JP2001204809A - 血液適合性組成物およびそれを被覆した医療用具 - Google Patents
血液適合性組成物およびそれを被覆した医療用具Info
- Publication number
- JP2001204809A JP2001204809A JP2000018194A JP2000018194A JP2001204809A JP 2001204809 A JP2001204809 A JP 2001204809A JP 2000018194 A JP2000018194 A JP 2000018194A JP 2000018194 A JP2000018194 A JP 2000018194A JP 2001204809 A JP2001204809 A JP 2001204809A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ammonium salt
- blood
- heparin
- compatible composition
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
- A61L33/0017—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate using a surface active agent
Abstract
(57)【要約】
【課題】 十分な抗血栓性を長期間にわたり維持するこ
とが可能な血液適合性組成物および医療用具を提供す
る。 【解決手段】 有機カチオン化合物とヘパリンもしくは
ヘパリン誘導体とからなるイオン性複合体を含有してな
る血液適合性組成物であって、該有機カチオン化合物が
４つの脂肪族アルキル基が結合したアンモニウム塩であ
り、該アンモニウム塩のうち、４つの脂肪族アルキル鎖
の炭素原子総数が２２以上２６以下であるアンモニウム
塩を全アンモニウム塩の５％以上８０％以下の範囲で含
有することを特徴とする血液適合性組成物および該血液
適合性組成物によってコーティグされた医療用具。
とが可能な血液適合性組成物および医療用具を提供す
る。 【解決手段】 有機カチオン化合物とヘパリンもしくは
ヘパリン誘導体とからなるイオン性複合体を含有してな
る血液適合性組成物であって、該有機カチオン化合物が
４つの脂肪族アルキル基が結合したアンモニウム塩であ
り、該アンモニウム塩のうち、４つの脂肪族アルキル鎖
の炭素原子総数が２２以上２６以下であるアンモニウム
塩を全アンモニウム塩の５％以上８０％以下の範囲で含
有することを特徴とする血液適合性組成物および該血液
適合性組成物によってコーティグされた医療用具。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は血液に接触して使用
される医療用具に用いられる材料として、特に有用であ
る血液適合性組成物に関する。また、従来の医療用具に
該血液適合性組成物を塗布することで、医療用具本来の
機能を損なうことなく優れた血液適合性を付与すること
のできる医療用具に関するものである。
される医療用具に用いられる材料として、特に有用であ
る血液適合性組成物に関する。また、従来の医療用具に
該血液適合性組成物を塗布することで、医療用具本来の
機能を損なうことなく優れた血液適合性を付与すること
のできる医療用具に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来より、血液用回路チューブ、サンプ
リングモニター用チューブ、大動脈内バルーンポンプ、
人工心臓用血液ポンプ、血管造影用カテーテル、人工
肺、静脈リザーバー、人工腎臓、動脈フィルターなどの
血液接触医療用具表面に血液が凝固しないように抗血栓
性を付与する技術が開発、実用化されてきた。その中心
となって検討されてきたのが抗凝血作用を有するヘパリ
ンまたはその誘導体を医療用具の表面上になんらかの方
法で固定して、抗血栓性を得る手法である。
リングモニター用チューブ、大動脈内バルーンポンプ、
人工心臓用血液ポンプ、血管造影用カテーテル、人工
肺、静脈リザーバー、人工腎臓、動脈フィルターなどの
血液接触医療用具表面に血液が凝固しないように抗血栓
性を付与する技術が開発、実用化されてきた。その中心
となって検討されてきたのが抗凝血作用を有するヘパリ
ンまたはその誘導体を医療用具の表面上になんらかの方
法で固定して、抗血栓性を得る手法である。
【０００３】特開昭48-13341にはヘパリンとカチオン性
界面活性剤とを作用させて水に不溶で有機溶剤に可溶な
ヘパリン複合体を調整した後、これを単独あるいはプラ
スチックとともに有機溶媒に溶解させ、それをプラスチ
ック表面に塗布し、乾燥することによって抗血液凝固性
表面を得る方法が開示されている。このなかで、界面活
性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウムクロリ
ド、ジラウリルジメチルアンモニウムクロリド等が挙げ
られている。
界面活性剤とを作用させて水に不溶で有機溶剤に可溶な
ヘパリン複合体を調整した後、これを単独あるいはプラ
スチックとともに有機溶媒に溶解させ、それをプラスチ
ック表面に塗布し、乾燥することによって抗血液凝固性
表面を得る方法が開示されている。このなかで、界面活
性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウムクロリ
ド、ジラウリルジメチルアンモニウムクロリド等が挙げ
られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の界面活性剤とヘパリンとのイオン複合体は血液中に容
易に溶解してしまい、長期間にわたる十分な抗血栓性を
得ることができなかった。
の界面活性剤とヘパリンとのイオン複合体は血液中に容
易に溶解してしまい、長期間にわたる十分な抗血栓性を
得ることができなかった。
【０００５】さらにこれらを解決する手段としてベンザ
ルコニウム塩（１本の長鎖アルキル基および２個のメチ
ル基、および１個のベンジル基を有するアンモニウム
塩）のアルキル基の炭素原子数を１８としたベンジルジ
メチルステアリルアンモニウム塩とヘパリンの混合物が
開示されている。この複合体は従来のヘパリンとカチオ
ン性界面活性剤とヘパリンとの早期活性消失を改善する
ものであるが、この複合体でも、比較的短期間で抗血栓
性は消失してしまう欠点は解消できなかった（比較例と
して使用）。
ルコニウム塩（１本の長鎖アルキル基および２個のメチ
ル基、および１個のベンジル基を有するアンモニウム
塩）のアルキル基の炭素原子数を１８としたベンジルジ
メチルステアリルアンモニウム塩とヘパリンの混合物が
開示されている。この複合体は従来のヘパリンとカチオ
ン性界面活性剤とヘパリンとの早期活性消失を改善する
ものであるが、この複合体でも、比較的短期間で抗血栓
性は消失してしまう欠点は解消できなかった（比較例と
して使用）。
【０００６】さらにJ.Biomater.Sci.Polymer Edn,vol6
にはヘパリンとジオクタデシルアンモニウムブロミドと
の複合体が記載されている。この化合物は結合している
カチオン化合物の疎水性が高いために、長時間材料表面
に存在する。しかしながら、結合しているカチオン基の
疎水性が高すぎ、ヘパリンの活性が抑えられすぎ、医療
用具のコート剤として使用した場合、血液の滞留部や段
差などに血栓が生じやすいという問題があった（比較例
として使用）。
にはヘパリンとジオクタデシルアンモニウムブロミドと
の複合体が記載されている。この化合物は結合している
カチオン化合物の疎水性が高いために、長時間材料表面
に存在する。しかしながら、結合しているカチオン基の
疎水性が高すぎ、ヘパリンの活性が抑えられすぎ、医療
用具のコート剤として使用した場合、血液の滞留部や段
差などに血栓が生じやすいという問題があった（比較例
として使用）。
【０００７】これまで検討されてきたヘパリンと有機カ
チオン基の複合体における課題は、親水性の高い有機カ
チオン基（例えばベンザルコニウム塩）を用いた場合の
早期溶出による長時間活性維持ができないことであり、
疎水性の高すぎる有機カチオン基を用いた場合にはヘパ
リン活性が低く、十分な抗血栓性を発揮できないことに
よるものである。本発明者はこれらの欠点が現在まで解
決できなかったのは、いままでなされてきた発明が、ヘ
パリンと複合体を形成させるにあたり、単独の構造を有
するアンモニウム塩のみを使用したことによるものであ
ることを見いだした。すなわちヘパリンが持っているア
ニオン基に、単一構造を有するアンモニウム塩を結合さ
せると、アンモニウム塩の持っているアルキル基の鎖長
の総数およびその構造が同一であることから親水性また
は疎水性のどちらかに偏りすぎ、結果として早期に溶出
してしまうか、溶出が抑えられすぎ、期待された性能を
発揮できないのである。このための解決策として本発明
者が目指したのは、アルキル基の炭素数総数が異なる複
数のアンモニウム塩とヘパリンとを結合させて、抗血栓
性医療用具に必要とされる十分な抗血栓性を長期間にわ
たり維持することである。
チオン基の複合体における課題は、親水性の高い有機カ
チオン基（例えばベンザルコニウム塩）を用いた場合の
早期溶出による長時間活性維持ができないことであり、
疎水性の高すぎる有機カチオン基を用いた場合にはヘパ
リン活性が低く、十分な抗血栓性を発揮できないことに
よるものである。本発明者はこれらの欠点が現在まで解
決できなかったのは、いままでなされてきた発明が、ヘ
パリンと複合体を形成させるにあたり、単独の構造を有
するアンモニウム塩のみを使用したことによるものであ
ることを見いだした。すなわちヘパリンが持っているア
ニオン基に、単一構造を有するアンモニウム塩を結合さ
せると、アンモニウム塩の持っているアルキル基の鎖長
の総数およびその構造が同一であることから親水性また
は疎水性のどちらかに偏りすぎ、結果として早期に溶出
してしまうか、溶出が抑えられすぎ、期待された性能を
発揮できないのである。このための解決策として本発明
者が目指したのは、アルキル基の炭素数総数が異なる複
数のアンモニウム塩とヘパリンとを結合させて、抗血栓
性医療用具に必要とされる十分な抗血栓性を長期間にわ
たり維持することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記事情に鑑みて、ヘパ
リン化処理表面抗血栓性の高さと、長時間の活性維持の
両者を併せ持つ材料について鋭意検討した結果、複数
の、特定の炭素原子の総数を有するアンモニウム塩の組
み合わせとヘパリンとの複合体が有用であることを見い
だし、本発明に至ったものである。すなわち、本発明
は、以下のような構成を有するものである。
リン化処理表面抗血栓性の高さと、長時間の活性維持の
両者を併せ持つ材料について鋭意検討した結果、複数
の、特定の炭素原子の総数を有するアンモニウム塩の組
み合わせとヘパリンとの複合体が有用であることを見い
だし、本発明に至ったものである。すなわち、本発明
は、以下のような構成を有するものである。
【０００９】（１）有機カチオン化合物とヘパリンもし
くはヘパリン誘導体とからなるイオン性複合体を含有し
てなる血液適合性組成物であって、該有機カチオン化合
物が４つの脂肪族アルキル基が結合したアンモニウム塩
であり、該アンモニウム塩のうち、４つの脂肪族アルキ
ル鎖の炭素原子総数が２２以上２６以下であるアンモニ
ウム塩を全アンモニウム塩の５％以上８０％以下の範囲
で含有することを特徴とする血液適合性組成物。 （２）有機カチオン化合物が４つの脂肪族アルキル基が
結合したアンモニウム塩であり、該アンモニウム塩のう
ち、４つの脂肪族アルキル鎖の炭素原子総数が２２以上
２６以下であるアンモニム塩を全アンモニウム塩の５％
以上８０％以下の範囲で含有し、残りが炭素原子総数２
７以上のアンモニウム塩である上記（１）に記載の血液
適合性組成物。 （３）アルキル基の炭素原子総数２７以上のアンモニウ
ム塩がトリアルキルメチルアンモニウム塩である上記
（２）に記載の血液適合性組成物。 （４）アルキル基の炭素原子総数２７以上のアンモニウ
ム塩がジアルキルジメチルアンモニウム塩である上記
（２）に記載の血液適合性組成物。 （５）アルキル基の炭素原子総数２２以上２６以下のア
ンモニウム塩がジアルキルジメチルアンモニム塩である
上記（１）乃至（４）のいずれかに記載の血液適合性組
成物。 （６）上記（１）乃至（５）に記載のイオン性複合体が
少なくとも血液接触面の一部にコーティングされてなる
ことを特徴とする医療用具。
くはヘパリン誘導体とからなるイオン性複合体を含有し
てなる血液適合性組成物であって、該有機カチオン化合
物が４つの脂肪族アルキル基が結合したアンモニウム塩
であり、該アンモニウム塩のうち、４つの脂肪族アルキ
ル鎖の炭素原子総数が２２以上２６以下であるアンモニ
ウム塩を全アンモニウム塩の５％以上８０％以下の範囲
で含有することを特徴とする血液適合性組成物。 （２）有機カチオン化合物が４つの脂肪族アルキル基が
結合したアンモニウム塩であり、該アンモニウム塩のう
ち、４つの脂肪族アルキル鎖の炭素原子総数が２２以上
２６以下であるアンモニム塩を全アンモニウム塩の５％
以上８０％以下の範囲で含有し、残りが炭素原子総数２
７以上のアンモニウム塩である上記（１）に記載の血液
適合性組成物。 （３）アルキル基の炭素原子総数２７以上のアンモニウ
ム塩がトリアルキルメチルアンモニウム塩である上記
（２）に記載の血液適合性組成物。 （４）アルキル基の炭素原子総数２７以上のアンモニウ
ム塩がジアルキルジメチルアンモニウム塩である上記
（２）に記載の血液適合性組成物。 （５）アルキル基の炭素原子総数２２以上２６以下のア
ンモニウム塩がジアルキルジメチルアンモニム塩である
上記（１）乃至（４）のいずれかに記載の血液適合性組
成物。 （６）上記（１）乃至（５）に記載のイオン性複合体が
少なくとも血液接触面の一部にコーティングされてなる
ことを特徴とする医療用具。
【００１０】本発明は、ヘパリンとアンモニウム塩との
イオン複合体に於いて、４つのアルキル基の総数が異な
る複数のアンモニウム塩をヘパリンと複合体を形成させ
ることによって、単独の構造を有するアンモニウム塩と
ヘパリン複合体では得られなかった最適な抗血栓性を得
られる血液適合組成物が得られることを見いだしたこと
にある。本発明において、４つの脂肪族アルキル鎖の炭
素原子総数が２２以上２６以下であるアンモニウム塩の
含有量は全アンモニウム塩の通常５％以上８０％以下の
範囲であり、好ましくは１０％以上５０％以下の範囲で
あり、さらに好ましくは１５％以上３０％以下の範囲で
ある。
イオン複合体に於いて、４つのアルキル基の総数が異な
る複数のアンモニウム塩をヘパリンと複合体を形成させ
ることによって、単独の構造を有するアンモニウム塩と
ヘパリン複合体では得られなかった最適な抗血栓性を得
られる血液適合組成物が得られることを見いだしたこと
にある。本発明において、４つの脂肪族アルキル鎖の炭
素原子総数が２２以上２６以下であるアンモニウム塩の
含有量は全アンモニウム塩の通常５％以上８０％以下の
範囲であり、好ましくは１０％以上５０％以下の範囲で
あり、さらに好ましくは１５％以上３０％以下の範囲で
ある。
【００１１】本発明において炭素数２２以上２６以下の
有機カチオン化合物にはジデシルアンモニウムジメチル
アンモニウム塩やジドデシルジメチルアンモニウム塩等
がある。
有機カチオン化合物にはジデシルアンモニウムジメチル
アンモニウム塩やジドデシルジメチルアンモニウム塩等
がある。
【００１２】アルキル基の炭素原子の総数が２７以上の
トリアルキルメチルアンモニウム塩にはトリドデシルメ
チルアンモニウム塩やトリデシルメチルアンモニウム塩
やトリテトラデシルアンモニウム塩等がある。
トリアルキルメチルアンモニウム塩にはトリドデシルメ
チルアンモニウム塩やトリデシルメチルアンモニウム塩
やトリテトラデシルアンモニウム塩等がある。
【００１３】アルキル基の炭素原子の総数が２７以上の
有機ジアルキルジメチルアンモニウム塩にはジテトラデ
シルジメチルアンモニウム塩やジヘキサデシルジメチル
アンモニウム塩やジオクタデシルジメチルアンモニウム
塩等がある。ヘパリン誘導体としてはヘパリンナトリウ
ム、ヘパリンカリウム、ヘパリンリチウム、ヘパリンカ
ルシウム、低分子ヘパリン、エポキシ化ヘパリンなどが
挙げられる。
有機ジアルキルジメチルアンモニウム塩にはジテトラデ
シルジメチルアンモニウム塩やジヘキサデシルジメチル
アンモニウム塩やジオクタデシルジメチルアンモニウム
塩等がある。ヘパリン誘導体としてはヘパリンナトリウ
ム、ヘパリンカリウム、ヘパリンリチウム、ヘパリンカ
ルシウム、低分子ヘパリン、エポキシ化ヘパリンなどが
挙げられる。
【００１４】本発明の処理方法としてはまず、上記の有
機カチオン化合物の混合物とヘパリンのイオン複合体を
溶媒中で混合、攪拌し、沈殿物を得る。ついで、この複
合体を回収、洗浄を行い未反応能のヘパリンおよび有機
カチオン化合物を洗浄する。次にヘパリン−有機カチオ
ン複合体を有機溶媒に溶解する。この溶媒を医療用具表
面に接触させ、ついで溶媒を除去することにより医療用
具の表面に最適化された抗血栓性表面を得ることができ
る。
機カチオン化合物の混合物とヘパリンのイオン複合体を
溶媒中で混合、攪拌し、沈殿物を得る。ついで、この複
合体を回収、洗浄を行い未反応能のヘパリンおよび有機
カチオン化合物を洗浄する。次にヘパリン−有機カチオ
ン複合体を有機溶媒に溶解する。この溶媒を医療用具表
面に接触させ、ついで溶媒を除去することにより医療用
具の表面に最適化された抗血栓性表面を得ることができ
る。
【００１５】有機カチオン基の溶媒としては、有機溶媒
としては基材である医療用具表面にできるかぎり損傷を
与えないものが選択されるが、一般的にはメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、ノルマルプロピ
ルアルコール、ノルマルヘキサン、シクロヘキサン、テ
トラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）、１．４―ジオキサ
ン、シクロヘキサノン、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、N −メチルピロリ
ドン等が使用される。
としては基材である医療用具表面にできるかぎり損傷を
与えないものが選択されるが、一般的にはメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、ノルマルプロピ
ルアルコール、ノルマルヘキサン、シクロヘキサン、テ
トラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）、１．４―ジオキサ
ン、シクロヘキサノン、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、N −メチルピロリ
ドン等が使用される。
【００１６】医療用具の表面にヘパリン−有機カチオン
化合物の複合体を接触させる別な方法としては、浸漬
法、スプレーを吹き付ける方法、刷毛などで塗布する方
法等が用いられるが、これらに限定されるものではな
い。また、べつな方法としてはアンモニウム塩の混合物
をあらかじめ適当な溶媒に溶解しておき、医療用具の表
面に接触させ、有機溶媒を乾燥除去した後にヘパリン水
溶液を接触させて、ヘパリン−有機カチオン化合物の複
合体を医療用具表面で形成させる方法である。
化合物の複合体を接触させる別な方法としては、浸漬
法、スプレーを吹き付ける方法、刷毛などで塗布する方
法等が用いられるが、これらに限定されるものではな
い。また、べつな方法としてはアンモニウム塩の混合物
をあらかじめ適当な溶媒に溶解しておき、医療用具の表
面に接触させ、有機溶媒を乾燥除去した後にヘパリン水
溶液を接触させて、ヘパリン−有機カチオン化合物の複
合体を医療用具表面で形成させる方法である。
【００１７】有機カチオン基の溶媒としては、有機溶媒
としては基材である医療用具表面にできるかぎり損傷を
与えないものが選択されるが、一般的にはメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、ノルマルプロピ
ルアルコール、ノルマルヘキサン、シクロヘキサン、Ｔ
ＨＦ、１．４―ジオキサン、シクロヘキサノン、Ｎ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミ
ド、N −メチルピロリドンなどが使用される。
としては基材である医療用具表面にできるかぎり損傷を
与えないものが選択されるが、一般的にはメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、ノルマルプロピ
ルアルコール、ノルマルヘキサン、シクロヘキサン、Ｔ
ＨＦ、１．４―ジオキサン、シクロヘキサノン、Ｎ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミ
ド、N −メチルピロリドンなどが使用される。
【００１８】ここで医療用具の基材の材料としては通常
使用される全ての材料が含まれる。すなわち、ポリ塩化
ビニル、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレー
ト、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテ
ン、熱可塑性ポリエーテルポリウレタン、熱硬化性ポリ
ウレタン、架橋部を有するポリジメチルシロキサン等の
シリコーンゴム、ポリメチルメタクリレート、ポリフッ
化ビニリデン、４フッ化ポリエチレン、ポリスルホン、
ポリエーテルスルホン、ポリアセタール、ポリスチレ
ン、ＡＢＳ樹脂およびこれらの樹脂の混合物、ステンレ
ス、チタニウム、アルミニウム等の金属などが挙げられ
る。
使用される全ての材料が含まれる。すなわち、ポリ塩化
ビニル、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレー
ト、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテ
ン、熱可塑性ポリエーテルポリウレタン、熱硬化性ポリ
ウレタン、架橋部を有するポリジメチルシロキサン等の
シリコーンゴム、ポリメチルメタクリレート、ポリフッ
化ビニリデン、４フッ化ポリエチレン、ポリスルホン、
ポリエーテルスルホン、ポリアセタール、ポリスチレ
ン、ＡＢＳ樹脂およびこれらの樹脂の混合物、ステンレ
ス、チタニウム、アルミニウム等の金属などが挙げられ
る。
【００１９】
【実施例】以下に本発明を実施形態に基づいて説明す
る。 〔実施例１〕ジドデシルジメチルアンモニムブロミド１
４部（東京化成製）およびトリドデシルメチルアンモニ
ウムブロミド６部（Polyscience, Inc製）をメチルアル
コール２００部に溶解した。つづいてヘパリン１０部を
イオン交換水１００部に溶解し、アンモニウム塩を溶解
したメタノール溶液を攪拌しながら滴下した。白色の沈
殿物が滴下直後より精製するので、溶液滴下が完了した
ら、濾過して余分な液を除く。この後、沈殿物より未反
応のヘパリンおよびジドデシルジメチルアンモニウムブ
ロミドおよびトリドデシルメチルアンモニウムブロミド
を除去するため、水とメタノールによる洗浄を数回繰り
返す。この後、凍結乾燥を行い、本発明のヘパリンとア
ンモニウム塩の複合体（実施例１）を得た。
る。 〔実施例１〕ジドデシルジメチルアンモニムブロミド１
４部（東京化成製）およびトリドデシルメチルアンモニ
ウムブロミド６部（Polyscience, Inc製）をメチルアル
コール２００部に溶解した。つづいてヘパリン１０部を
イオン交換水１００部に溶解し、アンモニウム塩を溶解
したメタノール溶液を攪拌しながら滴下した。白色の沈
殿物が滴下直後より精製するので、溶液滴下が完了した
ら、濾過して余分な液を除く。この後、沈殿物より未反
応のヘパリンおよびジドデシルジメチルアンモニウムブ
ロミドおよびトリドデシルメチルアンモニウムブロミド
を除去するため、水とメタノールによる洗浄を数回繰り
返す。この後、凍結乾燥を行い、本発明のヘパリンとア
ンモニウム塩の複合体（実施例１）を得た。
【００２０】〔実施例２〕ジデシルジメチルアンモニム
ブロミド２部（東京化成製）およびトリドデシルメチル
アンモニウムブロミド１８部（Polyscience,Inc 製）を
メチルアルコール２００部に溶解した。つづいてヘパリ
ン１０部をイオン交換水１００部に溶解し、アンモニウ
ム塩を溶解したメタノール溶液を攪拌しながら滴下し、
得られた沈殿物を実施例１と同様な方法にて精製し、本
発明のヘパリンとアンモニウム塩の複合体（実施例２）
を得た。
ブロミド２部（東京化成製）およびトリドデシルメチル
アンモニウムブロミド１８部（Polyscience,Inc 製）を
メチルアルコール２００部に溶解した。つづいてヘパリ
ン１０部をイオン交換水１００部に溶解し、アンモニウ
ム塩を溶解したメタノール溶液を攪拌しながら滴下し、
得られた沈殿物を実施例１と同様な方法にて精製し、本
発明のヘパリンとアンモニウム塩の複合体（実施例２）
を得た。
【００２１】〔実施例３〕ジドデシルジメチルアンモニ
ムブロミド５部（東京化成製）およびジステアリルジメ
チルアンモニウムブロミド１５部（Polyscience,Inc
製）をメチルアルコール２００部に溶解した。つづいて
ヘパリン１０部をイオン交換水１００部に溶解し、アン
モニウム塩を溶解したメタノール溶液を攪拌しながら滴
下し、得られた沈殿物を実施例１と同様な方法にて精製
し、本発明のヘパリンとアンモニウム塩の複合体（実施
例３）を得た。
ムブロミド５部（東京化成製）およびジステアリルジメ
チルアンモニウムブロミド１５部（Polyscience,Inc
製）をメチルアルコール２００部に溶解した。つづいて
ヘパリン１０部をイオン交換水１００部に溶解し、アン
モニウム塩を溶解したメタノール溶液を攪拌しながら滴
下し、得られた沈殿物を実施例１と同様な方法にて精製
し、本発明のヘパリンとアンモニウム塩の複合体（実施
例３）を得た。
【００２２】〔実施例４〕ジデシルジメチルアンモニム
ブロミド６部（東京化成製）およびジパルミチルジメチ
ルアンモニウムブロミド１４部（Polyscience,Inc 製）
をメチルアルコール２００部に溶解した。つづいてヘパ
リン１０部をイオン交換水１００部に溶解し、アンモニ
ウム塩を溶解したメタノール溶液を攪拌しながら滴下
し、得られた沈殿物を実施例１と同様な方法にて精製
し、本発明のヘパリンとアンモニウム塩の複合体（実施
例４）を得た。
ブロミド６部（東京化成製）およびジパルミチルジメチ
ルアンモニウムブロミド１４部（Polyscience,Inc 製）
をメチルアルコール２００部に溶解した。つづいてヘパ
リン１０部をイオン交換水１００部に溶解し、アンモニ
ウム塩を溶解したメタノール溶液を攪拌しながら滴下
し、得られた沈殿物を実施例１と同様な方法にて精製
し、本発明のヘパリンとアンモニウム塩の複合体（実施
例４）を得た。
【００２３】〔比較例１〕ジドデシルジメチルアンモニ
ムブロミド２０部（東京化成製）をメチルアルコール２
００部に溶解した。つづいてヘパリン１０部をイオン交
換水１００部に溶解し、アンモニウム塩を溶解したメタ
ノール溶液を攪拌しながら滴下し、得られた沈殿物を実
施例１と同様な方法にて精製し、本発明のヘパリンとア
ンモニウム塩の複合体（比較例１）を得た。
ムブロミド２０部（東京化成製）をメチルアルコール２
００部に溶解した。つづいてヘパリン１０部をイオン交
換水１００部に溶解し、アンモニウム塩を溶解したメタ
ノール溶液を攪拌しながら滴下し、得られた沈殿物を実
施例１と同様な方法にて精製し、本発明のヘパリンとア
ンモニウム塩の複合体（比較例１）を得た。
【００２４】〔比較例２〕ジオクタデシルジメチルアン
モニムブロミド２０部（東京化成製）をメチルアルコー
ル２００部に溶解した。つづいてヘパリン１０部をイオ
ン交換水１００部に溶解し、アンモニウム塩を溶解した
メタノール溶液を攪拌しながら滴下し、得られた沈殿物
を実施例１と同様な方法にて精製し、本発明のヘパリン
とアンモニウム塩の複合体（比較例２）を得た。
モニムブロミド２０部（東京化成製）をメチルアルコー
ル２００部に溶解した。つづいてヘパリン１０部をイオ
ン交換水１００部に溶解し、アンモニウム塩を溶解した
メタノール溶液を攪拌しながら滴下し、得られた沈殿物
を実施例１と同様な方法にて精製し、本発明のヘパリン
とアンモニウム塩の複合体（比較例２）を得た。
【００２５】〔比較例３〕トリドデシルメチルアンモニ
ウムブロミド２０部（Polyscience,Inc 製）をメチルア
ルコール２００部に溶解した。つづいてヘパリン１０部
をイオン交換水１００部に溶解し、アンモニウム塩を溶
解したメタノール溶液を攪拌しながら滴下し、得られた
沈殿物を実施例１と同様な方法にて精製し、本発明のヘ
パリンとアンモニウム塩の複合体（比較例３）を得た。
ウムブロミド２０部（Polyscience,Inc 製）をメチルア
ルコール２００部に溶解した。つづいてヘパリン１０部
をイオン交換水１００部に溶解し、アンモニウム塩を溶
解したメタノール溶液を攪拌しながら滴下し、得られた
沈殿物を実施例１と同様な方法にて精製し、本発明のヘ
パリンとアンモニウム塩の複合体（比較例３）を得た。
【００２６】〔比較例４〕ベンジルジメチルステアリル
アンモニムブロミド２０部（東京化成製）をメチルアル
コール２００部に溶解した。つづいてヘパリン１０部を
イオン交換水１００部に溶解し、アンモニウム塩を溶解
したメタノール溶液を攪拌しながら滴下し、得られた沈
殿物を実施例１と同様な方法にて精製し、本発明のヘパ
リンとアンモニウム塩の複合体（比較例４）を得た。
アンモニムブロミド２０部（東京化成製）をメチルアル
コール２００部に溶解した。つづいてヘパリン１０部を
イオン交換水１００部に溶解し、アンモニウム塩を溶解
したメタノール溶液を攪拌しながら滴下し、得られた沈
殿物を実施例１と同様な方法にて精製し、本発明のヘパ
リンとアンモニウム塩の複合体（比較例４）を得た。
【００２７】（評価試験１）実施例および比較例で得ら
れた複合体を各々THF に濃度０．２％になるように溶解
する。この後、内径3mm のポリ塩化ビニル製チューブに
コーティングした。
れた複合体を各々THF に濃度０．２％になるように溶解
する。この後、内径3mm のポリ塩化ビニル製チューブに
コーティングした。
【００２８】上記チューブの両端をクランプして試験管
状に加工した（長さ5cm ）。このチューブにクエン酸三
ナトリウムを加えて凝固停止した牛血１．５mlを加えて
３７℃にてインキュベートする。これに１／４０規定の
塩化カルシウム溶液を加えて血液の凝固を開始させる。
3 分間インキュベートした後に、再度クエン酸三ナトリ
ウム水溶液を添加して、血液の凝固を停止させる。次に
チューブの内部で生成した血栓を採取して重量を測定す
る。対象としてコーティングしていないＰＶＣチューブ
を用いて同様の試験を実施した。結果を表１に示す。表
１における数値は、同一径のガラス製試験管に生成した
血栓の重量を１として求められた値を示すものである。
状に加工した（長さ5cm ）。このチューブにクエン酸三
ナトリウムを加えて凝固停止した牛血１．５mlを加えて
３７℃にてインキュベートする。これに１／４０規定の
塩化カルシウム溶液を加えて血液の凝固を開始させる。
3 分間インキュベートした後に、再度クエン酸三ナトリ
ウム水溶液を添加して、血液の凝固を停止させる。次に
チューブの内部で生成した血栓を採取して重量を測定す
る。対象としてコーティングしていないＰＶＣチューブ
を用いて同様の試験を実施した。結果を表１に示す。表
１における数値は、同一径のガラス製試験管に生成した
血栓の重量を１として求められた値を示すものである。
【００２９】（評価試験２）血液適合性の耐久性を観察
するために本チューブを４規定の濃厚食塩水中で１週間
浸漬した後に同様の評価を実施した。結果を同じく表１
に示す。また医療用のＰＶＣチューブについても対象と
して同様な評価を行った。結果を表２に示す。
するために本チューブを４規定の濃厚食塩水中で１週間
浸漬した後に同様の評価を実施した。結果を同じく表１
に示す。また医療用のＰＶＣチューブについても対象と
して同様な評価を行った。結果を表２に示す。
【００３０】（評価試験３）比較例および実施例で得ら
れた複合体をＴＨＦの１％溶液とし、内径３ｍｍ、長さ
１ｍのチューブに同様にコーティングして片方を３方活
栓に接続する。３方活栓の片方よりウサギ（日本白色
種）より脱血したクエン酸加新鮮血を通す。同時に、も
う片方より１／４０規定の塩化カルシウム溶液を通す。
塩化カルシウム溶液は5ml/min にて、新鮮血は５０ml/m
inでシリンジポンプより注入した。血液はチューブ内で
再活性化されて凝固を開始する。血液の通過が完了した
後に血栓がどこで発生したかを観察し、その長さを計測
する。結果を表３に示す。
れた複合体をＴＨＦの１％溶液とし、内径３ｍｍ、長さ
１ｍのチューブに同様にコーティングして片方を３方活
栓に接続する。３方活栓の片方よりウサギ（日本白色
種）より脱血したクエン酸加新鮮血を通す。同時に、も
う片方より１／４０規定の塩化カルシウム溶液を通す。
塩化カルシウム溶液は5ml/min にて、新鮮血は５０ml/m
inでシリンジポンプより注入した。血液はチューブ内で
再活性化されて凝固を開始する。血液の通過が完了した
後に血栓がどこで発生したかを観察し、その長さを計測
する。結果を表３に示す。
【００３１】（評価試験４）また、抗血栓性の耐久性を
観察するために３７℃に加温した４規定の食塩水を１週
間循環させた後、評価３と同様な方法にて抗血栓性の評
価を行った。結果を表４に示す。
観察するために３７℃に加温した４規定の食塩水を１週
間循環させた後、評価３と同様な方法にて抗血栓性の評
価を行った。結果を表４に示す。
【００３２】（評価試験５）実施例および比較例で得ら
れた複合体をＴＨＦに１％濃度になるように溶解し、医
療用の血液バックに使用されるポリ塩化ビニルシートに
スプレーにて噴霧してコーティングした。このシートを
裁断し、試験管に中に入れて、シート表面のヘパリン活
性をテストチームヘパリンＳ（第一化学薬品）にて測定
した。一辺が約5mm の正方形状にシートを切断し、これ
を細胞培養用２４穴マイクロプレートに入れ、37℃の恒
温容器中にて攪拌しながら、アンチトロンビンIII液と
ファクターＸa を添加し、２分後に、基質S-2222を添加
し、１０分後に酢酸を添加したものを分光光度計にて40
5nm の吸収を測定する。
れた複合体をＴＨＦに１％濃度になるように溶解し、医
療用の血液バックに使用されるポリ塩化ビニルシートに
スプレーにて噴霧してコーティングした。このシートを
裁断し、試験管に中に入れて、シート表面のヘパリン活
性をテストチームヘパリンＳ（第一化学薬品）にて測定
した。一辺が約5mm の正方形状にシートを切断し、これ
を細胞培養用２４穴マイクロプレートに入れ、37℃の恒
温容器中にて攪拌しながら、アンチトロンビンIII液と
ファクターＸa を添加し、２分後に、基質S-2222を添加
し、１０分後に酢酸を添加したものを分光光度計にて40
5nm の吸収を測定する。
【００３３】（評価試験６）また、抗血栓性の耐久性を
調べるため、試験管内に生理食塩水を入れて２４時間イ
ンキュベートした後に、評価試験５と同様な評価方法に
てシート表面のヘパリン活性を測定した。結果を表６に
示す。
調べるため、試験管内に生理食塩水を入れて２４時間イ
ンキュベートした後に、評価試験５と同様な評価方法に
てシート表面のヘパリン活性を測定した。結果を表６に
示す。
【００３４】これらの評価結果から判明するように、本
発明が見いだした複数の、特定の炭素原子の総数を有す
るアンモニウム塩の組み合わせとヘパリンとの複合体が
従来技術である単独のアンモニウム塩とヘパリンとの複
合体と比較して、良好な抗血栓性を有することが明らか
である。
発明が見いだした複数の、特定の炭素原子の総数を有す
るアンモニウム塩の組み合わせとヘパリンとの複合体が
従来技術である単独のアンモニウム塩とヘパリンとの複
合体と比較して、良好な抗血栓性を有することが明らか
である。
【００３５】
【発明の効果】本発明の、複数の、特定の炭素原子の総
数を有するアンモニウム塩の組み合わせとヘパリンとの
複合体は良好な血液適合性を有しており、特に血液と接
触して用いられる医療用具のコーティング材として優れ
た適性を有している。
数を有するアンモニウム塩の組み合わせとヘパリンとの
複合体は良好な血液適合性を有しており、特に血液と接
触して用いられる医療用具のコーティング材として優れ
た適性を有している。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】
【表５】
【００４１】
【表６】
フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C081 AB32 AC08 AC12 BA02 BA05 BB08 CA021 CA031 CA041 CA081 CA121 CA131 CA161 CA201 CA221 CA251 CA271 CA281 CC07 CD062 CG02 CG05 CG08 DA01 DA02 DA03 DA15 DC03 DC14 EA06
Claims (6)
- 【請求項１】 有機カチオン化合物とヘパリンもしくは
ヘパリン誘導体とからなるイオン性複合体を含有してな
る血液適合性組成物であって、該有機カチオン化合物が
４つの脂肪族アルキル基が結合したアンモニウム塩であ
り、該アンモニウム塩のうち、４つの脂肪族アルキル鎖
の炭素原子総数が２２以上２６以下であるアンモニウム
塩を全アンモニウム塩の５％以上８０％以下の範囲で含
有することを特徴とする血液適合性組成物。 - 【請求項２】 有機カチオン化合物が４つの脂肪族アル
キル基が結合したアンモニウム塩であり、該アンモニウ
ム塩のうち、４つの脂肪族アルキル鎖の炭素原子総数が
２２以上２６以下であるアンモニム塩を全アンモニウム
塩の５％以上８０％以下の範囲で含有し、残りが炭素原
子総数２７以上のアンモニウム塩である請求項１に記載
の血液適合性組成物。 - 【請求項３】 アルキル基の炭素原子総数２７以上のア
ンモニウム塩がトリアルキルメチルアンモニウム塩であ
る請求項２に記載の血液適合性組成物。 - 【請求項４】 アルキル基の炭素原子総数２７以上のア
ンモニウム塩がジアルキルジメチルアンモニウム塩であ
る請求項２に記載の血液適合性組成物。 - 【請求項５】 アルキル基の炭素原子総数２２以上２６
以下のアンモニウム塩がジアルキルジメチルアンモニム
塩である請求項１乃至４のいずれかに記載の血液適合性
組成物。 - 【請求項６】 請求項１乃至５に記載のイオン性複合体
が少なくとも血液接触面の一部にコーティングされてな
ることを特徴とする医療用具。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000018194A JP4626005B2 (ja) | 2000-01-27 | 2000-01-27 | 血液適合性組成物およびそれを被覆した医療用具 |
| US09/771,437 US20010016611A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-01-26 | Antithrombogenic composition and medical device coated with the same |
| EP01101927A EP1120123A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-01-29 | Antithrombogenic composition and medical device coated with the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000018194A JP4626005B2 (ja) | 2000-01-27 | 2000-01-27 | 血液適合性組成物およびそれを被覆した医療用具 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001204809A true JP2001204809A (ja) | 2001-07-31 |
| JP4626005B2 JP4626005B2 (ja) | 2011-02-02 |
Family
ID=18545074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000018194A Expired - Fee Related JP4626005B2 (ja) | 2000-01-27 | 2000-01-27 | 血液適合性組成物およびそれを被覆した医療用具 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010016611A1 (ja) |
| EP (1) | EP1120123A1 (ja) |
| JP (1) | JP4626005B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10115740A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
| DE60231209D1 (de) * | 2001-06-05 | 2009-04-02 | Toyo Boseki | Antithrombotische zusammensetzungen und diese enthaltende medizinische instrumente |
| DE60131170T2 (de) * | 2001-09-28 | 2008-03-06 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Künstliche Lunge des Membrantyps |
| US6967003B2 (en) | 2001-09-28 | 2005-11-22 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Artificial lung of membrane type |
| US7438925B2 (en) * | 2002-08-26 | 2008-10-21 | Biovention Holdings Ltd. | Drug eluting coatings for medical implants |
| WO2008039382A2 (en) * | 2006-09-21 | 2008-04-03 | Kyphon Sarl | Diammonium phosphate and other ammonium salts and their use in preventing clotting |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11164882A (ja) * | 1997-12-05 | 1999-06-22 | Toyobo Co Ltd | 血液適合性組成物および医療用具 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047020A (en) * | 1987-09-14 | 1991-09-10 | Baxter International Inc. | Ionic heparin coating |
| US5061738A (en) * | 1988-04-18 | 1991-10-29 | Becton, Dickinson And Company | Blood compatible, lubricious article and composition and method therefor |
| EP0769503A3 (en) * | 1995-10-17 | 1997-10-08 | Terumo Corp | Heparin complex and medical device containing such compound |
-
2000
- 2000-01-27 JP JP2000018194A patent/JP4626005B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-26 US US09/771,437 patent/US20010016611A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-29 EP EP01101927A patent/EP1120123A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11164882A (ja) * | 1997-12-05 | 1999-06-22 | Toyobo Co Ltd | 血液適合性組成物および医療用具 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4626005B2 (ja) | 2011-02-02 |
| EP1120123A1 (en) | 2001-08-01 |
| US20010016611A1 (en) | 2001-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4871357A (en) | Ionic heparin coating | |
| US5047020A (en) | Ionic heparin coating | |
| EP0051354B1 (en) | Antithrombogenic articles | |
| JP4152075B2 (ja) | 表面改質物質を調整する新方法 | |
| US5098977A (en) | Methods and compositions for providing articles having improved biocompatability characteristics | |
| JP4234345B2 (ja) | 非凝塊形成性の半透膜及びその製法 | |
| WO1993005825A1 (en) | Processes for reducing the thrombogenicity of biomaterials | |
| CA2210921A1 (en) | Process for modifying surfaces | |
| EP0309473B1 (en) | An article adapted for contact with blood, a process for the preparation thereof as well as uses thereof | |
| JP4273965B2 (ja) | 抗血栓性組成物およびそれを有する医療用具 | |
| US5098960A (en) | Methods and compositions for providing articles having improved biocompatibility characteristics | |
| JP4626005B2 (ja) | 血液適合性組成物およびそれを被覆した医療用具 | |
| EP0231573B1 (en) | Improved ionic heparin coating | |
| US5017670A (en) | Methods and compositions for providing articles having improved biocompatibility characteristics | |
| JP3640737B2 (ja) | ポリスルホン系選択透過性中空糸膜 | |
| WO1993016117A1 (en) | Water-soluble cellulose derivative and biocompatible material | |
| JP4258703B2 (ja) | 血液適合性組成物およびそれをコートした医療用具 | |
| JP4338351B2 (ja) | 血液適合性材料 | |
| JPH11226113A (ja) | 血液適合性のポリウレタン−親水性高分子ブレンド | |
| CN101732765A (zh) | 生物型高交联网状缓释ecmo涂层材料及其制备方法与应用 | |
| JP2002360686A (ja) | 抗菌性を有する抗血栓性組成物およびそれをコートした医療用具 | |
| JP2710444B2 (ja) | 医療材料の製造法 | |
| JP2003048840A (ja) | 抗菌性付与抗血栓性組成物およびそれをコートした医療用具 | |
| JPS62172960A (ja) | 抗血栓性を有する医療材料 | |
| JPS5953058B2 (ja) | 抗血液凝固性高分子材料の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070124 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100722 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100917 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101012 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101025 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131119 Year of fee payment: 3 |
|
| R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 4626005 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131119 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |