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Die
Erfindung betrifft einen Filter zum Entfernen von Heparin aus einem
Blutstrom in einem extrakorporalen Blutkreislauf, mit einem Zulauf
und einem Ablauf sowie mindestens einer zwischen Zulauf und Ablauf
geschalteten Filterkammer, wobei die Filterkammer ein Heparin-neutralisierendes
Filtermedium enthält.
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung eines Filters mit einer
Filterkammer und einem Heparin-neutralisierenden Filtermedium zum
Entfernen von Heparin aus Blut in einem extrakorporalen Blutkreislauf.
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Die
Erfindung betrifft schließlich
ein Verfahren zum Entfernen von Heparin aus einem Blutstrom in einem
extrakorporalen Blutkreislauf, bei dem der Blutstrom über einen
Filter geleitet wird, der eine Filterkammer mit einem Heparin-neutralisierenden
Filtermedium aufweist.
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Ein
derartiger Filter, eine Verwendung sowie ein Verfahren der vorstehend
genannten Art sind aus der
US
4 800 016 A bekannt.
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Zahlreiche
medizinische Verfahren wie z.B. Operationen innerhalb der Herzräume, Nierentransplantationen,
Hämodialyse
oder Blut-Oxygenierung benötigen
zu ihrer Durchführung
eine extrakorporale Blut-Zirkulation. Bei diesem Verfahren wird
dem Patienten Blut über
Schlauchsysteme entzogen und nach einer Passage über bestimmte Vorrichtungen dem
Patienten zurückgeführt. Problematisch
bei solchen Vorrichtungen ist die Tatsache, daß der Kontakt des strömenden Blutes
mit künstlichen
Oberflächen zur
Aktivierung des Gerinnungssystems, des Komplementsystems, der Thrombozyten
und des Immunsystems führen
kann. Dadurch entstehen Thromben, die die Vorrichtung verstopfen
können
und somit für den
Patienten lebensbedrohlich sind.
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Um
die Gefahr von Blutgerinnseln zu vermeiden, kann zum einen nur der
extrakorporale Kreislauf heparinisiert werden, so daß der Körper des
Patienten Heparin-frei bleibt. Andererseits ist es oftmals notwendig,
Petienten systemisch zu heparinisieren, und zwar auch dann, wenn
alle mit dem Blut in Kontakt kommenden Fremdoberflächen mit
Heparin vorbeschichtet sind. Die zu verabreichende Heparin-Dosis
muß aber
genauestens bestimmt werden, um einerseits einen Verschluß von Blutgefäßen durch
Blutgerinnsel und andererseits zu starke Blutungen aufgrund der
herabgesetzten Gerinnungsfähigkeit
des Blutes zu verhindern. Außer
diesen Hämorrhagien werden
weitere Nebenwirkungen wie z.B. eine verminderte Anzahl an Thrombozyten,
Haarausfall, Osteoporose etc. beobachtet.
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Der
allgemein übliche
Ansatz zur Neutralisierung von Heparin ist die direkte Verabreichung
von Protamin. Dieses stark basische Protein wirkt als Heparin-Antagonist
und verbindet sich mit Heparin zu einfachen Salzen, die eine hemmende
Wirkung auf die Blutgerinnung haben. Ein Nachteil dieser Methode
ist die Tatsache, daß Protamin,
alleine verabreicht, unerwünschte
Nebenwirkungen besitzt (vgl. J.C. Horrow, "Protamine: a review of its toxicity", Anesth. Analg.
64 (1985) S. 348–361).
Deshalb muß bei
einer Protamin-Verabreichung zur Heparin-Neutralisierung immer genauestens darauf
geachtet werden, daß ein Überschuß an Protamin
vermieden wird. Die Protamin-Dosis richtet sich nicht nur nach der Menge
des verwendeten Heparins, sondern vor allem nach dem Ausfall der
Gerinnungsbestimmungen (Thrombinzeit). Außerdem besteht bei einer Behandlung
zur Heparin-Inaktivierung mit Protamin die Gefahr einer anaphylaktischen
Reaktion, vor allem bei Patienten, die bereits mit Protamin vorbehandelt
wurden oder die allergische Reaktionen gegen Fischeiweiß zeigen.
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Weiterhin
ist bekannt, daß zur
Heparinisierung von Oberflächen
Substanzen wie z.B. "Duraflo" der Firma Edwards
Lifescience eingesetzt werden, die permanent kationische Gruppen
tragen und über diese
positiv geladenen Gruppen stark negativ geladenes Heparin binden
können.
Diese kationischen Gruppen sind mit einem langkettigem Alkylrest
in Folge hydrophober Wechselwirkungen auf hydrophoben Oberflächen verankerbar.
Nachteilig ist hierbei, daß diese
kationischen Gruppen hier nicht sehr stabil verankert sind und deshalb
Heparin in strömendem
Blut leicht ausgewaschen wird.
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Wenz
und Burns („Rapid
Removal of Heparin from Plasma by Affinity Filtration", Am. J. Clin. Pathol. 1991;
96: 385–390)
beschreiben die Verwendung von einem positiv geladenen Filtermedium,
das aus einer dicht gepackten Polyesterfaser besteht. Diese Faser
wurde durch Gamma-Bestrahlung zur Bindung von quaternären Aminen
modifiziert.
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Aus
der
EP 10 57 492 ist
es bekannt, derartige Kationen durch zwei langkettige Alkylreste
zur nachfolgenden stabilen Heparisierung von Oberflächen zu
verankern. Diese Substanzen sind aber bislang nicht für eine Entfernung
von Heparin aus Blut verwendet worden.
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Aus
der
US 5,151,192 ist
ein Verfahren zur Entfernung von Heparin aus Blut oder Plasma bekannt.
Dabei wird ein poröses
Medium mit einer positiv geladenen Oberfläche eingesetzt, die Amino- oder Ammoniumgruppen
aufweist.
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Aus
der eingangs genannten
US
4 800 016 A ist eine Vorrichtung mit einem Filter bekannt,
der eine biokompatible Oberfläche
mit daran immobilisiertem Protamin zum Abfangen des Heparins aufweist.
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Dieser
Filter kann dann eingesetzt werden, wenn das Blut im Patienten zu
keinem Zeitpunkt des medizinischen Eingriffs größere Mengen an Heparin enthalten
soll. Somit wird nur der extrakorporale Blutkreislauf heparinisiert
und das Blut vor Rückführung in
den Patienten durch den Filter wieder vom Heparin befreit. Bei medizinischen
Eingriffen, bei denen nicht nur der extrakorporale Blutkreislauf
des Patienten, sondern auch der Körper des Patienten selber zur Vermeidung
von Thromboembolien Heparin führen soll,
kann der Filter erst nach Beendigung des Eingriffs in den extrakorporalen
Kreislauf eingesetzt werden, da in diesem Fall eine vorzeitige Entheparinisierung
nicht erwünscht
ist. Der Einsatz des Filters ist hier sehr aufwendig, da er zuerst
geprimed und mit zusätzlichen
Handgriffen in den Kreislauf eingebracht werden muß. Wenn
der Weg über
den Filter während der
Behandlung z.B. durch Abklemmen verschlossen wird, besteht die Gefahr,
daß sich
vor der Klemme ein Blutpfropfen bildet, der – in den Körper des Patienten gelangt – zu Embolien
führen
kann.
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Ein
weiterer Nachteil dieses Heparinfilters besteht darin, daß die Herstellung
der heparinadsorbierenden Oberfläche
relativ aufwendig ist, da mehrere Aktivierungsschritte des Trägermaterials
zur Kopplung des Protamins notwendig sind.
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Eine
Vorrichtung zur Entgasung von Blut ist aus der
WO 99/24087 A bekannt. Diese
Vorrichtung offenbart einen Filter, der – in einen extrakorporalen Kreislauf
eingesetzt – z.B.
bei einer Verstopfung des Filters durch eine Bypass-Leitung umgangen
werden kann. Dieser Filter ist aber nicht zum Entfernen von Heparin
geeignet.
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Vor
diesem Hintergrund liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe
zugrunde, einen Filter, eine Verwendung sowie ein Verfahren der
eingangs genannten Art derart weiterzuentwickeln, daß mit einfachen
konstruktiven Mitteln eine effiziente Heparineliminierung gewährleistet
wird.
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Bei
der eingangs genannten Vorrichtung wird diese Aufgabe erfindungsgemäß dadurch
gelöst,
daß zwischen
Zulauf und Ablauf ein schaltbares Verbindungselement angeordnet
ist, mit dem der Blutstrom wahlweise vom Zulauf über die Filterkammer zum Ablauf
oder unter Umgehung der Filterkammer unmittelbar zum Ablauf führbar ist,
wobei das Filtermedium eine Oberfläche aufweist, an welcher eine
kationische organische Verbindung zum Abfangen des Heparins verankert
ist, welche mindestens zwei permanent kationische Gruppen besitzt,
die über
mindestens zwei langkettige Alkylreste an der Oberfläche verankert
sind.
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Weiterhin
wird die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe noch durch die
Verwendung eines erfindungsgemäßen Filters
mit wahlweise über
mindestens eine Filterkammer oder unmittelbar miteinander verbindbarem
Zu- und Ablauf zum Entfernen von Heparin aus Blut in einem extrakorporalen
Blutkreislauf gelöst.
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Schließlich wird
die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe durch ein Verfahren
zum Entfernen von Heparin aus einem Blutstrom in einem extrakorporalen
Blutkreislauf gelöst,
bei dem der Blutstrom über
einen Filter geleitet wird, der eine Filterkammer mit einem Heparin
neutralisierenden Filtermedium aufweist, wobei der Blutstrom zunächst für einen
ersten Zeitraum an der Filterkammer vorbei und dann ab einem vorbestimmten
Zeitpunkt ohne Unterbrechung des Blutkreislaufs für einen
zweiten Zeitraum durch die Filterkammer geleitet wird.
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Die
der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird auf diese Weise vollkommen
gelöst.
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Durch
die Erfindung wird erreicht, daß durch das
Verbindungselement die Eliminierung von Heparin ohne Unterbrechung
des Kreislaufs und erst nach Beendigung des medizinischen Eingriffs
durchgeführt
werden kann. Denn während
der Behandlung verläuft der
extrakorporale Kreislauf des heparinhaltigen Blutes über das
Verbindungselement, nach der Behandlung kann zur Vermeidung von
inneren Blutungen und zum Entfernen von Heparin der Weg über den
Filter gelegt werden, wo das negativ geladene Heparin durch positiv
geladenen Gruppen abgefangen wird. Das Einschalten des Filters kann
ohne zusätzliche
Handgriffe und Vorbereitungen und zu jedem beliebigen Zeitpunkt
durchgeführt
werden.
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Der
Filter kann also vorteilhaft sowohl von Beginn eines medizinischen
Eingriffs an zur sofortigen Eliminierung von Heparin als auch erst
am Ende einer Behandlung durch einen einfachen Handgriff eingesetzt
werden.
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In
einer bevorzugten Ausführung
weist das Filtermedium eine Oberfläche auf, an der eine kationische
organische Verbindung zum Abfangen des Heparins stabil verankert
ist.
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Dabei
ist bevorzugt, wenn die Verbindungen mindestens zwei permanent kationische
Gruppen besitzen, die dann über
mindestens zwei langkettige Alkylreste an der Oberfläche verankert
sind.
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Die
langkettigen Alkylreste der kationischen Gruppen gewährleisten
eine feste Verankerung der Verbindung an der Trägersubstanz, wodurch sie sehr stabile
Eigenschaften erhält.
Im strömenden
Blut bleibt das negativ geladene Heparin an die kationische Verbindung
gebunden. Gleichzeitig wird vermieden, daß von der Trägersubstanz
gelöste
Verbindungen in den Blutkreislauf gelangen.
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Die
kationischen Gruppen können
dabei Ammonium-Gruppen oder in heterozyklische Systeme eingebundene
Kationen sein. Solche organischen Ammonium-Gruppen besitzen vorzugsweise
quartäre
Stickstoff-Atome. Diese sind bei einem physiologischen pH-Wert von
7,4 positiv geladen.
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Die
langkettigen Alkylreste, die mindestens acht, vorzugsweise zwölf Kohlenstoffatome
enthalten, können
entweder direkt oder über
funktionale Gruppen an die Kationen gebunden sein. Darüber hinaus
können
die kationischen Gruppen neben den langkettigen Alkylresten pro
positiver Ladung mindestens noch einen kurzkettigen Rest aus einem
Alkylrest, vorzugsweise Methylrest, oder aus einem Aromaten, vorzugsweise
Phenyl- oder Benzylrest, tragen.
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Ferner
ist bevorzugt, wenn die hydrophobe Oberfläche ein Material aufweist,
das aus einer Gruppe, umfassend Polyolefine, Polyester und Polyurethanschäume, ausgewählt ist.
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In
einer bevorzugten Ausführung
liegen diese Vliese oder Schäume
aus den genannten Materialien im Blutstrom vor einem Gewebe, das
das Ansammeln von Aggregaten effektiv verhindert.
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Bei
einer Weiterbildung der erfindungsgemäßen Verwendung wird die Filterkammer
ohne Unterbrechung des extrakorporalen Blutkreislaufs zu einem vorbestimmten
Zeitpunkt in den Blutkreislauf eingeschaltet.
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Weitere
Vorteile ergeben sich aus der Beschreibung und der beigefügten Zeichnung.
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Es
versteht sich, daß die
vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale
nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in
anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne
den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
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Die
Erfindung ist in der Zeichnung dargestellt und wird in der nachfolgenden
Beschreibung näher erläutert. Es
zeigen:
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1 eine
schematische Darstellung eines Schaltweges für einen extrakorporalen Blutkreislaufs während eines
medizinischen Eingriffs;
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2 eine
schematische Darstellung eines Schaltweges für einen extrakorporalen Blutkreislauf nach
Beendigung eines medizinischen Eingriffs;
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3 eine
perspektivische Ansicht einer längsgeschnittenen
Ausführungsform
eines Filters zur Verwendung in einem Blutkreislauf gemäß 1 oder 2.
in einer ersten Betriebsstellung;
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4 eine
perspektivische Ansicht einer längsgeschnittenen
Ausführungsform
des Filters gemäß 3 in
einer zweiten Betriebsstellung;
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5 Beispiele für kationische organische Verbindungen.
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1 zeigt
eine schematische Darstellung eines Schaltweges für einen
extrakorporalen Blutkreislauf während
eines medizinischen Eingriffs.
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Einem
Patienten 11 wird Heparin 12 zugeführt und
das Blut des Patienten 11 erreicht über eine Stelle 13 und über einen
Zulauf 14 einen Filter 15. Der Filter 15 besitzt
ein Filtermedium 16 mit einer Oberfläche 16a. Das Blut
gelangt über
ein Verbindungselement 17 durch einen Ablauf 18 und über die Stelle 19 wieder
zum Patienten 11 zurück.
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Zu
Beginn und während
des Eingriffs wird dem Patienten 11 zur Vermeidung von
Thromboembolien Heparin 12 verabreicht. Das Blut gelangt
in einen extrakorporalen Kreislauf und ist an der Stelle 13 der 1 heparinhaltig.
Dieses heparinhaltige Blut wird über
den Zulauf 14 dem Filter 15 zugeführt, wo es
während
der Behandlung den Filter 15 unmittelbar über das
Verbindungselement 17 durch den Ablauf 18 wieder
verläßt. Das
Verbindungselement 17 befindet sich dabei in einer ersten
Betriebsstellung, in der es den Zulauf 14 unmittelbar mit
dem Ablauf 18 verbindet. Das Blut, das an der stromabwärts des
Filters 15 befindlichen Stelle 19 des Kreislaufs
somit immer noch heparinhaltig ist, wird dem Patienten 11 also
heparinisiert zugeführt.
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In 2 ist
der Schaltweg des extrakorporalen Blutkreislaufs nach Beendigung
eines medizinischen Eingriffs schematisch dargestellt. Das Verbindungselement 17 befindet
sich in einer zweiten Betriebsstellung.
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Das
Blut des Patienten 11, das in seiner Gerinnung durch Heparin 12 inhibiert
und an der Stelle 13 des Kreislaufs somit heparinhaltig
ist, wird über den
Zulauf 14 in den Filter 15 geführt. Des Weg des Blutes führt nun
infolge der zweiten Betriebsstellung des Verbindungselements 17 über ein
Heparinadsorbierendes Filtermedium 16, wie durch die Pfeile 20 angedeutet
ist. Das Filtermedium 16 weist eine Oberfläche 16a auf,
an der Heparin-neutralisierende Substanzen verankert sind, wie noch
beschrieben werden wird. Das Blut gelangt über das Verbindungselement 17 und
den Ablauf 18 an die Stelle 19, an der das Blut
jetzt heparinfrei vorliegt und auch heparinfrei dem Patienten wieder
zugeführt
wird.
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Durch
diesen zu beliebigen Zeitpunkten ohne Unterbrechung des extrakorporalen
Blutkreislaufs umschaltbaren Weg des Blutstroms wird erreicht, daß der extrakorporale
Blutkreislauf wahlweise über
ein Heparin-adsorbierendes Filtermedium oder ungefiltert geführt werden
kann. Vorteilhafterweise kann der Patient selber heparinisiert werden, da
dann bei einem Einschalten des Filters in den extrakorporalen Blutkreislauf
von Beginn einer medizinischen Behandlung an der Weg ausschließlich über das
Verbindungselement gelegt wird.
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Der
Filter kann aber auch eingesetzt werden, wenn der Patient selber
nicht mit Heparin in Kontakt kommen soll, und wenn das Blut erst
im extrakorporalen Kreislauf mit Heparin versetzt wird. Dann wird der
Filter so eingesetzt, daß das
Blut stetig über
das Filtermedium läuft
und somit das Heparin dort adsorbiert wird.
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3 zeigt
eine perspektivische Ansicht einer längsgeschnittenen Ausführungsform
eines Filters zum Entfernen von Heparin aus Blut in einem extrakorporalen
Kreislauf in einer ersten Betriebsstellung.
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Der
Filter 30 umfaßt
ein prismatisches Gehäuse 31,
in dem eine erste Filterkammer 32 und eine von einem Filtermedium 33 umgebenen
zweiten Filterkammer 34 enthalten sind. Das Filtermedium 33 weist
eine Oberfläche 33a auf.
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In
der
WO 99/24087 ist
eine Vorrichtung mit einem ähnlichen
Aufbau offenbart. Diese Filtervorrichtung ist aber nicht zum Entfernen
von Heparin geeignet und wird außerdem anders eingesetzt.
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Der
Filter 30 weist an seinem tiefsten Punkt einen Zulauf 35 auf,
durch den der durch Pfeile 36 angedeutete Blutstrom in
ein Verbindungselement 37 des Filters 30 hineingelangt.
Das Verbindungselement 37 enthält ein durch einen Hebel 38 drehbares Rohrstück 39,
das in der in 3 gezeigten ersten Betriebsstellung
mit einer seitlich abgehenden Öffnung 40 im
Gehäuse 31 unmittelbar
oberhalb des Zulaufs 35 mündet. Über diese Öffnung 40 des Verbindungselements 37 steht
der Zulauf 35 mit einem Ablauf 41 direkt in Verbindung,
so daß heparinhaltiges Blut
während
eines medizinischen Eingriffs den Filter ungefiltert, d.h. immer
noch heparinisiert, verlassen kann.
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Über den
Hebel 38 ist das Verbindungselement 37 um 180° drehbar,
was mit einem Pfeil 42 angedeutet ist.
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In 4 ist
der Filter 30 aus 3 in einer zweiten
Betriebsstellung gezeigt.
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Hier
steht nun die Öffnung 40 mit
der zweiten Filterkammer 34 in Verbindung. Der Weg des
Blutes verläuft
jetzt, da der direkte Weg über
das Verbindungselement 37 verschlossen ist, nach Passage der
ersten Filterkammer 32 über
das Filtermedium 33, durch dessen Oberfläche 33a Heparin
aus dem Blut eliminiert werden kann. Dieser Weg des Blutes ist durch
Pfeile 43 angedeutet.
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Über die
zweite Filterkammer 34 und über die nun mit dieser in Verbindung
stehende Öffnung 40 gelangt
das Blut in das Rohrstück 39 und über den Ablauf 41 zurück in den
Patienten.
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Das
Blut, das den Filter 30 nun über den Ablauf 41 verläßt, ist
jetzt heparinfrei, da über
das Filtermedium Heparin aus dem Kreislauf entfernt werden kann.
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Durch
diese Schaltung ist es möglich,
ohne weitere Handgriffe und zu jedem beliebigen Zeitpunkt den Blutkreislauf über das
Filtermedium zu schalten und somit heparinfreies Blut zu gewinnen.
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In 5 sind Beispiele für kationische organische Verbindungen
gezeigt, die bei dem erfindungsgemäßen Filter 30 eingesetzt
werden können. Diese
Verbindungen sind vorzugsweise in der hydrophoben Oberfläche 16a des
Filtermediums 16 (1 und 2)
bzw. der hydrophoben Oberfläche 33a des
Filtermediums 33 (3 und 4)
verankert.
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In
der Abbildung sind unter a Ammonium-Gruppen gezeigt und unter b
in heterozyklische Systeme eingebundene Kationen.
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In
der Abbildung sind
- – R1,
R2, R3 langkettige
Alkylreste mit mindestens acht Kohlenstoffatomen, vorzugsweise zwölf Kohlenstoffatomen,
- – R4 und R5 kurzkettige
Reste wie Alkylreste oder Aromaten, und
- – n
und m sind ganze Zahlen zwischen 1 und 6.
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Die
Zahl der langkettigen Alkylreste kann dabei gleich oder größer als
die der positiven Ladungen sein. Anstelle von R4 und
R5 können
auch neben der einen erforderlichen Verbrückung zwischen mindestens zwei
kationischen Ladungen auch weitere Verbrückungen vorhanden sein. Bei
diesen stark basischen Substanzen liegen durch Protonierung beim physiologischen
pH-Wert von 7,4 auch im Falle nicht quaternärer Verbindungen Kationen vor.
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Durch
die positiven Ladungen kann das stark negative Heparin effektiv
aus dem Blut entfernt werden und gleichzeitig bleiben diese Ladungen
vorteilhafterweise durch die Verankerung mit zwei langkettigen Alkyl-Gruppen
fest an die Oberfläche
gekoppelt.