JPH10505832A - 所望の特性を有する化合物を自動生成する装置および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 コンピュータを利用してた、反復プロセスであって、所定の物理的、化学的、および（または）生物学的特性を持つ化学実体を生成する。該プロセスの各反復の間、ロボット合成命令（２０４）にしたがって直接多様化化学ライブラリ（２０８）がロボット的に合成される。直接多様化化学ライブラリ（２０８）の化合物は、所望の特性を有する化合物を同定するために分析される。次の反復で合成されるべき化合物を選択するために、構造・特性データ（２１０）が用いられる。さらに、次の反復のための直接多様化化学ライブラリ（２０８）の合成を制御するために、新規ロボット合成命令は自動的に生成される。

Description

【発明の詳細な説明】 所望の特性を有する化合物を自動生成する装置および方法 発明の背景 発明の分野 本発明は、定められた物理的、化学的、または生理活性特性を有する化学物質 単位の生成に関するもので、特にコンピュータ・ベースの反復ロボット合成を介 して誘導される薬物の自動生成および直接多様化化学ライブラリに関する。 関連技術 従来、いくつかの好ましい特性または活性を有する化合物（“リード化合物 “と呼ばれる）化合物を同定し、該リード化合物の変種を作り、さらにそれらの 変種化合物の特性および活性を評価することによって有用な特性を持つ新規化学 物質単位が生成される。有用な特性を持つ化学物質単位の例としては、塗料、仕 上塗料、可塑剤、界面活性剤、芳香剤、調味料、および生理活性物質が挙げられ るが、化学的構造、組成、および物理的状態に依存した他の有用な特性を持つ化 合物も含めることが可能である。所望の生理活性を持つ化学的単体には、医薬物 質、除草剤、殺虫剤、獣医学用生成物等が含まれる。誘導生成に対する従来のア プローチ、特に生理活性化合物の発見に関係するものはいくつかの問題点を抱え る。 一つの欠点は、従来のアプローチの第一のステップに関係する。すなわち、リ ード化合物の同定である。伝統的に、リード化合物の探索は化合物バンク、例え ば入手可能な市販の製品、特化された製品、あるいは天然物からなる化学ライブ ラリに限定されてきた。したがって、従来のアプローチの根本的な限界は、これ らの化学ライブラリの有用性、大きさ、構造的多様性に依存している。しか し、化学ライブラリは累積的に合計すると概算で９億の化合物が同定されている が、それらは分子量が１２００以下のすべての可能な有機化合物のわずかなサン プリングを反映しているにすぎない。さらに、これらのライブラリの小さなサブ セットのみが、一般に生物学的試験に手が届く。したがって、従来のアプローチ は既に同定された化合物の相対的に小さなプールによって限定される。また、新 規リード化合物を同定するためにそれらの化合物に対してスクリーニングを行う ことも可能である。 また、化学ライブラリの化合物のスクリーニング（新規リード化合物を同定す ることを目的として）は、伝統的に経験科学と化学的直感とを用いて行われてい る。しかし、ルディ・エム・バウム(Rudy M．Baum)は、彼の論文("Combinatoria l Apprpoaches Provide Fresh Leads for Medicinal Chemistry"，C&EN，Februa ry 7，1994，pages 20-26)のなかで、“化学的直感を、少なくとも現在に至るま で、薬物を発見するプロセスに用いられるリード化合物の出所とすることが特に 良いことであるとは証明されていない”と述べている。 他の欠点は、従来のアプローチの第２段階に関係する。すなわち、リード化合 物の変異体を作ることである。伝統的に、リード化合物変異体は、従来の化学合 成方法を用いて化学者によって生成される。そのような化学合成方法は、化学者 の手作業によってなされる。したがって、リード化合物変異体の生成は、労働集 約性が高く、かつ時間を費やす。例えば、一般に数多くの研究者が数年かかって も単一のリード化合物に関する化合物変異体のわずかな部分が生産されるにすぎ ない。既に参照した論文で、バウムは、“伝統的な化学合成法を用いる医化学者 は、与えられ、かつ期待がもてるリード化合物の類似体のすべてを合成すること はできない”（強調して）述べている。したがって、従来のリード化合物の変異 体を生成する手作業による方法を用いることによって、新規薬物リードとして評 価されうる化合物の数が限定される。全体的に、新規リード生成に対する伝統的 なアプローチは不十分なものであり、労働集約型で、かつ時間を浪費するプロセ スであってその範囲が限られている。 最近になって、新規化合物リードの生成を助ける組みわ合せ化学ライブラリ の利用が注目されている。組み合わせ化学ライブラリ(combinatorial chemical library)は、いくつかの化学物質“構成単位(building blocks)”、例えば試薬 を化合することによって、化学的に合成あるいは生物学的に生成された多様な化 合物からなる集合である。例えば、ポリペプチド・ライブラリのような線形組み 合わせ化学ライブラリ(linear combinatorial)は、与えられた化合物の長さ（す なわち、ポリペプチド化合物中のアミノ酸の数）に対してあらゆる可能な方法で もってアミノ酸と呼ばれる一連の化学物質構成単位を結合することによって形成 される。そのような化学物質構成単位の組み合わせ混合によって非常に多くの化 合物を理論的に合成することができる。例えば、ある解説者が観察したところで は、１００種類の相互に交換可能な化学物質構成単位の系統的な組み合わせ化合 によって、１×１０⁹の四量体化合物または１×１０¹⁰の五量体化合物が得られ る(Gallop et al.，"Applications of Combinatorial Technologies to Drug Di scovery，Background and Peptide Combinatorial Libraries,"Journal of Medi cinal Chemistry，Volume 37，Number 9，pages 1233-1250，April 29，1994)。 今日まで、組み合わせ化学ライブラリは、生理活性物質を同定する目的のため 、ペプチドおよびオリゴヌクレオチドに限定されていた。小規模な研究が非ペプ チド、非ヌクレオチドを主成分とする組み合わせ化学ライブラリを用いてなされ てきた。ペプチドおよびオリゴヌクレオチドを主成分とする組み合わせ化学ライ ブラリをアッセイして生理活性を持つ化合物を同定することが示されている。し かし、そのような化合物（医薬品として使用する上で所望の生理活性特性および 所望のプロファイルを持つものとして同定）がどの程度使用できるかどうかにつ いては共通認識が確立されていない。 何人かの解説者は、そのような化合物が経口的に有効な薬物であろうと推測し ている。しかし、いくつかの理由によってこのことが見当違いであることがわか る。第一に、そのような化合物は代謝安定性が乏しいと思われる。また、第２に 、そのような化合物は製造コストがたいへん高くなると思われる。なぜなら、化 合物を構成する化学構成単位は、ほとんどが高価な試薬から作られているからで ある。第３に、そのような化合物は分子量が大きくなると思われる。 そのため、生物学的利用能に問題が生ずる（すなわち、注射によってしか投与 することができない）。 所望の生物学的特性を持つと同定される組み合わせ化学ライブラリ由来の化合 物をリード化合物として利用することができると信じる者もいる。それらリード 化合物の変異体は、上記したように、生理活性を有する新規化合物のリードを生 成することを目的として従来の方法にもとづいて生成および評価することができ る。しかし、このような組み合わせ化合物の利用は、従来のリード生成方法に関 連した種々の問題を解決するものではない。特に、手作業によって合成されるリ ード化合物の変異体に関連した問題が解決されていない。 実際、組み合わせ化学ライブラリをリード化合物の生成に用いることは、この 問題をこじらせてしまいます。よりいっそう大きな化合物（すなわち、変化に富 んだサブユニットの数が多い化合物、例えばポリペプチドの場合、四量体よりも 五量体の化合物）を用いることによって組み合わせ化学ライブラリにおいてより いっそう多くの多様性が達成される。しかし、大きな化合物の変異体を合成合成 することは、よりいっそう難しく、かつ時間および経費がかかる。さらに、構造 および官能基の多様性の現実の問題に対する直接的な取り込みはなされていない 。すなわち、生理活性剤、例えば薬品および農業用製品は入手可能なペプチドま たはオリゴヌクレオチド・ライブラリによって決して達成されることのできない 多様性を持っている。なぜなら、入手可能なペプチドおよびオリゴヌクレオチド ・ライブラリの構成要素は、入手可能な構成要素に本来備わっている性質によっ て限定された官能基多様性および限定されたトポロジーを持つからである。した がって、そのようなリード化合物を生成するために典型的なペプチドおよびオリ ゴヌクレオチド組み合わせ化学ライブラリを用いることによって、リード化合物 の変異体を合成することに関連した困難さがよりいっそうひどいものとなる。上 記した問題は生理活性剤に限定されるものではなく、むしろ所望の、かつ特定の 活性を持つ化学薬剤に関わるリード生成パラダイムのいずれにも関係する。 したがって、効率よく、かつ効果的に特定の使用目的に沿った新規リードを生 成するシステムおよび方法が求められている。 発明の要約 本発明は、所望の物理的、化学的、および（または）生物学的特性を有する化 学的単位を自動生成するコンピュータを利用した装置および方法を提供すること を目的とする。 また、本発明はこのシステムおよび方法によって生産される化学的単位を提供 することを目的とする。 説明を容易にすることを目的として、この明細書では本発明の説明を医薬物質 誘導体の生産に関して行っている。しかし、本願発明はこの実施形態例に限定さ れるものではない。特に、本発明は、物理的、化学的、および（または）生物学 的特性が一定の条件で組み合わさった新規な化合物を生成する反復プロセスを提 供することを目的とする。 プロセスの各反復過程の間、（１）直接多様化化学ライブラリ（directed div ersity chemical library）を省力化自動（ロボット）合成命令に従って省力化 自動生産的に生成する。（２）多様化化学ライブラリに含まれる化合物をコンピ ュータ制御下で分析し、構造・活性／構造特性モデル（以下、総称して構造・活 性モデルとする）を構成および（または）精製する。（３）次の反復のための直 接多様化化学ライブラリの合成を制御するために、ロボット合成命令を発生する 。 特に、上記プロセスの各反復の間、本発明のシステムは、ロボット合成命令に もとづいて、複数の化合物が含まれる直接多様化化学ライブラリを省力化自動生 産的に合成（ロボット合成）する。これらの化合物を省力化自動生産的に分析（ ロボット分析）して該化合物に関する構造・活性／構造・特性データ（以下、総 称して構造・活性データとする）を得る。構造・活性データは、構造・活性／構 造特性データベース（以下、構造・活性データベースとする）に格納される。ま た、構造・活性データベースは、既に合成された化合物に関する構造・活性デー タも格納する。本発明のシステムは、コンピュータ制御下、既になされた全反復 （または、例えばユーザ入力によって特定される既になされた全反復のサブセッ トによって得られた化合物の構造・活性データを評価する。つぎに、本発明 のシステムは、コンピュータ制御下、これらの試薬を組み合わせると、（１）改 善された活性／特性を示すもの、（２）現在の構造・活性モデルの有効性を試験 するもの、さらに（３）種々の構造・活性モデルを区別するものと、予測される 試薬を試薬データベースから特定する。本発明のシステム下では、複数の構造・ 活性モデルを平行して試験および評価することも可能である。本発明のシステム は、コンピュータ制御下、新規ロボット合成命令を発生する。この命令が実行さ れると、識別された試薬の選択的組み合わせから化合物がロボット合成される。 そのような新規ロボット合成命令は、次の反復中に新規直接多様化化学ライブラ リを生成するのに利用される。 以下、本発明のさらなる特徴および利点を、本発明の種々の実施態様の構造お よび作用と同様に、以下添付した図面を参照して詳細に説明する。 図面では、同一参照符号を用いて同一または機能的に類似した構成要素を示し た。また、参照符号を構成する桁のもっとも左側の桁は、関連する構成要素が最 初に示された図番を識別するものである。 図面の簡単な説明 本発明を図面を参照して説明する。 図１は、本発明の好ましい実施形態にもとづくリード化合物生成システムのブ ロック図である。 図２は、本発明のリード化合物生成システムの構成要素間におけるデータおよ び物質の好ましい流れを示す流れ図である。 図３ないし図６は、本発明の好ましい実施態様にもとづくリード化合物生成シ ステムの操作を示すフローチャートである。 図７は、本発明のリード化合物生成システムの一部を構成する構造・活性デー タベースの好ましいブロック図である。 図８は、構造・活性データベースで好まれるデータベース記録フォーマットを 説明する図である。 図９は、本発明のリード化合物生成システムの一部を構成する分析ロボットの 好ましいブロック図である。 図１０は、本発明の一実施態様を示すもので、予測される３次元構造を持つレ セプタにもとづいて候補化合物が格付けられる。 図１１は、本発明の好ましい高レベルの操作を説明するためのものである。 図１２は、トロンビン直接多様化化学ライブラリの一例を図示するものである 。 好ましい実施態様の詳細な説明 １．一般的な概観 本発明は、コンピュータによる反復ロボット合成と指定された多様化化学ライ ブラリの分析とにより、定められた組み合わせからなる物理的、化学的、および （または）生理活性的特性を持つ化学物質単位のコンピュータ支援による生成を 目的としている。また、本発明は本発明の操作によって生成される新規化学物質 単位を目的としている。 