JPS6173667A - 抗血栓性材料 - Google Patents
抗血栓性材料Info
- Publication number
- JPS6173667A JPS6173667A JP59195774A JP19577484A JPS6173667A JP S6173667 A JPS6173667 A JP S6173667A JP 59195774 A JP59195774 A JP 59195774A JP 19577484 A JP19577484 A JP 19577484A JP S6173667 A JPS6173667 A JP S6173667A
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- antithrombotic
- urokinase
- blood
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医療用具、人工臓器等の医療分野での使用に
適した、高分子物質に生理活性物質を固定して得られる
抗血栓性材料に関するものである。
適した、高分子物質に生理活性物質を固定して得られる
抗血栓性材料に関するものである。
血液が異物と接触した場合に引き起こされる血液の凝固
は、血管カテーテル等の医療用具や、人工血管、−人工
腎臓等の人工臓器の開発に大きな障害となっている。こ
のため、より優れた抗血栓性材料の研究開発が活発に試
みられているが、いまだ十分なものは得られておらず、
医療分野における抗血栓性材料に対する希求は非常に大
きい。
は、血管カテーテル等の医療用具や、人工血管、−人工
腎臓等の人工臓器の開発に大きな障害となっている。こ
のため、より優れた抗血栓性材料の研究開発が活発に試
みられているが、いまだ十分なものは得られておらず、
医療分野における抗血栓性材料に対する希求は非常に大
きい。
これまでに検討が行なわれている医用高分子材料として
は、比較的血液凝固系因子を活性化しにくいとか、血液
中の成分、たとえば血小板、赤血球などの粘着が少なく
、それ故に血液の凝固が起こりにくいなどの特徴を持っ
たものがよく知られている。この種の医療用材料として
は、疎水性表面を持ち不活性で血液凝固系を刺激しない
といわれるシリコーン系ポリマーやフッ素樹脂、親水性
が高く血液成分の粘着性が低いポリビニルアルコールや
エチレン−ビニルアルコール共重合体、親水性グラフト
鎖によシ血液成分の粘着を抑制するもの（例えばヒドロ
キシエチルメタアクリレート）、ポリアクリルアミド等
を基材としてグラフト重合したもの、ミクロ相分離構造
をとることによって抗血栓性を高めているバイオマー（
登録商標）等のセグメンテッドポリウレタンなどが知ら
れている。しかしこれらの特徴は短期間の使用でのみ発
揮され得るもので、長期間使用した場合には血栓が形成
されるか、もしくは石灰化が起こシ、長期的に有効な抗
血栓性材料とはなシ得ていない。
は、比較的血液凝固系因子を活性化しにくいとか、血液
中の成分、たとえば血小板、赤血球などの粘着が少なく
、それ故に血液の凝固が起こりにくいなどの特徴を持っ
たものがよく知られている。この種の医療用材料として
は、疎水性表面を持ち不活性で血液凝固系を刺激しない
といわれるシリコーン系ポリマーやフッ素樹脂、親水性
が高く血液成分の粘着性が低いポリビニルアルコールや
エチレン−ビニルアルコール共重合体、親水性グラフト
鎖によシ血液成分の粘着を抑制するもの（例えばヒドロ
キシエチルメタアクリレート）、ポリアクリルアミド等
を基材としてグラフト重合したもの、ミクロ相分離構造
をとることによって抗血栓性を高めているバイオマー（
登録商標）等のセグメンテッドポリウレタンなどが知ら
れている。しかしこれらの特徴は短期間の使用でのみ発
揮され得るもので、長期間使用した場合には血栓が形成
されるか、もしくは石灰化が起こシ、長期的に有効な抗
血栓性材料とはなシ得ていない。
また、生理活性物質として、血液の凝固を抑制する物質
（ヘパリン等）や、凝固した血液を溶解する物質（ウロ
キナーゼ、ストレフトキナーゼ等）を、高分子表面に固
定化した医療用材料の検討もなされてきた。例えば、特
公昭５５−１５２２４号公報のウロキナーゼの固定化、
特開昭５０−１３９１７４号公報や特開昭５１−１９４
号公報のヘパリンの固定化などがある。しかしこれらは
、抗血栓性を有する生理活性物質（以下抗血栓性因子と
いう）が基材表面に直接固定されているため、その活性
が十分発現されていないという欠点がある。抗血栓性因
子が活性を表わすには立体構造（コンフォメーション）
の維持が必要で、このコンフォメーションを保ち得ない
ような固定化法では十分な活性が示されない。つまり、
単に抗血栓性因子を基材表面に固定化するだけではその
効果を長期に渡って持続させる事は困難であシ、このよ
うな点から見て未だ完全なものは得られていない。
（ヘパリン等）や、凝固した血液を溶解する物質（ウロ
キナーゼ、ストレフトキナーゼ等）を、高分子表面に固
定化した医療用材料の検討もなされてきた。例えば、特
公昭５５−１５２２４号公報のウロキナーゼの固定化、
特開昭５０−１３９１７４号公報や特開昭５１−１９４
号公報のヘパリンの固定化などがある。しかしこれらは
、抗血栓性を有する生理活性物質（以下抗血栓性因子と
いう）が基材表面に直接固定されているため、その活性
が十分発現されていないという欠点がある。抗血栓性因
子が活性を表わすには立体構造（コンフォメーション）
の維持が必要で、このコンフォメーションを保ち得ない
ような固定化法では十分な活性が示されない。つまり、
単に抗血栓性因子を基材表面に固定化するだけではその
効果を長期に渡って持続させる事は困難であシ、このよ
うな点から見て未だ完全なものは得られていない。
本発明は、よシ長期に渡って有効な抗血栓性材料を得ん
として種々研究した結果、親水性材料にシランカップリ
ング剤を介して抗血栓性を有する生理活性物質を固定す
る事によシ、従来のものに比して抗血栓性に優れ、且つ
長期に渡って抗血栓性量が持続するとの知見を得、更に
検討を進め）て本発明を完成するに至ったものである。
として種々研究した結果、親水性材料にシランカップリ
ング剤を介して抗血栓性を有する生理活性物質を固定す
る事によシ、従来のものに比して抗血栓性に優れ、且つ
長期に渡って抗血栓性量が持続するとの知見を得、更に
検討を進め）て本発明を完成するに至ったものである。
即ち本発明は、高分子物質にポリエチレングライコール
をグラフトして得られた親水性材料に、アミノ基を有す
るシランカップリング剤を介して生理活性物質を固定し
た事を特徴とする抗血栓性材料である。
をグラフトして得られた親水性材料に、アミノ基を有す
るシランカップリング剤を介して生理活性物質を固定し
た事を特徴とする抗血栓性材料である。
本発明における高分子物質としては、クロルスルホン化
ポリエチレン”、クロルスルホン化ポリプロピレン、ク
ロルスルホン化ホリスチレン等ノクロルスルホン化ホリ
マーの他、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、ポリウレタン、ポリアミド等を用いることができる
が、好ましくは、クロルスルホン化ポリマーが好適であ
る。また、ポリエチレングライコールのグラフト化反応
の方法は、化学反応、放射線グラフト等一般に知られた
方法を用いればよく、特に限定されるものではない。
ポリエチレン”、クロルスルホン化ポリプロピレン、ク
ロルスルホン化ホリスチレン等ノクロルスルホン化ホリ
マーの他、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、ポリウレタン、ポリアミド等を用いることができる
が、好ましくは、クロルスルホン化ポリマーが好適であ
る。また、ポリエチレングライコールのグラフト化反応
の方法は、化学反応、放射線グラフト等一般に知られた
方法を用いればよく、特に限定されるものではない。
本発明で使用されるアミン基を有するシランカップリン
グ剤とは、一般式（１）で表わされるシラン化合物であ
る。
グ剤とは、一般式（１）で表わされるシラン化合物であ
る。
ＮＨ２Ｒ−Ｓｉ Ｘｎ Ｙ３−ｎ−−−−（１）生理
活性物質としては、ウロキナーゼ、ストレフトキナーゼ
、ヘパリン、ＴＰＡ （ティッシュ プラスミノーゲン
アクチペーター）等がよく知られているが、本発明に
おける生理活性物質としてはこれらを使用することがで
き特に限定されるものではない。先に述べた様に、抗血
栓性を有する生理活性物質、すなわち抗血栓性因子を固
定化する検討が種々なされてきているが、これらの抗血
栓性因子は不活化したシ、脱離して行くため、長期間使
用する場合には抗血栓性は十分とは言い難い。そこで本
発明では、抗血栓性因子を固定化する材料自体を親水性
の高いものにして、これに効率よく抗血栓性因子を固定
したものである。本発明による材料が優れた抗血栓性を
発揮する機構としては、ポリエチレングライコールから
なるグラフト鎖の排除体積効果が高く、血液成分の粘着
を抑え、血液の凝固を抑制するとともに、一般ＫＲ水性
材料が持つ抗血栓性をも有することに加えて、このグラ
