち、どのような医療用具にコーテ
ィングするかによって異なるが、例えば、医療用具の素
材として多用されているポリ塩化ビニル（以下、ＰＶＣ
という）にはＴＨＦ、ポリカーボネートには脂環式炭化
水素や脂肪族炭化水素等が好ましい。これらの有機溶媒
に本発明のヘパリンと有機カチオンとのコンプレックス
が不溶の場合には非極性溶媒の場合には極性溶媒を、極
性溶媒の場合には非極性溶媒を加えて溶解度パラメータ
ーを操作することにより溶解することができる。
によって溶媒を完全に除去し、このあとコーティングす
るために有機溶媒に溶解する。この際の有機溶媒は被コ
ーティング物、すなわち、どのような医療用具にコーテ
ィングするかによって異なるが、例えば、医療用具の素
材として多用されているポリ塩化ビニル（以下、ＰＶＣ
という）にはＴＨＦ、ポリカーボネートには脂環式炭化
水素や脂肪族炭化水素等が好ましい。これらの有機溶媒
に本発明のヘパリンと有機カチオンとのコンプレックス
が不溶の場合には非極性溶媒の場合には極性溶媒を、極
性溶媒の場合には非極性溶媒を加えて溶解度パラメータ
ーを操作することにより溶解することができる。
【００２０】本発明において医療用具とは、使用の際に
血液が接触する医療用具全般をいうものである。具体的
には、例えば人工心臓、人工腎臓、人工心肺、大動脈内
バルーンパンピング等の補助循環装置、各種診断および
治療用のカテーテル類、人工血管等が挙げられる。
血液が接触する医療用具全般をいうものである。具体的
には、例えば人工心臓、人工腎臓、人工心肺、大動脈内
バルーンパンピング等の補助循環装置、各種診断および
治療用のカテーテル類、人工血管等が挙げられる。
【００２１】
【実施例】以下、実施例を用いて本発明を具体的に説明
する。なお、実施例によって、本発明が制限されるもの
ではない。
する。なお、実施例によって、本発明が制限されるもの
ではない。
【００２２】（実施例１）ジメチルジドデシルホスホニ
ウムクロリド１８ｇおよびジメチルジテトラデシルホス
ホニウムクロリド６０部をメタノール５０部中に撹拌し
ながら添加して溶解する。完全に溶解したことを確認し
た後に、水が７０％濃度になるまで加えていく。次に、
ヘパリン３２部を水７０部に溶解する。続いてメタノー
ルを３０％濃度になるまでに加えていく。この際に、一
部ヘパリンが析出して懸濁液となるが、７０℃に温度を
上げることで均一溶液となる。
ウムクロリド１８ｇおよびジメチルジテトラデシルホス
ホニウムクロリド６０部をメタノール５０部中に撹拌し
ながら添加して溶解する。完全に溶解したことを確認し
た後に、水が７０％濃度になるまで加えていく。次に、
ヘパリン３２部を水７０部に溶解する。続いてメタノー
ルを３０％濃度になるまでに加えていく。この際に、一
部ヘパリンが析出して懸濁液となるが、７０℃に温度を
上げることで均一溶液となる。
【００２３】ヘパリンの溶液を撹拌しながらホスホニウ
ム塩の溶液を滴下していく。反応物は溶液には不溶なの
で、すぐに沈殿物となって析出してくる。この沈殿物を
回収して洗浄を十分に行い、未反応のヘパリンおよびホ
スホニウム塩を取り除く。さらに反応物を遠心分離によ
り水分を取り除き、最後に凍結乾燥を行い、白色の粉末
を得る。得られた粉末をＴＨＦに０．１％濃度になるよ
うに溶解して内径３ｍｍのＰＶＣチューブにコーティン
グした。
ム塩の溶液を滴下していく。反応物は溶液には不溶なの
で、すぐに沈殿物となって析出してくる。この沈殿物を
回収して洗浄を十分に行い、未反応のヘパリンおよびホ
スホニウム塩を取り除く。さらに反応物を遠心分離によ
り水分を取り除き、最後に凍結乾燥を行い、白色の粉末
を得る。得られた粉末をＴＨＦに０．１％濃度になるよ
うに溶解して内径３ｍｍのＰＶＣチューブにコーティン
グした。
【００２４】上記チューブの末端をクランプして試験管
状に加工する（長さ５ｃｍ）。このチューブにクエン酸
加牛血１．５ｍｌを加えて、３７℃にてインキュベート
する。これに１／４０規定の塩化カルシウム溶液を加え
て、血液の凝固を開始させる。３分間インキュベートし
た後に、再度クエン酸三ナトリウム水溶液を添加して凝
固を停止させる。チューブの内部で凝固した血栓を採取
して精秤する。対象としてコーティングしていないＰＶ
Ｃチューブを用いて同様の評価を実施した。結果を表１
に示す。表１における数値は、チューブ内に生成した血
栓の相対重量比を、同一径のガラス試験管に生成した血
栓量を１として求められた値を示したものである。
状に加工する（長さ５ｃｍ）。このチューブにクエン酸
加牛血１．５ｍｌを加えて、３７℃にてインキュベート
する。これに１／４０規定の塩化カルシウム溶液を加え
て、血液の凝固を開始させる。３分間インキュベートし
た後に、再度クエン酸三ナトリウム水溶液を添加して凝
固を停止させる。チューブの内部で凝固した血栓を採取
して精秤する。対象としてコーティングしていないＰＶ
Ｃチューブを用いて同様の評価を実施した。結果を表１
に示す。表１における数値は、チューブ内に生成した血
栓の相対重量比を、同一径のガラス試験管に生成した血
栓量を１として求められた値を示したものである。
【００２５】また、血液適合性の耐久性を観察するため
に本チューブを生理食塩液中で１週間浸漬した後、同様
の評価を実施した。結果を同じく表１に示す。また、医
療用のＰＶＣチューブについても対照として同様な評価
を行った。結果を同じく表１に示す。
に本チューブを生理食塩液中で１週間浸漬した後、同様
の評価を実施した。結果を同じく表１に示す。また、医
療用のＰＶＣチューブについても対照として同様な評価
を行った。結果を同じく表１に示す。
【００２６】また、溶液を内径３ｍｍ、長さ１ｍのチュ
ーブに同様にコーティングして片方を３方活栓に接続す
る。３方活栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱血
したクエン酸加新鮮血を通す。同時にもう片方より１／
４０規定の塩化カルシウム溶液を通す。血液は５０ｍｌ
／ｍｉｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎでシリ
ンジポンプにより注入する。血液はチューブ内で再活性
化されて凝固を開始する。血液の通過が完了した後に血
栓がどこで発生したかを観察し、その面積を計測する。
面積の計測は走査電子顕微鏡による表面のフィブリンネ
クトの付着を観察することにより行なった。その結果を
表２に示す。表２における数値は、血液循環後の血栓が
付着している面積を％で示したものである。
ーブに同様にコーティングして片方を３方活栓に接続す
る。３方活栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱血
したクエン酸加新鮮血を通す。同時にもう片方より１／
４０規定の塩化カルシウム溶液を通す。血液は５０ｍｌ
／ｍｉｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎでシリ
ンジポンプにより注入する。血液はチューブ内で再活性
化されて凝固を開始する。血液の通過が完了した後に血
栓がどこで発生したかを観察し、その面積を計測する。
面積の計測は走査電子顕微鏡による表面のフィブリンネ
クトの付着を観察することにより行なった。その結果を
表２に示す。表２における数値は、血液循環後の血栓が
付着している面積を％で示したものである。
【００２７】また、３７℃に加温した生理食塩水を１週
間チューブ内に循環させて同様な評価を行った。また、
医療用のＰＶＣチューブについても対照として同様な評
価を行った。結果を表２に示す。
間チューブ内に循環させて同様な評価を行った。また、
医療用のＰＶＣチューブについても対照として同様な評
価を行った。結果を表２に示す。
【００２８】（実施例２）実施例１で得られた白色粉末
をＴＨＦに０．１％になるように溶解しさらにこの溶液
にポリエーテル型セグメント化ポリウレタン（テコフレ
ックス硬度８０Ａサーメディカス社）を加えて１％濃度
になるように溶解する。これを内径３ｍｍのＰＶＣチュ
ーブにコーティングした。
をＴＨＦに０．１％になるように溶解しさらにこの溶液
にポリエーテル型セグメント化ポリウレタン（テコフレ
ックス硬度８０Ａサーメディカス社）を加えて１％濃度
になるように溶解する。これを内径３ｍｍのＰＶＣチュ
ーブにコーティングした。
【００２９】このチューブの末端を、実施例１と同様に
してクランプして試験管状に加工して、評価を行なっ
た。このチューブにクエン酸加牛血を加えて、３７℃に
てインキュベートする。これに１／４０規定の塩化カル
シウム溶液を加えて血液の凝固を開始させた。３分間イ
ンキュベートした後に再度クエン酸三ナトリウム水溶液
を添加して凝固を停止させた。チューブの内部で凝固し
た血栓を採取して精秤した。対象としてコーティングし
ていないＰＶＣチューブを用いて同様の評価を実施し
た。結果を表１に示す。また、本チューブを生理食塩液
中で１週間浸漬した後、同様の評価を実施した。結果を
同じく表１に示す。
してクランプして試験管状に加工して、評価を行なっ
た。このチューブにクエン酸加牛血を加えて、３７℃に
てインキュベートする。これに１／４０規定の塩化カル
シウム溶液を加えて血液の凝固を開始させた。３分間イ
ンキュベートした後に再度クエン酸三ナトリウム水溶液
を添加して凝固を停止させた。チューブの内部で凝固し
た血栓を採取して精秤した。対象としてコーティングし
ていないＰＶＣチューブを用いて同様の評価を実施し
た。結果を表１に示す。また、本チューブを生理食塩液
中で１週間浸漬した後、同様の評価を実施した。結果を
同じく表１に示す。
【００３０】また、溶液を内径３ｍｍ、長さ１ｍのチュ
ーブに同様にコーティングして片方を３方活栓に接続す
る。３方活栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱血
したクエン酸加新鮮血を通す。同時に、もう片方より１
／４０規定の塩化カルシウム溶液を通す。血液は５０ｍ
ｌ／ｍｉｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎでシ
リンジポンプにより注入する。血液はチューブ内で再活
性化されて凝固を開始する。血液の通過が完了した後に
血栓がどこで発生したか観察し、その面積を計測する。
その結果を表２に示す。また、３７℃に加温した生理食
塩水を１週間チューブ内に循環させて同様な評価を行っ
た。結果を表２に示す。
ーブに同様にコーティングして片方を３方活栓に接続す
る。３方活栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱血
したクエン酸加新鮮血を通す。同時に、もう片方より１
／４０規定の塩化カルシウム溶液を通す。血液は５０ｍ
ｌ／ｍｉｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎでシ
リンジポンプにより注入する。血液はチューブ内で再活
性化されて凝固を開始する。血液の通過が完了した後に
血栓がどこで発生したか観察し、その面積を計測する。
その結果を表２に示す。また、３７℃に加温した生理食
塩水を１週間チューブ内に循環させて同様な評価を行っ
た。結果を表２に示す。
【００３１】（実施例３）ジメチルジドデシルアンモニ
ウムクロリド６部およびジメチルジテトラデシルアンモ
ニウムクロリド１９部をメタノール２５部中に撹拌しな
がら添加して溶解する。完全に溶解したことを確認した
後に水が７０％濃度になるまで加えていく。この際に、
一部アンモニウム塩が析出するがこの後に５０℃に溶液
の温度をアップさせることにより均一の溶液となる。次
に、ヘパリン１０部を水２５部に溶解する。続いてメタ
ノールを３０％濃度になるまでに加えていく。この際に
も一部ヘパリンが析出して懸濁液となるが、７０℃に温
度を上げることで均一溶液となる。
ウムクロリド６部およびジメチルジテトラデシルアンモ
ニウムクロリド１９部をメタノール２５部中に撹拌しな
がら添加して溶解する。完全に溶解したことを確認した
後に水が７０％濃度になるまで加えていく。この際に、
一部アンモニウム塩が析出するがこの後に５０℃に溶液
の温度をアップさせることにより均一の溶液となる。次
に、ヘパリン１０部を水２５部に溶解する。続いてメタ
ノールを３０％濃度になるまでに加えていく。この際に
も一部ヘパリンが析出して懸濁液となるが、７０℃に温
度を上げることで均一溶液となる。
【００３２】ヘパリンの溶液を撹拌しながらアンモニウ
ム塩の溶液を滴下していく。反応物は溶液には不溶なの
ですぐに沈殿物となって析出してくる。この沈殿物を回
収して洗浄を十分に行い、未反応のヘパリンおよびアン
モニウム塩を取り除く。さらに反応物を遠心分離をかけ
て水分を取り除き、最後に凍結乾燥を行い、白色の粉末
を得る。得られた粉末をＴＨＦに０．１％濃度になるよ
うに溶解して、内径３ｍｍのＰＶＣチューブにコーティ
ングした。
ム塩の溶液を滴下していく。反応物は溶液には不溶なの
ですぐに沈殿物となって析出してくる。この沈殿物を回
収して洗浄を十分に行い、未反応のヘパリンおよびアン
モニウム塩を取り除く。さらに反応物を遠心分離をかけ
て水分を取り除き、最後に凍結乾燥を行い、白色の粉末
を得る。得られた粉末をＴＨＦに０．１％濃度になるよ
うに溶解して、内径３ｍｍのＰＶＣチューブにコーティ
ングした。
【００３３】上記チューブの末端を、実施例１と同様に
してクランプして試験管状に加工して、評価を行なっ
た。このチューブにクエン酸加牛血を加えて、３７℃に
てインキュベートした。これに１／４０規定の塩化カル
シウム溶液を加えて血液の凝固を開始させた。３分間イ
ンキュベートした後に、再度クエン酸三ナトリウム水溶
液を添加して凝固を停止させた。チューブの内部で凝固
した血栓を採取して精秤する。対象としてコーティング
していないＰＶＣチューブを用いて同様の評価を実施し
た。結果を表１に示す。また本チューブを生理食塩液中
で１週間浸漬した後、同様の評価を実施した。結果を同
じく表１に示す。
してクランプして試験管状に加工して、評価を行なっ
た。このチューブにクエン酸加牛血を加えて、３７℃に
てインキュベートした。これに１／４０規定の塩化カル
シウム溶液を加えて血液の凝固を開始させた。３分間イ
ンキュベートした後に、再度クエン酸三ナトリウム水溶
液を添加して凝固を停止させた。チューブの内部で凝固
した血栓を採取して精秤する。対象としてコーティング
していないＰＶＣチューブを用いて同様の評価を実施し
た。結果を表１に示す。また本チューブを生理食塩液中
で１週間浸漬した後、同様の評価を実施した。結果を同
じく表１に示す。
【００３４】また、溶液を内径３ｍｍ、長さ１ｍチュー
ブに同様にコーティングして片方を３方活栓に接続し
た。３方活栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱血
したクエン酸加新鮮血を通した。同時にもう片方より１
／４０規定の塩化カルシウム溶液を通す。血液は５０ｍ
ｌ／ｍｉｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎでシ
リンジポンプにより注入した。血液はチューブ内で再活
性化されて凝固を開始する。血液の通過が完了した後に
血栓がどこで発生したかを観察し、その面積を計測し
た。その結果を表２に示す。また、３７℃に加温した生
理食塩水を１週間循環させて同様な評価を行った。結果
を表２に示す。
ブに同様にコーティングして片方を３方活栓に接続し
た。３方活栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱血
したクエン酸加新鮮血を通した。同時にもう片方より１
／４０規定の塩化カルシウム溶液を通す。血液は５０ｍ
ｌ／ｍｉｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎでシ
リンジポンプにより注入した。血液はチューブ内で再活
性化されて凝固を開始する。血液の通過が完了した後に
血栓がどこで発生したかを観察し、その面積を計測し
た。その結果を表２に示す。また、３７℃に加温した生
理食塩水を１週間循環させて同様な評価を行った。結果
を表２に示す。
【００３５】（実施例４）ジメチルジドデシルアンモニ
ウムクロリド１７部およびジメチルジテトラデシルアン
モニウムクロリド５８部、ジメチルジパルミチルアンモ
ニウムクロリド２９部、ジメチルジステアリルアンモニ
ウムクロリド３１部をメタノール５０部中に撹拌しなが
ら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後
に水が７０％濃度になるまで加えた。この際に一部アン
モニウム塩が析出するが、この後に７０℃に溶液の温度
をアップさせることにより均一の溶液となる。
ウムクロリド１７部およびジメチルジテトラデシルアン
モニウムクロリド５８部、ジメチルジパルミチルアンモ
ニウムクロリド２９部、ジメチルジステアリルアンモニ
ウムクロリド３１部をメタノール５０部中に撹拌しなが
ら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後
に水が７０％濃度になるまで加えた。この際に一部アン
モニウム塩が析出するが、この後に７０℃に溶液の温度
をアップさせることにより均一の溶液となる。
【００３６】次にヘパリン５０部を水１２０部に溶解し
た。続いてメタノールを３０％濃度になるまでに加え
た。この際にも一部ヘパリンが析出して懸濁液となるが
７０℃に温度を上げることで均一溶液となる。ヘパリン
の溶液を撹拌しながらアンモニウム塩の溶液を滴下して
いく。反応物は溶液には不溶なのですぐに沈殿物となっ
て析出してくる。この沈殿物を回収して洗浄を十分に行
い、未反応のヘパリンおよびアンモニウム塩を取り除
く。さらに反応物を遠心分離により水分を取り除き、最
後に凍結乾燥を行い、白色の粉末を得る。得られた粉末
をＴＨＦに０．１％濃度になるように溶解して内径３ｍ
ｍのＰＶＣチューブにコーティングした。
た。続いてメタノールを３０％濃度になるまでに加え
た。この際にも一部ヘパリンが析出して懸濁液となるが
７０℃に温度を上げることで均一溶液となる。ヘパリン
の溶液を撹拌しながらアンモニウム塩の溶液を滴下して
いく。反応物は溶液には不溶なのですぐに沈殿物となっ
て析出してくる。この沈殿物を回収して洗浄を十分に行
い、未反応のヘパリンおよびアンモニウム塩を取り除
く。さらに反応物を遠心分離により水分を取り除き、最
後に凍結乾燥を行い、白色の粉末を得る。得られた粉末
をＴＨＦに０．１％濃度になるように溶解して内径３ｍ
ｍのＰＶＣチューブにコーティングした。
【００３７】上記チューブの末端を、実施例１と同様に
してクランプして試験管状に加工して、評価を行なっ
た。このチューブにクエン酸加牛血を加えて３７℃にて
インキュベートする。これに1/40規定の塩化カルシウム
溶液を加えて血液の凝固を開始させた。３分間インキュ
ベートした後に再度クエン酸三ナトリウム水溶液を添加
して凝固を停止させた。チューブの内部で凝固した血栓
を採取して精秤した。対象としてコーティングしていな
いＰＶＣチューブを用いて同様の評価を実施した。結果
を表１に示す。また、本チューブを生理食塩液中で１週
間浸漬した後、同様の評価を実施した。結果を同じく表
１に示す。
してクランプして試験管状に加工して、評価を行なっ
た。このチューブにクエン酸加牛血を加えて３７℃にて
インキュベートする。これに1/40規定の塩化カルシウム
溶液を加えて血液の凝固を開始させた。３分間インキュ
ベートした後に再度クエン酸三ナトリウム水溶液を添加
して凝固を停止させた。チューブの内部で凝固した血栓
を採取して精秤した。対象としてコーティングしていな
いＰＶＣチューブを用いて同様の評価を実施した。結果
を表１に示す。また、本チューブを生理食塩液中で１週
間浸漬した後、同様の評価を実施した。結果を同じく表
１に示す。
【００３８】また、溶液を内径３ｍｍ、長さ１ｍのチュ
ーブに同様にコーティングして片方を３方活栓に接続し
た。３方活栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱血
したクエン酸加新鮮血を通した。同時にもう片方より１
／４０規定の塩化カルシウム溶液を通す。血液は５０ｍ
ｌ／ｍｉｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎでシ
リンジポンプにより注入した。血液はチューブ内で再活
性化されて凝固を開始する。血液の通過が完了した後に
血栓がどこで発生したかを観察し、その面積を計測し
た。その結果を表２に示す。また、３７℃に加温した生
理食塩水を１週間循環させて同様な評価を行った。結果
を表２に示す。
ーブに同様にコーティングして片方を３方活栓に接続し
た。３方活栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱血
したクエン酸加新鮮血を通した。同時にもう片方より１
／４０規定の塩化カルシウム溶液を通す。血液は５０ｍ
ｌ／ｍｉｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎでシ
リンジポンプにより注入した。血液はチューブ内で再活
性化されて凝固を開始する。血液の通過が完了した後に
血栓がどこで発生したかを観察し、その面積を計測し
た。その結果を表２に示す。また、３７℃に加温した生
理食塩水を１週間循環させて同様な評価を行った。結果
を表２に示す。
【００３９】（実施例５）ジブチルジラウリルホスホニ
ウムクロリド２７部をメタノール１５部中に撹拌しなが
ら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後
に水が７０％濃度になるまで加えた。この後に５０℃に
溶液の温度をアップさせた。次にヘパリン１０部を水２
５部に溶解した。続いてメタノールを３０％濃度になる
までに加えた。この際に一部ヘパリンが析出して懸濁液
となるが、７０℃に温度を上げることで均一溶液とな
る。
ウムクロリド２７部をメタノール１５部中に撹拌しなが
ら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後
に水が７０％濃度になるまで加えた。この後に５０℃に
溶液の温度をアップさせた。次にヘパリン１０部を水２
５部に溶解した。続いてメタノールを３０％濃度になる
までに加えた。この際に一部ヘパリンが析出して懸濁液
となるが、７０℃に温度を上げることで均一溶液とな
る。
【００４０】ヘパリンの溶液を撹拌しながらホスホニウ
ム塩の溶液を滴下した。反応物は溶液には不溶なのです
ぐに沈殿物となって析出してくる。この沈殿物を回収し
て洗浄を十分に行い、未反応のヘパリンおよびホスホニ
ウム塩を取り除いた。さらに反応物を遠心分離をかけて
水分を取り除き、最後に凍結乾燥を行い、白色の粉末を
得た。得られた粉末をＴＨＦに０．１％濃度になるよう
に溶解して、内径３ｍｍのＰＶＣチューブにコーティン
グした。
ム塩の溶液を滴下した。反応物は溶液には不溶なのです
ぐに沈殿物となって析出してくる。この沈殿物を回収し
て洗浄を十分に行い、未反応のヘパリンおよびホスホニ
ウム塩を取り除いた。さらに反応物を遠心分離をかけて
水分を取り除き、最後に凍結乾燥を行い、白色の粉末を
得た。得られた粉末をＴＨＦに０．１％濃度になるよう
に溶解して、内径３ｍｍのＰＶＣチューブにコーティン
グした。
【００４１】このチューブの末端を、実施例１と同様に
してクランプして試験管状に加工して評価を行なった。
このチューブにクエン酸加牛血を加えて、３７℃にてイ
ンキュベートする。これに１／４０規定の塩化カルシウ
ム溶液を加えて血液の凝固を開始させた。３分間インキ
ュベートした後に再度クエン酸三ナトリウム水溶液を添
加して凝固を停止させた。チューブの内部で凝固した血
栓を採取して精秤した。対象としてコーティングしてい
ないＰＶＣチューブを用いて同様の評価を実施した。結
果を表１に示す。また、本チューブを生理食塩液中で１
週間浸漬した後、同様の評価を実施した。結果を同じく
表１に示す。
してクランプして試験管状に加工して評価を行なった。
このチューブにクエン酸加牛血を加えて、３７℃にてイ
ンキュベートする。これに１／４０規定の塩化カルシウ
ム溶液を加えて血液の凝固を開始させた。３分間インキ
ュベートした後に再度クエン酸三ナトリウム水溶液を添
加して凝固を停止させた。チューブの内部で凝固した血
栓を採取して精秤した。対象としてコーティングしてい
ないＰＶＣチューブを用いて同様の評価を実施した。結
果を表１に示す。また、本チューブを生理食塩液中で１
週間浸漬した後、同様の評価を実施した。結果を同じく
表１に示す。
【００４２】また、溶液を内径３ｍｍ、長さ１ｍのチュ
ーブに同様にコーティングして片方を３方活栓に接続す
した。３方活栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱
血したクエン酸加新鮮血を通した。同時にもう片方より
１／４０規定の塩化カルシウム溶液を通した。血液は５
０ｍｌ／ｍｉｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎ
でシリンジポンプにより注入した。血液はチューブ内で
再活性化されて凝固を開始した。血液の通過が完了した
後に血栓がどこで発生したかを観察し、その面積を計測
した。その結果を表２に示す。また、３７℃に加温した
生理食塩水を１週間チューブ内を循環させて同様な評価
を行った。結果を表２に示す。
ーブに同様にコーティングして片方を３方活栓に接続す
した。３方活栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱
血したクエン酸加新鮮血を通した。同時にもう片方より
１／４０規定の塩化カルシウム溶液を通した。血液は５
０ｍｌ／ｍｉｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎ
でシリンジポンプにより注入した。血液はチューブ内で
再活性化されて凝固を開始した。血液の通過が完了した
後に血栓がどこで発生したかを観察し、その面積を計測
した。その結果を表２に示す。また、３７℃に加温した
生理食塩水を１週間チューブ内を循環させて同様な評価
を行った。結果を表２に示す。
【００４３】（比較例１）ジメチルジデシルアンモニウ
ムクロリドをメタノール１９．５部中に撹拌しながら添
加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後に、
水が７０％濃度になるまで加えた。この後に７０℃に溶
液の温度をアップさせることにより均一の溶液となる。
次にヘパリン１０部を水２５部に溶解した。続いてメタ
ノールを３０％濃度になるまでに加えた。この際に一部
ヘパリンが析出して懸濁液となるが７０℃に温度を上げ
ることで均一溶液となる。ヘパリンの溶液を撹拌しなが
らアンモニウム塩の溶液を滴下した。反応物は溶液には
不溶なのですぐに沈殿物となって析出してくる。この沈
殿物を回収して洗浄を十分に行い、未反応のヘパリンお
よびアンモニウム塩を取り除いた。さらに、反応物を遠
心分離をかけて水分を取り除き、最後に凍結乾燥を行
い、白色の粉末を得た。得られた粉末をＴＨＦに０．１
％濃度になるように溶解して、内径３ｍｍのＰＶＣチュ
ーブにコーティングした。
ムクロリドをメタノール１９．５部中に撹拌しながら添
加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後に、
水が７０％濃度になるまで加えた。この後に７０℃に溶
液の温度をアップさせることにより均一の溶液となる。
次にヘパリン１０部を水２５部に溶解した。続いてメタ
ノールを３０％濃度になるまでに加えた。この際に一部
ヘパリンが析出して懸濁液となるが７０℃に温度を上げ
ることで均一溶液となる。ヘパリンの溶液を撹拌しなが
らアンモニウム塩の溶液を滴下した。反応物は溶液には
不溶なのですぐに沈殿物となって析出してくる。この沈
殿物を回収して洗浄を十分に行い、未反応のヘパリンお
よびアンモニウム塩を取り除いた。さらに、反応物を遠
心分離をかけて水分を取り除き、最後に凍結乾燥を行
い、白色の粉末を得た。得られた粉末をＴＨＦに０．１
％濃度になるように溶解して、内径３ｍｍのＰＶＣチュ
ーブにコーティングした。
【００４４】このチューブの末端を、実施例１と同様に
してクランプして試験管状に加工して、評価を行なっ
た。このチューブにクエン酸加牛血を加えて３７℃にて
インキュベートした。これに１／４０規定の塩化カルシ
ウム溶液を加えて血液の凝固を開始させた。３分間イン
キュベートした後に再度クエン酸三ナトリウム水溶液を
添加して凝固を停止させた。チューブの内部で凝固した
血栓を採取して精秤した。対象としてコーティングして
いないＰＶＣチューブを用いて同様の評価を実施した。
結果を表１に示す。また、本チューブを生理食塩液中で
１週間浸漬した後、同様の評価を実施した。結果を同じ
く表１に示す。
してクランプして試験管状に加工して、評価を行なっ
た。このチューブにクエン酸加牛血を加えて３７℃にて
インキュベートした。これに１／４０規定の塩化カルシ
ウム溶液を加えて血液の凝固を開始させた。３分間イン
キュベートした後に再度クエン酸三ナトリウム水溶液を
添加して凝固を停止させた。チューブの内部で凝固した
血栓を採取して精秤した。対象としてコーティングして
いないＰＶＣチューブを用いて同様の評価を実施した。
結果を表１に示す。また、本チューブを生理食塩液中で
１週間浸漬した後、同様の評価を実施した。結果を同じ
く表１に示す。
【００４５】また、溶液を内径３ｍｍ、長さ１ｍのチュ
ーブに同様にコーティングして片方を３方活栓に接続し
た。３方活栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱血
したクエン酸加新鮮血を通した。同時にもう片方より１
／４０規定の塩化カルシウム溶液を通した。血液は５０
ｍｌ／ｍｉｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎで
シリンジポンプにより注入した。血液はチューブ内で再
活性化されて凝固を開始した。血液の通過が完了した後
に血栓がどこで発生したか、その長さを計測した。その
結果を表２に示す。また、３７℃に加温した生理食塩水
を１週間循環させて同様な評価を行った。結果を表２に
示す。
ーブに同様にコーティングして片方を３方活栓に接続し
た。３方活栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱血
したクエン酸加新鮮血を通した。同時にもう片方より１
／４０規定の塩化カルシウム溶液を通した。血液は５０
ｍｌ／ｍｉｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎで
シリンジポンプにより注入した。血液はチューブ内で再
活性化されて凝固を開始した。血液の通過が完了した後
に血栓がどこで発生したか、その長さを計測した。その
結果を表２に示す。また、３７℃に加温した生理食塩水
を１週間循環させて同様な評価を行った。結果を表２に
示す。
【００４６】（比較例２）ベンジルジメチルステアリル
アンモニウムクロリド６５部をメタノール２５部中に撹
拌しながら添加して溶解した。完全に溶解したことを確
認した後に水が７０％濃度になるまで加えた。次にヘパ
リン３０部を水７０部に溶解した。続いてメタノールを
３０％濃度になるまでに加えたく。この際に一部ヘパリ
ンが析出して懸濁液となるが７０℃に温度を上げること
で均一溶液となる。ヘパリンの溶液を撹拌しながらアン
モニウム塩の溶液を滴下した。反応物は溶液には不溶な
のですぐに沈殿物となって析出してくる。この沈殿物を
回収して洗浄を十分に行い、未反応のヘパリンおよびア
ンモニウム塩を取り除いた。さらに反応物を遠心分離を
かけて水分を取り除き、最後に凍結乾燥を行い、白色の
粉末を得た。得られた粉末をＴＨＦに０．１％濃度にな
るように溶解して、内径３ｍｍのＰＶＣチューブにコー
ティングした。
アンモニウムクロリド６５部をメタノール２５部中に撹
拌しながら添加して溶解した。完全に溶解したことを確
認した後に水が７０％濃度になるまで加えた。次にヘパ
リン３０部を水７０部に溶解した。続いてメタノールを
３０％濃度になるまでに加えたく。この際に一部ヘパリ
ンが析出して懸濁液となるが７０℃に温度を上げること
で均一溶液となる。ヘパリンの溶液を撹拌しながらアン
モニウム塩の溶液を滴下した。反応物は溶液には不溶な
のですぐに沈殿物となって析出してくる。この沈殿物を
回収して洗浄を十分に行い、未反応のヘパリンおよびア
ンモニウム塩を取り除いた。さらに反応物を遠心分離を
かけて水分を取り除き、最後に凍結乾燥を行い、白色の
粉末を得た。得られた粉末をＴＨＦに０．１％濃度にな
るように溶解して、内径３ｍｍのＰＶＣチューブにコー
ティングした。
【００４７】上記チューブの末端を、実施例１と同様に
してクランプして試験管状に加工して、評価を行なっ
た。該チューブにクエン酸加牛血を加えて３７℃にてイ
ンキュベートした。これに１／４０規定の塩化カルシウ
ム溶液を加えて血液の凝固を開始させた。３分間インキ
ュベートした後に、再度クエン酸三ナトリウム水溶液を
添加して凝固を停止させた。チューブの内部で凝固した
血栓を採取して精秤した。対象としてコーティングして
いないＰＶＣチューブを用いて同様の評価を実施した。
結果を表１に示す。
してクランプして試験管状に加工して、評価を行なっ
た。該チューブにクエン酸加牛血を加えて３７℃にてイ
ンキュベートした。これに１／４０規定の塩化カルシウ
ム溶液を加えて血液の凝固を開始させた。３分間インキ
ュベートした後に、再度クエン酸三ナトリウム水溶液を
添加して凝固を停止させた。チューブの内部で凝固した
血栓を採取して精秤した。対象としてコーティングして
いないＰＶＣチューブを用いて同様の評価を実施した。
結果を表１に示す。
【００４８】また、本チューブを生理食塩液中で１週間
浸漬した後、同様の評価を実施した。結果を同じく表１
に示す。溶液を内径３ｍｍ、長さ１ｍのチューブに同様
にコーティングして片方を３方活栓に接続した。３方活
栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱血したクエン
酸加新鮮血を通した。同時にもう片方より１／４０規定
の塩化カルシウム溶液を通した。血液は５０ｍｌ／ｍｉ
ｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎでシリンジポ
ンプにより注入する。血液はチューブ内で再活性化され
て凝固を開始した。血液の通過が完了した後に血栓がど
こで発生したかを観察して、その面積を計測した。その
結果を表２に示す。また、３７℃に加温した生理食塩水
を１週間循環させて同様な評価を行った。結果を表２に
示す。
浸漬した後、同様の評価を実施した。結果を同じく表１
に示す。溶液を内径３ｍｍ、長さ１ｍのチューブに同様
にコーティングして片方を３方活栓に接続した。３方活
栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱血したクエン
酸加新鮮血を通した。同時にもう片方より１／４０規定
の塩化カルシウム溶液を通した。血液は５０ｍｌ／ｍｉ
ｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎでシリンジポ
ンプにより注入する。血液はチューブ内で再活性化され
て凝固を開始した。血液の通過が完了した後に血栓がど
こで発生したかを観察して、その面積を計測した。その
結果を表２に示す。また、３７℃に加温した生理食塩水
を１週間循環させて同様な評価を行った。結果を表２に
示す。
【００４９】（比較例３）トリドデシルメチルアンモニ
ウムクロリド１０部をイソプロピルアルコールに１％濃
度になるように溶解した。これを内径３ｍｍのＰＶＣチ
ューブにコーティングした。その後にヘパリン１％水溶
液をこのチューブに充填して、ヘパリンを固定化した。
ウムクロリド１０部をイソプロピルアルコールに１％濃
度になるように溶解した。これを内径３ｍｍのＰＶＣチ
ューブにコーティングした。その後にヘパリン１％水溶
液をこのチューブに充填して、ヘパリンを固定化した。
【００５０】上記チューブの末端を、実施例１と同様に
してクランプして試験管状に加工して、評価を行なっ
た。このチューブにクエン酸加牛血を加えて３７℃にて
インキュベートした。これに１／４０規定の塩化カルシ
ウム溶液を加えて血液の凝固を開始させた。３分間イン
キュベートした後に、再度クエン酸三ナトリウム水溶液
を添加して凝固を停止させた。チューブの内部で凝固し
た血栓を採取して精秤した。対象としてコーティングし
ていないＰＶＣチューブを用いて同様の評価を実施し
た。結果を表１に示す。また、本チューブを生理食塩液
中で１週間浸漬した後、同様の評価を実施した。結果を
同じく表１に示す。
してクランプして試験管状に加工して、評価を行なっ
た。このチューブにクエン酸加牛血を加えて３７℃にて
インキュベートした。これに１／４０規定の塩化カルシ
ウム溶液を加えて血液の凝固を開始させた。３分間イン
キュベートした後に、再度クエン酸三ナトリウム水溶液
を添加して凝固を停止させた。チューブの内部で凝固し
た血栓を採取して精秤した。対象としてコーティングし
ていないＰＶＣチューブを用いて同様の評価を実施し
た。結果を表１に示す。また、本チューブを生理食塩液
中で１週間浸漬した後、同様の評価を実施した。結果を
同じく表１に示す。
【００５１】トリドデシルメチルアンモニウムクロリド
溶液を内径３ｍｍ、長さ１ｍのチューブに同様にコーテ
ィングした後、ヘパリンの１％水溶液を充填してヘパリ
ンを固定化した。本チューブの片方を３方活栓に接続し
て、３方活栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱血
したクエン酸加新鮮血を通した。同時にもう片方より１
／４０規定の塩化カルシウム溶液を通した。血液は５０
ｍｌ／ｍｉｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎで
シリンジポンプにより注入する。血液はチューブ内で再
活性化されて凝固を開始した。血液の通過が完了した後
に血栓がどこで発生したかを観察し、その面積を計測し
た。その結果を表２に示す。また、３７℃に加温した生
理食塩水を１週間循環させて同様な評価を行った。結果
を表２に示す。
溶液を内径３ｍｍ、長さ１ｍのチューブに同様にコーテ
ィングした後、ヘパリンの１％水溶液を充填してヘパリ
ンを固定化した。本チューブの片方を３方活栓に接続し
て、３方活栓の片方よりウサギ（日本白色種）より脱血
したクエン酸加新鮮血を通した。同時にもう片方より１
／４０規定の塩化カルシウム溶液を通した。血液は５０
ｍｌ／ｍｉｎ、塩化カルシウム溶液は５ｍｌ／ｍｉｎで
シリンジポンプにより注入する。血液はチューブ内で再
活性化されて凝固を開始した。血液の通過が完了した後
に血栓がどこで発生したかを観察し、その面積を計測し
た。その結果を表２に示す。また、３７℃に加温した生
理食塩水を１週間循環させて同様な評価を行った。結果
を表２に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【００５４】表１および表２示した結果から判明するよ
うに、本発明が見出したアルキル基の個数と鎖長を有す
るカチオン基とヘパリンまたはヘパリン誘導体とのイオ
ン複合体である血液適合性組成物はこれ以外のカチオン
基とヘパリン類とのイオン複合体と比較すると効果が高
いこと、長期間持続することの点から、従来の技術より
も良好な血液適合性を有することが明らかである。
うに、本発明が見出したアルキル基の個数と鎖長を有す
るカチオン基とヘパリンまたはヘパリン誘導体とのイオ
ン複合体である血液適合性組成物はこれ以外のカチオン
基とヘパリン類とのイオン複合体と比較すると効果が高
いこと、長期間持続することの点から、従来の技術より
も良好な血液適合性を有することが明らかである。
【００５５】
【発明の効果】本発明の特定の有機カチオン化合物とヘ
パリンとのイオン性複合体を含有してなる血液適合性組
成物は良好な抗血栓性を有しており、特に血液と接触し
て用いられる医療用具のコーティング材として優れた適
性を有している。
パリンとのイオン性複合体を含有してなる血液適合性組
成物は良好な抗血栓性を有しており、特に血液と接触し
て用いられる医療用具のコーティング材として優れた適
性を有している。
Claims (5)
- 【請求項１】 有機カチオン化合物とヘパリンもしくは
ヘパリン誘導体とからなるイオン性複合体を含有してな
る血液適合性組成物であって、該有機カチオン化合物が
４つの脂肪族アルキル基が結合したアンモニウムもしく
はホスホニウムであり、かつ該４つの脂肪族アルキル基
の炭素原子の総数が２４〜３２であり、炭素数１０以上
のアルキル基を少なくとも２つ有することを特徴とする
血液適合性組成物。 - 【請求項２】 アルキル基のうちの２つがメチル基であ
り、かつアルキル基のうちの２つが炭素数１０以上を有
する請求項１記載の血液適合性組成物。 - 【請求項３】 アルキル基のうちの２つが同一の炭素数
であって、該炭素数が１０以上である請求項１または２
に記載の血液適合性組成物。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載のイオン
性複合体を２種以上含有してなる血液適合性組成物。 - 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載のイオン
性複合体が表面にコーティングされてなることを特徴と
する医療用具。
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|---|---|---|---|
| JP33519097A JP3228409B2 (ja) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | 血液適合性組成物および医療用具 |
| EP99110648A EP1057492B8 (en) | 1997-12-05 | 1999-06-02 | Blood-compatible composition and medical device using same |
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Applications Claiming Priority (3)
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