本発明によれば、指定された化学ライブラリは、組み合わせ化学ライブラリ(c ombinatorial chemical library)と異なるものである。既に述べたように、組み 合わせ化学ライブラリは、与えら得た化合物の長さ（化合物に含まれる構成単位 の数）、すなわち 一組の構成単位について可能な組み合わせのすべてにおいて 化合によって形成された複数の化合物を含む。例えば、３種類の化学物質構成単 位（Ａ，Ｂ，Ｃとする）が組み合わせ化学ライブラリを生成するのに使われたと 仮定する。また、組み合わせ化学ライブラリの化合物の長さは２に等しいと仮定 する。この場合、以下の化合物が生成される。すなわち、ＡＡ，ＡＢ，ＡＣ，Ｂ Ａ，ＢＢ，ＢＣ，ＣＡ，ＣＢおよびＣＣである。 それとは対照的に、直接多様化化学ライブラリは、特定の組からなる化学物質 構成単位を選択的に化合することによって形成される複数の化合物を含む。した がって、組み合わせ化学ライブラリを用いた発見がスカッターショット(scatter shot)かつランダム（特に“干し草の山の中から針１本捜す”研究パラ ダイムの構成）である傾向がある一方で、本発明で直接多様化化学ライブラリを 用いることは集中的かつ直接的な最適化されたアプローチとなる。 図１１に示すように、本発明は、直接多様化化学ライブラリ２０８を合成する ロボット合成命令２０４にもとづいて操作される化学合成ロボット１１２を有す る。この化学合成ロボット１１２は、ロボット合成命令２０４にもとづいて試薬 レポジトリ１１４から得た一組の化学物質構成単位を選択的に混合することによ って指定化学ライブラリ２０８を合成する。本発明を説明することを目的として ここに記述する本発明の一例では、化学物質構成単位は、商業的に入手可能な約 １００種類の試薬を含む。これらの試薬は、トロンビン阻害剤の生成に適したも のである。しかし、本発明はこの実施例に限定されるものではないことを理解し ておかなければならない。好ましくは、化学物質合成ロボット１１２は、トロン ビン酵素の阻害剤を合成する既知の合成化学技術を用いてそれらの試薬を化合さ せる。限定されるものではないけれども、各阻害剤は一般に３つの化学物質単位 からなる。したがって、直接多様化化学ライブラリ２０８ は、好ましくは、も ちろん限定されるものではないが、可変性構造の３つの部位（すなわち、三量体 ）からなる複数のトロンビン阻害剤を含む。しかし、本発明はこのトロンビンの 例に限定されるものではないことをここで再び理解しておくべきである。本発明 は、他の必要とされる特性を持つ化合物（トロンビン阻害剤以外の化合物）、例 えば塗料、仕上剤、可塑剤、表面活性剤、芳香剤、調味料、生理活性化合物、医 薬物質、除草剤、殺虫剤、獣医学的製品等、および（または）それらの誘導体化 合物の生成に等しく適したものであり、またそれらの生成を目的としている。実 際、本発明は、構造、組成、または状態に応じた有益な特性を何らか有する化合 物を生成するのに適したものであり、またそれらの生成を目的とするものである 。 図１１を参照すると、化学合成ロボット１１２によって生成された直接多様化 化学ライブラリは、分析ロボット１１６に提供される。この分析ロボット１１６ は直接多様化化学ライブラリ２０８に含まれる化合物を分析（化学的、生化学的 、物理的、および（または）生物物理学的に分析）し、該化合物に関する構造・ 活性／構造特性データ（ここでは、構造・活性データと呼ぶ）２１０を得 る。そのような構造・活性／構造特性データ２１０には、化合物の活性／特性と その化学構造との関係に関する既知の構造・活性／構造特性相互関係データ（以 下、総称して構造・活性相関またはＳＡＲと呼ぶ）が含まれる。好ましくは、分 析ロボット１１６は直接多様化化学ライブラリ２０８に含まれる化合物をアッセ イし、該化合物に関連する酵素活性データ、細胞活性データ、毒性データ、およ び（または）生理活性データ等を取得する。任意に、分析ロボット１１６は化合 物を分析して、どの化合物が適当に合成されるか、またどの化合物が合成に適し ないかを分析する。化学物質単位の組み合わせ全てが予測通りに相互作用する可 能性があることから、このことは有益かもしれない。 さらに、分析ロボット１１６は、他の該当データ、例えば化合物組成、構造、 および電子構造に関係するデータを分析する。分析ロボット１１６によって得ら れるデータ（すなわち、物理的データ、合成データ、酵素活性データ、細胞活性 データ、毒性データ、生理活性データ等）は、正確に図１１に示す構造・活性デ ータを表す。 構造・活性データ２１０は構造・活性データベース１２２に格納され、かつ合 成プロトコル・ジェネレータ１０４に与えられる。合成プロトコル・ジェネレー タ１０４は、事前に合成された（あるいは既知の）化合物を持つ履歴構造・活性 データ２１２と同様に、直接多様化化学ライブラリ２０８の化合物の構造・活性 データ２１０を用いて、観察されたデータを実質的に一致する構造・活性モデル を導き出すか、もしくは改善する。 つぎに、合成プロトコル・ジェネレータ１０４は、コンピュータ制御下で、試 薬レポシトリから試薬を同定する。この試薬は（構造・活性モデルによって）（ １）改善された活性／特性を示す、（２）現在の構造・活性モデルの妥当性をテ ストする、および（または）（３）種々の構造・活性モデルを区分するものと予 測される。本発明のシステムでは、一種類またはそれ以上の合成活性モデルの試 験および評価を平行して行うことも可能である。 また、合成プロトコル・ジェネレータ１０４は、新規リード（リード化合物） ２１６として所望の活性／特性を有するあらゆる化合物を分類する。 この分析を実行した後に、合成プロトコル・ジェネレータ１０４は新規ロボッ ト合成命令２０４を生成する。このロボット合成命令２０４は、同定された試薬 の組み合わせからの化合物合成に関与する。これらの新規合成命令２０４は、化 学合成ロボット１１２へ送られる。そして、上記したプロセスが反復される。 特に、化学合成ロボット１１２は、新規ロボット合成命令２０４にもとづいて 作動し、同定された試薬を選択的に化合することによって、新規の直接多様化化 学ライブラリ２０８を合成する。分析ロボット１１６は、新規直接多様化化学ラ イブラリ２０８を分析して、該新規直接多様化化学ライブラリ２０８に含まれる 化合物に関する構造・活性データ２１０を得る。 合成プロトコル・ジェネレータ１０４は、新規の直接多様化化学ライブラリ２ ０８に含まれる化合物に関する構造・活性データを分析し、構造・活性モデルを 改良し、さらに新規ロボット合成命令２０４を作り出す。 したがって、本発明は，所定の標的に対して最適化された物理的、化学的、お よび（または）生物学的特性を備えた新規化学的実体を生成する方法である。各 反復過程では、直接多様化化学ライブラリ２０８が生成される。この直接多様化 化学ライブラリ２０８内の化合物を分析する。構造・活性モデルが導き出され、 かつ評価される。さらに、ロボット合成命令２０４が生成され、次の反復のため の直接多様化化学ライブラリ２０８の合成が制御される。 好ましくは、本発明の構成要素は、データ処理装置、例えばソフトウエアにも とづくコンピュータ操作によって制御される。したがって、本発明では大量のデ ータを保存することが可能であり、またこのデータを現在の反復で利用して次の 反復のためのロボット合成命令２０４を生成することが可能である。特に、本発 明の構成要素は、データ処理装置によって制御されるので、各反復において得ら れた構造・活性データ２１０を保存することが可能である。また、他の実験によ って得られた他の関連する構造・活性データと同様に、先の反復で得られた履歴 構造・活性データ２１２を利用することも可能である。言い換えれば、次の反復 のための直接多様化化学ライブラリ２０８の合成は、先の反復の全て（または先 の反復のいずれかの部分集合、例えばユーザ入力によるもの）の結果によって誘 導される。別の言い方をすれば、本発明は、本発明が“理知的である”ように、 その過去の動作から“学ぶ”。その結果として、次の反復で同定されるリー ド２１６は、先の反復で同定されたリードよりも良好である（すなわち、所定の 値によりいっそう近い物理的、化学的、および（または）生物学的特性を示す） 。 本発明の好ましい実施態様によれば、一以上のロボット（すなわち、化学合成 ロボット１１２）を使用して各反復において、直接多様化化学ライブラリをロボ ット合成する。 また、一以上のロボット（すなわち、分析ロボット１１６）を使用して各反復 において直接多様化化学ライブラリ２０８に含まれる化合物をロボット分析する 。本願で用いられるように、“ロボット”という用語は、例えば合成プロトコル ・ジェネレータ１０４から化学合成ロボット１１２が受けるロボット合成命令２ ０４のような命令によって指定された機能を自動的に実行する任意の自動化装置 に言及したものである。本発明におけるデータ処理装置（すなわち、合成プロト コル・ジェネレータ１０４）およびロボット（すなわち、化学合成ロボット１１ ２および分析ロボット１１６）の一体的使用によって、非常に数多くの化合物の 自動的、かつインテリジェントな合成およびスクリーニングを可能とする。 本発明の構造および操作について以下詳細に説明する。 ２．本発明の構造 図１は、本発明の好ましい実施形態にもとづくリード生成／最適化システム１ ０２の構成を示すブロック図である。この薬物リード生成システム１０２は、制 御論理１０８にもとづいて作動するプロセッサ１０６等の中央処理装置（ＣＰＵ ）を備える。本発明によれば、プロセッサ１０６および制御論理１０８は一括し て合成プロトコル・ジェネレータ(Synthesis Protocol Generator)１０４として 表されている。 制御論理１０８は、好ましくは該制御論理１０８に含まれるソフトウエア命令 にもとづいてプロセッサ１０６が作動するように表されている。あるいは、プロ セッサ０６および／または制御論理１０８は、ハードウエア状態マシンとして実 装されている。 プロセッサ１０６にとって適当な形態は、シリコングラフィックス社(Silicon Graphics，Inc.，of Mountain View，California)製の、インディゴ(Indigo)、 インディ(Indy)、オニックス(Onyx)、チャレンジ(Challenge)、またはパワー・ チャレンジ(Power Challenge)・コンピュータである。プロセッサ１０６にとっ て好ましい他の形態は、シンキング・マシーンズ・コーポレーション(Thinking Machines Corporation of Boston，Mass)製のコネクション・マシーン（Connect ion Machine）・コンピュータである。それ以外にも他の適当なコンピュータ・ システムを利用することができよう。 一以上のデータ・バスおよび／またはＩＯ（入力／出力）インタフェース・デ バイスを備える通信媒体１１０は、合成プロトコル・ジェネレータ１０４をいく つかの周辺機器、例えば入力装置１２１、出力装置１２３，化学合成ロボット(C hemical Synthesis Robot)１１２、一以上の分析ロボット１１６、およびデータ 記憶装置１１８に接続させる。 入力装置１２１は、人間であるオペレータからの入力（データ、コマンド等） を受け、そのような入力を合成プロトコル・ジェネレータ１０４へ通信媒体１１ ０を経由して送る。本発明に用いられる適当な入力装置としては、すでに知られ ているような、キーボード、ポインティング・デバイス（マウス、ローラ・ボー ル、トラック・ボール、ライト・ペン等）、タッチ・スクリーンなどでもよい。 また、ユーザ入力を格納し、適宜、それをデータ／コマンド・ファイルから検索 して取り出すこともできよう。 出力装置１２３は、人間であるオペレータに対して情報を出力する。合成プロ トコル・ジェネレータ１０４は、そのような情報を通信媒体１１０を介して出力 装置１２３に送る。本発明に用いられる出力装置として適当なものとして、例え ばモニタ、プリンタ、フロッピー・ディスク・ドライブ、テキスト音声合成器等 を挙げることができる。 化学合成ロボット１１２は、通信媒体１１０を介して合成プロトコル・ジェネ レータ１０４から受信する。ロボット合成命令に従って化学合成ロボット１１２ が作動し、試薬レポジトリ１１４から特定の一群の試薬を選択的に化合する。そ れによって、構造的、かつ官能的に多様な化合物が生成される。これらの化合物 は直接多様化化学ライブラリ２０８を形成する。 化学合成ロボット１１２は、化学構成単位を組み合わせるために、配合および 開環を行う固相化学の能力を好ましくは有する。この合成化学ロボット１１２は 、好ましくは、指定された変換体ライブラリからなる特定の組み合わせライブラ リの選択的マイクロスケール固相合成を実施する。化学合成ロボット１１２は、 好ましくは直接多様化化学ライブラリ２０８（図２）の化合物を支持体である樹 脂から切断および分離して、好ましくは９６ウエルに分配する。この際、１ウエ ルあたり１ないし２０の直接多様化化学ライブラリの化合物となるようにする。 これは、合成周期繰り返しあたり９６ないし１９２０の化合物の出力に一致する 。この機能を既知の液体移行ロボット（不図示）によって行うことも可能である 。本発明に好適な化学合成ロボットは、よく知られているもので、かつ種々の製 造元から商業的に入手することが可能である。そのような製造元の一例は以下の 通りである。 表１に掲示された装置のすべては、固体支持によるペプチド合成のみを行う。 また、アプライド・バイオシステム(Applied Biosyste)およびミリポリア(Milli pore)の装置は、単一ペプチド合成装置である。レイニン(Rainin)のシンフォニ ー(Symphony)は、多重ペプチド合成装置であって、同時に２０種類のペプチドま で合成することができる。また、アドバンスド・ケムテック(Advanced ChemTech )の装置も多重ペプチド合成装置であり、３５７ＭＰＳは自動配合分解技術を利 用する形態となっている。ペプチド合成技術は、本発明に関連する直接的に多様 化されたライブラリを作る上で好ましい。例えば、ギャロップらの文献：Gallop ，M.A．et al.，J Med．Chem 37，1233-1250（1994）を参照せよ。この文献の内 容を本明細書の一部とする。 ペプチド合成は、本発明での使用のみを対象および目的として行われるもので はない。直接多様化化学ライブラリを生成する他の化学もまた利用できよう。適 当なものとして、例えば、ペプトイド(peptoids)（ＰＣＴ公開番号WO91/19735、 １９９１年１２月２６日）、コード化ペプチド（ＰＣＴ公開番号WO93/20242、１ ９９３年１０月１４日）、ランダム・バイオ・オリゴマー（ＰＣＴ公開番号WO92 /00091、１９９２年１月９日）、ベンゾジアゼミン（米国特許第5,288,514 号） 、ヒダントイン、ベンゾジアゼミン、およびジペプチド等のダイバーソマー(div ersomeres)(Hobbs De Witt，S．et al.，Proc．Nat．Acad．Sci．USA 90:6909-6 913(1993))、ビニル状ポリペプチド(Hagihara et al.，J．Amer．Chem．Soc．11 4: 6568(1992))、ベータ−Ｄ−グルコース骨格を持つ非ペプチド性ペプチド擬晶 (Hirschmann，R．et al.，J．Amer．Chem．Soc．114:9217-9218(1992))、小化合 物ライブラリの類似有機合成(Chen，C．et al.，J．Amer．Chem．Soc．116: 266 1(1994))、オリゴカーバメート(Cho，C.Y．et al.，Science 261: 1303(1993)) 、および（または）ペプチド．ホスホネート(Campbell，D．A．et Al.，J．Org ．Chem．59: 658(1994))がある。 総合的には、ゴードンらの文献(Gordon，E．M.，J．Med．Chem．37: 1385(199 4))を参照せよ。上記の出版物すべての内容を本明細書の一部として援用する。 既知のロボット・システムのいくつかが相化学を解決するために開発されてき た。これらのシステムは、武田化学工業株式会社（日本、大阪）によって開発さ れた自動合成装置のような自動化されたワークステーションと、化学者の手作業 による合成作業を真似るロボット・アーム(Zymate II，Zymark Corporation，Ho pkinton，MA; Orca，Hewlett-Packard，Palo Alto，CA)を用いる多くのロボット ・システムとを含む。 上記装置のいくつかは、本発明とともに使用される上で適当である。本明細書 で述べられたようにして作動するように、それらの装置（たとえばとしても）に 対する修飾の性質および実行は当業者にとって明らかなことであろう。 分析ロボット１１６は、化学合成ロボット１１２によって合成された化合物を 受ける。このことは矢印１１３によって示されている。分析ロボット１１６は該 化合物を分析してその化合物に関係する構造・活性データを得る。 図９は、分析ロボット１１６の構成をよりいっそう詳細にしたブロック図であ る。分析ロボット１１６は、酵素活性アッセイ・モジュール等の一以上のアッセ イ・モジュール９０２、細胞活性アッセイ・モジュール９０６、毒性アッセイ・ モジュール９０８、および（または）生理活性アッセイ・モジュール９１０を備 える。酵素活性アッセイ・モジュール１１２は、既知の方法を用いて化学合成ロ ボット１１２によって合成された化合物をアッセイし、該化合物に関連する酵素 活性データを得る。細胞活性アッセイ・モジュール９０６は、既知の方法を用い て化合物をアッセイし、該化合物に関連する細胞活性データを得る。毒性アッセ イ・モジュール９０８は、既知の方法を用いて該化合物に関連する毒性データを 得る。生理活性・アッセイ・モジュール９１０は既知の方法を用いて該化合物に 関連する生理活性データを得る。 酵素活性アッセイ・モジュール９０４は、細胞活性アッセイ・モジュール９０ ６、毒性アッセイ・モジュール９０８、および生理活性モジュール９１０が既知 の方法でもって実装され、一般に計数装置、分光測光器、蛍光測定器、または放 射線検出装置を用いて、溶液の調製、生物学的または化学的アッセイの開始、ア ッセイの終了（アッセイの種類に応じて任意）、および結果の測定を助長する。 これらの工程の各々は、既知の方法でもって手作業、あるいはロボットに より実行される。 続いて、観察されたデータから、手作業で、あるいは自動で有用な測定パラメ ータ、例えば解離定数または５０％阻害濃度を計算し、さらに磁気媒体に格納し て関係データベースに出力する。 分析ロボット１１６は、化合物に関係した２次元構造および組成データを得る ために、オプションとして構造および組成分析モジュール９１４を含む。好まし くは、構造および組成分析モジュール９１４は、液体クロマトグラフ装置および （または）質量分析器を用いて実現される。ある実施態様では、サンプリング・ ロボット（不図示）が９６ウエルから分け取った部分を液体クロマトグラフィと 質量分析器とが組合わさったシステムに移することによって試料分析を実施する 。 合成プロトコル・ジェネレータ１０４によって予測された理論的結果と実験結 果とを比較することによって、構造および組成分析モジュール９１４を製品組成 の決定および反応の進行のモニタに利用してもよい。この分析モジュールは、も ちろん限定されるものではないが、赤外分光学、分子タグのデコーディング、質 量分析法（ＭＳ）、ガス・クロマトグラフィ（ＧＣ）、液体クロマトグラフィ（ ＬＣ）、またはこれらの技術の組み合わせ（すなわち、ＧＣ−ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ 、またはＭＳ−ＭＳ）を用いてもよい。好ましくは、構造および組成分析モジュ ール９１４は、高速原子衝撃質量分析法(Fast Atom Bombardment Mass Spectrom etry：ＦＡＢＳＭＳ)またはトリプル・クアドラポール・イオン・スプレイ質量 分析法(triple quadrapole ion spray mass sepctrometry)、任意に液体クロマ トグラフと組み合わせて、あるいはマトリックス・アシスティッド・レーザ・デ ソープション・イオニゼーション・タイム・オブ・フライト試料分析法（ＭＡＬ ＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ）等の質量分析技術を用いて実行してもよい。 ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳはよく知られており、いくつかの参考文献にも記載 されている。例えば、ブルメルらの文献(Brummell et al.，Science 264: 399(1 994))およびザンビアスらの文献(Zambias et al.，Tetrahedron Lett．35: 4283 (1994))であり、両方の文献を本明細書では援用する。 本発明に好適な液体クロマトグラフ装置、ガス・クロマトグラフ装置、および 質量分析器は、よく知られたものであり、かつ以下のようないくつかの製造元か ら商業的に入手可能である。 これらの装置に対する改良は、実験データと予測データとの比較と同様にシス テムへの試料の充填を完全に自動化する上で必要であろう。改良の程度は、機器 によって異なる。そのような改良の種類および実施は当業者に容易に理解されよ う。 分析ロボット１１６は、オプションとしてさらに化学合成表示ジェネレータ９ １２を備えてもよい。この化学合成表示ジェネレータ９１２は、構造および組成 分析モジュール９１４によって得られた構造および組成データを分析し、どの化 合物が化学合成ロボット１１２によって適切に合成されたか、またどの化合物が 化学合成ロボット１１２によって適切に合成されなかったかを判断する。好まし くは、化学合成表示ジェネレータ１９１２は、制御論理１０８のような適当な制 御論理にもとづいて作動するプロセッサ、例えばプロセッサ１０６を用いて実現 される。好ましくは、制御論理１０８は、プロセッサ１０６が制御論理１０８の 命令にもとづいて作動するようなコンピュータ・プログラムを表し、これによっ てどの化合物が適切に化学合成ロボット１１２によって合成されたか、あるいは どの化合物が化学合成ロボット１１２によって適切に合成されなかったかを判断 する。当業者は、本明細書の化学合成表示に関する議論にもとづいたそのような 制御論理１０８を作ることができよう。 論理ロボットは、３次元（３Ｄ）レセプタ・マッピング・モジュール９１８を 備えるものであってもよい。これによって、レセプタ結合部位に関する３次元構 造データを得る。３Ｄレセプタ・マッピング・モジュール９１８は、好ましくは 経験的にＸ線結晶学および（または）核磁気共鳴分光分析法を介して、さらに（ または）広範囲３Ｄ ＱＳＡＲ（定量的構造・活性相関）の適用およびレセプタ ・フィールド分析方法の結果として、レセプタ結合部位の３次元構造を決定する 。この際、分析方法は当業者に十分に知られており、"Strategies for Indirect Computer-Aided Drug Design"，Gilda H．Loew et al.，Pharmaceutical Resea rch，Volume 10，No．4，pages 475-486(1993);"Three Dimensional Structure Activity Relationships"，G.R．Marshall et al.，Trends In Pharmaceutical Science，9: 285-289(1988)に記載されている。これら両方の文献を本願では援 用する。 分析ロボット１１６は、物理的および（または）電子的特性分析モジュール１ ９０をさらに備えるものであってもよい。このモジュールは、化学合成ロボット １１２によって合成された化合物を分析し、該化合物に関連した物理的および（ または）電子的特性データを得る。そのような特性としては、水／オクタノー ル分配係数、モル屈折率、双極子モーメント、蛍光、などが含まれよう。また、 そのような特性を、当業者によく知られているような方法を用いて計算、あるい は実験的に測定してもよい。 図１を再び参照する。データ記憶装置１１８は、読み取り／書き込みに対する 記憶容量の大きい装置、例えばテープ・ドライブ装置またはハード・ディスク装 置である。本発明にとって好適なデータ記憶装置は、よく知られたものであり、 いくつかの製造元から商業的に入手可能である。例えば、２ギガバイトの差動シ ステム・ディスク(Differential System Disk)、部品番号ＦＴＯ−ＳＤ８−２Ｎ Ｃ、および１０ギガバイトＤＬＴテープ・ドライブ、部品番号Ｐ−Ｗ−ＤＬＴが 挙げられる。両方ともシリコン・グラフィックス社(Silicon Graphics，Inc.，o f Mountain View，California)の製品である。試薬データベース１２０および構 造・活性データベース１２２はデータ記憶装置１１８に格納される。 試薬データベース１２０は、試薬レポジトリ１１４の試薬に関する情報を所有 している。特に、試薬データベース１２０は、試薬レポジトリ１１４に含まれる 試薬の化学構造、科学的特性、物理的特性、生物学的特性、及び電子的特性に関 する情報を有する。 構造・活性データベース１２２は、化学合成ロボット１１２によって合成され た化合物に関する構造・活性データ２１０，２１２（図２）を格納する。そのよ うな構造・活性データ２１０，２１２は、すでに述べたように、分析ロボット１ １６によって実行された化合物分析結果として得られる。分析ロボット１１６に よって得られた構造・活性データ２１０，２１２は、通信媒体１１０経由で構造 ・活性データベース１２２に送られ、かつ格納される。 図７は、構造・活性データベース１２２をよりいっそう詳細に説明するための ブロック図である。この構造・活性データベース１２２は、構造および組成デー タベース７０２、物理的および電子的特性データベース７０４，化学合成データ ベース７０６、化学特性データベース７０８、３Ｄレセプタ・マップ・データベ ース７１０，および生物学的特性データベース７１２を備える。構造および組成 データベース７０２は、化学合成ロボット１１２によって合成され、かつ分析ロ ボット１１６によって分析された化合物に関する構造および組成データ７１４ を格納する。同様に、物理的および電子的特性データベース７０４、化学合成デ ータベース７０６、３Ｄレセプタ・マップ・データベース７１０，および生物学 的特性データベース７１２は、化学合成ロボット１１２によって合成され、かつ 分析ロボット１１６によって分析された化合物に関する物理的および電子的特性 データ７１６，化学合成表示７１８、化学特性データ７２０，３Ｄレセプタ・マ ップ・データ７２２，および生物学的特性データ７２４を、それぞれ格納する。 構造および組成データ７１４，電子特性データ７１６，化学合成表示７１８、化 学特性データ７２０，レセプタ・マップ・データ７２２，および生物学的特性デ ータ７２４は、総称して構造・活性データ(Structure-Activity Data)２１０， ２１２として表す。 好ましくは、構造および組成データベース７０２，物理的および電子的特性デ ータベース７０４，化学合成データベース７０６，化学特性データベース７０８ 、３Ｄレセプタ・マップ・データベース７１０、および生物学的特性データベー ス７１２は、化学合成ロボット１１２によって合成され、かつ分析ロボット１１ ６によって分析された各化合物に関する一つのレコードを、それぞれ含む。（他 のデータベース構造を代わりに使うこともできよう）。図８はそのようなレコー ドの好ましいデータベース・レコード形式８０２を表すものである。 各データベース・レコードは、（１）化合物を同定する情報が含まれる第一フ ィールド８０４、（２）化合物を生成するために化合された試薬レポジトリ１１ ４からの試薬を同定する情報が含まれる第２フィールド８０６、（３）化合物の 予測質量および構造を同定する情報と該化合物に割り当てられた標識を同定する 情報とが含まれる第３フィールド８０８（この第３フィールド８０８に含まれる 情報は後述する）、（４）化合物に割り当てられた等級係数（後述する）を示す 第４フィールド８１０、さらに（５）構造・活性データを含む 第５フィールド ８１２を有する。第５フィールド８１２に格納された情報は、データベース特異 的である（また、第５フィールド８１２は一以上のサブ・フィールドを含むもの であってもよい）。例えば、構造および組成データベース７０２のレコードにあ る第５フィールド８１２は、構造および組成データ７１４を格納する。一方、電 子特性データベース７０４のレコードにある第５フィールド８１２は電子 特性データ７１６を格納する。 ３．本発明の動作 リード生成／最適化システム１０２の動作を、図３のフローチャート３０２お よび図２のフロー図２０２を参照しながら詳細に説明する。フォローチャート３ ０２は、本発明の好ましい操作を表している。フロー図２０２は、リード生成シ ステム１０２の構成要素間でのデータおよび物質の流れを表している。 すでに述べたように、リード生成／最適化システム１０２は、反復プロセスを 実現する。各反復において、（１）直接多様化化学ライブラリ２０８を生成する こと、（２）直接多様化化学ライブラリ２０８に含まれる化合物を分析し、新規 リード化合物２１６を分類し、強化された予測かつ識別された特性を持つ構造・ 活性／構造・特性モデルを構成し、さらに改善された活性／特性を示すと予測さ れた化合物を次の反復の間に合成するために同定すること、（３）次の反復のた めに直接多様化化学ライブラリ２０８の合成を制御するロボット合成命令２０４ を生成することとが含まれる。フローチャート３０２の工程（すなわち、ステッ プ３０４−３１６）は、フローチャート３０２の制御線３１７によって示される ように、この反復プロセスの各反復中に実行される。一般に、（１）ステップ３ ０４において、直接多様化化学ライブラリ２０８を生成し、（２）ステップ３０ ６ないし３１４において、直接多様化化学ライブラリ２０８に含まれる化合物を 分析し、新規リード化合物２１６を分類し、強化された予測かつ識別された特性 を持つ構造・活性／構造・特性モデルを構成し、さらに改善された活性／特性を 示すと予測された化合物を次の反復の間に合成するために同定し、（３）ステッ プ３１６において、次の反復のために直接多様化化学ライブラリ２０８の合成を 制御するロボット合成命令２０４を生成する。フローチャート３０２の工程にも とづいて、リード生成／最適化システム１０２の動作を説明する。 ステップ３０４によって表されるように、化学合成ロボット１１２は、ロボッ ト合成命令２０４に従って複数の化合物を合成する（図２のフロー矢印２５２） 。好ましくは、化学合成ロボット１１２は、ロボット合成命令２０４に 従って試薬レポジトリ１１４からの試薬２０６を選択的に混合することによって 化合物を合成する（図２のフロー矢印２７４および２７６）。化学合成ロボット １１２によって合成された化合物を一括して直接多様化化学ライブラリ２０８と 総称する（図２のフロー矢印２５４）。 以下に示すような手順で、合成プロトコル・ジェネレータ１０４によってロボ ット合成命令２０４を生成する（図２のフロー矢印２５０）。このロボット合成 命令２０４は、試薬レポジトリ１１４のどの試薬２０６が化学合成ロボット１１ ２によって混合されるかを同定する。また、このロボット合成命令２０４は、そ のような試薬２０６を化学合成ロボット１１２によって混合する手順（すなわち 、どの試薬２０６を互いに化合し、さらにどのような化学および（または）物理 的条件、例えば温度、継続時間、攪拌等の条件下で行うか）を同定する。 ステップ３０６に示すように、分析ロボット１１６は化学合成ロボット１１２ によって生成された直接多様化化学ライブラリ２０８を受け取る（図２のフロー 矢印２５６）。分析ロボット１１６は、直接多様化化学ライブラリ２０８内の化 合物をロボット分析し、そのような化合物に関する構造・活性データ２１０を得 る（図２のフロー矢印２５８）。 ステップ３０８に示すように、分析ロボット１１６はデータ記憶装置１１８に 含まれる構造・活性データベース１２２に構造・活性データ２１０を格納する。 この構造・活性データベース１１２は、化学合成ロボット１１２および分析ロボ ット１１６によって以前の反復において合成および分析がそれぞれ行われた化合 物に関する構造・活性データも、独立してなされた実験から得られた他の該当構 造・活性データと同様に格納する。 ステップ３０６および３０８実行時のリード生成／最適化システム１０２の動 作ついて、以下よりいっそう詳細に説明する。 ステップ３０６の間、アッセイ・モジュール９０２（図９）は、直接多様化化 学ライブラリ２０８に含まれる化合物をロボット・アッセイし、該化合物に関係 する物理的特性データ７１６、化学的特性データ７２０、および生物学的特性デ ータ７２４（図７）を得る。例えば、酵素活性アッセイ・モジュール９０４ は、既知のアッセイ技術を用いて化合物をロボット・アッセイし、該化合物に関 連した酵素活性データを得る。そのような酵素活性データには、阻害定数Ｋｉ、 最大速度Ｖmax が含まれる。細胞活性アッセイ・モジュール９０６は既知のアッ セイ技術を用いて化合物をロボット・アッセイし、該化合物に関連した細胞活性 データを得る。毒性アッセイ・モジュール９０８は、既知のアッセイ技術を用い て化合物をアッセイし、該化合物に関連した毒性データを得る。生理活性アッセ イ・モジュール９１０は既知のアッセイ技術を用いて化合物をロボット・アッセ イし、該化合物に関連した生理活性データを得る。そのような酵素活性データ、 細胞活性データ、毒性データ、および生理活性データは、図７に示した物理的デ ータ７１６、化学特性データ７２０、および生物学的特性データ７２４を表す。 あるいは、物理的特性データ７１６を物理的および電子的特性分析モジュール９ １６によって得てもよい。ステップ３０８では、物理的特性データ７１６を物理 特性データベース７０４に格納し、化学特性データ７２０を化学特性データベー ス７０６に格納し、さらに生物学的特性データ７２４を生物学的特性データベー ス７１２に格納する。 また、ステップ３０６の間、電子的特性分析モジュール９１６は、指定化学変 換体化学ライブラリ２０８に含まれる化合物を自動分析して、該化合物に関する 電子特性データ７１６を得る。そのような電子特性データ７１６はステップ３０ ８の間に電子特性データベース７０４に格納される。 さらに、ステップ３０６の間、３Ｄレセプタ・マッピング・モジュール９１８ は試験しているレセプタ結合部位に関する３次元構造を表すレセプタ・マップ・ データ７２２を得る。この３Ｄレセプタ・マッピング・モジュール９１８は、好 ましくはＸ線結晶学、核磁気共鳴分光分析学、および（または）拡張３Ｄ ＱＳ ＡＲおよびレセプタ・フィールド分析法を適用した際の結果として、決定される 。そのようなレセプタ・マップ・データ７２２は、ステップ３０８においてレセ プタ・マップ・データベース７１０に格納される。 またステップ３０８の間、任意の構造および組成分析モジュール９１４は、直 接多様化化学ライブラリ２０８に含まれる化合物を分析して、該化合物に関係す る構造および組成データ７１４を得る。そのような構造および組成データ ７１４は、ステップ３０８において構造および組成データベース７０２に格納さ れる。 ステップ３０６および３０６での構造および組成分析モジュール９１４（およ び化学合成表示ジェネレータ９１２）の動作を、図４のフローチャートを参照し ながら、さらに説明する。 ステップ４０４に示すように、構造および組成分析モジュール９１４は直接多 様化化学ライブラリ２０８の化合物を分析し、該化合物に関係する構造および組 成データ７１４を得る。好ましくは、構造および分析分析モジュール９１４は、 既知の質量分析技術を用いて化合物を分析する。 ステップ４０６に示すように、化学合成表示ジェネレータ９１２は、構造およ び組成データ７１４を受け取る。この化学合成表示ジェネレータは、合成・活性 データベース１２２から、直接多様化化学ライブラリ２０８の化合物に関連する 予測質量および構造データを検索して取り出す。そのようなデータ（すなわち、 予測質量および構造データ）は、直接多様化化学ライブラリ２０８に含まれる化 合物に関係する構造・活性データベース１２２のレコードの第３フィールド８０ ８（図８）から、好ましくは検索して取り出される。予測された質量および構造 データを生成し、かつ構造・活性データベース１２２に格納する手順は、後述す る図５のステップ５０４および５０８についてのところで検討する。 ステップ４０８によって示されるように、化学合成表示ジェネレータ９１２は 、構造および組成データ７１４（構造および組成分析モジュール９１４によって 取得）を予測質量および構造データ（構造・活性データベース１２２から検索） と比較して、化学合成表示７１８を生成する。この化学合成表示は、直接多様化 化学ライブラリ２０８からのどの化合物が適当に合成されたか、さらにどれが適 当に合成されなかったかを示す。 好ましくは、ステップ４０８において、化学合成表示ジェネレータ９１２は、 各化合物について、該化合物の測定質量（構造および組成データ７１４の一部） を該化合物の予測質量と比較する。測定質量と予測質量との違いが所定の量未満 であった場合、化学合成表示ジェネレータ９１２は化合物が適当に合成されたと 判断する。測定質量と予測質量との違いが所定の量を上回る場合、化学合成表示 ジェネレータ９１２は化合物が適当に合成されていないと判断する。この所定の 量は、構造および組成分析に用いられる機器の感度による。 ステップ４１０によって示されるように、化学合成表示ジェネレータ９１２は 直接多様化化学ライブラリ２０８の化合物に関係した化学合成表示７１８を生成 し、該化学合成表示７１８を化学合成データベース７０６に格納する。各化合物 のそのような化学合成表示７１８は、化合物が適当に合成された場合は第１の値 （例えば、“１”）であり、また該化合物が適当に合成されなかった場合は第２ の値（例えば、“０”）である。 ステップ３０６および３０８の実行は、ステップ４１０が完了した後に終わる 。ステップ４１０が完了すると、制御がステップ３１０へ送られる（図３）。 ステップ３１０に示すように、直接多様化化学ライブラリ２０８の化合物に関 係する構造・活性データ２１０が構造プロトコル・ジェネレータ１０４に与えら れる（図２のフロー矢印２６２）。合成プロトコル・ジェネレータ１０４は、所 望の活性／特性プロファイル２１４に関係したデータも受けとる。これは、“所 望の活性／特性プロファイル２１４”または“指示されたセット”とも呼ばれる 。所望の活性／特性２１４に関連したそのようなデータは、ファイルからの読み 取り、また入力装置１２１を用いて人間のオペレータによって、事前に入力され たあものである。合成プロトコル・ジェネレータ１０４は、直接多様化化学ライ ブラリ２０８の化合物の構造・活性データ２１０を所望の活性／特性２１４と比 較して、いずれの化合物が実質的に所望の活性／特性２１４に一致するかどうか を判断する。 好ましくは、ステップ３１２の合成プロトコル・ジェネレータ１０４は、直接 多様化化学ライブラリ２０８の各化合物に対して等級係数を割り当てる。その割 り当ては、化合物の活性／特性がどれぐらい密接に、所望の活性／特性プロファ イル２１４と一致するかにもとづく。等級係数を数字または言語からなる値のい ずれかによって表してもよい。 数字の等級係数は、低レベル（指定したセット２１４から離れた活性／特性プ ロファイルに一致）から高レベル（指定したセット２１４と同一、またはたいへ ん類似した活性／特性プロファイルに一致）に至るまで変化した等級を表す。言 語的等級係数は、“悪い”、“普通”、“良い”、“たいへん良い”等の値をと る。好ましくは、合成プロトコルジェネレータ１０４は、構造・活性データベー ス内の各々のレコードの第４フィールド８１０（図８）にある化合物の等級係数 を格納する。 また、ステップ１３２では、所望の活性／特性プロファイルに実質的に一致す る直接多様化化学ライブラリからの任意の化合物２１４は、新規リード化合物と して分類される。等級係数は、また所望の活性／特性２１４を実質的表す化合物 の数が不十分であることがわかった場合に新規リードを選択するのにも用いられ る。 ステップ３１４によって示したように、合成プロトコル・ジェネレータ１０４ は、構造・活性データベース１２２から履歴構造・活性データを検索して取り出 す。この履歴構造・活性データは、以前の反復で合成された化合物に関するもの である（フロー矢印２６４および２６６）。また、ステップ３１４において、合 成プロトコル・ジェネレータ１０４は、試薬情報データベース１２０にアクセス し、試薬レポジトリ１１４に含まれる試薬に関するデータを検索して取り出す（ 図２のフロー矢印２６８および２７０）。合成プロトコル・ジェネレータは、試 薬データ２１８および合成・活性データ２１０，２１２を使用して、コンピュー タ制御下、試薬レポジトリ１１４から複数の試薬を同定する。 これらの試薬は化合されることによって、（１）改善された活性／特性を示し 、（２）現在の構造・活性モデルの妥当性を試験し、および（または）（３）種 々の構造・活性モデル間を識別することが予測される化合物が作られる。本発明 のシステムのもと、一以上の構造・活性モデルを平行して試験および評価しても よい。 好ましくは、フローチャート３０２の第一の反復において、合成プロトコル・ ジェネレータ１０４は、構造的、電子的、および物理化学的多様性の基準と、オ プションとして適合基準 とを用いて、最初の直接多様化化学ライブラリ２０８ を生成する。この最初の選択は、官能性、水素結合特性、電子特性、位相的およ び微細構成的パラメータ等の存在によって測定したように、得られた化 学ライブラリの情報コンテクストを興味の範囲内で最大化することも目的とする 。 ステップ１０４を実行している間の合成プロトコル・ジェネレータ１０４の動 作を図６のフローチャートを参照しながらよりいっそう詳細に説明する。 ステップ６０２に示すように、合成プロトコル・ジェネレータ１０４は、以前 の反復で得られた履歴構造・活性データ２１２と直接多様化化学ライブラリ２０ ８の化合物とに関する構造・活性データ２１０を分析し、強化された予測かつ識 別された能力を持つ構造・活性モデルを構築する。 本発明の好ましい実施態様では、ステップ６０２は、機能性構造・活性モデル の構築、特に活性が一以上の分子的特徴からなる基本機能の一次的結合として表 されるモデルの構築が含まれる。そのような分子的特徴としては、位相学的指標 、物理化学的特性、静電界パラメータ、容量、および表面パラメータ等が挙げら れ、またそれらの数は数十から数千の範囲となってもよい。係数は、好ましくは 線形回帰技法を用いて決定される。多くの特徴が用いられる場合、線形回帰を主 成分分析と組み合わせてもよい。この主成分分析は、大きな表からもっとも重要 な特徴の組を選択する既知の技術である。 本発明の好ましい実施形態では、線形回帰に適用される基本機能は、ロジャー およびホップフィンガーの論文(Rogers and Hopfinger，J．Chem．Inf．Comput ．Sci．34:854(1994))に記載された既知の遺伝的的機能近似(genetic function approximation(GFA))アルゴリズムを用いて選択される。なお、本明細書ではこ の文献の内容全体を援用する。ＧＦＡアルゴリズムでは、構造・活性モデルは、 該モデルによって使用された特徴および基本機能をコード化する線形列として表 される。線形的にコード化された構造・活性モデルの母集団をランダム・プロセ スによって初期設定し、遺伝的オペレータ、例えば交叉、突然変異、および淘汰 の繰り返し適用を介して進化させる。淘汰は、モデルの相対的適応に基づいてい おり、例えば最小二乗法によって測定される。フリードマンの適合欠如アルゴリ ズム(Friedman's lack-of-fit algorithm)(J．Friedman，Technical Report No ．102，Laboratory for Computational Statistics，Department of Statistics ，Stanford University，Stanford，CA，November 1988)を本明細 書で援用する。あるいは、当業者に既知の他の適当な測定法を用いてもよい。Ｇ ＦＡは、高次多項式、スプライン、およびガウスと同様に線形多項式を用いたモ デルを構築することができる。完了時に、適応度の評点にもとづいて等級がつけ られたモデルの母集団が得られる。 本発明では、複数の分析フィルタを用いる（ステップ６０４および６０６）。 それによって、次の反復で使用するために試薬を知的に選択（試薬レポジトリ１ １４から）し、またよりいっそう知的に化合物を選択して次の反復合成する。そ のような分析フィルタの利用は、次の反復で合成するために最終的に選択される 化合物は改善された活性／特性を示す確率を高める。上記方法は所望の活性／特 性２１４を持つ確率が高い化合物を合成および分析するだけであることから、本 発明は従来のリード生成方法と比較して、よりいっそう効率的、効果的、かつ経 済的である。 ステップ６０４に示すように、合成プロトコル・ジェネレータ１０４は、次の 反復のための直接多様化化学ライブラリの生成に適当な試薬レポジトリから候補 試薬を同定することに分析フィルタの第一シーケンスを利用する。そのようなフ ィルタは、試薬のコスト、ある種の水素結合特性および（または）官能基の存在 または不存在、構造上の自由度、予測レセプタ適合等（もちろん限定されるもの ではない）のいくつかの要因にもとづいて同定、かつ選択されてもよい。 ステップ６０６に示すように、合成プロトコル・ジェネレータ１０４は、ステ ップ６０４で選択された試薬にもとづいた化合物のリストを生成する。これらの 化合物の各々は、ステップ６０４で同定された試薬のうち一種類以上を取り込む 。本発明の一実施態様では、合成プロトコル・ジェネレータ１０４は、与えられ た化合物の長さ、例えば３（この場合、リストの化合物は三量体）に対してあら ゆる可能な方法でもってそれらの試薬を化合することによって化合物のリストを 生成する。 リストにある化合物のすべてが次の反復で合成されるわけではない。ステップ ６０６の合成プロトコル・ジェネレータ１０４は、分析フィルタの第２シークエ ンスを利用して、次の反復のための直接多様化化学ライブラリ２０８の生成に適 当な化合物リストから候補化合物を同定する。これらの分析フィルタは、全容量 および表面積、構造的自由度、レセプタ相補性等のいくつかの要因（限定される ものではない）をもとにして分析を行う。これらの分析フィルタは、化合物の合 成が以前に成功したか、あるいは成功しなかったか（上記した化学合成表示７１ ８によって示されるように）どうかにもとづいて分析を行うものであってもよい 。本発明の実施態様にれば、上記フィルタの第一および第二シークエンスの作用 によって同定された候補化合物は、次の反復で合成されて新規直接多様化化学ラ イブラリ２０８を生成する。 本発明の別の実施態様によれば、フィルタ、特にステップ６０６で用いられた フィルタの第一および第二シークエンスの第一の使い方は、次の反復のための合 成に向けて一組の化合物を選択するよりはむしろ、これ以上考慮する必要のない 不適当な化合物を除去することである。この別の実施態様では、次の反復のため の合成に向けた一組の化合物の選択は、ステップ６０８で実行される。ステップ ６０８で決定される一組の化合物は、最適もしくは最適に近いものである。 ステップ６０８に示すように、合成プロトコル・ジェネレータ１０４は、ステ ップ６０６で同定された候補化合物を、個別にあるいは組み合わせて、予測能力 に応じてランク付けする。ここで、予測能力は、（１）改善された活性／特性を 示す、（２）現在の構造・活性モデルの妥当性をテストする、および（または） （３）種々の構造・活性モデルを区分するものと予測する能力である。候補化合 物は、該候補化合物の予測３次元レセプタ適合にもとづいてランク付けされても よい。 “個別にあるいは組み合わせて”という言い回しは、合成プロトコル・ジェネ レータ１０４がそれぞれ独立して候補化合物を分析し、かつランク付けするか、 あるいはその代わりとして候補化合物からなる組を分析し、かつランク付けする 。 本発明の好ましい実施態様では、ステップ６０２で同定されたランクの最も高 いモデルは、以下の要求を満足する組として化合物の一組を選択するためにステ ップ６０８で使用される。上記要求は、（１）最高ランクの構造・活性モデルに よって予測されたような改善された活性／特性を示すこと、（２）現在の構造・ 活性モデルの妥当性をテストすること、および（または）（３）最高ランク の構造・活性モデル間の構造・活性モデルを区分することである。要求（２）お よび（３）は、化合物の選択を許可するもので、該化合物は改善された活性を示 す必要性はなく、むしろ最高ランクの構造・活性モデルのいくつかを示すか、も しくは示さない、あるいはそれらの間をもっとも効果的に区分するものである。 化合物の最終組は、既にリストした条件のうち、１つ、２つ、あるいは３つ全部 を満足させる化合物を含むものであってもよい。どの要求が任意の反復で強調さ れるかは、構造・活性データの量および質、現在の構造・活性モデルの予測パワ ー、および最終直接多様化化学ライブラリの化合物の活性／特性を、所望の活性 ／特性に対してどのように密接に適合させるかに依存する。一般に、よりいっそ う直接多様化化学ライブラリが生成されるので、要求（２）および（３）から要 求（１）へ強調の対象がシフトする。 次の直接多様化化学ライブラリに対する化合物の最適な組み合わせを選択する ステップ６０８におけるタスクには、候補化合物（ステップ６０６で同定）のサ ブセットの全部を検索することが含まれる。ここで、各サブセットはｋ構成要素 を持つ。このｋは１つのサブセットから次の背部セットへ変化してもよく、好ま しい範囲は、１００≦ｋ≦５０００である。ステップ６０６で生産された化合物 のリストを与えることで、ステップ６０８の本発明は、ｋ化合物のどのサブセッ トが上記要求（１）、（２）、および（３）を満足させるかを同定する。ｎ組Ｓ の特異なｋ−サブユニットの数は、式１によって与えられる。 式中、ｋ₁およびｋ₂は、それぞれサブセットに含まれる要素の数の最大および最 小を表す。上記したように、ｋ₁は好ましくは１０００に等しく、ｋ₂は好ましく は５０００に等しい。このタスクは、組み合わせ的に爆発的である(combinatori ally explosive)。すなわち、すべてにおいて、しかしもっとも単純な場合では 、Ｎは現在のデータ処理技術を与える個々のサブセットの各々の構成および評価 を許容するにはあまりにも大きい。その結果、種々の確率的モデリ ング技法を用いることができる。これらの技法は、現実の時間枠のなかで組み合 わせの問題に対するおおむね良好な解決を与える。しかし、本発明は、適当なと ころまでコンピュータ技術が前進するやいなや、個々のサブセットの各々の構成 および評価をイメージし、かつ包含する。 本発明の好ましい実施態様では、ステップ６０８において候補化合物の各サブ セットは、該サブセットを含む候補化合物の数および指標を一意にコード化する バイナリ・ストリングとして表される。バイナリ・コード化サブセットの母集団 は、ランダム・プロセスによって初期化され、交叉、突然変異、および淘汰等の 遺伝的演算子の繰り返し適用を介して展開される。 上記した（１）、（２）、および（３）の要求を満足させる能力によって測定 されるように、淘汰はサブセットの相対的適合にもとづくものである。完了時に 、本発明は、要求（１）、（２）、および（３）を満足させる能力にもとづいて ランク付けされたサブセットの母集団を生産する。もっとも高くランクされた組 をステップ６１０にもとづいて処理する。 本発明の好ましい実施態様では、候補化合物は予測された３次元レセプタ適合 にもとづいてランク付けされてもよい。このことは、図１０に概略的に描かれて いる。この図において、入手可能な構成単位（試薬）Ａ、Ｂ、およびＣ（ステッ プ６０８で同定）から候補三量体が合成されて、候補化合物のリストを作る。候 補化合物は、他の基準（上記してある）と同様に３次元レセプタ相補性にもとづ いてステップ６０８で評価かつランク付けされる。図１０には、説明を目的とし て、３次元レセプタ・マップ１００２と相互作用する候補化合物１００４の例が 図示されている。もっとも高いランクの組１００６をステップ６１０にもとづい て処理する。 ステップ６１０に示されているように、ステップ６０８で決定されたランクに もとづいて、合成プロトコル・ジェネレータ１０４は次の反復の間に合成される 化合物のリストと試薬のリストとを生成する。それらの試薬を組合わせることに よって化合物が合成される。合成プロトコル・ジェネレータ１０４は、直接多様 化化学ライブラリ２０８の個々のウエル間に対して、どのように化合物を分配す るかの記述を生成する。このデータを作る際に、ステップ３１４が完了し、そし て制御がステップ３１６へ送られる（図３）。 再び図３を参照する。ステップ３１６において、合成プロトコル・ジェネレー タ１０４はロボット合成命令２０４（図２のフロー矢印２５０）を生成する。こ のロボット合成命令２０４は、化学合成ロボット１１２によって実行された場合 に、化学合成ロボット１１２に対して、ステップ３１４で特定したように、試薬 レポジトリ１１４からの特定の試薬を選択的に組み合わせ、その組み合わせから 化合物をロボット合成させる（フローチャート３０２の反復のステップ２５０の 間）。 そのような化合物は総称して新規直接多様化化学ライブラリ２０８とする。ス テップ３１６を実行している間の合成プロトコル・ジェネレータ１０４の操作を 図５のフローチャートを参照しながら説明する。 ステップ５０４によって示されるように、合成プロトコル・ジェネレータ１０ ４は、既知の方法を用いてステップ３１４で同定された化合物の分子質量および 構造を予測する。 ステップ５０８に示されるように、合成プロトコル・ジェネレータ１０４は、 各かご物に対する独特のラベルを割り当てる。好ましくは、９６ウエル・プレー トに保存され、各独特のラベルはウエルを参照するコードが割り当てられている 。このような標識の目的は、合成、分析、および各固有の化合物およびそれに関 連したデータの格納を追跡することである。合成プロトコル・ジェネレータ１０ ４は、各化合物に対して構造・活性データベース１２２にレコードを作る。実際 には、各化合物について、合成プロトコル・ジェネレータ１０４は構造・活性デ ータベースの各データベースにレコードを作る（図７）。これらのレコードは好 ましくは図８に示すフォーマットを有する。合成プロトコル・ジェネレータは、 新規レコードの第三のフィールド８０８にある化合物に関連した質量および構造 情報とラベルとを格納する（ステップ５０４で決定）。 ステップ５１０において、合成プロトコル・ジェネレータ１０４はロボット合 成命令２０４を生成し、ステップ３１４で同定された化合物を合成する。そのよ うなロボット合成命令２０４を合成プロトコル・ジェネレータ１０４が生成する 手順は、インプリメンテーションに依存しており、またリード生成システム １０２で使用される化学合成ロボットの特定の性質に左右される。合成プロトコ ル・ジェネレータ１０４がロボット合成命令２０４を生成する手順を当業者なら ば容易に理解することであろう。 ステップ３１６の実行はステップ５１０の完了後に終わる。次に、制御はステ ップ３３０４（図３）に進み、フローチャート３０２の次の反復を開始する。 以上のことをまとめてみると、本発明は、所望の特性を持つ化合物を自動的に 生成するシステムおよび方法である。ここで注目しておかなければならないこと は、用語および言い回しで“自動的に”および“コンピュータ制御”（さらに同 様な言い方）は、本明細書では、人間の介入なしに作動させることが本発明では 可能であることを意味する。このことは、自動化された装置、例えばコンピュー タおよびロボットを用いることによって達成される。しかし、本発明は人間の介 入（すなわち、オペレータ補助、オペレータ入力、および（または）オペレータ 制御）を考えており、特に次の反復の間に合成される化合物を選択する場合や、 ロボット合成命令を生成する場合である。したがって、“コンピュータ制御”と いう言い回しは、オプションとして人間の介入をプロセスに含ませる可能性を除 外することはない。例えば、合成プロトコル・ジェネレータ１０４によって与え られた情報を用いて既知の方法にもとづいて手動でロボット合成命令を生成して もよい。そのような人間の介入は許容されるけれども、あくまでも任意である。 すなわち、本発明は人間の介入がいっさいなくとも動作することができる。 本発明の別の実施態様では、複数のシステム１０２は平行してリード化合物の 生成および分析を行う。このことは分散直接多様性(distributed directed dive rsity)と呼ばれる。システム１０２は好ましくはホスト・コンピュータ・システ ム（不図示）によって中央制御される。このホスト・コンピュータ・システムは 当業者によって容易に理解されよう。 実施例：リード・トロンビン阻害剤の生成 本発明の一例は、トロンビン阻害剤ライブラリの生成および分析を目的とする ものである。以下、この実施例を説明する。 トロンビンは、血液凝固カスケードおよび血小板活性の両方に関与するセリン ・プロテアーゼである。循環器系が損傷を受けると、カスケード反応が起こり、 それによってトロンビンが産生される。 トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンに変換する反応を触媒する。これ によってポリマーが形成される。また、トロンビンはＸＩＩＩ因子を活性化する 。この因子はフィブリンの架橋形成を触媒し、フィブリン凝塊を形成する。さら に、トロンビンはトロンビン・レセプタを活性化させる。このレセプタは他の信 号とともに血小板の凝固、粘着、活性化、および血栓の形成を誘導する。凝固カ スケードの異常活性化または異常調節は、多くの循環器系疾患およびそれに関連 した外科的処置の罹患率および死亡率の主な原因である。現在の医学的見地から 言えば、血栓溶解剤、抗血小板剤、および抗凝固剤による治療を含むトリアド療 法を、種々の心臓疾患、例えば心筋梗塞、末梢動脈疾患、心房細動、および心臓 弁の交換、整形手術および経皮的血管撮影中に生ずる血塞栓合併症の阻止に使用 すべきであるとされている。また、深在静脈血栓症における経口活性抗凝固剤の 治療的必要性もある。トロンビンは凝固カスケードの最終段階を触媒し、また血 小板活性において重要な役割を担うので、トロンビン阻害剤は抗凝固剤として治 療効果を示すものであり、かつ抗血小板活性を持つものでなければならない。 本明細書で検討する実施例では、所望の生理活性特性は、血液凝固に関与する トロンビン酵素を強力に阻害することである。トロンビンの拮抗阻害は、トロン ビンによる凝固および血小板活性化の両方のプロセスを阻止する。しかし、血液 および他の組織中に含まれる数多くの他のプロテアーゼはトロンビンに類似の特 異的プロファイルを持つ。特に、フィブリン凝塊の加水分解を促進し、循環器系 閉塞の除去にきわめて重要な機構を持つプラズミンおよび組織プラジミノーゲン 活性化因子は、トロンビンに類似の重要な特異性を持つプロテアーゼである。ま た、治療上有用なトロンビン阻害剤はこれらのプロテアーゼあるいはフィブリン 溶解に関与する他の酵素を阻害しない。したがって、最適化されるべき特性とし ては、強力なトロンビン阻害がある一方で、プラズミン、組織プラジミノーゲン 活性因子、およびウロキナーゼのような酵素に対しては阻害作用が弱いか、ある いはまったくないことである。 本発明によって生成されたトロンビン阻害剤の各々は、好ましくは可変構造の ３つの部位を持つ。３つの部位を持つトロンビン阻害剤の利用は、医薬研究にお いて、分子種および分子量を最小化する一方で多様化（機能的かつ構造的）を達 成できたことにもとづいている。三量体が好ましく用いられる。なぜなら、一般 に三量体はより多くの単位から構成される化合物よりも小さく、かつ軽い。最小 の大きさおよび分子量を持つ薬物を得ることは有益である。なぜなら、一般にコ ストの削減と経口生物学的利用能を最大化するからである。 本実施例（図１２に示す）は、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ１２０４に関連し た１２０２型のトロンビン阻害剤からなるライブラリの生成と分析とに関するも ので、最初の直接多様化化学ライブラリは、Ｙ−プロリン−Ｚから構成される。 ここで、Ｙは、１０個のＤ−Ｐｈｅ置換基の一つであり、またＺは試薬レポジト リ１１４の１００ないし５００の商業的に入手可能な第一アミンの一つである。 Ｄ−Ｐｈｅは１２０６型の化合物としてカルボン酸またはスルホン酸のいずれか から誘導されてもよく、または別々に、１２０８型の化合物用に尿素としてペプ チド主鎖に結合した第一アミンまたは第二アミンであってもよい。好ましくは、 １２０６型の化合物用直接多様化化学ライブラリ２０８は、合成プロトコル・ジ ェネレータ１０４から受け取ったロボット合成命令２０４にもとづいて既知の固 相法を用いて化学合成ロボット１１２によってアセンブルされ、９６ウエル形式 の一ウエルあたり１０種類の化合物の混合物としてリリースされる。最初の直接 多様化化学ライブラリ２０８は一ウエルあたり一つのアミンＺと１０のＤ−Ｐｈ ｅ変異体Ｙとを用いてアセンブルされる。９６ウェル・プレートを複数枚用いて もよく、それによって得られる直接多様化化学ライブラリ２０８は１０００ない し５０００の化合物を含むことになる。このライブラリ２０８を分析ロボット１ １６に送り、ここで該ライブラリ２０８の分析とそれに関係するデータの生 成とを行う。このデータはトロンビンおよび他の興味ある酵素の阻害の度合いを 評価するのに用いられる（そのようなデータを構造・活性データ２１０と呼ぶ） 。 所望の活性／特性プロファイル２１４（図２）と最初の直接多様化化学ライブ ラリから得たＳＡＲデータ２１０で明らかにされた基準にもとづいて、合成プロ トコル・ジェネレータ１０４から受け取ったロボット合成命令２０４に従って第 ２反復の直接多様化化学ライブラリを１０種類のベストなアミンＺを用いて生成 し、９６ウエル形式の一ウエルあたり一化合物としてリリースする。直接多様化 化学ライブラリ２０８を、一ウエルあたり一種類のＤ−ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅ 変異体を作るＤ−ＰｈｅおよびＤ−Ｐｈｅ置換基Ｙを用いて１０種類の選択アミ ンＺ（一ウエルあたリ一アミン）から生成する。このライブラリ２０８を分析ロ ボット１１６へ送り、トロンビンおよび他の興味ある酵素の阻害の度合いを評価 する（ＳＡＲデータ２１０と表す）。これによって所望の特性プロフィル２１４ に明らかにされた基準によって定義される直接多様化化学ライブラリ２０８のも っとも活性のある化合物が確立される。 次に、第３反復の直接多様化化学ライブラリを、所望の特性プロファイル２１ ４の基準で定められたようにして、１０種類のベストなアミンＺとコンピュータ 制御下で選択した追加の１００ないし５００のＤ−Ｐｈｅ置換基Ｙとを用いて第 ２反復のライブラリから得られたＳＡＲデータ２１０にもとづいてアセンブルす る。 Ｄ−Ｐｈｅ置換基Ｙはカルボン酸またはスルホン酸から誘導される。直接多様 化化学ライブラリ２０８は、既知の固相法を用いてアセンブリされ、合成プロト コル・ジェネレータ１０４からのロボット合成命令２０４に従って、９６ウエル 形式の一ウエルあたり１０種類の化合物の混合物としてリリースされる。したが って、第３反復の直接多様化化学ライブラリ２０８は、最初の反復の直接多様化 化学ライブラリと同様にして１０のアミンと１００ないし５００Ｄ−Ｐｈｅ置換 基とからアセンブルされ、１０００−５０００の化合物からなるライブラリが作 られる。次に、この第３反復のライブラリ２０８を分析ロボット１１６に送り、 ここで該ライブラリ２０８のトロンビンおよび他の興味ある酵素に対する阻 害の度合いを評価する（ＳＡＲデータ２１０とする）。 所望の特性プロファイル２１４と第３反復の直接多様化化学ライブラリから得 たＳＡＲデータ２１０で明らかにされた基準にもとづいて、第４反復の直接多様 化化学ライブラリを第３反復の直接多様化化学ライブラリに含まれるもっとも活 性のある混合物から生成する。第４反復の直接多様化化学ライブラリ２０８を、 第一反復の直接多様化化学ライブラリと類似の固相法を用いて合成し、合成プロ トコル・ジェネレータ１０４からのロボット合成命令２０４に従って、９６ウエ ル形式の一ウエルあたり一化合物としてリリースする。第４反復の直接多様化化 学ライブラリ２０８は、第３反復の直接多様化化学ライブラリ由来の１０種類の アミンＺを用いて１０種類の選択Ｄ−Ｐｈｅ変異体から生成される。つぎに、こ の第４反復のライブラリ２０８を分析ロボット１１６へ送り、ここで該ライブラ リ２０８のトロンビンおよび他の興味ある酵素に対する阻害の度合いを評価する （ＳＡＲデータ２１０とする）。したがって、第４反復の直接多様化化学ライブ ラリ２０８は１００種類の化合物を含み、かつ所望の特性プロファイル２１４の 基準によって定義されるライブラリ２０８のもっとも活性のある化合物を確立す る。 このプロセスはコンピュータ制御下で何回でも繰り返してもよい（例えば、ユ ーザ入力によって特定されるように）。 さらに、この反復プロセスを化合物１２０８に対して繰り返す。直接多様化化 学ライブラリ２０８の新規反復は、Ｄ−Ｐｈｅ置換基に関係したもので、ここで は第一および第二アミンが尿素部分としてペプチド主鎖に結合している。化学的 に異なった一連の新規リード化合物を生産するために、新規Ｄ−Ｐｈｅ置換基を 用い、かつ上記のようにして４通りの直接多様化化学ライブラリ生成を行った。 本発明の種々の実施態様を説明したが、それらは例として挙げたものであり、 それらによって本発明が限定されるものではないことを理解しておかなければな らなり。したがって、本発明の目的および範囲は上記実施態様のいずれかによっ て限定されるものではなく、以下のクレームおよびそれに等しいものにもとづい てのみ定まるべきものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ボーン，ロジャー，エフ. アメリカ合衆国 08807 ニュージャージ ー州 ブリッジウォーター ガーフィール ド アヴェニュ 797 (72)発明者 サレンム，フランシス，アール. アメリカ合衆国 19348 ペンシルヴァニ ア州 ケネット スクウェア マーシャル ブリッジ ロード 107 (72)発明者 ソル，リチャード，エム. アメリカ合衆国 08648 ニュージャージ ー州 ローレンスヴィル グレン アヴェ ニュ 324

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．コンピュータを利用して、指定された一群の特性を持つ化合物を自動的に生 成する方法であって、 （１）ロボット合成命令に従って、複数の化合物を含む直接多様化化学ライブ ラリをロボット合成する工程と、 （２）前記化合物をロボット分析して前記化合物についての構造・活性データ を獲得する工程と、 （３）コンピュータ制御下で、前記化合物の前記構造・活性データを前記指定 された一群の特性と比較し、前記指定された一群の特性に実質的に適合する前記 化合物のいずれかを同定する工程と、 （４）コンピュータ制御下で、前記同定された化合物をリード化合物として分 類する工程と、 （５）コンピュータ制御下で、過去において分析され、かつ合成された化合物 に関連する履歴構造・活性データと前記化合物の前記構造・活性データとを分析 することによって、強化された予測かつ識別される能力を持つ構造・活性モデル を誘導する工程と、 （６）コンピュータ制御下で、かつ前記構造・活性モデルにもとづいて、試薬 データベースから、化合された際に前記指定された一群の特性により一層密接に 適合する活性／特性を示すと予測された一群の化合物を生産するであろう試薬を 同定する工程と、 （７）コンピュータ制御下で、実行された場合に前記一群の化合物のロボット 合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する工程と、 （８）前記（１）ないし（７）の工程を繰り返し、かつ前記（１）の工程は生 成された前記ロボット合成命令を用いて繰り返される工程と、 を備えることを特徴とする方法。 ２．前記（６）の工程は、コンピュータ制御下で、かつ前記構造・活性モデルに もとづいて、試薬データベースから、化合された際に前記構造・活性モデルを根 拠在るものとする優れた能力を持つことが予測される第２群の化合物を作るであ ろう試薬を同定する工程を有し、該第２群の化合物は前記第１の化合物と相互排 他的にはならないものであり、また 前記（７）の工程は、コンピュータ制御下で、実行された際に前記第２群の化 合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する工程を有するこ とを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３．前記（６）の工程は、試薬データベースから、化合された際に、前記第１群 の化合物と相互に排他的とはならず、前記構造・活性モデル同士を区別する優れ た能力を持つことが予測される第２群の化合物を作るであろう試薬を同定する工 程を有し、該第２群の化合物は前記第１の化合物と相互排他的にはならないもの であり、また 前記（７）の工程は、コンピュータ制御下で、実行された際に前記第２群の化 合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する工程を有するこ とを特徴とする請求項１に記載の方法。 ４．前記（６）の工程は、コンピュータ制御下で、かつ前記構造・活性モデルに もとづいて、試薬データベースから、化合された際に、前記構造・活性モデルを 根拠在るものとする優れた能力を持つことが予測される第２群の化合物を作り、 また前記構造・活性モデル同士を区別する優れた能力を持つことが予測される第 ２群の化合物を作るであろう試薬を同定する工程を有し、前記第１群の化合物、 前記第２の化合物、および前記第３の化合物と相互排他的にはならないものであ りまた 前記（７）の工程は、コンピュータ制御下で、実行された際に前記第２群の化 合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する工程を有するこ とを特徴とする請求項１に記載の方法。 ５．前記（６）の工程は、試薬データベースから、化合された際に、前記第１群 の化合物と相互に排他的とはならず、３次元レセプタに対する優れた適合性を持 つことが予測される第２群の化合物を作るであろう試薬を同定する工程を有し、 該第２群の化合物は前記第１の化合物と相互排他的にはならないものであり、ま た 前記（７）の工程は、コンピュータ制御下で、実行された際に前記第２群の化 合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する工程を有するこ とを特徴とする請求項１に記載の方法。 ６．前記（６）の工程は、試薬データベースから、化合された際に、前記指定さ れた一群の活性／特性にもっとも密接に適合する活性／特性を持ち、かつ構造・ 活性データに含まれる化合物の特性に類似した構造的、物理的、または化学的特 性を持つ第２群の化合物を作るであろう試薬を同定する工程を有することを特徴 とする請求項１に記載の方法。 ７．前記（６）の工程は、 （ａ）各々が前記同定されたＮの試薬を用いて合成された、合成するかもしれ ない可能性のある化合物のリストを生成する工程と、 （ｂ）前記可能性のある化合物のリストから合成に適する候補化合物を選択す る工程と、 を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ８．前記Ｎは、１以上であり、かつ５００未満であることを特徴とする請求項７ に記載の方法。 ９．前記Ｎは、合成され化合物の各々が３つの可変のサブユニットを含むような 大きさからなることを特徴とする請求項７に記載の方法。 １０．前記化合物を分析して、該化合物に関連する構造および組成データを得る 工程と、 前記構造および組成データを分析して、前記化合物のいずれが適当に合成され たか、また前記化合物のいずれが適当に合成されなかったかを示す化学合成表示 を生成する工程と、 前記構造および組成データと前記化学合成表示とを構造・活性データベースに 格納する工程とを有し、さらに前記構造・活性データベースは、以前に合成され た化合物に関係する構造および組成データと化学合成表示とを格納していること を特徴とする請求項７に記載の方法。 １１．前記（ｂ）の工程は、前記構造・活性データベースから前記可能性のある 化合物に関係する任意の化学合成表示を検索して取り出す工程と、 前記検索して取り出された化学合成表示によって示されるように事前に十分に 合成された前記可能性のある化合物のいずれかを、いくらかでもあれば、前記可 能性のある化合物各々に対応する候補化合物として選択する工程とを有すること を特徴とする請求項１０に記載の方法。 １２．前記（ｂ）の工程は、前記構造・活性データベースから前記可能性のある 化合物に関係する任意の化学合成表示を検索して取り出す工程と、 前記検索して取り出された化学合成表示によって示されるように事前に十分に 合成された前記可能性のある化合物のいずれかを、いくらかでもあれば、前記可 能性のある化合物各々に対応する候補化合物として選考から除去する工程とを有 することを特徴とする請求項１０に記載の方法。 １３．前記（７）の工程は、コンピュータ制御下で、実行された場合に前記一群 の化合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する工程を有す ることを特徴とする請求項７に記載の方法。 １４．前記候補化合物の最適の群を選択して、以下の因子： （ｉ）前記指定された一群の活性／特性によりいっそう密接に適合する活性／ 特性を示す前記候補化合物の各々の指定された能力； （ii）前記構造・活性モデルを確認する前記候補化合物の各々の指定された能 力； （iii）前記構造・活性モデル間を区別する前記候補化合物の各々の指定され た能力； （iv）優れた３次元的受容体適合を持つ前記候補化合物の各々の指定された能 力；および （ｖ）前記候補化合物の各々の構造的、物理的、または化学的特性と、前記指 定された一群の活性／特性に最も密接して適合する活性／特性を持つ構造・活性 データベースの化合物の特性との間の類似性、 の少なくとも一つにもとづいて合成する工程（Ｃ）を、さらに有することを特 徴とする請求項７に記載の方法。 １５．前記（Ｃ）の工程は、 少なくとも一つの因子（ｉ）ないし（ｖ）にもとづいた前記候補化合物を個々 にランク付けすることによって前記最適な群を選択する工程を有することを特徴 とする請求項１４に記載の方法。 １６．前記（Ｃ）の工程は、 少なくとも一つの因子（ｉ）ないし（ｖ）にもとづいた前記候補化合物の組み 合わせを個々にランク付けすることによって前記最適な群を選択する工程を有す ることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 １７．前記（７）の工程は、コンピュータ制御下で、実行された場合に前記最適 な一群の候補化合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する 工程を有することを特徴とする請求項１４に記載の方法。 １８．前記（６）の工程は、オペレータ入力にもとづいて実行されることを特徴 とする請求項１に記載の方法。 １９．前記（７）の工程は、前記ロボット合成命令の発生に関係するオペレータ 入力を受ける工程と、少なくとも部分的に、前記オペレータ入力にもとづいて前 記ロボット合成命令を生成する工程とを有することを特徴とする請求項１に記載 の方法。 ２０．前記試薬には、トロンビン阻害剤を合成するのに適するアミンが含まれる ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ２１．コンピュータを利用して、指定された一群の活性／特性を持つ化合物を自 動的に生成するシステムであって、 ロボット合成命令にしたがって、複数の化合物からなる直接多様化化学ライブ ラリをロボット合成する一以上の化学合成ロボットと、 前記化合物をロボット分析して前記化合物に関係する構造・活性データを獲得 する一以上の合成ロボットと、 合成プロトコル・ジェネレータとを備え、該合成プロトコル・ジェネレータは 、 前記化合物の前記構造・活性データを前記指定された一群の活性／特性と比較 し、前記指定された一群の活性／特性に実質的に適合する前記化合物のいずれか を同定する比較手段と、 前記同定された化合物をリード化合物として分類する分類手段と、 前記化合物の前記構造・活性データと過去に合成または分析された化合物 に関係する履歴構造・活性データとを分析して、強化された予測、かつ区分する 能力を持つ構造・活性モデルを誘導する構造・活性モデル誘導手段と、 前記誘導・活性モデルにもとづいて、化合された際に、前記指定された一 群の活性／特性によりいっそう密接に適合する活性／特性を示すと予測された一 群の化合物を生産するであろう試薬を試薬データベースから同定する試薬同定手 段と、 実行された際に、前記化学合成ロボットが前記一群の化合物をロボット合 成するように命令するロボット合成命令を生成するロボット合成命令生成手段と を、備えることを特徴とするシステム。 ２２．前記試薬同定手段は、 前記構造・活性モデルにもとづいて、試薬データベースから、化合された際に 前記構造・活性モデルを根拠在るものとする優れた能力を持つことが予測される 第２群の化合物を作るであろう試薬を同定する手段を有し、該第２群の化合物は 前記第１の化合物と相互排他的にはならないものであり、また 前記ロボット合成命令生成手段は、実行された際に前記第２群の化合物のロボ ット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する手段を有することを特徴と する請求項２１に記載のシステム。 ２３．前記試薬同定手段は、試薬データベースから、化合された際に、前記第１ 群の化合物と相互に排他的とはならず、前記構造・活性モデル同士を区別する優 れた能力を持つことが予測される第２群の化合物を作るであろう試薬を同定する 手段を有し、該第２群の化合物は前記第１の化合物と相互排他的にはならないも のであり、また 前記ロボット合成命令生成手段は、実行された際に前記第２群の化合物のロボ ット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する手段を有することを特徴と する請求項２１に記載のシステム。 ２４．前記試薬同定手段は、 試薬データベースから、化合された際に、前記構造・活性モデルを根拠在るも のとする優れた能力を持つことが予測される第２群の化合物を作り、また前記構 造・活性モデル同士を区別する優れた能力を持つことが予測される第２群の化合 物を作るであろう試薬を同定する手段を有し、前記第１群の化合物、前記第２の 化合物、および前記第３の化合物と相互排他的にはならないものでありまた 前記ロボット合成命令生成手段は、実行された際に前記第２群の化合物のロボ ット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する工程を有することを特徴と する請求項２１に記載のシステム。 ２５．前記試薬同定手段は、試薬データベースから、化合された際に、前記第１ 群の化合物と相互に排他的とはならず、３次元レセプタに対する優れた適合性を 持つことが予測される第２群の化合物を作るであろう試薬を同定する手段を有し 、該第２群の化合物は前記第１の化合物と相互排他的にはならないものであり、 前記ロボット合成命令生成手段は、実行された際に前記第２群の化合物のロボ ット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する手段を有することを特徴と する請求項２１に記載のシステム。 ２６．前記試薬同定手段は、試薬データベースから、化合された際に、前記指定 された一群の活性／特性にもっとも密接に適合する活性／特性を持ち、かつ構造 ・活性データに含まれる化合物の特性に類似した構造的、物理的、または化学的 特性を持つ第２群の化合物を作るであろう試薬を同定する手段を有し、 前記ロボット合成命令生成手段は、実行された際に前記第２群の化合物のロボ ット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する手段を有することを特徴と する請求項２１に記載のシステム。 ２７．前記合成プロトコル・ジェネレータは、さらに、 各々が前記同定されたＮの試薬を用いて合成された、合成するかもしれない可 能性のある化合物のリストを生成する手段と、 前記可能性のある化合物のリストから合成に適する候補化合物を選択する工程 と、 を有することを特徴とする請求項２１に記載のシステム。 ２８．前記Ｎは、合成され化合物の各々が３つの可変のサブユニットを含むよう な大きさからなることを特徴とする請求項２７に記載のシステム。 ２９．前記Ｎは、１以上であり、かつ５００未満であることを特徴とする請求項 ２７に記載のシステム。 ３０．前記化合物を分析して、該化合物に関連する構造および組成データを得る 手段と、 前記構造および組成データを分析して、前記化合物のいずれが適当に合成され たか、また前記化合物のいずれが適当に合成されなかったかを示す化学合成表示 を生成する手段と、 前記構造および組成データと前記化学合成表示とを構造・活性データベースに 格納する手段とを有し、さらに前記構造・活性データベースは、以前に合成され た化合物に関係する構造および組成データと化学合成表示とを格納していること を特徴とする請求項２７に記載のシステム。 ３１．前記候補化合物同定手段は、前記構造・活性データベースから前記可能性 のある化合物に関係する任意の化学合成表示を検索して取り出す手段と、 前記検索して取り出された化学合成表示によって示されるように事前に十分に 合成された前記可能性のある化合物のいずれかを、いくらかでもあれば、前記可 能性のある化合物各々に対応する候補化合物として選択する手段とを有すること を特徴とする請求項３０に記載のシステム。 ３２．前記ロボット合成命令生成手段は、実行された場合に、前記候補化合物の ロボット合成を前記化学合成ロボットが行うことを可能とさせるロボット合成命 令を生成する手段を有することを特徴とする請求項２７に記載のシステム。 ３３．前記合成プロトコル・ジェネレータは、以下の因子： （ｉ）前記指定された一群の活性／特性によりいっそう密接に適合する活性／ 特性を示す前記候補化合物の各々の指定された能力； （ii）前記構造・活性モデルを確認する前記候補化合物の各々の指定された能 力； （iii）前記構造・活性モデル間を区別する前記候補化合物の各々の指定され た能力； （iv）優れた３次元的受容体適合を持つ前記候補化合物の各々の指定された能 力；および （ｖ）前記候補化合物の各々の構造的、物理的、または化学的特性と、前記指 定された一群の活性／特性に最も密接して適合する活性／特性を持つ構造・活性 データベースの化合物の特性との間の類似性、 の少なくとも一つにもとづいて合成するために、さらに前記候補化合物の最適 の群を選択する最適群選択手段を有することを特徴とする請求項２７に記載のシ ステム。 ３４．前記最適群選択手段は、 少なくとも一つの因子（ｉ）ないし（ｖ）にもとづいた前記候補化合物を個々 にランク付けすることによって前記最適な群を選択する手段を有することを特徴 とする請求項３３に記載のシステム。 ３５．前記最適群選択手段は、 少なくとも一つの因子（ｉ）ないし（ｖ）にもとづいた前記候補化合物の組み 合わせを個々にランク付けすることによって前記最適な群を選択する工程を有す ることを特徴とする請求項３３に記載のシステム。 ３６．前記ロボット合成命令生成手段は、実行された場合に、前記最適な一群の 候補化合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する手段を有 することを特徴とする請求項３３に記載のシステム。 ３７．前記試薬同定手段は、オペレータ入力にもとづいて実行されることを特徴 とする請求項２１に記載のシステム。 ３８．前記はロボット合成命令生成手段は、 前記ロボット合成命令の生成に関係するオペレータ入力を受ける手段と、 少なくとも部分的に、前記オペレータ入力にもとづいて前記ロボット合成命令 を生成する手段とを備えることを特徴とする請求項２１に記載のシステム。 ３９．前記試薬には、トロンビン阻害剤を合成するのに適するアミンが含まれる ことを特徴とする請求項２１に記載のシステム。 ４０．コンピュータを利用して、各々に多数の化合物を含む複数の直接多様化化 学ライブラリを繰り返し生成する方法であって、 前記直接多様化化学ライブラリに含まれる化合物は、連続する繰り返しの各々 の間に指定された一群の活性／特性によりいっそう密接に適合し、さらに前記方 法は、 （１）ロボット合成命令に従って、複数の化合物を含む直接多様化化学ライブ ラリをロボット合成する工程と、 （２）前記化合物に関係する構造・活性データを得るために、前記化合物をロ ボット分析する工程と、 （３）コンピュータ制御下で、過去において分析され、かつ合成された化合物 に関連する履歴構造・活性データと前記化合物の前記構造・活性データとを分析 することによって、強化された予測かつ識別される能力を持つ構造・活性モデル を誘導する工程と、 （４）コンピュータ制御下で、かつ前記構造・活性モデルにもとづいて、試薬 データベースから、化合された際に前記指定された一群の特性により一層密接に 適合する活性／特性を示すと予測された一群の化合物を生産するであろう試薬を 同定する工程と、 （５）コンピュータ制御下で、実行された場合に前記一群の化合物のロボット 合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する工程と、 （６）前記（１）ないし（５）の工程を繰り返し、かつ前記（１）の工程は生 成された前記ロボット合成命令を用いて繰り返される工程と、 を備えることを特徴とする方法。 ４１．前記（４）の工程は、コンピュータ制御下で、かつ前記構造・活性モデル にもとづいて、試薬データベースから、化合された際に前記構造・活性モデルを 根拠在るものとする優れた能力を持つことが予測される第２群の化合物を作るで あろう試薬を同定する工程を有し、該第２群の化合物は前記第１の化合物と相互 排他的にはならないものであり、また 前記（５）の工程は、コンピュータ制御下で、実行された際に前記第２群の化 合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する工程を有するこ とを特徴とする請求項４０に記載の方法。 ４２．前記（４）の工程は、試薬データベースから、化合された際に、前記第１ 群の化合物と相互に排他的とはならず、前記構造・活性モデル同士を区別する優 れた能力を持つことが予測される第２群の化合物を作るであろう試薬を同定する 工程を有し、該第２群の化合物は前記第１の化合物と相互排他的にはならないも のであり、また 前記（５）の工程は、コンピュータ制御下で、実行された際に前記第２群の化 合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する工程を有するこ とを特徴とする請求項４０に記載の方法。 ４３．前記（４）の工程は、コンピュータ制御下で、かつ前記構造・活性モデル にもとづいて、試薬データベースから、化合された際に、前記構造・活性モデル を根拠在るものとする優れた能力を持つことが予測される第２群の化合物を作り 、また前記構造・活性モデル同士を区別する優れた能力を持つことが予測される 第２群の化合物を作るであろう試薬を同定する工程を有し、前記第１群の化合物 、前記第２の化合物、および前記第３の化合物と相互排他的にはならないもので あり、また 前記（５）の工程は、コンピュータ制御下で、実行された際に前記第２群の化 合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する工程を有するこ とを特徴とする請求項４０に記載の方法。 ４４．前記（４）の工程は、試薬データベースから、化合された際に、前記第１ 群の化合物と相互に排他的とはならず、３次元レセプタに対する優れた適合性を 持つことが予測される第２群の化合物を作るであろう試薬を同定する工程を有し 、該第２群の化合物は前記第１の化合物と相互排他的にはならないものであり、 また 前記（５）の工程は、コンピュータ制御下で、実行された際に前記第２群の化 合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する工程を有するこ とを特徴とする請求項４０に記載の方法。 ４５．前記（４）の工程は、試薬データベースから、化合された際に、前記指定 された一群の活性／特性にもっとも密接に適合する活性／特性を持ち、かつ構造 ・活性データに含まれる化合物の特性に類似した構造的、物理的、または化学的 特性を持つ第２群の化合物を作るであろう試薬を同定する工程を有し、さらに前 記第１および第２群の化合物は互いに除外されず、また前記（５）の工程は、コ ンピュータ制御下で、実行された場合に前記第２群の化合物のロボット合成を可 能とさせるロボット合成命令を生成する工程を有することを特徴とする請求項４ ０に記載の方法。 ４６．（ａ）各々が前記同定された試薬のＮを用いて合成された、合成するかも しれない可能性のある化合物のリストを生成する工程と、 （ｂ）前記可能性のある化合物のリストから合成に適する候補化合物を選択す る工程を、前記（４）および（５）の工程の間に、さらに有することを特徴とす る請求項４０に記載の方法。 ４７．前記（５）の工程は、コンピュータ制御下で、実行された場合に前記一群 の化合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する工程を有す ることを特徴とする請求項４６に記載の方法。 ４８．前記候補化合物の最適の群を選択して、以下の因子： （ｉ）前記指定された一群の活性／特性によりいっそう密接に適合する活性／ 特性を示す前記候補化合物の各々の指定された能力； （ii）前記構造・活性モデルを確認する前記候補化合物の各々の指定された能 力； （iii）前記構造・活性モデル間を区別する前記候補化合物の各々の指定され た能力； （iv）優れた３次元的受容体適合を持つ前記候補化合物の各々の指定された能 力；および （ｖ）前記候補化合物の各々の構造的、物理的、または化学的特性と、前記指 定された一群の活性／特性に最も密接して適合する活性／特性を持つ構造・活性 データベースの化合物の特性との間の類似性、 の少なくとも一つにもとづいて合成する工程を、さらに有することを特徴とす る請求項４６に記載の方法。 ４９．前記（Ｃ）の工程は、 少なくとも一つの因子（ｉ）ないし（ｖ）にもとづいた前記候補化合物を個々 にランク付けすることによって前記最適な群を選択する工程を有することを特徴 とする請求項４８に記載の方法。 ５０．前記（Ｃ）の工程は、 少なくとも一つの因子（ｉ）ないし（ｖ）にもとづいた前記候補化合物の組み 合わせを個々にランク付けすることによって前記最適な群を選択する工程を有す ることを特徴とする請求項４８に記載の方法。 ５１．前記（７）の工程は、コンピュータ制御下で、実行された場合に前記最適 な一群の候補化合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する 工程を有することを特徴とする請求項４８に記載の方法。 ５２．指定された一群の活性／特性を持つ化合物を自動生成するシステムに用い られる合成プロトコル・ジェネレータであって、該システムは、コンピュータを 利用して、指定された一群の活性／特性を持つ化合物を自動的に生成するシステ ムであって、該システムは、ロボット合成命令にしたがって、複数の化合物から なる直接多様化化学ライブラリをロボット合成する少なくとも一つの化学合成ロ ボットと、複数の化合物が含まれる直接多様化化学ライブラリと、前記化合物を ロボット分析して前記化合物に関係する構造・活性データを獲得する少なくとも 一つの分析ロボットとを備え、また前記合成プロトコル・ジェネレータは、 強化された予測かつ区別能力を持つ構造・活性モデルを誘導するために、前記 化合物の前記構造・活性データと、過去において合成かつ分析された化合物に関 係する履歴構造・活性データとを分析する構造・活性モデル誘導手段と、 前記誘導・活性モデルにもとづいて、化合された際に、前記指定された一群の 活性／特性によりいっそう密接に適合する活性／特性を示すと予測された一群の 化合物を生産するであろう試薬を試薬データベースから同定する試薬同定手段と 、 実行された際に、前記化学合成ロボットが前記一群の化合物をロボット合成す るように命令するロボット合成命令を生成するロボット合成命令生成手段とを、 備えることを特徴とする合成プロトコル・ジェネレータ。 ５３．さらに、前記指定された一群の活性／特性に実質的に適合する前記化合物 のいずれかを同定するために、前記指定された一群の活性／特性に対して前記化 合物の前記構造・活性データを比較する比較手段と、 前記同定された化合物をリード化合物として分類する分類手段とを備えること を特徴とする請求項５２に記載の合成プロトコル・ジェネレータ。 ５４．前記試薬同定手段は、 前記構造・活性モデルにもとづいて、試薬データベースから、化合された際に 前記構造・活性モデルを根拠在るものとする優れた能力を持つことが予測される 第２群の化合物を作るであろう試薬を同定する手段を有し、該第２群の化合物は 前記第１の化合物と相互排他的にはならないものであり、また 前記ロボット合成命令生成手段は、実行された際に前記第２群の化合物のロボ ット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する手段を有することを特徴と する請求項５２に記載の合成プロトコル・ジェネレータ。 ５５．前記試薬同定手段は、 試薬データベースから、化合された際に、前記第１群の化合物と相互に排他的 とはならず、前記構造・活性モデル同士を区別する優れた能力を持つことが予測 される第２群の化合物を作るであろう試薬を同定する手段を有し、該第２群の化 合物は前記第１の化合物と相互排他的にはならないものであり、また 前記ロボット合成命令生成手段は、実行された際に前記第２群の化合物のロボ ット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する手段を有することを特徴と する請求項５２に記載の合成プロトコル・ジェネレータ。 ５６．前記試薬同定手段は、 試薬データベースから、化合された際に、前記構造・活性モデルを根拠在るも のとする優れた能力を持つことが予測される第２群の化合物を作り、また前記構 造・活性モデル同士を区別する優れた能力を持つことが予測される第２群の化合 物を作るであろう試薬を同定する手段を有し、前記第１群の化合物、前記第２の 化合物、および前記第３の化合物と相互排他的にはならないものでありまた 前記ロボット合成命令生成手段は、実行された際に前記第２群および第３群の 化合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する工程を有する ことを特徴とする請求項５２に記載の合成プロトコル・ジェネレータ。 ５７．前記試薬同定手段は、 試薬データベースから、化合された際に、前記第１群の化合物と相互に排他的 とはならず、３次元レセプタに対する優れた適合性を持つことが予測される第２ 群の化合物を作るであろう試薬を同定する手段を有し、該第２群の化合物は前記 第１の化合物と相互排他的にはならないものであり、 また 前記ロボット合成命令生成手段は、実行された際に前記第２群の化合物のロボ ット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する手段を有することを特徴と する請求項５２に記載の合成プロトコル・ジェネレータ。 ５８．前記試薬同定手段は、 試薬データベースから、化合された際に、前記指定された一群の活性／特性に もっとも密接に適合する活性／特性を持ち、かつ構造・活性データに含まれる化 合物の特性に類似した構造的、物理的、または化学的特性を持つ第２群の化合物 を作るであろう試薬を同定する手段を有し、 また 前記ロボット合成命令生成手段は、実行された際に前記第２群の化合物のロボ ット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する手段を有することを特徴と する請求項５２に記載の合成プロトコル・ジェネレータ。 ５９．前記合成プロトコル・ジェネレータは、さらに、 各々が前記同定された試薬のＮを用いて合成された、合成するかもしれない可 能性のある化合物のリストを生成する手段と、 前記可能性のある化合物のリストから合成に適する候補化合物を選択する手段 と、 を有することを特徴とする請求項５２に記載の合成プロトコル・ジェネレータ 。 ６０．前記ロボット合成命令生成手段は、実行された場合に、前記一群の化合物 のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する手段を有することを 特徴とする請求項５９に記載の合成プロトコル・ジェネレータ。 ６１．前記合成プロトコル・ジェネレータは、以下の因子： （ｉ）前記指定された一群の活性／特性によりいっそう密接に適合する活性／ 特性を示す前記候補化合物の各々の指定された能力； （ii）前記構造・活性モデルを確認する前記候補化合物の各々の指定された能 力； （iii）前記構造・活性モデル間を区別する前記候補化合物の各々の指定され た能力； （iv）優れた３次元的受容体適合を持つ前記候補化合物の各々の指定された能 力；および （ｖ）前記候補化合物の各々の構造的、物理的、または化学的特性と、前記指 定された一群の活性／特性に最も密接して適合する活性／特性を持つ構造・活性 データベースの化合物の特性との間の類似性、 の少なくとも一つにもとづいて合成するために、さらに前記候補化合物の最適 の群を選択する最適群選択手段を有することを特徴とする請求項５９に記載の合 成プロトコル・ジェネレータ。 ６２．前記最適群選択手段は、 少なくとも一つの因子（ｉ）ないし（ｖ）にもとづいた前記候補化合物を個々 にランク付けすることによって前記最適な群を選択する手段を有することを特徴 とする請求項６１に記載の合成プロトコル・ジェネレータ。 ６３．前記最適群選択手段は、 少なくとも一つの因子（ｉ）ないし（ｖ）にもとづいた前記候補化合物の組み 合わせを個々にランク付けすることによって前記最適な群を選択する手段を有す ることを特徴とする請求項６１に記載の合成プロトコル・ジェネレータ。 ６４．前記ロボット合成命令生成手段は、実行された場合に、前記最適な一群の 候補化合物のロボット合成を可能とさせるロボット合成命令を生成する手段を有 することを特徴とする請求項６１に記載の合成プロトコル・ジェネレータ。