フト鎖に生理活性物質を固定する際にアミン基を有する
シランカップリング剤を介する事によって、グラフト鎖
の自由度はよシ犬きくなシ、またこの状態で固定された
抗血栓性因子はグラフト鎖の運動性によシ活性部位が固
定されないため、より効果的な抗血栓性を示す事ができ
ることによるものと推測される。
活性物質としては、ウロキナーゼ、ストレフトキナーゼ
、ヘパリン、ＴＰＡ （ティッシュ プラスミノーゲン
アクチペーター）等がよく知られているが、本発明に
おける生理活性物質としてはこれらを使用することがで
き特に限定されるものではない。先に述べた様に、抗血
栓性を有する生理活性物質、すなわち抗血栓性因子を固
定化する検討が種々なされてきているが、これらの抗血
栓性因子は不活化したシ、脱離して行くため、長期間使
用する場合には抗血栓性は十分とは言い難い。そこで本
発明では、抗血栓性因子を固定化する材料自体を親水性
の高いものにして、これに効率よく抗血栓性因子を固定
したものである。本発明による材料が優れた抗血栓性を
発揮する機構としては、ポリエチレングライコールから
なるグラフト鎖の排除体積効果が高く、血液成分の粘着
を抑え、血液の凝固を抑制するとともに、一般ＫＲ水性
材料が持つ抗血栓性をも有することに加えて、このグラ
フト鎖に生理活性物質を固定する際にアミン基を有する
シランカップリング剤を介する事によって、グラフト鎖
の自由度はよシ犬きくなシ、またこの状態で固定された
抗血栓性因子はグラフト鎖の運動性によシ活性部位が固
定されないため、より効果的な抗血栓性を示す事ができ
ることによるものと推測される。
本発明の抗血栓性材料は、基材となる親水性材料に熱可
塑性のものを選ぶことによって、いか々る形状にも加工
することができ、カテーテル、チューブ、ファイバー、
フィルム、ビーズ等に加工が可能で、人工血管、人工臓
器など血液と長期に渡って接触使用されるあらゆる医療
用具の材料として好適なものである。
塑性のものを選ぶことによって、いか々る形状にも加工
することができ、カテーテル、チューブ、ファイバー、
フィルム、ビーズ等に加工が可能で、人工血管、人工臓
器など血液と長期に渡って接触使用されるあらゆる医療
用具の材料として好適なものである。
以下、実施例について説明する。
〈実施例１〉
クロルスルホン化ポリエチレンニホリエチレングライコ
ール（重合度６０００）をグラフトした親水性材料（グ
ラフト率１０チ、三洋化成■製）金、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ ）に５ Ｗ／Ｖ％の割合で溶解した。これ
をフラットガラスシャーレ上でキャスティングし、４０
℃で１日間真空乾燥を行った。この親水性材料フィルム
を（Ｉ）とする。一方、比較材料として、塩化ビニール
樹脂（注文化学■５Ｘ−ＤＨ） ｌ Ｏ０部に対して、
ＤＯＰ ４０部、エポキシ化大豆油１０部、ステアリン
酸亜鉛及びステアリン酸カルシウムを各０．２部、ステ
アリン酸０．２部を添加した軟質塩化ビニール樹脂も同
様に、テトラヒドロ７ランに溶解し、キャスティングし
てフィルムを得た。本軟質塩化ビニール樹脂フィルムｔ
−（ｎ）とする。
ール（重合度６０００）をグラフトした親水性材料（グ
ラフト率１０チ、三洋化成■製）金、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ ）に５ Ｗ／Ｖ％の割合で溶解した。これ
をフラットガラスシャーレ上でキャスティングし、４０
℃で１日間真空乾燥を行った。この親水性材料フィルム
を（Ｉ）とする。一方、比較材料として、塩化ビニール
樹脂（注文化学■５Ｘ−ＤＨ） ｌ Ｏ０部に対して、
ＤＯＰ ４０部、エポキシ化大豆油１０部、ステアリン
酸亜鉛及びステアリン酸カルシウムを各０．２部、ステ
アリン酸０．２部を添加した軟質塩化ビニール樹脂も同
様に、テトラヒドロ７ランに溶解し、キャスティングし
てフィルムを得た。本軟質塩化ビニール樹脂フィルムｔ
−（ｎ）とする。
（１）のフィルムをγ−７ミノプロビルトリメトキシシ
ラン（東し・シリコーン■製）の１０％アセトン溶液に
浸け、５０℃、４時間反応させる。
ラン（東し・シリコーン■製）の１０％アセトン溶液に
浸け、５０℃、４時間反応させる。
これをアセトン、エタノール及び純水で順次洗浄した後
、ヘパリンの２％溶液に１−エチル−３−（３ジメチル
アミンプロピル）カルボジイミド塩酸塩を１５η／ｍｉ
加えた溶液に入れ、４０℃で１８時間反応させ、その後
、水洗、乾燥してヘパリン化材料（Ｉ［［）を得た。次
に、犬の新鮮血を用い、奇弁らの方法によって抗血栓性
を評価した。す々わち、１０％クエン酸含有の犬の新鮮
血ｔ−３０ｆＩ１１角の評価フィルム上に２５０μを滴
下し、直ちに塩化カルシウムα１Ｍ溶液２５μｔを混和
し、上方から１５簡角の評価フィルムを乗せ３７℃でイ
ンキュベートした。１０分後にとシ出し乾燥した後、凝
固した血液の重量を計シ、ガラスを１０（１％とした相
対値を算出した。結果は第１表に示した通りで、本発明
によるヘパリン化材料は良好な抗血栓性を示すことが分
かる。
、ヘパリンの２％溶液に１−エチル−３−（３ジメチル
アミンプロピル）カルボジイミド塩酸塩を１５η／ｍｉ
加えた溶液に入れ、４０℃で１８時間反応させ、その後
、水洗、乾燥してヘパリン化材料（Ｉ［［）を得た。次
に、犬の新鮮血を用い、奇弁らの方法によって抗血栓性
を評価した。す々わち、１０％クエン酸含有の犬の新鮮
血ｔ−３０ｆＩ１１角の評価フィルム上に２５０μを滴
下し、直ちに塩化カルシウムα１Ｍ溶液２５μｔを混和
し、上方から１５簡角の評価フィルムを乗せ３７℃でイ
ンキュベートした。１０分後にとシ出し乾燥した後、凝
固した血液の重量を計シ、ガラスを１０（１％とした相
対値を算出した。結果は第１表に示した通りで、本発明
によるヘパリン化材料は良好な抗血栓性を示すことが分
かる。
第１表
〈実施例２〉
実施例１で得られたフィルム（１）をＮ−β（アミノエ
チル）γ−アミノプロピルメチルジメトキシシラン（信
越化学■製）の１０％アセトン溶液に浸け、室温で２４
時間反応させる。アセトン、エタノール及び純水で順次
洗浄した後、２チのグルタルアルデヒド（ポリサイエン
ス■製）溶液中に室温で２時間浸漬する。純水で洗浄し
た後、ウロキナーゼ（ミドリ十字■製）１００ＯＵ／ｍ
ｌ！を含む生理食塩水に４℃で２４時間浸漬する。生理
食塩水及び純水で洗浄し、ウロキナーゼ固定化フィルム
（ｆｌ／）を得た。比較例として、フィルム（１）にシ
ランカフプリング剤処理をせずに、ゲルタールアルデヒ
ド処理及びウロキナーゼ処理を施こしたフィルム（Ｖ）
を作成した。
チル）γ−アミノプロピルメチルジメトキシシラン（信
越化学■製）の１０％アセトン溶液に浸け、室温で２４
時間反応させる。アセトン、エタノール及び純水で順次
洗浄した後、２チのグルタルアルデヒド（ポリサイエン
ス■製）溶液中に室温で２時間浸漬する。純水で洗浄し
た後、ウロキナーゼ（ミドリ十字■製）１００ＯＵ／ｍ
ｌ！を含む生理食塩水に４℃で２４時間浸漬する。生理
食塩水及び純水で洗浄し、ウロキナーゼ固定化フィルム
（ｆｌ／）を得た。比較例として、フィルム（１）にシ
ランカフプリング剤処理をせずに、ゲルタールアルデヒ
ド処理及びウロキナーゼ処理を施こしたフィルム（Ｖ）
を作成した。
ウロキナーゼの活性測定はフィブリン平板法によった。
フィブリン平板は金井正光編著、「臨床検査法提要」改
訂第２９版（昭和５８年６月）金属出版発行に従って調
製し、３７℃１８時間インキュベートした後のフィブリ
ン平板の溶解面積をウロキナーゼの活性量とした。尚、
評価フィルムの大きさは３８餌の円形とした。測定結果
は第２表に示した通シで、本発明によるウロキナーゼ固
定化フィルムＩＶ）は、繰シ返し測定を行ってもその活
性は推持されていることが分かる。
訂第２９版（昭和５８年６月）金属出版発行に従って調
製し、３７℃１８時間インキュベートした後のフィブリ
ン平板の溶解面積をウロキナーゼの活性量とした。尚、
評価フィルムの大きさは３８餌の円形とした。測定結果
は第２表に示した通シで、本発明によるウロキナーゼ固
定化フィルムＩＶ）は、繰シ返し測定を行ってもその活
性は推持されていることが分かる。
第２表
〈実施例３〉
内径３ ｗｓ ９１）、外径Ｏ１の塩化ビニール樹脂製
チューブを、クロルスルホン化ポリエチレン（ポリエチ
レングライコール（重合度６０００）をグラフトした親
水性材料（グラフト率１０％、三洋化成■製）の５％１
正溶液中に５秒間浸漬した後、真空乾燥を行ない、内外
面に親水性材料をコートした塩化ビニール樹脂製チー−
プを作成した。このチューブに、実施例２と同様の手順
でシランカップリング剤処理、ゲルタールアルデヒド処
理、及びウロキナーゼ処理を施こし、ウロキナーゼ固定
化チューブを得た。
チューブを、クロルスルホン化ポリエチレン（ポリエチ
レングライコール（重合度６０００）をグラフトした親
水性材料（グラフト率１０％、三洋化成■製）の５％１
正溶液中に５秒間浸漬した後、真空乾燥を行ない、内外
面に親水性材料をコートした塩化ビニール樹脂製チー−
プを作成した。このチューブに、実施例２と同様の手順
でシランカップリング剤処理、ゲルタールアルデヒド処
理、及びウロキナーゼ処理を施こし、ウロキナーゼ固定
化チューブを得た。
このウロキナーゼ固定化チューブを用いて大願静脈にバ
イパスを形成し、抗血栓性試験を行った。
イパスを形成し、抗血栓性試験を行った。
１２時間後にこのチューブをはずし、内面の血栓の存在
を観察したところ、血栓は全く形成されていなかった。
を観察したところ、血栓は全く形成されていなかった。
これに対して、比較例としてウロキナーゼを固定してい
ない塩化ビニール樹脂製チューブを使用したところ、約
１時間でチューブは完全に閉塞した。
ない塩化ビニール樹脂製チューブを使用したところ、約
１時間でチューブは完全に閉塞した。
一特許出顯人
住友ベークライト株式会社
Claims (3)
- （１）高分子物質にポリエチレングライコールをグラフ
トして得られた親水性材料に、アミノ基を有するシラン
カップリング剤を介して生理活性物質を固定した事を特
徴とする抗血栓性材料。 - （２）高分子物質がクロルスルホン化ポリマーである事
を特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の抗血栓性材
料。 - （３）生理活性物質が、ウロキナーゼ、ストレフトキナ
ーゼ、ヘパリン、又はＴＰＡである事を特徴とする、特
許請求の範囲第１項記載の抗血栓性材料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59195774A JPS6173667A (ja) | 1984-09-20 | 1984-09-20 | 抗血栓性材料 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59195774A JPS6173667A (ja) | 1984-09-20 | 1984-09-20 | 抗血栓性材料 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6173667A true JPS6173667A (ja) | 1986-04-15 |
| JPH0366904B2 JPH0366904B2 (ja) | 1991-10-21 |
Family
ID=16346740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59195774A Granted JPS6173667A (ja) | 1984-09-20 | 1984-09-20 | 抗血栓性材料 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6173667A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02144070A (ja) * | 1988-11-25 | 1990-06-01 | Toray Ind Inc | 易滑性医療材料 |
| JP2001172511A (ja) * | 1999-12-15 | 2001-06-26 | Nof Corp | リン酸カルシウム−高分子複合体、製造方法及び用途 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2009313819A1 (en) * | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Dsm Ip Assets B.V. | Surface modification of polymers via surface active and reactive end groups |
-
1984
- 1984-09-20 JP JP59195774A patent/JPS6173667A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02144070A (ja) * | 1988-11-25 | 1990-06-01 | Toray Ind Inc | 易滑性医療材料 |
| JP2001172511A (ja) * | 1999-12-15 | 2001-06-26 | Nof Corp | リン酸カルシウム−高分子複合体、製造方法及び用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0366904B2 (ja) | 1991-10-21 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |