HUT77914A - Rendszer és eljárás kívánt tulajdonságú kémiai vegyületek automatikus előállítására - Google Patents

Rendszer és eljárás kívánt tulajdonságú kémiai vegyületek automatikus előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUT77914A
HUT77914A HU9801578A HU9801578A HUT77914A HU T77914 A HUT77914 A HU T77914A HU 9801578 A HU9801578 A HU 9801578A HU 9801578 A HU9801578 A HU 9801578A HU T77914 A HUT77914 A HU T77914A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
synthesis
chemical
activity
unit
Prior art date
Application number
HU9801578A
Other languages
English (en)
Inventor
Dimitris K. Agrafiotis
Roger F. Bone
Francis R. Salemme
Richard M. Soll
Original Assignee
3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. filed Critical 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.
Publication of HUT77914A publication Critical patent/HUT77914A/hu

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
    • C07K1/047—Simultaneous synthesis of different peptide species; Peptide libraries
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B15/00—ICT specially adapted for analysing two-dimensional or three-dimensional molecular structures, e.g. structural or functional relations or structure alignment
    • G16B15/30—Drug targeting using structural data; Docking or binding prediction
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B35/00—ICT specially adapted for in silico combinatorial libraries of nucleic acids, proteins or peptides
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/10—Analysis or design of chemical reactions, syntheses or processes
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/60—In silico combinatorial chemistry
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/60—In silico combinatorial chemistry
    • G16C20/62—Design of libraries
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/0059—Sequential processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00592—Split-and-pool, mix-and-divide processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00596—Solid-phase processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00599—Solution-phase processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/00686—Automatic
    • B01J2219/00689—Automatic using computers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/00686—Automatic
    • B01J2219/00691—Automatic using robots
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/00695—Synthesis control routines, e.g. using computer programs
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/00698—Measurement and control of process parameters
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/007—Simulation or vitual synthesis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B01J2219/00725—Peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C40B40/10—Libraries containing peptides or polypeptides, or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
    • C40B50/08—Liquid phase synthesis, i.e. wherein all library building blocks are in liquid phase or in solution during library creation; Particular methods of cleavage from the liquid support
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/70—Machine learning, data mining or chemometrics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/11—Automated chemical analysis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Library & Information Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Information Retrieval, Db Structures And Fs Structures Therefor (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Rendszer és eljárás kívánt tulajdonságú kémiai vegyületek automatikus előállítására
A találmány tárgya általánosságban meghatározott fizikai, kémiai vagy bioaktiv tulajdonságokkal rendelkező kémiai entitások létrehozása, különösen pedig elsődleges gyógyszer hatóanyagok automatikus létrehozása irányított diverzitású kémiai könyvtárak, számítógépen alapuló iteratív robotikus szintézise és analízise útján
Hagyományosan a hasznos tulajdonságokkal rendelkező új kémiai entitásokat úgy hozzák létre, hogy valamilyen kívánt tulajdonságú vagy aktivitású kémiai vegyületet (elsődleges vegyületnek) hívják, beazonosítanak, létrehozzák variánsait, majd ezeknek a variáns vegyületeknek kiértékelik a tulajdonságait és aktivitásait. Hasznos tulajdonságokkal rendelkező kémiai entitások közé sorolhatunk számos festéket, végkiképző anyagot (finist), lágyítót, felületaktív anyagot, illatosító anyagot, ízesítő anyagot és bioaktiv vegyületet, de ide tartozhat bármely más, más hasznos tulajdonsággal rendelkező kémiai vegyület is, amelyet kémiai struktúrája, összetétele vagy fizikai állapota határoz meg. Ilyen kívánatos biológiai aktivitású kémiai entitások közé tartoznak a gyógyszerek, növényvédőszerek, rovarírtószerek, állategészségügyi termékek, stb. Az elsődleges vegyületek ilyen hagyományos megközelítésű előállítása számos hiányossággal jár együtt, különösen ha az bioaktiv vegyületek felfedezésére vonatkozik.
Egy lényeges hiányosság a hagyományos megközelítés első lépésével, azaz az elsődleges vegyület beazonosításával függ össze. Hagyományosan az elsődleges vegyületek kutatása rendszerint vegyület bankok, például kereskedelmi, házi vagy természetes termékek kémiai könyvtárainak analízisére korlátozódott. Ennek köszönhetően a hagyományos megközelítés egy alapvető korlátját a szóbanforgó kémiai könyvtárak hozzáférhetőségének, méretének, szerkezei diverzitásának függősége jelenti. Jóllehet a kémiai könyvtárak együttesen megközelítőleg 9 millió azonosított vegyületet tartalmaznak, az 1200-nál kisebb molekula tömegű összes lehetséges szerves vegyületnek csupán csekély mintáját alkotják. Ezen túlmenően a nevezett könyvtáraknak csupán kis részhalmaza férhető hozzá általában biológiai tesztek céljára. így tehát a hagyományos megközelítést a már korábban beazonosított kémiai vegyületek viszonylag kis halmaza határolja be, ami hátrányosan befolyásolja az új elsődleges vegyületek beazonosítását.
A kémiai könyvtárak vegyületeit hagyományosan gyakorlati tudomány és kémiai intuíció »
' - 2 · ötvözésével meg is szűrik (új elsődleges vegyületek azonosítása céljából). Azonban mint azt Rudy M. Baum Combinatorial Approaches Provide Fresh Leads fór Medicinái Chemistry című, a C.& EN folyóirat 1994. február 7-i számában, a 20-26. oldalon írja: ...a kémiai intuíció, legalábbis napjainkig, a gyógyszerkutatásokban nem bizonyult különösen jó elsődleges vegyület forrásnak.
Egy további hátrány a hagyományos megközelítés második lépéséhez, azaz az elsődleges vegyület variánsainak előállításához kötődik. Hagyományos módon az elsődleges vegyület variánsokat vegyészek állítják elő hagyományos kémiai szintézis eljárásokkal. Ezeket a kémiai szintézis eljárásokat vegyészek manuálisan végzik el. Ennek következtében az elsődleges vegyület variánsok előállítása nagyon munkaintenzív és időrabló művelet. így például számos vegyész éveket tölt el egyetlen elsődleges vegyület csupán kis részhalmazának a létrehozásával. A fent említett szerző nevezett cikkében megállapítja, hogy ...a gyógyszervegyészek hagyományos szintézis technikákat alkalmazva soha nem képesek egy adott, ígéretes elsődleges vegyület összes lehetséges analógjának szintetizálására. így az elsődleges vegyület variánsok létrehozására vonatkozó hagyományos, manuális eljárások alkalmazása abba az irányba hat, hogy lehatárolja az új elsődleges gyógyszer vegyületként kifejleszthető vegyületek számát. Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy az új elsődleges vegyület létrehozására vonatkozó hagyományos megközelítés nem hatékony, erősen munkaigényes, időrabló művelet, amelynek alkalmazási köre is erősen behatárolt.
Az utóbbi időkben felerősödtek azok az igyekezetek, amelyek új kémiai elsődleges vegyületek előállításánál a kombinatorikus kémiai könyvtárak felhasználására összpontosítanak. Egy kombinatorikus kémiai könyvtár vagy kémiai szintézis, vagy biológiai szintézis útján, bizonyos számú kémiai, építőkockák, például reagensek kombinálásával előállított különböző kémiai vegyületek gyűjteménye. Például egy lineáris kombinatorikai kémiai könyvtára mint például egy polipeptid könyvtárat aminosavaknak nevezett kémiai építőkocka készlet adott vegyülethosszúsághoz tartozó (azaz egy polipeptid vegyületben az aminosavak számához tartozó) összes lehetséges módon elvégzett kombinálásával hozunk létre. Kémiai építőkockák ilyen kombinatorikai összekeverésével elméletileg kémiai vegyületek millióit tudjuk szintetizálni. Például egy jegyzetíró megfigyelte, hogy száz felcserélhető kémiai építőkocka szisztematikus kombinatorikus összekeverésével elméletileg százmillió tetramer vegyület vagy tízmilliárd pentamer vegyület szintetizálható (lásd Gallop et al.: Applications • · • ·
-3of Combinatorial Technologies to Drug Discovery, Background and Peptide Combinatorial Libraries, Journal of Madicinal Chemistry, 37 évf. 9. szám, 1233-1250. oldal, 1994. április 29).
Napjainkig a kombinatorikus kémiai könyvtárakkal kapcsolatos legtöbb munka peptidekre és oligonukleotidekre korlátozódott bioaktív ágensek beazonosítása céljából, és igen kevés kutatást végeztek a nem-peptid és nem-nukleotid alapú kombinatorikus kémiai könyvtárak felhasználásával. Bebizonyosodott, hogy a peptid és oligonukleotid alapú kombinatorikus kémiai könyvtárakban lévő vegyületeket kielemezve bioaktív tulajdonságú vegyületek azonosíthatók be. Nincs egyetértés azonban abban, hogy gyógyászati felhasználásra kívánatos bioaktív tulajdonságokkal és kívánt profillal rendelkezőként beazonosított ilyen vegyületeket milyen módon tudunk felhasználni. Néhány kommentátor úgy véli, hogy ezeket a vegyületeket orálisan hatékony gyógyszerekként lehet alkalmazni. Ez azonban több okból sem fogadható el teljes mértékben. Először, ezeknek a vegyületeknek hiányozna a metabolikus stabilitása. Másodszor, ezek a vegyületek csupán nagyon drágán gyárthatók, mert az alapul szolgáló kémiai építőkockák legtöbbje magas árkategóriájú reagens. Harmadszor, ezeknek a vegyületeknek túl nagy molekulatömege lenne, ami a biológiai elviselhetőség illetve használhatóság problematikáját jelentené, (azaz csak injekció formájában lennének beadhatók).
Mások úgy vélik, hogy azokat a vegyületeket lehet egy kombinatorikai kémiai könyvtárból elsődleges vegyületekként felhasználni, amelyeket a kívánt biológiai tulajdonságokkal rendelkezőként azonosítottak be. Ezeknek az elsődleges vegyületeknek a variánsait az új bioaktív elsődleges vegyületek fent vázolt hagyományos előállítási módszere szerint lehetne előállítani és kifejleszteni. A kombinatorikai kémiai könyvtárak ilyen módon történő alkalmazása azonban nem képes a hagyományos elsődleges vegyület létrehozással társult összes probléma megoldására, pontosabban nincs megoldva az elsődleges vegyületek variánsainak manuális szintetizálásával kapcsolatos problémák köre.
A gyakorlatban az elsődleges vegyületek létrehozásához a kombinatorikus kémiai könyvtárak alkalmazása még súlyosbítja a vázolt problémát. A kombinatorikus kémiai könyvtárakban igen gyakran egyre nagyobb diverzitást értek el, egyre nagyobb vegyületek felhasználásával (azaz nagyobb számú változó alegységéi vegyületekkel, például polipeptidek esetén pentamer vegyületekkel tetramer vegyület helyett). Azonban nagyobb vegyületek variánsai-4nak szintetizálása bonyolultabb, időigényesebb és költségesebb. Ezen túlmenően még mindig nem sikerült közvetlenül megcímezni a strukturális és funkcionális csoport diverzitás tényleges végeredményét; a bioaktív ágensek, mint a gyógyszerek és mezőgazdasági termékek olyan diverzitást mutatnak fel, amelyet a rendelkezésre álló peptid és oligonukleotid könyvtárakkal soha nem tudnánk elérni, mivel a rendelkezésre álló peptid és oligonukleotid komponsensek csupán korlátozott funkcionális csoportdiverzitással és korlátolt topológiával rendelkeznek a lehetséges komponensek inherens természete folytán. így az elsődleges vegyületek variánsainak szintetizálásával társított nehézségeket a tipikus peptid és oligonukleotid kombinatorikus kémiai könyvtárak használata ilyen elsődleges vegyületek létrehozása esetén még tovább súlyosbítja. A fenti tények nem csak bioaktív ágensekre érvényesek, hanem minden olyan elsődleges vegyületet előállító paradigmára igazak, amelynél meghatározott és specifikus aktivitású kémiai ágensre van szükség.
így az igény továbbra is fennáll meghatározott felhasználási célra orientált új, elsődleges vegyületek hatékony és hatásos előállítására alkalmas rendszer és módszer iránt.
Találmányunk kívánt fizikai, kémiai és/vagy biológiai tulajdonságokkal rendelkező kémiai entitások automatikus előállítására alkalmas, számítógéppel támogatott rendszerre és eljárásra vonatkozik, közvetetten tehát magára a rendszer és az eljárás révén előállított kémiai entitásokra is. A találmány lényegének bemutatása céljából találmányunkat gyógyszer vegyületek előállítása viszonylatában mutatjuk be, ám nyilvánvaló, hogy a találmány nem csak erre a területre korlátozódik.
Találmányunk pontosabban előírt fizikai, kémiai és/vagy biológiai tulajdonság készlettel rendelkező új kémiai vegyületek előállítására szolgáló iteratív eljárás, valamint ennek az eljárásnak a megvalósítására szolgáló rendszer. Az eljárás minden egyes iterációja során robotikus szintézis utasításoknak megfelelően robotikusan irányított diverzitású kémiai könyvtárat állítunk elő; a irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületeket számítógép segítségével elemezzük, és (együttesen struktúra-aktivitás modellnek nevezett) struktúra aktivitás illetve struktúra-tulajdonság modelleket hozunk létre és/vagy finomítunk; és új robotikus szintézis utasításokat hozunk létre a irányított diverzitású kémiai könyvtár szintézisének a vezérléséhez a következő iterációra.
Részletesebben nézve az eljárás minden egyes iterációja során a találmány szerinti rendszer
- 5 robotikus szintézis utasításoknak megfelelően sok kémiai vegyületet tartalmazó irányított diverzitású kémiai könyvtár robotikus szintézisét végzi. A kémiai vegyületeket robotikusan elemezzük a hozzájuk tartozó struktúra-aktivitás / struktúra-tulajdonság adatok megszerzésére (a továbbiakban struktúra-aktivitás adatoknak nevezzük ezeket). A struktúra aktivitás adatokat struktúra aktivitás/struktúra tulajdonság adatbázisban (a továbbiakban struktúra aktivitás adatbázis) tároljuk. Ez a struktúra aktivitás adatbázis tárolja a korábban szintetizált vegyületekhez tartozó struktúra aktivitás adatokat is.
A találmány szerinti rendszer számítógép támogatással az összes megelőző iterációból (vagy az összes megelőző iteráció például felhasználó által specifikált alkészletéből) nyert kémiai vegyületek struktúra aktivitás adatait, és a lényegében a nyert adatoknak megfelelő struktúra aktivitás modelleket szerkeszt.
A találmány szerinti rendszer ezután ugyancsak számítógépes támogatással azonosítja azokat a reagenseket egy reagens adatbázisból, amelyek egymással kombinálva olyan vegyületeket alkotnak, amelyek célja (1) a javított aktivitás illetve tulajdonságok bizonyítása, (2) letesztelik az aktuális struktúra aktivitás modellek érvényességét, és/vagy (3) különbséget tesznek a különböző struktúra aktivitás modellek között. A találmány szerinti rendszerrel egyidejűleg számos struktúra aktivitás modellt tudunk tesztelni és kiértékelni.
Ezt követően a javasolt rendszer számítógép támogatással olyan új robotikus szintézis utasításokat állít elő, amelyek végrehajtásuk során a beazonosított reagensek megválasztott kombinációiból kémiai vegyületek robotikus szintézisét teszik lehetővé. Ezeket az új robotikus szintézis utasítást használjuk fel a következő iteráció során új irányított diverzitású kémiai könyvtár létrehozására.
A kitűzött feladat megoldása során továbbá olyan rendszert vettünk alapul kívánt tulajdonságú kémiai vegyületek számítógép támogatású automatikus előállítására, amely a találmány értelmében robotikus szintézis utasításoknak megfelelően több kémiai vegyületet tartalmazó irányított diverzitású kémiai könyvtárat robotikusan szintetizáló egy vagy több kémiai szintézis robotot, a kémiai vegyületeket azokhoz tartozó struktúra aktivitás adatok kinyerésére robotikusan elemző egy vagy több analízis robotot, továbbá szintézis protokoll generátort tartalmaz, mely utóbbinak a kémiai vegyületek struktúra aktivitás adatát az előírt aktivitás/tulajdonság készlettel összehasonlító és ezáltal az előírt aktivitás/tulajdonság készletnek
- 6 lényegében megfelelő bármelyik kémiai vegyületet azonosító összehasonlító egysége, az azonosított kémiai vegyületeket elsődleges vegyületként osztályozó osztályozó egysége, a vegyületek struktúra aktivitás adatát és a megelőzőleg szintetizált és elemzett vegyületekre vonatkozó történeti struktúra aktivitás adatokat elemző és ezzel javított előrejelző és megkülönböztető képességű struktúra aktivitás modelleket levezető struktúra aktivitás modell levezető egysége, továbbá a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően egy reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, amelyek egymással kombinálva előrejelzés szerint az előírt aktivitás/tulajdonság készletet még jobban megközelítő aktivitást vagy tulajdonságokat felmutató vegyület készletet állítanak elő, valamint végrehajtásuk során a kémiai szintézis robotok számára a vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egységgel rendelkezik.
A találmány szerinti rendszer egy előnyös kiviteli alakja értelmében a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat létrehozó egysége van.
A találmány szerinti rendszer egy további előnyös kiviteli alakja értelmében a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbít a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat létrehozó egysége van.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás mo- 7 deliek érvényesítésére kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet, továbbá előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre kiváló képességgel rendelkező harmadik vegyület készletet hoznak létre, ahol az első, a második és a harmadik vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységének a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robotoknak a második és harmadik vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
Előnyös a találmány értelmében továbbá, ha a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a háromdimenziós receptor illeszkedésre kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat létrehozó egysége van.
Fentieken túlmenően előnyös, ha a reagens azonosító egységnek a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva egy struktúra aktivitás adatbázisban lévő és aktivitásukkal /tulajdonságaikkal az előírt aktivitás/tulajdonság készletet legjobban megközelítő vegyületek tulajdonságaihoz hasonló strukturális, fizikai vagy kémiai tulajdonságú második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második utasítás készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
Ugyancsak előnyös, ha a szintézis protokoll generátornak vélhetően szintetizálható potenciális kémiai vegyületek listáját előállító egysége van, ahol mindegyik potenciális kémiai vegyület a reagens azonosító egység által azonosított N számú reagens felhasználásával szintetizált, továbbá a potenciális kémiai vegyületek listájából szintézisre alkalmas kijelölt vegyületeket kiválasztó kijelölt vegyület azonosító egységgel rendelkezik.
Továbbá előnyös, ha N olyan nagyságrendű, hogy minden egyes szintetizált vegyület három
-8változtatható alegységet tartalmaz.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha N értéke legalább I és kisebb mint 500.
Előnyös továbbá, ha az analízis robotnak a kémiai vegyületeket elemző és azokra vonatkozó struktúra és összetétel adatokat nyerő egysége, a struktúra és összetétel adatokat elemző és ezzel a megfelelően szintetizált kémiai vegyületeket jelző és a nem megfelelően szintetizált kémiai vegyületeket jelző kémiai szintézis indíciát előállító egysége, valamint a struktúra és összetétel adatokat és a kémiai szintézis indíciákat struktúra aktivitás adatbázisban tároló egysége van, ahol a struktúra aktivitás adatbázisban korábban szintetizált kémiai vegyületekre vonatkozó struktúra és összetétel adatok és kémiai szintézis indíciák is el vannak tárolva.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha a kijelölt vegyületet azonosító egységnek a struktúra aktivitás adatbázisból a potenciális kémiai vegyületekre vonatkozó bármely kémiai szintézis indíciát előhívó egysége, valamint bármely, egy adott esetben létező és a potenciális kémiai vegyületekkel társított előhívott kémiai szintézis indícia által jelzetten korábban megfelelően szintetizált potenciális kémiai vegyületet kijelölt vegyületként kiválasztó egysége van.
Előnyös továbbá, ha a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek végrehajtása során a kémiai szintézis robot számára a kijelölt vegyületek robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
Előnyös a találmány értelmében továbbá, ha a szintézis protokoll generátor legalább egy tényezőn alapulóan a kijelölt vegyületek optimális készletét kiválasztó egységet tartalmaz, ahol a tényezők az alábbiak:
(I) a kijelölt vegyületek elörejelzett aktivitás / tulajdonság képessége sokkal jobban megközelíti az előírt aktivás / tulajdonság készletet, mint azt a struktúra aktivitás modellek jelzik, (II) elörejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére, (III) elörejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre,
- 8 változtatható alegységet tartalmaz.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha N értéke legalább 1 és kisebb mint 500.
Előnyös továbbá, ha az analízis robotnak a kémiai vegyületeket elemző és azokra vonatkozó struktúra és összetétel adatokat nyerő egysége, a struktúra és összetétel adatokat elemző és ezzel a megfelelően szintetizált kémiai vegyületeket jelző és a nem megfelelően szintetizált kémiai vegyületeket jelző kémiai szintézis indíciát előállító egysége, valamint a struktúra és összetétel adatokat és a kémiai szintézis indíciákat struktúra aktivitás adatbázisban tároló egysége van, ahol a struktúra aktivitás adatbázisban korábban szintetizált kémiai vegyületekre vonatkozó struktúra és összetétel adatok és kémiai szintézis indíciák is el vannak tárolva.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha a kijelölt vegyületet azonosító egységnek a struktúra aktivitás adatbázisból a potenciális kémiai vegyületekre vonatkozó bármely kémiai szintézis indíciát előhívó egysége, valamint bármely, egy adott esetben létező és a potenciális kémiai vegyületekkel társított előhívott kémiai szintézis indícia által jelzetten korábban megfelelően szintetizált potenciális kémiai vegyületet kijelölt vegyületként kiválasztó egysége van.
Előnyös továbbá, ha a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek végrehajtása során a kémiai szintézis robot számára a kijelölt vegyületek robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van
Előnyös a találmány értelmében továbbá, ha a szintézis protokoll generátor legalább egy tényezőn alapulóan a kijelölt vegyületek optimális készletét kiválasztó egységet tartalmaz, ahol a tényezők az alábbiak:
(I) a kijelölt vegyületek előrejelzett aktivitás / tulajdonság képessége sokkal jobban megközelíti az előírt aktivás / tulajdonság készletet, mint azt a struktúra aktivitás modellek jelzik, (II) előrejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére, (III) előrejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre, • ·
-9(IV) előrejelzett képességgel rendelkeznek kiváló háromdimenziós receptor illeszkedésre és (V) strukturális, fizikai vagy kémiai tulajdonságuk hasonlít az előírt aktivitás/tulajdonság készletnek legjobban megfelelő aktivitású/tulajdonságú, egy struktúra aktivitás adatbázisban lévő vegyületek tulajdonságaihoz.
Előnyös továbbá, ha a kijelölt vegyületeket a (I)-(V) tényezők legalább egyikén alapulóan egyedi sorbarendezéssel optimális készletet kiválasztó egységet tartalmaz.
A találmány szerinti rendszer egy további előnyös kiviteli alakja értelmében a kijelölt vegyületek kombinációit a (I)-(V) tényezők legalább egyikén alapulóan sorbarendezéssel optimális készletet kiválasztó egyéget tartalmaz.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek végrehajtása során a kémiai szintézis robotok számára a kijelölt vegyületek optimális készletét robotikusan szintetizálni engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
Előnyös továbbá, ha a reagens azonosító egység kezelői bevitt utasítás alapján működik.
Fentieken túlmenően előnyös továbbá, ha a robotikus szintézis utasítás előállító egységnek a robotikus szintézis utasítás előállítására vonatkozó kezelői bevitt utasítást fogadó egysége, valamint a legalább részben a bevitt kezelői utasításon alapulva robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
Ugyancsak előnyös, ha a reagensek thrombin inhibitorok szintetizálására alkalmas aminokat tartalmaznak.
A kitűzött feladat megoldása során olyan eljárást vettünk alapul több kémiai vegyületet tartalmazó több irányított diverzitású kémiai könyvtár számítógép támogatású iteratív előállítására, ahol a irányított diverzitású kémiai könyvtárakban lévő kémiai vegyületek az egymást követő iterációs lépések során egyre jobban megfelelnek egy előírt aktivitás / tulajdonság készletnek. A továbbfejlesztés értelmében robotikus szintézis utasításoknak megfelelően kémiai vegyületeket tartalmazó irányított diverzitású kémiai könyvtárat robotikusan szintetizálunk, a kémiai vegyületeket robotikusan elemezzük, és ezáltal ezekre vonatkozó struktú- 10ra aktivitás adatokat nyerünk, számítógép vezérléssel elemezzük a vegyületek struktúra aktivitás adatait és a korábbi iterációs lépések során szintetizált és elemzett vegyiiletekre vonatkozó történeti struktúra aktivitás adatokat és ezzel javított előrejelző és megkülönböztető képességgel rendelkező struktúra aktivitás modelleket vezetünk el, számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően egy reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosítunk, amelyek egymással kombinálva előrejelzés szerint az előírt aktivitás / tulajdonság készletet jobban megközelítő aktivitást / tulajdonságokat felmutató vegyület készletet hoznak létre, számítógép vezérléssel olyan robotikus szintézis utasításokat állítunk elő, amelyek végrehajtásuk esetén engedélyezik a vegyület készlet robotikus szintetizálását, és az előző lépéseket ismételjük úgy, hogy az első lépést a létrehozott robotikus szintézis utasításokat felhasználva ismételjük meg.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a reagensek azonosítása során számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően olyan reagenseket azonosítunk a reagens adatbázisból, amely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet állítanak elő, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá számítógép vezérléssel olyan robotikus szintézis utasításokat állítunk elő, amelyek végrehajtásuk során engedélyezik a második vegyület készlet robotikus szintetizálását.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja értelmében a reagensek azonosítása során számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően olyan reagenseket azonosítunk a reagens adatbázisból, amely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet állítanak elő, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá számítógép vezérléssel olyan robotikus szintézis utasításokat állítunk elő, amelyek végrehajtásuk során engedélyezik a második vegyület készlet robotikus szintetizálását.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosítunk, amelyek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére
-11kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet, valamint előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre kiváló képességgel rendelkező harmadik vegyület készletet hoznak létre, ahol az első, a második és a harmadik vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá számítógép vezérléssel végrehajtásuk során a második és a harmadik vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat állítunk elő.
Előnyös a találmány értelmében továbbá, ha a reagensek azonosítása során számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően olyan reagenseket azonosítunk a reagens adatbázisból, amely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a háromdimenziós receptor illeszkedésre kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet állítanak elő, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá számítógép vezérléssel olyan robotikus szintézis utasításokat állítunk elő, amelyek végrehajtásuk során engedélyezik a második vegyület készlet robotikus szintetizálását.
Ugyancsak előnyös, ha a reagensek azonosítása során számítógép vezérléssel olyan reagenseket azonosítunk a reagens adatbázisból, amelyek egymással kombinálva olyan szerkezeti, fizikai vagy kémiai tulajdonságú második vegyület készletet állítanak elő, amely hasonló az előírt aktivitás/tulajdonság készletet legjobban megközelítő aktivitású/tulajdonságú, egy struktúra aktivitás adatbázisban lévő vegyületek tulajdonságaihoz, ahol az első és második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, és számítógép vezérléssel végrehajtásuk során a második vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat állítunk elő.
Előnyös továbbá, ha a reagensek azonosítása és a robotikus szintézis utasítások létrehozása között a reagensek azonosítása során először vélhetően szintetizálható potenciális kémiai vegyület listát hozunk létre, ahol mindegyik potenciális kémiai vegyület N számú azonosított reagens felhasználásával szintetizált, majd a potenciális kémiai vegyület listából szintézisre alkalmas több kijelölt vegyületet kiválasztunk.
Fentieken túlmenően előnyös továbbá, ha számítógép vezérléssel végrehajtásuk során a kijelölt vegyületek robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat állítunk elő.
- 12 A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja értelmében járulékosan az alább felsorolt tényezők legalább egyikén alapulva szintetizálandó optimális kiválasztott vegyület készletet választunk ki .
(I) a kijelölt vegyületek előrejelzett aktivitás / tulajdonság képessége sokkal jobban megközelíti az előírt aktivás / tulajdonság készletet, mint azt a struktúra aktivitás modellek jelzik, (II) előrejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére, (III) előrejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre, (IV) előrejelzett képességgel rendelkeznek kiváló háromdimenziós receptor illeszkedésre és (V) strukturális, fizikai vagy kémiai tulajdonságuk hasonlít az előírt aktivitás/tulajdonság készletnek legjobban megfelelő aktivitású/tulajdonságú, egy struktúra aktivitás adatbázisban lévő vegyületek tulajdonságaihoz.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha az optimális készletet a felsorolt (I)-(V) tényezők legalább egyikén alapulóan a kijelölt vegyületek egyedi sorbarendezésével választjuk ki.
Előnyös továbbá, ha az optimális készletet a kijelölt vegyületek kombinációinak a (I)-(V) tényezők legalább egyikén alapuló sorbarendezésével választjuk ki.
Előnyös fentieken túlmenően, ha számítógép vezérléssel a végrehajtásuk során a kijelölt vegyületek optimális készletének robotikus szintézisét engedélyező robotikus szintézis utasításokat állítunk elő.
A kitűzött feladat megoldása során továbbá olyan szintézis protokoll generátort vettünk alapul kívánt tulajdonságú kémiai vegyületek számítógép támogatású automatikus előállítására, amely a találmány értelmében robotikus szintézis utasításoknak megfelelően több kémiai vegyületet tartalmazó irányított diverzitású kémiai könyvtárat robotikusan szintetizáló egy vagy több kémiai szintézis robotot, a kémiai vegyületeket azokhoz tartozó struktúra aktivitás adatok kinyerésére robotikusan elemző egy vagy több analízis robotot tartalmaz, továbbá a szintézis protokoll generátornak a kémiai vegyületek struktúra aktivitás adatát az
- 13 előírt aktivitás/tulajdonság készlettel összehasonlító és ezáltal az előírt aktivitás/tulajdonság készletnek lényegében megfelelő bármelyik kémiai vegyületet azonosító összehasonlító egysége, az azonosított kémiai vegyületeket elsődleges vegyületként osztályozó osztályozó egysége, a vegyületek struktúra aktivitás adatát és a megelőzőleg szintetizált és elemzett vegyületekre vonatkozó történeti struktúra aktivitás adatokat elemző és ezzel javított előrejelző és megkülönböztető képességű struktúra aktivitás modelleket levezető struktúra aktivitás modell levezető egysége, továbbá a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően egy reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, amelyek egymással kombinálva előrejelzés szerint az előirt aktivitás/tulajdonság készletet még jobban megközelítő aktivitást vagy tulajdonságokat felmutató vegyület készletet állítanak elő, valamint végrehajtásuk során a kémiai szintézis robotok számára a vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egységgel rendelkezik.
A találmány szerinti szintézis protokoll generátor egy előnyös kiviteli alakja értelmében a kémiai vegyületek struktúra aktivitás adatait az előírt aktivitás / tulajdonság készlettel öszszehasonlító egysége van az előírt aktivitás /utasítás készletnek lényegében megfelelő bármilyen kémiai vegyület azonosítására, és az azonosított kémiai vegyületeket elsődleges vegyületként osztályozó egysége van.
A találmány szerinti szintézis protokoll generátor egy további előnyös kiviteli alakja értelmében a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizárö, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat létrehozó egysége van.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre kiváló képességgel rendelkező második vegyület kész·· ·» ··
- 14 letet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat létrehozó egysége van.
Előnyös a találmány értelmében továbbá, ha a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet, továbbá előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre kiváló képességgel rendelkező harmadik vegyület készletet hoznak létre, ahol az első, a második és a harmadik vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységének a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robotoknak a második és harmadik vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
Ugyancsak előnyös, ha a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a háromdimenziós receptor illeszkedésre kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat létrehozó egysége van.
Fentieken túlmenően előnyös továbbá, ha a reagens azonosító egységnek a reagens adatbázisból olyan reagenseket számítógép vezérléssel azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva egy struktúra aktivitás adatbázisban lévő és aktivitásukkal /tulajdonságaikkal az előírt aktivitás/tulajdonság készletet legjobban megközelítő vegyületek tulajdonságaihoz hasonló strukturális, fizikai vagy kémiai tulajdonságú második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második utasítás készlet robotikus szintetizálását engedé- 15 lyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha vélhetően szintetizálható potenciális kémiai vegyületek listáját előállító egysége van, ahol mindegyik potenciális kémiai vegyület a reagens azonosító egység által azonosított N számú reagenst tartalmaz, továbbá a potenciális kémiai vegyületek listájából szintézisre alkalmas kijelölt vegyületeket kiválasztó kijelölt vegyület azonosító egységgel rendelkezik.
A találmány szerinti szintézis protokoll generátor egy további előnyös kiviteli alakja értelmében a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek végrehajtása során a kémiai szintézis robot számára a kijelölt vegyületek robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
Ugyancsak előnyös, ha a szintézis protokoll generátor legalább egy tényezőn alapulóan a kijelölt vegyületek optimális készletét kiválasztó egységet tartalmaz, ahol a tényezők az alábbiak:
(I) a kijelölt vegyületek előrejelzett aktivitás / tulajdonság képessége sokkal jobban megközelíti az előírt aktivás / tulajdonság készletet, mint azt a struktúra aktivitás modellek jelzik, (II) előrejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére, (III) előrejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre, (IV) előrejelzett képességgel rendelkeznek kiváló háromdimenziós receptor illeszkedésre és (V) strukturális, fizikai vagy kémiai tulajdonságuk hasonlít az előirt aktivitás/tulajdonság készletnek legjobban megfelelő aktivitású/tulajdonságú, egy struktúra aktivitás adatbázisban lévő vegyületek tulajdonságaihoz.
Előnyös továbbá a találmány értelmében, ha a kijelölt vegyületeket a (I)-(V) tényezők legalább egyikén alapulóan egyedi sorbarendezéssel optimális készletet kiválasztó egységet tartalmaz.
Fentieken túlmenően előnyös továbbá, ha a kijelölt vegyületek kombinációit a (I)-(V) ténye«· » * » * ·9·* ·
- 16zők legalább egyikén alapulóan sorbarendezéssel optimális készletet kiválasztó egyéget tartalmaz.
Előnyös végül, ha a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek végrehajtása során a kémiai szintézis robotok számára a kijelölt vegyületek optimális készletét robotikusan szintetizálni engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
Jóllehet oltalmi igényünk nem terjed ki rá, de a kitűzött feladatot olyan eljárást alapul véve is megoldottuk kívánt tulajdonságú kémiai vegyületek számítógépen alapuló automatikus előállítására, amelynek során a találmány érelmében robotikus szintézis utasításoknak megfelelően kémiai vegyületeket tartalmazó irányított diverzitású kémiai könyvtárat robotikusan szintetizálunk, a irányított diverzitású kémiai könyvtár kémiai vegyületeit robotikusan elemezzük és azokra vonatkozó struktúra aktivitás adatokat nyerünk ki, majd számítógép vezérléssel a kémiai vegyületek struktúra aktivitás adatait összehasonlítjuk az előírt tulajdonságok készletével és beazonosítjuk az előírt tulajdonságok követelményének lényegében megfelelő esetleges kémiai vegyületeket, majd számítógép vezérléssel a beazonosított kémiai vegyületeket elsődleges vegyületnek minősítjük, majd számítógép vezérléssel a vegyületek struktúra aktivitás adatait és a megelőzően szintetizált és elemzett vegyületekre vonatkozó történeti struktúra aktivitás adat kielemezzük és ezzel javított előrejelző és megkülönböztető képességgel rendelkező struktúra aktivitás modelleket vezetünk le, majd számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosítunk, amelyek egymással kombinálva előrejelzés szerint az előírt tulajdonságok készletét sokkal jobban megközelítő aktivitást/tulajdonságokat felmutató vegyület készletet hoznak létre, majd számítógép vezérléssel végrehajtásuk során a vegyület készlet robotikus szintézisét lehetővé tevő robotikus szintézis utasításokat állítunk elő, és a megelőző lépéseket ismételjük, amelynek során az első lépést az előállított robotikus szintézis utasítások felhasználásával ismételjük meg.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a reagensek azonosítása során számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően olyan reagenseket azonosítunk egy reagens adatbázisból, amelyek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére rendkívül jó képességű második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsö- 17nösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítások előállítása során a végrehajtása során a második vegyületkészlet robotikus szintézisét engedélyező robotikus szintézis utasításokat állítunk elő.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja értelmében a reagensek azonosítása során számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően olyan reagenseket azonosítunk egy reagens adatbázisból, amelyek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítások előállítása során a végrehajtásuk során a második vegyület készlet robotikus szintézisét engedélyező robotikus szintézis utasításokat hozunk létre.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően olyan reagenseket azonosítunk egy reagens adatbázisból, amelyek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek érvényesítéséhez kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet, továbbá előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre kiváló képességgel rendelkező harmadik vegyület készletet hoznak létre, ahol az első, a második és a harmadik vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítások előállítása során a végrehajtásuk során a második és harmadik vegyület készlet robotikus szintézisét engedélyező robotikus szintézis utasításokat állítunk elő.
Előnyös továbbá, ha a reagensek azonosítása során számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően olyan reagenseket azonosítunk egy reagens adatbázisból, amelyek egymással kombinálva előrejelzés szerint kiváló háromdimenziós receptor illeszkedéssel rendelkező második vegyület készletet állítanak elő, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítások előállítása során számítógép vezérléssel végrehajtásuk során a második vegyület készlet robotikus szintézisét engedélyező robotikus szintézis utasításokat állítunk elő.
Előnyös továbbá a találmány értelmében, ha a reagensek azonosítása során számítógép vezérléssel olyan reagenseket azonosítunk a reagens adatbázisból, amelyek egymással kombinálva olyan szerkezeti, fizikai vagy kémiai tulajdonságú második vegyület készletet állítanak • · • ···· · ·· • · · · ·
- 18 elő, amely hasonló az előírt aktivitás/tulajdonság készletet legjobban megközelítő aktivitású/tulajdonságú, egy struktúra aktivitás adatbázisban lévő vegyületek tulajdonságaihoz.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha a reagensek azonosítása során először vélhetően szintetizálható potenciális kémiai vegyület listát hozunk létre, ahol mindegyik potenciális kémiai vegyület N számú azonosított reagens felhasználásával szintetizált, majd a potenciális kémiai vegyület listából szintézisre alkalmas több kijelölt vegyületet kiválasztunk.
Fentieken túlmenően előnyös továbbá, ha N értéke legalább 1, de kisebb mint 500.
Előnyös továbbá, ha N értéke olyan nagyságrendű, hogy mindegyik szintetizált vegyület három változtatható alegységet tartalmaz.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha a kijelölt vegyületek kiválasztása során a kémiai vegyületeket elemezzük és hozzájuk tartozó struktúra és összetétel adatokat nyerünk, ezeket a struktúra és összetétel adatokat elemezzük és kémiai szintézis indíciákat állítunk elő, amelyek jelzik, hogy mely kémiai vegyületek lettek sikeresen szintetizálva és mely kémiai vegyületek szintetizálása maradt sikertelen, majd a struktúra aktivitás adatokat és a kémiai szintézis indíciákat struktúra aktivitás adatbázisban eltároljuk, amelyben korábban szintetizált kémiai vegyületekre vonatkozó struktúra és összetétel adatok és kémiai szintézis indíciák is el vannak tárolva.
Előnyös, ha a struktúra és összetétel adatok elemzése során a struktúra aktivitás adatbázisból a potenciális kémiai vegyületekre vonatkozó bármely kémiai szintézis indíciát előhívjuk és kijelölt vegyületként bármely olyan potenciális kémiai vegyületet kiválasztunk, amely megelőzőleg az adott esetben létező és a potenciális kémiai vegyületekre vonatkozó előhívott kémiai szintézis indíciák által jelzett módon sikeresen került szintetizálásra.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha a struktúra és összetétel adatok elemzése során a struktúra aktivitás adatbázisból a potenciális kémiai vegyületekre vonatkozó bármely kémiai szintézis indíciát előhívunk, majd a kijelölt vegyületek köréből eltávolítjuk bármely potenciális kémiai vegyületet, amely megelőzőleg az adott esetben létező és a potenciális kémiai vegyületre vonatkozó előhívott kémiai szintézis indícia által jelzett módon sikertelen szintetizálásra került.
- 19Előnyös továbbá, ha a robotikus szintézis utasítások előállítása során számítógép vezérléssel a végrehajtásuk során a kijelölt vegyületek robotikus szintézisét engedélyező robotikus szintézis utasításokat állítunk elő.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatositási módja értelmében járulékosan az alább felsorolt tényezők legalább egyikén alapulva szintetizálandó optimális kiválasztott vegyület készletet választunk ki:
(I) a kijelölt vegyületek előrejelzett aktivitás / tulajdonság képessége sokkal jobban megközelíti az előírt aktivás / tulajdonság készletet, mint azt a struktúra aktivitás modellek jelzik, (II) előrejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére, (III) előrejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre, (IV) előrejelzett képességgel rendelkeznek kiváló háromdimenziós receptor illeszkedésre és (V) strukturális, fizikai vagy kémiai tulajdonságuk hasonlít az előírt aktivitás/tulajdonság készletnek legjobban megfelelő aktivitású/tulajdonságú, egy struktúra aktivitás adatbázisban lévő vegyületek tulajdonságaihoz.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha az optimális készletet a felsorolt (I)-(V) tényezők legalább egyikén alapulóan a kijelölt vegyületek egyedi sorbarendezésével választjuk ki.
Fentieken túlmenően előnyös továbbá, ha az optimális készletet a kijelölt vegyületek kombinációinak a (I)-(V) tényezők legalább egyikén alapuló sorbarendezésével választjuk ki.
Ugyancsak előnyös, ha számítógép vezérléssel a végrehajtásuk során a kijelölt vegyületek optimális készletének robotikus szintézisét engedélyező robotikus szintézis utasításokat állítunk elő.
Előnyös továbbá, ha a reagensek azonosítását kezelői bevitt utasítások alapján hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatositási módja értelmében a robotikus • ·
-20szintézis utasítások előállítása során a robotikus szintézis utasítások létrehozására vonatkozó kezelői bevitt utasításokat fogadunk és a robotikus szintézis utasításokat legalább részben a bevitt kezelői utasítások alapján állítjuk elő.
Ugyancsak előnyös a találmány értelmében, ha a reagensekbe thrombin inhibitorok szintetizálására alkalmas aminokat is beleértünk.
A találmány további jellemzőit és előnyeit, valamint a találmány különböző kiviteli alakjainak felépítését és működését az alábbiakban a csatolt rajz segítségével ismertetjük részletesebben. A rajzon az azonos vagy hasonló felépítésű vagy feladatú elemek azonos vagy hasonló hivatkozási jellel szerepelnek, továbbá a hivatkozási számok legnagyobb helyértékű eleme azt az ábrát jelzi, amelyben a hozzátartozó elem először jelenik meg. A rajzon az
1. ábra a találmány szerinti vegyület előállító rendszer egy lehetséges kiviteli alakjának tömbvázlata, a
2. ábrán a találmány szerinti vegyület előállító rendszer egy lehetséges adatés anyagmozgási útvonalának folyamatábrája látható, a
3-6. ábrákon a találmány szerinti vegyület előállító rendszer egy lehetséges kiviteli alakjának működését mutatjuk be folyamatábra szinten, a
7. ábra a találmány szerinti vegyület előállító rendszer részét alkotó struktúra aktivitás adatbázis előnyös kiviteli alakjának tömbvázlata, a
8. ábra a struktúra aktivitás adatbázisban lévő rekordok szempontjából közösjavasolt adatbázis rekord formátumot mutat, a
9. ábrán a találmány szerinti vegyület előállító rendszer részét képező analízis robotok egy előnyös kiviteli alakjának felépítése tömbvázlat szinten, a
10. ábrán a találmány olyan kiviteli alakját tüntettük fel, amelyben a szóba jöhető vegyületek jósolt háromdimenziós receptor illeszkedésük szerint vannak sorba állítva, a
-21 11. ábrán a találmány előnyös, magas szintű működésének folyamatábrája látható és a
12. ábra egy példaképpen vett trombin irányított diverzitású kémiai könyvtár vázlata.
Találmányunk előírt fizikai, kémiai és/vagy bioaktív tulajdonság készlettel rendelkező kémiai entitások számítógéppel támogatott létrehozására vonatkozik, irányított diverzitású kémiai könyvtárak számítógépen alapuló iteratív robotikus szintézise és elemzése útján. Találmányuk a javasolt eljárással létrehozott új kémiai entitásokra is kiterjed
A találmány értelmében egy irányított diverzitású kémiai könyvtár nem azonos egy kombinatorikus kémiai könyvtárral. Mint korábban kifejtettük, egy kombinatorikus kémiai könyvtár számos olyan kémiai vegyületet tartalmaz, amelyek egy adott vegyület hosszra (azaz egy vegyületben lévő építőkockák számára) szóba jöhető összes lehetséges módon egy kémiai építő kocka készlet kombinálásával lettek létrehozva. Például induljunk ki abból, hogy (A, B, C jelzésű) három kémiai építőkockát használunk egy kombinatorikus kémiai könyvtár létrehozására. Tegyük fel továbbá, hogy a kombinatorikus kémiai könyvtárban lévő vegyületek hossza kettő. Ebben az esetben a következő vegyületeket hozhatjuk létre: AA, AB, AC, BA, BB, BC, CA, CB, CC.
Ezzel ellentétben egy irányított diverzitású kémiai könyvtár olyan kémiai vegyületeket tartalmaz, amelyeket kémiai építőkockák meghatározott készletének szelektív kombinálásával alakítunk ki. Ily módon, amíg a kombinatorikus kémiai könyvtár használatával végzett kutatás szétszórt és véletlen jellegű, (lényegében a tü a szénakazalban kutatási paradigmát megvalósítva), addig a találmány szerinti irányított diverzitású kémiai könyvtárak használata célzott és összpontosított optimalizálási igényben csapódik le
Mint all. ábrán látható, találmányunk 1 12 kémiai szintézis robotot tartalmaz, amely 204 robotikus szintézis utasításoknak megfelelően működik, hogy 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat hozzon szintézis útján létre. A 112 kémiai szintézis robot a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat 114 reagens raktárból származó kémiai építőkocka készlet szelektív keverése révén szintetizálja, a 204 robotikus szintézis utasításokkal összhangban.
-22 Találmányunk egyik lehetséges kialakítása értelmében, amelyet találmányuk egészének megvilágítására mutatunk most be, ezek a kémiai építőkockák megközelítőleg száz kereskedelmi forgalomban kapható reagenst tartalmaznak, amelyek trombin inibitorok létrehozására használhatók. Magától értetődik azonban, hogy találmányunk nem csupán erre a bemutatott példára korlátozódik. így például a 1 12 kémiai szintézis robot ezeket a reagenseket jól ismert szintetikus kémiai módszerek használatával kombinálja, hogy az enzim trombin inhibitorait szintetizálja. Minden egyes inhibitor általában, de nem korlátozottan három kémiai építőkockából épül fel. így a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár előnyösen általában, de nem kizárólagosan három variálható struktúrahelyből (például trimerekből) épül fel.
Ismételten kiemeljük, hogy találmányunk nem korlátozódik a leírásban szereplő trombin példára. Találmányunk ezzel egyenértékűen alkalmas és használható trombin inhibitoroktól eltérő, más kívánt tulajdonságokkal rendelkező kémiai vegyületek, többek között festékek, végkiképző anyagok (finis), lágyítók, felületaktív anyagok, illatosító anyagok, ízesítő anyagok és bioaktív vegyületek, és/vagy bármely fentihez alkalmas elsődleges vegyület előállítására. A gyakorlatban találmányunk bármilyen, struktúrán, összetételen vagy állapoton alapuló hasznos tulajdonsággal rendelkező kémiai vegyület előállítására szolgál.
Még mindig all. ábrával kapcsolatosan elmondható, hogy a 112 kémiai szintézis robot által létrehozott 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat 116 analízis robot rendelkezésére bocsátjuk. A 116 analízis robot (kémiai, biokémiai, fizikai és/vagy biofizikai) módon elemzi a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár vegyületeit, hogy az azokhoz tartozó struktúra aktivitás/struktúra tulajdonság adatokat megkapja. Ezek a 210 struktúra aktivitás / struktúra tulajdonság adatok egy vegyület aktivitása / tulajdonságai és kémiai struktúrája közötti öszszefuggés(ek)hez tartozó jól ismert struktúra aktivitás / struktúra tulajdonság kapcsolat adatokat tartalmaz, melyeket gyűjtő néven, struktúra aktivitás viszonynak nevezünk leírásunkban. A 116 analízis robot előnyösen megvizsgálja a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületeket, hogy kinyerje a vegyületekhez tartozó, például enzim aktivitás adatokat, sejt aktivitás adatokat, toxikológiai adatokat és/vagy bioelfogadhatósági adatokat. A 116 analízis robot opcionálisan azt is vizsgálja a vegyületek elemzése során, hogy mely vegyület volt adekvált módon szintetizálva, és mely vegyületek szintetizálása nem volt megfelelő. Ez azért hasznos, mert a kémiai építőkockáknak nem az összes kombi-23 nációja működik a várt módon együtt. Álló analízis robot ezen túlmenően a vegyületek elemzése során más hozzátartozó adatokat is összegyűjt, mint például a vegyületek összetételére, struktúrájára és elektronikus struktúrájára vonatkozó adatok.
Álló analízis robot által gyűjtött eme adatok (például fizikai adatok, szintézis adatok, enzim aktivitás adatok, sejtaktivitás adatok, toxikológiai adatok, bio elfogadhatósági adatok, stb.) együttesen a 11. ábrán bemutatott 210 struktúra aktivitás adatokat jelenti. A 210 struktúra aktivitás adatok 122 struktúra aktivitás adatbázisban vannak eltárolva és 104 szintézis protokoll generátor fér hozzájuk.
A 104 szintézis protokoll generátor a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő kémiai vegyületek 210 struktúra aktivitás adatait valamint a már korábban szintetizált (vagy ismert) kémiai vegyületekhez tartozó történeti struktúra aktivitás adatokat használja fel arra, hogy a megfigyelt adatoknak lényegében megfelelő struktúra aktivitás modelleket vezessen le és/vagy finomítson.
A 104 szintézis protokoll generátor ezt követően számítógép felügyelet mellett 114 reagens raktárból elővett reagenseket azonosít be, amelyek egymással kombinálva olyan vegyületeket hoznak létre, amelyek (a struktúra aktivitás modellek révén) előre jelzetten (1) a javított aktivitást/tulajdonságokat mutatják (2) tesztelik az aktuális struktúra aktivitás modellek érvényességét és/vagy (3) megkülönböztetést tesznek a különböző struktúra aktivitás modellek között. A találmány szerinti rendszerrel egymással párhuzamosan egy vagy több struktúra aktivitás modell tesztelhető illetve fejleszthető.
Ezen túlmenően a 104 szintézis protokoll generátor az összes, a kívánt aktivitással / tulajdonsággal rendelkező vegyületet új, 216 elsőrendű vegyületként minősíti.
A vázolt elemzés végrehajtása után a 104 szintézis protokoll generátor új 204 robotikus szintézis utasításokat állít elő, amelyek az azonosított reagensek kombinációjából eredő kémiai vegyületek szintéziséhez tartoznak. Ezeket az új 204 robotikus szintézis utasításokat a 112 kémiai szintézis robot használja.
Ezt követően az eddig leírt eljárás ismétlődik. Ezen belül a 1 12 kémiai szintézis robot az uj 204 robotikus szintézis utasításoknak megfelelően működik és az azonosított reagensek
- 24 szelektív kombinálása révén egy új 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat szintetizál. A 116 analízis robot az új 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat elemezve az új 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületekhez tartozó 210 struktúra aktivitás adatokat nyer ki. A 104 szintézis protokoll generátor az új 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületekhez tartozó 210 struktúra aktivitás adatokat kielemezve gondoskodik a struktúra aktivitás modell korrigálásáról, valamint új 204 robotikus szintézis utasítások létrehozásáról.
Találmányunk tehát egy előírt célkitűzés irányában optimalizált fizikai, kémiai és/vagy biológiai tulajdonság készlettel rendelkező új kémiai entitások előállítására szolgáló iteratív eljárás. Minden egyes iterációs lépésben létrehozunk egy 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat, az abban lévő vegyületeket elemezzük, struktúra aktivitás modelleket vezetünk le és dolgozunk ki, és a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár szintézisének a következő iterációs lépésben történő vezérléséhez 204 robotikus szintézis utasításokat állítunk elő.
A találmány szerinti eljárás egyes elemeit előnyösen adatfeldolgozó berendezés, például megfelelő szoftver alapján működő számítógép vezérli. Ennek köszönhetően lehetőségünk nyílik arra, hogy a találmány szerinti eljárás során nagy mennyiségű adatot tároljunk, és ezeket az adatokat a következő iterációs lépéshez a 204 robotikus szintézis utasítások létrehozására az aktuális iterációs lépésben felhasználjuk. Mivel a találmány szerinti eljárás egyes elemeit előnyösen egy ilyen adatfeldolgozó berendezés vezérli, különösen lehetőségünk nyílik az egyes iterációs lépések során kapott 210 struktúra aktivitás adatok eltárolására. Lehetőségünk van arra is, hogy a megelőző iterációs lépések során nyert történeti 212 struktúra aktivitás adatokat hasznosítsuk a következő iterációs lépéshez előállított 204 robotikus szintézis utasításoké előállítása során éppúgy, mint más kísérletek során nyert hozzátartozó struktúra aktivitás adatot. Más szavakkal ez azt jelenti, hogy a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár következő iterációs lépéshez való szintézisét az összes megelőző iterációs lépés (vagy például felhasználó által meghatározottan a korábbi iterációs lépések bármely alcsoportjának) eredményei fogják vezetni. Ezt úgy is kifejezhetjük, hogy a találmány szerinti eljárás a megelőző eredményekből tanulni képes, tehát intelligensnek mondható. Ennek eredményeként az egymást követő iterációs lépések során beazonosított 216 elsődleges vegyületek jobbak (azaz az előírt értékekhez közelebb eső fizikai, kémiai és/vagy biológiai tulajdonságokat mutatnak fel), mint a megelőző iterációs lépésekben azonosított 216
-25 elsődleges vegyületek.
Találmányunk egy előnyös kiviteli alakja értelmében az egyes iterációs lépések során a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár robotikus szintetizálására egy vagy több robotot, (például a 112 kémiai szintézis robotot) használunk fel. Hasonlóképpen egy vagy több robotot (pl. álló analízis robotot) használjuk fel az egyes iterációs lépések során a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületek robotikus elemzésére. Leírásunkban a robot kifejezés alatt minden olyan automata eszközt illetve berendezést értünk, amely utasításokkal körülírt funkciók automatikus megvalósítására képes, például a 204 robotikus szintézis utasítások megvalósítására, amelyeket a 112 kémiai szintézis robot a 104 szintézis protokoll generátortól kap. A rendszerbe integrált adatfeldolgozó berendezések (többek között a 104 szintézis protokoll generátor) és robotok (például a 1 12 kémiai szintézis robot és álló analízis robot) használata a találmány szerinti eljárás során automatikus és intelligens szintézist és igen nagy számú kémiai vegyület osztályozását teszi lehetővé.
Találmányunk struktúráját és működését az alábbiakban még részletesebben mutatjuk be.
Az 1. ábrán a találmány szerinti elsődleges vegyület előállítására vonatkozó eljárást megvalósító csupán előnyös példakénti 102 rendszer felépítését tüntettük fel tömbvázlat szinten. Az elsődleges gyógyszervegyületet előállító 102 rendszernek 108 vezérlő logikának megfelelően működő központi jelfeldolgozó egysége (CPU), például 106 processzora van. A találmány értelmében a 106 processzor és a 108 vezérlő logika együttesen 104 szintézis protokoll generátort képvisel.
A 108 vezérlő logika célszerűen számítógép programot jelent, így a 106 processzor a 108 vezérlő logikában megtalálható szoftver utasítások alapján működik. Egy alternatíva szerint a 106 processzor és/vagy a 108 vezérlő logika hardveresen, állapotgépként is kialakítható
A 106 processzor számára megfelelő lehetőséget jelent például a Mountain View, California, USA-beli Silicon Graphics, Inc. cég Indigó, Indy, Onyxm Challenge vagy Power Challenge márkanéven forgalmazott számítógépe. A 106 processzor számára éppígy megfelelő például a Thinking Machines Corporation of Boston, Mass. USA cég Connection Machine elnevezésű számítógépe, de más, ezekkel összemérhető és a kitűzött cél megvalósítására alkalmas számítógép rendszert is használhatunk.
-26Egy vagy több adatbuszt és/vagy bemeneti /kimeneti interfész eszközt tartalmazó 1 10 kommunikációs közeg köti a 104 szintézis protokoll generátort több periféria eszközhöz, például 121 bemeneti eszközhöz, 123 kimeneti eszközhöz, I 12 kémiai szintézis robothoz, egy vagy több 116 analízis robothoz és 118 adattároló eszközhöz.
A 121 bemeneti eszköz például adatokat, utasításokat stb. fogad, amelyeket a kezelő személy ad be rajta keresztül, és ezt a bemeneti információt a 110 kommunikációs közegen át a 104 szintézis protokoll generátorhoz továbbítja. A találmány szerinti rendszer megvalósítása során bármely jól ismert és a feladat megoldására alkalmas eszköz alkalmazható, pl. billentyűzet, mutató eszköz, (pl. egér, trackball, fényceruza, stb.), érintéses képernyő (touch screen), stb. A kezelő által bevitt információt eltárolhatjuk, és szükség esetén az adat illetve utasítás fájlokból előhívhatjuk.
A 123 kimeneti eszköz információt továbbít a berendezés kezelője/kezelői számára. Ezt az információt a 104 szintézis protokoll generátor továbbítja a 110 kommunikációs közegen át a 123 kimeneti eszközhöz. Erre a célra a találmány szerinti rendszerben ugyancsak bármely jól ismert és alkalmas kimeneti eszközt felhasználhatunk, például monitort, nyomtatót, lemezmeghajtót, beszédszintetizátort, stb.
A 112 kémiai szintézis robot a 110 kommunikációs közegen át a 104 szintézis protokoll generátortól kap robotikus szintézis utasításokat. A 112 kémiai szintézis robot a robotikus szintézis utasításoknak megfelelően működik és 1 14 reagens tárban tárolt meghatározott reagens készletet szelektíven kombinálva strukturálisan és funkcionálisan különböző kémiai vegyületeket állít elő. Ezek a kémiai vegyületek alkotják a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat.
A 112 kémiai szintézis robot célszerűen hozzákeveréses és lehasításos szilárd fázis módszer végrehajtására alkalmas a kémiai építőkockák összekapcsolásához. A 112 kémiai szintézis robot célszerűen egy irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületek meghatározott kombinatorikus könyvtárának szelektív mikroadagolású szilárd állapot szintézisét hajtja végre.
A 112 kémiai szintézis robot célszerűen a 2. ábrán megfigyelhető 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületeket hasítja le és választja el a hordozógyantától, és a ve- 27 gyületeket előnyösen 96 tartályba osztja szét, tartályonként 1-20 irányított diverzitású kémiai könyvtár vegyülettel, ami szintézis ciklus iterációs lépésenként 96-1920 kinyert vegyületnek felel meg. Ezt a feladatot alternatív módon önmagában jól ismert, az ábrán fel sem tüntetett folyadék transzfer robottal is elvégeztethetjük. A találmányunknál alkalmazható kémiai szintézis robotok jól ismertek, és számos gyártó kereskedelmi forgalomban forgalmazza. Az 1. táblázatban nem kizárólagos módon erre adunk néhány referenciát:
I. táblázat
Gyártó Város Állam Modell
Advanced ChemTech Louisville KY 357 MPS 390 MPS
Rainin Woburn MA Symphony
Perkin-Elmer Corporation Applied Biosystems Division Foster City CA 433A
Milipore Bedford MA 9050 Plus
Az 1. táblázatban felsorolt összes berendezés kizárólag szilárd hordozó alapú peptid szintézist végez. Az Applied Biosystems és a Milipore cégek berendezései egyedi peptid szintetizáló berendezések. A Rainin berendezése egyidejűleg legfeljebb húsz peptid előállítására alkalmas többszörös peptid szintetizáló berendezés. Az Advanced ChemTech cég berendezései szintén többszörös peptid szintetizáló berendezések, de a 357 MPS típusjelű berendezés automatizált hozzákeveréses és lehasításos technológiát használ. A peptid szintézis technológiát előnyösen a irányított diverzitású kémiai könyvtár létrehozásával kapcsolatosan hozhatjuk szóba találmányunk során, lásd erre például, Gallop, M. A. et al., J. Med. Chem. folyóirat 37. évf. 1233-1250. oldal, 1994., mely dokumentumot leírásunkban teljes egészében referenciaként tekintjük.
A peptid szintézis nem az egyetlen módszer, amelyet találmányunk megvalósítása során alkalmazhatunk. Ettől eltérő módszereket is használhatunk a irányított diverzitású kémiai könyvtárak létrehozására. Erre a célra például a következők is felhasználhatók: peptoidok (PCT/WO 91/19735), kódolt peptidek (PCT/WO 93/20242), Random bio-oligomerek (PCT/WO 92/00091), benzo diazepinek (US 5 288 514), diverzomerek, mint például « ·
-28 hidantoinok, benzodiazepinek és dipeptidek (Hobbs DeWitt, S. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90:6909-6913) (1993)), vinilezett polipeptidek (Hagihara et al., J. Amer. Chem. Soc. 114:6568 (1992)), nem pepdides peptidomimetikumok β-D-glukóz vázzal (Hirschmann, R. et al., J. Amer. Chem. Soc. 114: 9217-9218 (1992)), kis vegyület könyvtárak analóg szerves szintézisei (Chen, C et al., J. Amer Chem. Soc. 116: 2661 (1994)), oligokarbamátok (Cho, C.Y. et al., Science 261: 1303 (1993)), és/vagy peptidil-foszfonátok (Campbell, D.A. et al., J. Org. Chem. 59: 658 (1994)). A felsoroltakkal kapcsolatosan lásd Gordon Ε. M. et al., J. Med. Chem. 37: 1385 (1994), amelynek tartalmát a többi megnevezett publikációval együtt leírásunkban ugyancsak referenciaként tekintjük.
Számos jól ismert robotikus rendszert fejlesztettek ki oldatfázis módszerekhez is. Ezeknek a rendszereknek olyan automatikus munkaállomásai vannak, amelyek hasonlítanak a Takeda Chemical Industries Ltd., (Osaka, Japán) által kifejlesztett automatikus szintetizáló berendezésre, és számos robot rendszer robotkarokat használ (Zymate 11, Zymark Corporation, Hoptinton, MA; Orca, Hewlett-Packard, Palo Alto, CA), amelyek egy vegyész által végzett manuális szintetizáló műveletek utánzására képesek.
Az összes felsorolt berendezés és eszköz használható a találmány szerinti eljárás illetve rendszer során. Ezeknek a berendezéseknek a természete és esetleges változtatásaik lényege a szakterületen jártas szakember számára ismert annyira, hogy a berendezések találmányunkkal kapcsolatosan alkalmazhatók legyenek.
A 116 analízis robot a 112 kémiai szintézis robot által szintetizált kémiai vegyületeket kapja, erre a 113 nyíllal utalunk az 1. ábrán. A 116 analízis robot a vegyületeket kielemzi, hogy megkapja a vegyületekhez tartozó struktúra aktivitás adatokat.
A 9. ábrán álló analízis robot felépítése látható még részletesebben. A 1 16 analízis robot ezek szerint egy vagy több 902 vizsgáló modult tartalmaz, például enzim aktivitás 904 vizsgáló modult, sejtaktivitás 906 vizsgáló modult, toxikológiai 908 vizsgáló modult és/vagy bioelérhetöségi 910 vizsgáló modult. Az enzim aktivitás 904 vizsgáló modul jól ismert módszerek felhasználásával megvizsgálja a 112 kémiai szintézis robot által szintetizált vegyületeket, hogy megkapja az azokra vonatkozó enzim aktivitás adatokat. A sejtaktivitás 906 vizsgáló modul szintén jól ismert eljárásokkal a vegyületekböl vizsgálata révén a vegyületekre vonatkozó sejtaktivitás adatokat tudja meg. A toxikológiái 908 vizsgáló modul a ve··
-29gyületeket szintén jól ismert eljárásokkal megvizsgálva a vegyületekre vonatkozó toxikológiai adatokat szerez meg. A bio elérhetőségi 910 vizsgáló modul a vegyületeket jól ismert eljárásokat felhasználva megvizsgálja és a vegyületekre vonatkozó bio elérhetőségi adatokat állít elő.
Az enzim aktivitás 904 vizsgáló modul, a sejtaktivitás 906 vizsgáló modul, a toxikológiai 908 vizsgáló modul és a bio elérhetőségi 910 vizsgáló modul önmagában jól ismert modul van megvalósítva az oldatok előkészítésének, a biológiai vagy kémiai vizsgálat inicializálásának, (az opcionálisan a vizsgálat típusától függően) a vizsgálat megszakításának és az eredmények mérésének az elvégzésére, általában valamilyen számoló eszközt, spektrofotométert, fluoroméiért vagy radioaktivitást detektáló eszközt felhasználva. Az összes felsorolt lépést akár manuálisan, akár robotok segítségével önmagában jól ismert módon meg lehet valósítani. A kinyert nyers adatokat számítógép vezérlés mellett összegyűjtjük és mágneses hordozóközegen tároljuk, vagy pedig manuálisan visszük be a számítógépbe. A megfigyelt adatokból hasznos mérési paramétereket, például diszszociációállandókat vagy 50%-os inhibició koncentrációkat tudunk manuálisan vagy automatikusan kiszámítani mágneses hordozóközegen tárolni és egy vonatkozó adatbázisba továbbítani.
A 116 analízis robotok opcionálisan 914 struktúra és kompozíció analízis modult tartalmaznak, amelynek révén a vegyületekre vonatkozó kétdimenziós struktúra és kompozíció adatokat nyerik. A 914 struktúra és kompozíció analízis modult előnyösen egy folyadék kromatográf eszköz és/vagy egy tömegspektrométer felhasználásával valósítjuk meg. Találmányunk egyik előnyös kiviteli alakjánál a rajzon nem látható mintavételező robot egyenlő mintarészeket továbbít a hozzá csatlakoztatott folyadék kromatográf tömegspektrométer rendszerbe a mintaelemzés végrehajtásához.
A 914 struktúra és kompozíció analízis modullal a termék összetételt is meg tudjuk határozni és a reakció előrehaladását is figyelni tudjuk, ha a kísérleti eredményeket összehasonlítjuk a 104 szintézis protokoll generátor által előjelzett elméleti eredményekhez. A 914 struktúra és kompozíció analízis modult többek között felhasználhatjuk infravörös spektroszkópiára, molekuláris jelző dekódolására, tömegspektroszkópiára, gáz kromatográfiára, folyadék kromatográfiára, vagy a felsorolt módszerek kombinációjára. A 914 struktúra és kompozíció analízis modul célszerűen tömegspektrometriai technikával, például gyors
-30atombombázásos tömegspektrometriával, vagy tripla kvadrapol ionszórásos tömegspektrometriával valósíthatjuk meg, mely utóbbi adott esetben folyadék kromatográfiához kapcsolódik, vagy mátrix támogatású lézer deszorpciós ionizációs repülésidőtömegspektrométerrel valósíthatjuk meg, mely jól ismert és számos helyen dokumentált módszer, lásd például Brummel et al., Science 264: 399 (1994) és Zambias et al., Tgetrahedron Lett. 35: 4283 (1994), mely két utóbbi dokumentumot leírásunkban referenciaként tekintünk.
A folyadékkromatográfiai eszközök, gázkromatográfiai eszközök és tömegspektrométerek, melyeket találmányunk megvalósítása során használhatunk, a szakterületen jól ismert és számos gyártótól kereskedelmi forgalomban beszerezhető készülékek. A 2., 3., és 4. táblázatban erre adunk néhány konkrét adatot:
2. táblázat: gáz kromatográfiás készülékek
Gyártó Város Állam Modell
Hewlett-Packard Company Palo Alto CA 5890
Varian Associates Palo Alto CA
Shimadzu Scientific Inst. Columbia MD GTC-17A
Fisons Instruments Beverly MA GC 8000
3. táblázat: folyadék kromatográfiás készülékek
Gyártó Város Állam Modell
Hewlett-Packard Company Palo Alto CA 1050, 1090
Varian Associates Palo Alto CA
Rainin Instrument Co. Woburn MA
Shimadzu Scientific Inst. Columbia MD LC-10A
Waters Chromatography Milford MA Millennium
Perkin-Elmer Corporation Norwalk CT
Hitachi Instruments Inc. San Jose CA
4. táblázat: tömegspektroszkópok
Gyártó Város Állam Modell
Hewlett-Packard Company Palo Alto CA 1050, 1090
Varian Associates Palo Alto CA
Kratos Analytical Inc. Ramsey NJ MS80RFAQ
Finnigan MÁT San Jose CA Vision 2000, TSQ-700
Fisons Instruments Beverly MA API LC/MS. AutoSpec
Perkin-Elmer Corporation Norwalk CT AP1-II1
A felsorolt berendezéseket a rendszer mintáinak teljesen automatikus betöltéséhez valamint a kísérleti és az elörejelzett eredményeknek az összehasonlításához némiképpen módosítani kell. A módosítás, átépítés mértéke berendezésenként különböző, de a módosítások természete és megvalósítása a szakterületen jártas szakember számára nem okozhat gondot.
• ·
-32Α 116 analízis robot ezen túlmenően adott esetben olyan 912 kémiai szintézis idícia generátort tartalmaz, amely a 914 struktúra és kompozíció analízis modul által nyert struktúra és kompozíció adatokat kielemezve meghatározza, hogy mely vegyületeket tudta a 112 kémiai szintézis robot megfelelően szintetizálni, és melyeket nem. A 912 kémiai szintézis indícia generátort előnyösen processzor, például a 106 processzor valósítja meg, amely megfelelő vezérlő logikának, például a 108 vezérlő logikának megfelelően működik. A 108 vezérlő logika célszerűen olyan számítógép program, amelynek alapján a 106 processzor a 108 vezérlő logikában lévő utasításokkal összhangban működve képes meghatározni, hogy a 112 kémiai szintézis robot mely vegyületeket tudott megfelelően szintetizálni, és mely vegyületek szintetizálása nem sikerült. A szakterületen jártas személy ilyen 108 vezérlő logikát könnyen elő tud állítani a 912 kémiai szintézis indícia generátor leírásunkból megismerhető ismertetése alapján.
A 116 analízis robotok ezen túlmenően háromdimenziós 918 receptor leképező modult tartalmazhat, amellyel egy receptor kötőhelyre vonatkozó háromdimenziós struktúra adatokat nyer ki. A háromdimenziós 918 receptor leképező modul egy receptor kötőhely háromdimenziós struktúráját célszerűen empirikusan, röntgen kristallográfia és/vagy nukleáris mágneses rezonancia spektroszkópia és/vagy költséges háromdimenziós mennyiségi struktúra aktivitás kapcsolat és receptor mező analízis eljárások eredményeként határozza meg, mely módszerek szakember számára jól ismertek és többek között az alábbi, leírásunkban referenciaként tekintett publikációkban is megtalálhatók: Strategies fór Indirect ComputerAided Drug Design, Gilda H. Loew et al., Pharmaceutical Research, Volume 10, No. 4, 475-486. oldal (1993); Three Dimensional Structure Activity Relationships, GR Marshall et al., Trends in Pharmaceutical Science, 9:285-289 (1988).
Ezen túlmenően a 116 analízis robotnak olyan fizikai és/vagy elektonikus tulajdonság 916 analízis modulja lehet, amely a 112 kémiai szintézis robot által szintetizált vegyületek analizálása révén a vegyületekre vonatkozó fizikai és/vagy elektronikus tulajdonság adatokat nyeri ki. Ezek közé a tulajdonság közé tartoznak a viz/oktanol partíció együtthatók, a molrefrakció, a dipólus nyomaték, fluorescencia, stb Az említett tulajdonságokat vagy kísérleti módon vagy pedig a szakterületen ismert eljárások felhasználásával lehet mérni illetve számítani.
• ·
-33 Visszatérve az 1. ábrára, a 118 adattároló eszköz valamilyen ismert, írásra és olvasásra alkalmas nagy tárolókapacitású eszköz, például szalagos adattároló egység vagy merevlemezes egység lehet. A találmányunk megvalósítása kapcsán erre a célra alkalmazható adattároló eszközök jól ismertek és számos gyártótól kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, például a Silicon Graphics Inc. cég, Mountain View, Calitórnia, USA, 2 GB kapacitású Differential System Disc-je (rendelési szám: FTO-SD8-2NC), valamint a 10 GB kapacitású DLT szalagos meghajtó (rendelési szám P-W-DLT). A 118 adattároló eszközben 120 reagens információs adatbázis valamint 122 struktúra aktivitás adatbázis kerül eltárolásra.
A 120 reagens információs adatbázis a 114 reagenstárban található reagensekre vonatkozó információt tartalmazza. Ezen belül a 120 reagens információs adatbázis a 114 reagenstárban található reagensek kémiai alstruktúrájára, kémiai tulajdonságaira, fizikai tulajdonságaira, biológiai tulajdonságaira és elektonikus tulajdonságaira vonatkozó információt tárol.
A 122 struktúra aktivitás adatbázis tárolja a 112 kémiai szintézis robot által szintetizált vegyületekre vonatkozó 210, 212 struktúra aktivitás adatokat (lásd a 2. ábrát). Ezeket a 210, 212 struktúra aktivitás adatokat a fent leírtak szerint álló analízis robotok által elvégzett vegyület elemzések eredményeképpen nyerjük. Álló analízis robotok által nyert 210, 212 struktúra aktivitás adatokat a 110 kommunikációs közegen átjuttatjuk a 122 struktúra aktivitás adatbázisba és tároljuk el abban.
A 7. ábrán a 122 struktúra aktivitás adatbázis még részletesebb felépítése látható ugyancsak tömbvázlat szinten. A 122 struktúra aktivitás adatbázisnak 702 struktúra és összetétel adatbázisa, 704 fizikai és elektronikus tulajdonságok adatbázisa (I), 706 kémiai szintézis adatbázisa, 708 kémiai tulajdonságok adatbázisa, 710 3D receptor térkép adatbázisa valamint 712 biológiai tulajdonságok adatbázisa van. A 702 struktúra és összetétel adatbázis a 112 kémiai szintézis robot által szintetizált és a 116 analízis robotok által elemzett vegyületekhez tartozó 714 struktúra és összetétel adatokat tárol. Hasonló módon a 704 fizikai és elektronikus tulajdonságok adatbázis, a 706 kémiai szintézis adatbázis, a 708 kémiai tulajdonságok adatbázis, a 710 3D receptor térkép adatbázis és a 712 biológiai tulajdonságok adatbázis 716 fizikai és elektronikus tulajdonság adatokat, 718 kémiai szintézis indíciákat (megkülönböztetőjellemzőket), 720 kémiai tulajdonság adatokat, 722 3D receptor térkép adatokat és 724
-34biológiai tulajdonság adatokat tárol, amelyek a 112 kémiai szintézis robot által szintetizált és a 116 analízis robotok által elemzett vegyületekhez tartoznak. A 714 struktúra és összetétel adatok, a 716 fizikai és elektronikus tulajdonság adatok, a 718 kémiai szintézis indíciák, a 720 kémiai tulajdonság adatok, a 722 3D receptor térkép adatok és a 724 biológiai tulajdonság adatok együttesen jelképezik a 210, 212 struktúra aktivitás adatokat.
Előnyösen a 702 struktúra és összetétel adatbázis, a 704 fizikai és elektronikus tulajdonságok adatbázis, a 706 kémiai szintézis adatbázis, 708 kémiai tulajdonságok adatbázis, a 710 3D receptor térkép adatbázis és a 712 biológiai tulajdonságok adatbázis mindegyikének a 112 kémiai szintézis robot által szintetizált és a 116 analízis robotok által elemzett minden egyes kémiai vegyületéhez van egy-egy rekordja (alternatívaként természetesen más adatbázis struktúrákat is alkalmazhatunk).
A 8. ábra ezekhez a rekordokhoz mutat be egy általunk előnyösnek tartott 802 adatbázis rekord formátumot. Minden egyes adatbázis rekord az alábbi összetevőket tartalmazza:
(1) a vegyületet azonosító információt tartalmazó első 804 mezőt;
(2) a vegyület előállítása céljából egymással a 114 reagens tárból kombinált reagenseket azonosító információt tartalmazó második 806 mezöt, (3) a vegyület megbecsült tömegét és struktúráját jelző információt valamint a vegyülethez tartozó címkét azonosító információt tartalmazó harmadik 808 mezőt (ezt részletesebben az alábbiakban még bemutatjuk);
(4) a (később ismertetendő) és a vegyülethez rendelt aránytényezőt jelző negyedik 810 mezőt; és (5) a struktúra aktivitás adatokat tartalmazó ötödik 812 mezőt.
Az ötödik 812 mezőben tárolt információ adatbázis specifikus (tehát az ötödik 812 mezőnek egy vagy több almező részösszetevöje lehet). Például az ötödik 812 mező a 702 struktúra és összetétel adatbázis rekordjaiban a 714 struktúra és összetétel adatokat tartalmazza, míg az ötödik 812 mező a 704 fizikai és elektronikus tulajdonságok adatbázis rekordjaiban a 716 fizikai és elektronikus tulajdonság adatokat tartalmazza.
-35 A javasolt vegyület előállító illetve optimalizáló 102 rendszer működését az alábbiakban a 3. ábrán bemutatott 302 folyamatábra segítségével, valamint a 2. ábrán feltüntetett 202 folyamatábra segítségével ismertetjük részletesebben. A 302 folyamatábra a találmány szerinti és előnyös kiviteli alakként bemutatott 102 rendszer működését mutatja be, míg a 202 folyamatábra a 102 rendszer egyes egységei közötti adat-és anyagáramlást ismerteti.
Mint korábban kifejtettük, a vegyületek előállítására illetve optimalizálására szolgáló javasolt 102 rendszer olyan iteratív eljárást valósít meg, amelynek során minden egyes iterációs lépésben (1) létrehozunk egy 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat; (2) a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületeket elemezzük, és új elsődleges 216 vegyületeket klasszifikálunk, kiemelkedő becslési és megkülönböztetési képességű struktúra aktivitás / struktúra tulajdonság modelleket konstruálunk, és a következő iterációs lépésben végrehajtandó szintézis céljára a növelt aktivitással / tulajdonságokkal rendelkezni vélt vegyületeket azonosítjuk; és (3) 204 robotikus szintézis utasításokat hozunk létre, amelyekkel a következő iterációs lépéshez vezéreljük a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár szintézisét. A 302 folyamatábra 304-316 lépéseit az iterációs eljárás minden egyes iterációs lépésében megvalósítjuk, ahogy azt a 302 folyamatábrán 3 17 vonallal jelezzük. Általánosságban (1) a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat a 304 lépésben állítjuk elő; (2) a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületeket elemezzük és új 216 elsődleges vegyületeket klasszifikálunk, továbbá kiemelkedő becslési és megkülönböztetési képességű struktúra aktivitás / struktúra tulajdonság modelleket konstruálunk és a javított aktivitást / tulajdonságot felmutatni vélt vegyületeket a következő iterációs lépés során végrehajtott szintézis céljára beazonosítjuk a 306-3 14 lépésekben; és (3) a 204 robotikus szintézis utasításokat 316 lépésben állítjuk elő a következő iterációs lépéshez a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár szintézisének a vezérlésére. A vegyület előállítására illetve optimalizálására szolgáló 102 rendszer 302 folyamatábra 304-3 16 lépések szerinti működését az alábbiakban tovább részletezzük:
Mint azt 304 lépéssel jelezzük, a 112 kémiai szintézis robot a 204 robotikus szintézis utasításokkal összhangban (2. ábra 252 nyíl) sok kémiai vegyületet szintetizált robotikusan. A 112 kémiai szintézis robot célszerűen a kémiai vegyületeket egy 114 reagenstárban lévő 206 reagensek szelektív összekeverésével szintetizálja (2. ábra 274 és 276 nyilak) a 204 robotikus szintézis utasításokkal összhangban. A 112 kémiai szintézis robot által szintetizált
-36kémiai vegyületek együttesen 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat képviselnek (2. ábra 254 nyíl).
A 204 robotikus szintézis utasításokat a 104 szintézis protokoll generátor állítja elő, később részletesebben is ismertetésre kerülő módon (2. ábra 250 nyíl). A 204 robotikus szintézis utasítások azonosítják egyrészt, hogy a 114 reagenstárban lévő mely 206 reagenseket kell a 112 kémiai szintézis robotnak egymással összekevernie. A 204 robotikus szintézis utasítások azonosítják másrészt azt a módszert is, ahogy a I 12 kémiai szintézis robot a meghatározott 206 reagenseket egymással összekeveri (azaz pontosan mely 206 reagenseket kell egymással összekeverni, továbbá milyen kémiai és/vagy fizikai feltételek mellett, például hőmérséklet, időtartam, keverés intenzitása, stb ).
Mint a 306 lépésből kiderül álló analízis robot fogadja a 112 kémiai szintézis robot által létrehozott 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat (2. ábra 256 nyíl). A 116 analízis robot robotikusan elemzi a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő kémiai vegyületeket, hogy az azokhoz tartozó 210 struktúra aktivitás adatokat megkapja (2. ábra 258 nyíl).
308 lépésben a 116 analízis robot a 210 struktúra aktivitás adatokat 118 adattároló eszközben lévő 122 struktúra aktivitás adatbázisban tárolja el (2. ábra 260 nyíl). A 112 struktúra aktivitás adatbázis az azokhoz a kémiai vegyületekhez tartozó struktúra aktivitás adatokat is tárolja, amelyeket a 112 kémiai szintézis robot és a 116 analízis robot a korábbi iterációs lépések során szintetizált és elemzett, illetve más, független kísérletek során nyert idevágó struktúra aktivitás adatokat tárol.
A vegyület előállítását illetve optimalizálását végző találmány szerinti 102 rendszer 306 és 308 lépések során folytatott tevékenységét az alábbiakban még részletesebben is bemutatjuk.
A 306 lépésben a 9. ábra kapcsán említett 902 vizsgáló modulok robotikusan vizsgálják a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő kémiai vegyületeket, hogy ezáltal a kémiai vegyületekre vonatkozó 716 fizikai és elektronikus tulajdonság adatokat, 720 kémiai tulajdonság adatokat és 724 biológiai tulajdonság adatokat nyerjenek (7. ábra). Például a 904 enzimaktivitás vizsgáló modul jól ismert vizsgálati módszerekkel vizsgálja a kémiai ve-37gyületeket, hogy megszerezze az azokra vonatkozó enzim aktivitás adatokat. Ezek az enzim aktivitás adatok többek között tartalmazzák a Ki inhibiciós állandót, Vm;ix legnagyobb sebességet, stb. A 906 cellaaktivitás vizsgáló modul robotikusan vizsgálja a vegyületeket, és jól ismert módszerek segítségével a vegyületekkel kapcsolatos cellaaktivitás adatokat nyeri ki. A 908 toxikológiai vizsgáló modul jól ismert vizsgálati módszerekkel robotikusan vizsgálja a vegyületeket és az azokra vonatkozó toxikológiai adatokat nyeri ki. A 910 vizsgáló modul ugyancsak jól ismert vizsgálati módszerekkel robotikusan vizsgálja a vegyületeket, hogy az azokra vonatkozó bioelérhetőségi adatokat megkapja. Az itt említett enzim aktivitás adatok, cella aktivitás adatok, toxikológiai adatok és bio elérhetőségi adatok képviselik a 7. ábrán feltüntetett 716 fizikai és elektronikus tulajdonság adatokat, 720 kémiai tulajdonság adatokat és 724 biológiai tulajdonság adatokat. Egy alternatíva értelmében a 716 fizikai és elektronikus tulajdonság adatokat a 916 fizikai és elektronikus tulajdonság elemző modullal is megkaphatjuk. A 308 lépésben a 716 fizikai és elektronikus tulajdonság adatokat eltároljuk a 704 fizikai és elektronikus tulajdonságok adatbázisban, a 720 kémiai tulajdonság adatokat eltároljuk a 706 kémiai szintézis adatbázisban, és a 724 biológiai tulajdonság adatokat eltároljuk a 712 biológiai tulajdonságok adatbázisban.
Ugyancsak a 306 lépésben elemzi automatikusan a 916 fizikai és elektronikus tulajdonság elemző modul a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő kémiai vegyületeket, hogy megkapja az azokhoz tartozó 716 fizikai és elektronikus tulajdonság adatokat. Az így nyert 716 fizikai és elektronikus tulajdonság adatokat a 308 lépésben a 704 fizikai és elektronikus tulajdonságok adatbázisban tároljuk el.
Ezen túlmenően a 306 lépésben a 918 receptor leképező modul az egy éppen vizsgálat alatt álló receptor kötőhelyhez tartozó háromdimenziós struktúrát jelképező 722 3D receptor térkép adatokat is megkapja. A 918 receptor leképező modul célszerűen empirikusan, például Röntgenkristallográfia, nukleáris magnetorezonancia spektroszkópia, és/vagy igen költséges háromdimenziós QSAR és receptor mezőanalízis módszerek alkalmazásának eredménye révén határozza meg a receptor kötőhely háromdimenziós struktúráját. Az ilyen 722 3D receptor térkép adatokat a 308 lépés során helyezzük el a 710 3D receptor térkép adatbázisba.
Még mindig a 306 lépésben egy opcionális 914 struktúra és összetétel elemző modul segít-38ségével elemezzük a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő kémiai vegyületeket, hogy meghatározzuk a rájuk vonatkozó 714 struktúra és összetétel adatokat. Ezeket a 714 struktúra és összetétel adatokat a 308 lépésben a 702 struktúra és összetétel adatbázisba tároljuk el.
A 914 struktúra és összetétel elemző modul (valamint éppúgy a 912 kémiai szintézis indícia generátor) 306 és 308 lépések alatti működését a 4. ábrán feltüntetett folyamatábra segítségével mutatjuk be az alábbiakban. 404 lépésben a 914 struktúra és összetétel elemző modul elemzi a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő kémiai vegyületeket, hogy megkapja a hozzájuk tartozó 714 struktúra és összetétel adatokat. A 914 struktúra és összetétel elemző modul előnyösen jól ismert tömegspektroszkópiai elemző módszerek használatával elemzi a kémiai vegyületeket.
405 lépésben a 714 struktúra és összetétel adatokat a 122 struktúra aktivitás adatbázis részét alkotó 702 struktúra és összetétel adatbázisban tároljuk el (7. ábra).
406 lépésben a 912 kémiai szintézis indícia generátorral átvesszük a 714 struktúra és öszszetétel adatokat. A 912 kémiai szintézis indícia generátor a 122 struktúra aktivitás adatbázisból a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületekre vonatkozó becsült tömeg és strukturális adatokat is lekéri. Ezeket az adatokat (például a becsült tömeg és strukturális adatokat) előnyösen a 8. ábrán megfigyelhető módon a 122 struktúra aktivitás adatbázisnak a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületekre vonatkozó rekordjainak harmadik 808 mezejéből nyerjük ki. Azt a módszert, amellyel a becsült tömeg és strukturális adatokat előállítjuk és a 122 struktúra aktivitás adatbázisban tároljuk, az 5. ábra 504 és 508 lépéseire vonatkozó, később következő ismertetésünk kapcsán mutatjuk be.
408 lépésben a 912 kémiai szintézis indícia generátorral összehasonlítjuk a 914 struktúra és összetétel elemző modul által nyert 714 struktúra és összetétel adatokat a 122 struktúra aktivitás adatbázisból előhívott becsült tömeg és strukturális adatokkal, hogy ezzel létrehozzuk a 718 kémiai szintézis indíciát. A 718 kémiai szintézis indícia jelzi, hogy a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárból mely kémiai vegyületek szintézise fejeződött be sikeresen, és melyek szintézise maradt sikertelen.
A 408 lépés során a 912 kémiai szintézis indícia generátorral célszerűen minden egyes ve-39gyület esetében összehasonlítjuk a vegyület mért tömegét (mely adat a 714 struktúra és öszszetétel adatok részét alkotja) a vegyület becsült tömegével. Ha a mért tömeg és a becsült tömeg egy előre meghatározott mértéket meg nem haladóan tér csak el egymástól, úgy a 912 kémiai szintézis indícia generátorral azt állapítjuk meg, hogy a kémiai vegyület szintézise sikeres volt. Ha a mért tömeg és a becsült tömeg az előre meghatározott mértéknél jobban eltér egymástól, úgy a 912 kémiai szintézis indícia generátorral azt állapítjuk meg, hogy a kémiai vegyület szintézise nem volt sikeres. Ez az előre meghatározott mérték a struktúra és összetétel elemzés során használt műszerek érzékenységétől függ.
410 lépésben megfigyelhető, hogy a 912 kémiai szintézis indícia generátorral a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületekhez tartozó 718 kémiai szintézis indíciákat hozunk létre, és ezeket a 706 kémiai szintézis adatbázisban tároljuk el. A minden egyes vegyülethez tartozó 718 kémiai szintézis indíciák egy első értékkel bírnak (értékük például 1), ha a vegyület szintetizálása sikeres volt (mint azt 408 lépésben meghatároztuk), és egy másik az előzőtől eltérő értéket vesznek fel (például 0) ha a vegyület szintézise nem volt sikeres.
A 306 és 308 lépések csupán a 410 lépés befejezését követően fejezhetők be. A 410 lépés befejezését követően a vezérlést visszaadjuk a 3. ábrán feltüntetett 310 lépéshez.
Mint a 310 lépésnél látható, a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületekhez tartozó 210 struktúra aktivitás adatokat a 104 szintézis protokoll generátor rendelkezésére bocsátjuk (2. ábra 262 nyíl). A 104 szintézis protokoll generátor a kívánt 214 aktivitás/tulajdonság profilra vonatkozó adatokat is fogad (2. ábra 272 nyíl). Ezt többek között kívánt 214 struktúra/tulajdonság profilnak, vagy előírt készletnek is nevezzük. A kívánt 214 aktivitás/tulajdonság profilra vonatkozó adatokat korábban emberi munkaerővel kellett a 121 bemeneti eszköz segítségével beadni, vagy előre eltárolt fájlból kellett kiolvasni. A 104 szintézis protokoll generátor a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületek 210 struktúra aktivitás adatait összehasonlítja a kívánt 214 aktivitás/tulajdonság profillal, és meghatározza, hogy a vegyületek valamelyike lényegében megfelel-e ennek a kívánt 214 aktivitás/tulajdonság profilnak
A 312 lépésben a 104 szintézis protokoll generátor a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő minden egyes vegyülethez hozzárendel egy aránytényezőt, annak alapján,
-40hogy a szóbanforgó vegyület aktivitása/tulajdonságai mennyire közel esnek a kívánt 214 aktivitás/tulajdonság profilhoz. Ez az aránytényezö akár numerikus, akár verbális módon megjeleníthető. A numerikus aránytényezök egy csúszó skálát jelképeznek egy alacsony érték és egy magas érték között, ahol az alacsony érték a kívánt 214 aktivitás/tulajdonság profiltól távol eső másik aktivitás/tulajdonság profilnak felel meg, és a magas érték a kívánttal azonos vagy ahhoz nagyon hasonló aktivitás/tulajdonság profilnak felel meg. A verbális aránytényezők hétköznapi értékítéletet fejtenek ki, például gyenge, átlagos, jó, kiváló, stb. A 104 szintézis protokoll generátor a vegyületek aránytényezőit célszerűen a 122 struktúra aktivitás adatbázis hozzájuk tartozó rekordjainak a negyedik 810 mezőjében (8. ábra) tárolja.
Még mindig a 3 12 lépésben mindazt a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárból származó vegyületet, amely lényegében megfelel a kívánt 214 aktivitás/tulajdonság profil követelményeinek új, elsődleges vegyületként osztályozzuk. Az aránytényezőt is felhasználhatjuk arra, hogy új elsődleges vegyületeket válasszunk ki, ha a kívánt 214 aktivitás/tulajdonság profil feltételeit lényegében kielégítő, de elégtelen számú vegyületet találunk.
A 314 lépésben a 104 szintézis protokoll generátor a 122 struktúra aktivitás adatbázisból az ezt megelőző iterációs lépések során szintetizált kémiai vegyületekre vonatkozó történeti struktúra aktivitás adatokat kap vissza (264 és 266 nyilak). Még mindig a 3 14 lépés során a 104 szintézis protokoll generátor hozzányúl a 120 reagens információs adatbázishoz, és abból megszerzi a 114 reagenstárban tárolt reagensekre vonatkozó adatokat (2. ábra 268, 270 nyilak). A 104 szintézis protokoll generátor a 218 reagens adatokat és a 210, 212 struktúra aktivitás adatokat arra használja, hogy számítógép támogatással reagenseket azonosítson be a 114 reagenstárból, amely kombinálva olyan vegyületeket hoz létre, amelyek a kitűzött célnak megfelelően (1) javított aktivitást/tulajdonságokat kell hogy felmutassanak, (2) tesztelik az aktuális struktúra aktivitás modellek érvényességét, és/vagy (3) különbséget tesznek a különböző struktúra aktivitás modell között. A találmányunk szerinti 102 rendszerben egymással párhuzamosan egy vagy több struktúra aktivitás modellt tesztelhetünk és fejleszthetünk.
A 302 folyamatábra lépéseinek első végrehajtása során a 104 szintézis protokoll generátor előnyösen strukturális, elektronikus és fizikokémiai diverzitás feltételeket, és adott esetben • «
-41 receptor illeszkedési feltételeket használ egy kiindulási 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár létrehozásához. A kiindulási célunk az eredményül kapott kémiai könyvtár információ tartalmának a maximalizálása az érdeklődésre számottartó domainon belül, ahogy az a kémiai funkciók, hidrogén megkötő jellemzők, elektronikus tulajdonságok, topológiai és topográfiai paraméterek, stb. jelenlétén lemérhető.
A 104 szintézis protokoll generátor működését a 3 14 lépés során a 6. ábrán feltüntetett folyamatábra segítségével mutatjuk be részletesebben. 602 lépésben a 104 szintézis protokoll generátor a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületekre vonatkozó 210 struktúra aktivitás adatokat, valamint a korábbi iterációs lépések során nyert 212 történeti struktúra aktivitás adatokat elemzi, és ezek alapján javított becslési és megkülönböztetési tulajdonságú struktúra aktivitás modelleket állít össze.
Találmányunk egy előnyös kiviteli alakja értelmében a 602 lépés magában foglalja a funkcionális struktúra aktivitás modellek megszerkesztését, elsősorban azon modellek megszerkesztését, amelyeknél az aktivitást egy vagy több molekuláris tulajdonság alapfunkcióinak lineáris kombinációja jelképezi. Ilyen molekuláris képességek közé sorolhatjuk a topológiai indiciákat, a fizikokémiai tulajdonságokat, az elektrosztatikus tér paramétereket, térfogat és felület paramétereket, stb., és ezek száma néhány 10-től néhány lOezerig terjedhet. Az együtthatókat célszerűen lineáris regressziós módszerek felhasználásával határozzuk meg. Amennyiben számos jellemzőt használunk a lineáris regressziót azzal a föösszetevő elemzéssel kombinálhatjuk, amely igen jól ismert módszer legfontosabb tulajdonságok nagy táblázatból való kiválasztására.
A találmány egy előnyös kiviteli alakja értelmében a lineáris regressziós eljárás során alkalmazott alapvető funkciókat jól ismert genetikai függvény megközelítéses algoritmussal választjuk ki, amelyre jelen leírásunkban referenciaként tekintett Rogers and Hoptinger, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 34:854 (1994) cikk ad útmutatást Ennél az algoritmusnál egy struktúra aktivitás modellt olyan lineáris karakterlánc képvisel, amely a modell által alkalmazott alapvető funkciókat és tulajdonságokat kódolja. A lineárisan kódolt struktúra aktivitás modell populációját ezt követően véletlen módszerrel inicializáljuk, és hagyjuk, hogy a genetikai operátorok ismételt alkalmazása révén, azaz mutáció és szelekció és kereszteződés révén kifejlődjön. A kiválasztás a modelleknek a például a legkisebb négyzetek módsze-42 révei mért relatív alkalmasságán alapul, de erre a célra szakember számára jól ismert más módszert is felhasználhatunk. A leírtakkal kapcsolatban leírásunkban referenciaként tekintjük a Friedman's lack-of-fit algorithm című publikációját, megjelent a J. Friedman, Technical Report No. 102, Laboratory fór Computational Statistics, Department of Statistics, Stanford University, Stanford, CA., November 1988. A genetikai függvény közelítéssel lineáris polinómok, továbbá magasabb rendű polinómok, görbék és Gauss-görbék alkalmazásával tudunk különböző modelleket létrehozni. Ennek befejezését követően a folyamat eredménye alkalmasságuk szerint rangsorolt modell populáció.
Találmányunk több analitikus szűrőt használ (amelyeket 604 és 606 lépésekkel jelöltünk), hogy (a 114 reagenstárból) intelligens módon válassza ki a következő iterációs lépés során használt reagenseket, és hogy még intelligensebb módon tudja kiválasztani a következő iterációs lépés során szintetizálásra kerülő vegyületeket Az ilyen analitikus szűrők alkalmazása megnöveli annak a valószínűségét, hogy a következő iterációs lépésben végrehajtandó szintézis céljára végső soron kiválasztott vegyületek javított aktivitásúak/ tulajdonságúak lesznek. Mivel eljárásunk csupán azokat a vegyületeket szintetizálja és elemzi, amelyek nagy valószínűséggel rendelkeznek a 214 aktivitás/tulajdonság profillal, találmányunk sokkal hatékonyabb, hatásosabb és hasznosabb mint az ismert hagyományos elsődleges vegyület előállítására szolgáló eljárások.
604 lépésben a 104 szintézis protokoll generátor egy első analitikus szűrő szekvenciát alkalmaz arra, hogy azonosítsa a szóba jöhető reagenseket a 114 reagenstárból, amelyek megfelelőek lehetnek a következő iterációs lépéshez a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár létrehozására. Ezek az analitikus szűrők be tudják azonosítani és ki tudják választani számos tényezőn, beleértve (de nem korlátozva) a reagens költségét, bizonyos funkcionális csoportok és/vagy hidrogén megkötő jellemzők jelenlétét vagy hiányát, alkalmazkodás képességét, becsült receptor illeszkedést, stb., alapulva a reagenseket.
606 lépésben a 104 szintézis protokoll generátor a 604 lépésben kiválasztott reagenseken alapulva létrehoz egy vegyület listát. A vegyület listában szereplő minden egyes vegyület tartalmaz egy vagy több, a 604 lépésben azonosított reagenst. Találmányunk egyik előnyös megvalósítása szerint a 104 szintézis protokoll generátor úgy hozza létre az említett vegyület listát, hogy a reagenseket az összes lehetséges módon kombinálja egy adott vegyület
-43 ·· ·.· *· * ··' • · · · · · * * · « · *«« r · · ♦ · · · 9 » ♦ ·♦»· ··»· «· · *· ·» hosszhoz, például hármas hosszhoz (mely esetben a listában szereplő vegyületek trimerek lennének).
A listában felsorolt vegyületek közül a következő iterációs lépés során nem az összes vegyület kerül szintetizálásra. A 104 szintézis protokoll generátor a 606 lépésben egy második sorozat analitikus szűrőt használ a vegyület listában szereplő olyan szóba jöhető vegyületek azonosítására, amelyek a következő iterációs lépéshez a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár létrehozására megfelelőek lehetnek. Ezek az analitikus szűrők elemzésüket ugyancsak számos tényezőre alapítják, beleértve ezekbe a tényezőkbe (de nem korlátozva) a teljes térfogatot és felületet, alkalmazkodó képességet, receptor kiegészíthetőséget, stb. Ezek az analitikus szűrők elemzésüket arra is alapozhatják, hogy a vegyületet azt megelőzően sikerült-e már szintetizálni (mint azt a 718 kémiai szintézis indíciák jelzik, lásd fent). Találmányunk egy lehetséges foganatositási módja értelmében az első és második analitikus szűrő sorozat alkalmazásával beazonosított szóba jöhető vegyületeket a következő iterációs lépés során szintetizáljuk egy új, 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár előállításához.
Egy másik lehetséges foganatositási mód értelmében az első és második analitikus szűrősorozat elsődleges alkalmazása, különösen a 606 lépésben használt szűrők alkalmazása arra irányul, hogy kizárjuk az alkalmatlan vegyületeket a további kísérletekből, és kevésbé arra, hogy a következő iterációs lépés során szintetizálásra kerütö vegyület készletet válasszunk ki. Ennél a foganatositási módnál a következő iterációs lépés során szintetizálásra kerülő vegyület készlet kiválasztását a 608 lépésben hajtjuk végre. A 608 lépésben meghatározott vegyület készlet optimálisnak vagy közel optimálisnak tekinthető.
A 608 lépésben a 104 szintézis protokoll generátor a 606 lépésben beazonosított szóba jöhető vegyületeket külön-külön vagy egymással kombinálva sorba rendezi azok várható képessége szerint (1) javított aktivitás/tulajdonságok felmutatására, (2) az aktuális struktúra aktivitás modellek érvényességének a vizsgálatára és/vagy (3) a különböző struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre. A szóba jöhető vegyületeket azok becsült háromdimenziós receptor illeszkedése szerint is sorba rendezhetjük. Az külön-külön vagy egymással kombinálva kifejezés alatt azt értjük, hogy a 104 szintézis protokoll generátor a kijelölt vegyületeket úgy elemzi és állítja sorba, hogy azok külön-külön állnak vagy alternatív módon a kijelölt vegyületek készleteit elemzi és rendezi sorba.
Λ ·»« « ·»··»· i*t« >·«« «· « ρ· -ϊ
-44 A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a 602 lépésben beazonosított legmagasabbra besorolt modelleket használjuk fel a 608 lépésben arra, hogy olyan vegyület készletet válasszunk ki, amely a legjobban kielégíti az alábbi követelményeket: (1) javított aktivitással rendelkezik, amint az a legmagasabbra sorolt struktúra aktivitás modellek segítségével meg lett jósolva, (2) képes a legmagasabbra sorolt struktúra aktivitás modellek érvényességének a tesztelésére, és/vagy (3) meg tud különböztetni a legmagasabbra sorolt struktúra aktivitás modellek között. A (2) és (3) követelmények lehetővé teszik olyan vegyületek kiválasztását, amelyek nem feltétlenül rendelkeznek javított aktivitással de képesek a legmagasabbra sorolt struktúra aktivitás modellek némelyikét tesztelni, vagy a leghatásosabban képesek ezek között megkülönböztetést tenni. Ez más szavakkal azt jelenti, hogy a (2) és (3) követelmények lehetővé teszik a modellek egyik iterációs lépésről a másik iterációs lépésre bekövetkező javítását vagy fejlesztését. A végleges vegyület készlet olyan vegyületeket tartalmazhatnak, amelyek a fent felsorolt feltételek közül egy feltételnek, két feltételnek vagy adott esetben mindhárom feltételnek megfelelnek. Az, hogy valamelyik iterációs lépés során mely követelmény kerül előtérbe függ a struktúra aktivitás adatok mennyiségétől és minőségétől, az aktuális struktúra aktivitás modellek előrejelző képességétől valamint attól, hogy az utolsó 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárban lévő vegyületek aktivitása/tulajdonsága mennyire közelíti meg a kívánt aktivitást/tulajdonságokat. Jellemző módon minél több 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat állítunk elő, a hangsúly a (2) és (3) követelményekről egyre inkább áttolódik az (1) követelményre.
A 608 lépésben végrehajtott optimális vegyület készlet kiválasztása a következő 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárhoz magában foglalja a (606 lépés során) kijelölt vegyületek alkészleteinek teljes készletében végzett kutatást is, ahol minden egyes alkészletnek k tagja van, és k értéke alkészletről alkészletre változhat, és előnyösen az alábbi tartományba esik: 1000 < k < 5000. Ha a 606 lépésben n számú vegyület listáját állítjuk össze, úgy találmányunk értelmében 608 lépésben beazonosítjuk, hogy k számú vegyületből álló melyik alkészlet elégíti ki legjobban a fent vázolt (I), (2) és (3) követelményeket. Egy n számú vegyület készlet k számú alkészleteinek megkülönböztethető számát az alábbi összefüggés adja meg:
Ν-Σ
A~A, zz!
A!(//- A)!
• · ·
ahol ki és k2 egy alkészletben lévő elemek legkisebb illetve legnagyobb számát jelenti. Mint fent jeleztük, ki értéke előnyösen 1000, és k2 értéke előnyösen 5000. Ez a művelet kombinatorikusán exkluzív jellegű, azaz a legegyszerűbb esetet kivéve N értéke minden esetben messze nagy ahhoz, hogy lehetővé tegye a jelenlegi adatfeldolgozási technológiák mellett az összes egyedi alkészlet összeállítását és értékelését. Ennek eredményeképpen számos különböző sztohasztikus modellező módszer használható, amelyekkel reális időkereteken belül kombinatorikai problémákat viszonylag jó megközelítéssel meg lehet oldani. Találmányunk azonban már előrevetíti annak a lehetőségét, hogy minden egyes önálló alkészletet összeállítsunk és értékeljünk, hiszen az ehhez segítségül hívott számítástechnika nem is a távoli jövőben eléri az ehhez szükséges szintet.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a 608 lépésben minden egyes jelölt vegyületekből összeállított alkészletet olyan bináris karakterláncként jelenítünk meg, amely egyedi módon kódolja az alkészlet jelölt vegyületeinek a számát és indíciáit. Ezt követően egy véletlen művelettel binárisan kódolt alkészlet populációt inicializálunk, és genetikus operátorok, például keresztezés, mutáció és szelekció ismételt alkalmazásával kibontakoztatjuk. A szelekció az egyes alkészleteknek a korábban felsorolt (1), (2) és (3) követelmények kielégítésére való alkalmasságuk révén mért relatív készségén alapul. A befejezést követően találmányunk olyan alkészlet populációt eredményez, amely az (1), (2) és (3) követelmények kielégítésére való képességük szerint vannak sorba rendezve. A legmagasabban minősített készletet ezt követően 610 lépésben dolgozzuk fel.
Találmányuk egy előnyös foganatosítási módja szerint ajelölt vegyületeket azok előre megbecsült háromdimenziós receptor illeszkedése alapján is sorba lehet rendezni. Ezt koceptuálisan a 10. ábrán tüntettük fel, ahol ajelölt trimer vegyületeket a 604 lépés során beazonosított A, B és C építőkockákból (reagensekből) a 606 lépésben állítunk elő annak érdekében, hogy jelölt vegyület listát hozzunk létre. Ezeket ajelölt vegyületeket aztán kiértékeljük és 608 lépésben háromdimenziós receptor komplementaritásuk alapján valamint más, leírásunkban szereplő szempontok alapján sorba rendezzük. A 10. ábra a találmány lényegének jobb megértése céljából olyan például vett jelölt 1004 vegyületet mutat be, amely háromdimenziós 1002 receptor térképpel működik együtt. A legmagasabb rendű 1006 készletet ezt követően 610 lépésben dolgozzuk fel.
-46Α 610 lépésben tehát a 608 lépésben megállapított sorrendeken alapulva a 104 szintézis protokoll generátorral létrehozunk egy, a következő iterációs lépés során szintetizálandó vegyületek listáját, valamint egy olyan reagens listát, amelyeket egymással kombinálva megkapjuk a vegyületeket, valamint azt a módszert, ahogy a reagenseket kombinálnunk kell egymással. A 104 szintézis protokoll generátor olyan leírást is létrehoz, amely megadja, hogy a vegyületeket milyen módon kell elosztanunk a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár egyes tartályai között. A felsorolt adatok létrehozásával a 314 lépést befejezzük, és a vezérlést tovább adjuk a 316 lépésre (lásd a 3. ábrát).
Szintén a 3. ábrán láthatóan a 316 lépésben a 104 szintézis protokoll generátorral olyan 204 robotikus szintézis utasításokat hozunk létre (2. ábra 250 nyíl), amelyek, ha ezeket az utasításokat a 112 kémiai szintézis robot végrehajtja, lehetővé teszik a 112 kémiai szintézis robot számára, hogy robotikusan szintetizálja a (302 folyamatábra következő iterációs lépésének 304 lépésében) a 314 lépésben meghatározott módon a 114 reagenstárból meghatározott 206 reagensek kiválasztott kombinációiból a kémiai vegyületeket. Ezek a kémiai vegyületek együttesen egy új 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat képviselnek. A 104 szintézis protokoll generátornak a 316 lépés végrehajtása alatt működését az alábbiakban az 5. ábrán bemutatott folyamatábra segítségével ismertetjük részletesebben.
504 lépésben a 104 szintézis protokoll generátor jól ismert módszerek alkalmazásával megjósolja a 314 lépésben beazonosított vegyületek molekulatömegét és struktúráját.
508 lépésben a 104 szintézis protokoll generátor minden egyes vegyülethez egyedi címkét rendel. A vegyületeket előnyösen 96, tálcákon elrendezett tartályban tároljuk, és mindegyik címkéhez tartozik egy kód, amely megadja a vegyületet tároló tartály és tálca referenciáját. Ezeknek a címkéknek az a feladata, hogy elősegítsék az egyes vegyületek szintézisének, elemzésének és a hozzájuk tartozó adatok tárolásának a nyomon követését. A 104 szintézis protokoll generátor a 122 struktúra aktivitás adatbázisban minden egyes vegyület számára létrehoz egy rekordot. A gyakorlatban minden egyes vegyület számára a 104 szintézis protokoll generátor a 122 struktúra aktivitás adatbázis mindegyik adatbázisában létrehoz egy rekordot (lásd a 7. ábrát). Ezek a rekordok előnyösen a 8. ábrán bemutatott formátummal rendelkeznek. A 104 szintézis protokoll generátor a vegyületekhez tartozó címkéket és az 504 lépésben meghatározott jósolt molekulatömeg és struktúra információt ezeknek az új
-47 rekordoknak a harmadik 808 mezejében tárolja el.
Az 510 lépésben a 104 szintézis protokoll generátor 204 robotikus szintézis utasításokat állít elő a 314 lépésben azonosított kémiai vegyületek szintetizálására. Az a módszer, hogy a 104 szintézis protokoll generátor ezeket a 204 robotikus szintézis utasításokat előállítja, a konkrét megvalósítástól függ, és az elsődleges vegyület előállítására szolgáló 102 rendszerben használt 112 kémiai szintézis robot mindenkori jellemzőitől függ. Az a módszer mindenesetre, ahogy a 104 szintézis protokoll generátor a 204 robotikus szintézis utasításokat előállítja, a szakterületen jártas szakember számára szaktudásához tartozónak tekinthető.
A 316 lépést az 510 lépés befejezését követően zárjuk le, majd ezt követően továbblépünk a
3. ábrán látható 304 lépésre, hogy megkezdhessük a 302 folyamatábra következő iterációs szakaszának a végrehajtását.
Összefoglalva találmányunk olyan rendszer és eljárás, amellyel kívánt tulajdonságokkal rendelkező kémiai vegyületeket tudunk automatikusan létrehozni. Megjegyezzük, hogy az automatikusan és számítógéppel vezérelt (és hasonló) fogalmak és kifejezések, amelyeket leírásunkban már korábban is és ezután is többször használunk, azt jelentik, hogy találmányunk révén emberi beavatkozás nélkül lehetséges a kívánt cél elérése. Ezt automatikus berendezésekkel, például számítógépekkel és robotokkal érjük el. Ez azonban nem zárja ki azt, hogy találmányunk lehetővé teszi, sőt bizonyos vonatkozásokban előrevetíti az emberi beavatkozás lehetőségét (például kezelői segítség, kezelői adatbevitel és/vagy kezelői ellenőrzés), különösen olyan esetekben, amikor a következő iterációs lépés soron szintetizálásra kerülő vegyületeket kell kiválasztani, illetve ha robotikus szintézis utasításokat kell létrehozni. így a számítógép vezérlés kifejezés nem zárja ki az esetleges emberi beavatkozás lehetőségét egy adott műveletbe. Például a robotikus szintézis utasításokat a 104 szintézis protokoll generátor által rendelkezésre bocsátott információk felhasználásával jól ismert módszer szerint manuálisan is elő tudjuk állítani. Az emberi beavatkozás tehát lehetséges engedélyezett, de mindenkor esetleges, hiszen találmányunk elsősorban emberi beavatkozás nélküli működésre készült.
A találmány szerinti rendszer és eljárás egy alternatív kiviteli alakja értelmében több 102 rendszert üzemeltetünk egymással párhuzamosan elsődleges vegyületek létrehozására és elemzésére. Ezt elosztottan célzott diverzitásnak nevezzük. A 102 rendszereket ilyen eset-48 ben előnyösen központilag vezérljük egy, az ábrákon nem látható központi vagy mester számítógép rendszer segítségével, amelynek felépítése és működése szakember számára ismert, közelebbi részletezést nem igényel.
Találmányunk felépítésére és működésére példaképpen az alábbiakban thrombin inhibitorok könyvtárainak létrehozását és elemzését mutatjuk be.
A thrombin mind a véralvadási kaszkádban, mind a thrombocita képzésben szerepet játszó szerén proteáz. Ha a keringési rendszer megsérül, olyan reakciósorozat kezdődik, amely thrombinképzéshez vezet. A thrombon elősegíti a vérfibrin fibrinné alakulását, amely polimereket hoz létre, valamint a XIII faktor aktiválását, amely elősegíti a fibrin alvadék kialakulásához vezető fibrin térhálósodást. A thrombon ezen túl aktiválja a thrombin receptort, amely más jelekkel együtt thrombocita felhalmozódást, adhéziót és aktiválódást indukál, valamint elősegíti vérzéscsillapító tömbök kialakulását. A koagulációs kaszkád aberrált aktivitása vagy szabályozása okozza főként a keringési rendszer számos betegségének morbiditását és mortalitását, valamint az ezekkel összefüggő sebészeti kezeléseket. Napjaink orvosi körökben elterjedt véleménye szerint thrombusoldó, thrombocita romboló és alvadásgátló terápiát magában foglaló hármas gyógymódot kellene számos szívrendszeri megbetegedés esetén alkalmazni, beleértve ezekbe az időszaki heveny szívizom infarktust, a perifériás artériás megbetegedéseket, az atrialis fibrillációt valamint a thromboembolikus komplikációk elkerülését a szívbillentyű átültetéseknél, orthopédiás sebészetben és a percutan érsebészetben. Ugyancsak ki nem elégített gyógyászati igény jelentkezik orálisan aktív alvadásgátló iránt, mély visszér trombózisokhoz. Mivel a thrombin katalizátor szerepet tölt be az alvadási kaszkád végső fázisában, továbbá fontos szerepet játszik a thrombocita képzésben, a thrombin inhibitoroknak bizonyítaniuk kell gyógyászatilag hatékony befolyásukat mint alvadásgátló anyagoknak, ezen túlmenően thrombocita romboló tulajdonsággal is rendelkezniük kell.
A bemutatott példában a kívánt bioaktivitás tulajdonság a véralvadásban szerepet játszó thrombin enzim hatékony meggátlása. A thrombin kompetitív meggátlása megakadályozná a thrombin által közvetített alvadási és thrombocita képződési folyamatokat. Azonban a vérben lévő számos más proteáz és más szövet a thrombinhoz hasonló sajátlagossági profilú. Különösen a fibrin rögök hidrolízisét elősegítő és ezáltal a keringési rendszer elzáródásainak
-49megszüntetéséhez döntő funkcióval rendelkező plasmin és szövet plasminogén aktivátor tekinthető olyan proteáznak, melynek elsődleges saj átlagossága hasonlít a thrombinéhoz. Az is kívánatos, hogy a gyógyászati szempontból hasznos thrombin inhibitorok ne gátolják meg a fibrilolízisben résztvevő proteázokat vagy más enzimeket. Ezért az optimalizálásra szoruló tulajdonságok közé soroljuk a hatékony thrombin inhibitiot, anélkül, hogy az gyengítené vagy gátolná az enzimeket, például plasmint, szövet plasminogén aktivátort és urokinázt.
Találmányunkkal létrehozott minden egyes thrombin inhibitornak előnyösen három változó struktúrájú helye van. A három hellyel rendelkező thrombin inhibitorok alkalmazása azon a célon alapul, hogy az orvosi gyógyszerkutatás területén nagyon jó diverzitást érjünk el (mind funkcionális, mind strukturális szempontból), a molekulatérfogat és súly minimalizálása mellett. Erre a célra előnyösen trimereket használnak, mert azok általánosságban kisebbek és könnyebbek, mint a nagyobb számú egységet tartalmazó vegyületek, például tetramer vegyületek és pentamer vegyületek. Minimális méretű és molekulasúlyú gyógyszerek előállítása azért előnyös, mert általánosságban minimalizálja a költségeket, és maximalizálja az orális biofelhasználhatóságot.
A 12. ábrán bemutatott példa 1204 D-Phe-Pro-Arg szerkezetre vonatkozó 1202 típusú thrombin inhibitor könyvtárak létrehozására és elemzésére vonatkozik, ahol a kiindulási 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat Y-Prolin-Z tagokból áll, ahol Y tíz D-Phe szubsztitiens egyike és Z 100-500 kereskedelmi forgalomban kapható primer amin lehet a 114 reagenstárból. A Z aminok és a Y D-Phe szubsztitiensek kiválasztását a 104 szintézis protokoll generátor alkalmazásával számítógép vezérléssel határozzuk meg. A D-Phe szubsztitienst bármely karboxilsavból vagy szulfonsavból levezethetjük 1206 típusú vegyületekhez vagy különválasztottan primer vagy szekunder amin lehet a peptid gerinchez kapcsolva, mint az 1208 típusú vegyületekhez való karbamid. Az 1206 típusú vegyülethez való 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat a 112 kémiai szintézis robot állítja össze jól ismert szilárdfázisú módszerek felhasználásával, és egy 96 tartályos elrendezésben tartályonként tíz vegyület keverékeként van kibocsátva a 104 szintézis protokoll generátortól kapott 204 robotikus szintézis utasításokkal összhangban. A kiindulási 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat tartályonként egy Z amin és 10 Y D-Phe variás felhasználásával állítjuk össze. Természetesen 96 darabnál több tartóelem is használható, és az eredményül kapott 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár 1000-5000 tagot tartalmazhat. A 208 irányított
-50diverzitású kémiai könyvtárat ezt követően álló analízis robothoz továbbítjuk, amely a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat kielemzi és olyan, ahhoz tartozó adatokat állít elő, amelyeket felhasználhatunk a thrombin inhibitio és más, számunkra érdekes enzim inhibitio fokának a kiértékeléséhez (ezeket az adatokat 210 struktúra aktivitás adatoknak nevezzük).
A kívánt 214 aktivitás/tulajdonság profilban (2. ábra) rögzített kritériumokon valamint a 210 struktúra aktivitás / tulajdonság adatokon alapulva, amelyeket a kiindulási 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárból nyerünk, a 10 legjobb Z amin felhasználásával a második iterációs lépés során egy újabb 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat hozunk létre, amelyet szilárd fázisú módszerek felhasználásával szintetizálunk, és tartályonként egy vegyület formában egy 96 darabos tartály formátumban bocsátunk ki a 104 szintézis protokoll generátortól kapott 204 robotikus szintézis utasításokkal összhangban. Ezt követően létrehozzuk a 10 kiválasztott Z aminból (tartályonként egy amin) a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat, D-Phe és Y-D-Phe szubsztitienseket felhasználva., tartályonként egy DPhe vagy D-Phe variánst előállítva. Ily módon a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár száz tagot tartalmaz. A 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat ezt követően a 116 analízis robothoz továbbítjuk, hogy értékeljük a thrombin és más figyelembe vett enzim inhibitiojának fokát (ahogy az a 210 struktúra aktivitás / tulajdonság adatokból kitűnik). Ily módon létrehozható a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár legtöbb aktív tagja a kívánt 214 tulajdonság profilban rögzített kritériumok által meghatározott módon.
Ezt követően egy harmadik iterációs 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat állítunk össze, a kívánt 214 aktivitás/tulajdonság profilban rögzített kritériumok által meghatározott módon, a második iterációs lépés során létrehozott 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárból nyert 210 struktúra aktivitás adatokon alapulóan úgy, hogy felhasználjuk a 10 legjobb Z amint és számítógépes támogatással további 100-500 közötti számú Y D-Phe szubsztituenst választunk ki. Az Y D-szubsztituenst karboxilsavból vagy szulfonsavból nyerjük. A 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat jól ismert szilárd fázisú módszerek alkalmazásával állítjuk össze, és tartályonként tíz vegyületből álló keverékként egy 96 darab tartályból álló formátumban bocsátjuk ki, a 104 szintézis protokoll generátortól kapott 204 robotikus szintézis utasítások szerint. Ily módon a harmadik iterációs lépésben kapott 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat 10 aminból és 100-500 közötti számú D-Phe szubsztituensből állítjuk össze azzal analóg módon, ahogy az első iterációs lépés során
-51 hoztuk létre a 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat egy 1000-5000 tagos könyvtár előállításához. A harmadik iterációs lépés során kialakított 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat ezt követően eljutattjuk álló analízis robothoz, hogy megállapítsuk és kiértékeljük a thrombin és más figyelembe vett enzim inhibitio mértékét (ahogy az a 210 struktúra aktivitás adatokban szerepel).
A kívánt 214 aktivitás/tulajdonság profilban és a harmadik iterációs lépés során létrehozott 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárból nyert 210 struktúra aktivitás adatokban rögzített kritériumokon alapulva a negyedik iterációs lépésben a harmadik iterációs lépés során létrehozott 208 irányított diverzitású kémiai könyvtár 10 legaktívabb keverékéből egy újabb, negyedik 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat hozunk létre, amelyet az első iterációs lépésnél alkalmazott módszerrel analóg módon szilárd fázis módszerek felhasználásával szintetizálunk és tartályonként egy keverékként bocsátjuk ki egy 96 tartályos formátumban a 104 szintézis protokoll generátortól kapott 204 robotikus szintézis utasítások szerint. A negyedik iterációs lépésben létrehozott 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárat a 10 kiválasztott D-Phe variánsból állítjuk elő, a harmadik iterációs lépés során létrehozott 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárból vett 10 Z - amin felhasználásával. A negyedik iterációs lépés 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárát ezt követően továbbítjuk a 116 analízis robothoz, hogy kiértékeljük a thrombin és más figyelembe vett enzim inhibitios mértékét (ahogy azt a 210 struktúra aktivitás adatok tartalmazzák). A negyedik iterációs lépés 208 irányított diverzitású kémiai könyvtára tehát 100 tagú, és legaktívabb tagjai a 214 aktivitás/tulajdonság profilban rögzített kritériumoknak megfelelően kerültek meghatározásra.
Ezt a folyamatot akárhányszor megismételhetjük (felhasználói bevitt utasításnak megfelelően, például) és számítógép támogatás felhasználásával.
Ezen túlmenően ezt az iteratív műveletet 1208 vegyületekre nézve is megismételjük. A 208 irányított diverzitású kémiai könyvtárak újabb iterációs lépései D-Phe szubsztituensekre vonatkoznak, amelynek során primer vagy szekunder aminokat felerész karbamidként a peptid gerinchez kapcsolunk. A fent ismertetett módon négy 208 irányított diverzitású kémiai könyviár generációt állítunk elő ezekkel az új D-Phe szubsztituensekkel, hogy új és kémiailag megkülönböztetett kémiai elsődleges vegyület sorozatokat állítsunk elő.
- 52 Jóllehet leírásunkban a találmány szerinti eljárás több különböző foganatosítási módját bemutattuk, szakember számára nyilvánvaló, hogy ezek kizárólag találmányunk lényegének megértetését szolgálják és igényelt oltalmi körünket nem határolják be. Ennek megfelelően találmányunk mélysége és oltalmi köre kizárólag a következő szabadalmi igénypontok alapján értelmezhető.

Claims (43)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Rendszer kívánt tulajdonságú kémiai vegyületek számítógép támogatású automatikus előállítására, azzal jellemezve, hogy robotikus szintézis utasításoknak megfelelően több kémiai vegyületet tartalmazó irányított diverzitású kémiai könyvtárat robotikusan szintetizáló egy vagy több kémiai szintézis robotot, a kémiai vegyületeket azokhoz tartozó struktúra aktivitás adatok kinyerésére robotikusan elemző egy vagy több analízis robotot, továbbá szintézis protokoll generátort tartalmaz, mely utóbbinak a kémiai vegyületek struktúra aktivitás adatát az előírt aktivitás/tulajdonság készlettel összehasonlító és ezáltal az előírt aktivitás/tulajdonság készletnek lényegében megfelelő bármelyik kémiai vegyületet azonosító összehasonlító egysége, az azonosított kémiai vegyületeket elsődleges vegyületként osztályozó osztályozó egysége, a vegyületek struktúra aktivitás adatát és a megelőzőleg szintetizált és elemzett vegyületekre vonatkozó történeti struktúra aktivitás adatokat elemző és ezzel javított előrejelző és megkülönböztető képességű struktúra aktivitás modelleket levezető struktúra aktivitás modell levezető egysége, továbbá a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően egy reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, amelyek egymással kombinálva előrejelzés szerint az előírt aktivitás/tulajdonság készletet még jobban megközelítő aktivitást vagy tulajdonságokat felmutató vegyület készletet állítanak elő, valamint végrehajtásuk során a kémiai szintézis robotok számára a vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egységgel rendelkezik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti rendszer azzfi! jellemezve, hogy a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat létrehozó egysége van.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra
    -54aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat létrehozó egysége van.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet, továbbá előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre kiváló képességgel rendelkező harmadik vegyület készletet hoznak létre, ahol az első, a második és a harmadik vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységének a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robotoknak a második és harmadik vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a háromdimenziós receptor illeszkedésre kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat létrehozó egysége van.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy a reagens azonosító egységnek a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva egy struktúra aktivitás adatbázisban lévő és aktivitásukkal /tulajdonságaikkal az előírt aktivitás/tulajdonság készletet legjobban megközelítő vegyületek tulajdonságaihoz hasonló strukturális, fizikai vagy kémiai tulajdonságú második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis ro- 55 bot számára a második utasítás készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy a szintézis protokoll generátornak vélhetően szintetizálható potenciális kémiai vegyületek listáját előállító egysége van, ahol mindegyik potenciális kémiai vegyület a reagens azonosító egység által azonosított N számú reagens felhasználásával szintetizált, továbbá a potenciális kémiai vegyületek listájából szintézisre alkalmas kijelölt vegyületeket kiválasztó kijelölt vegyület azonosító egységgel rendelkezik.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy N olyan nagyságrendű, hogy minden egyes szintetizált vegyület három változtatható alegységet tartalmaz.
  9. 9. A 7. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy N értéke legalább 1 és kisebb mint 500.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy az analízis robotnak a kémiai vegyületeket elemző és azokra vonatkozó struktúra és összetétel adatokat nyerő egysége, a struktúra és összetétel adatokat elemző és ezzel a megfelelően szintetizált kémiai vegyületeket jelző és a nem megfelelően szintetizált kémiai vegyületeket jelző kémiai szintézis indíciát előállító egysége, valamint a struktúra és összetétel adatokat és a kémiai szintézis indíciákat struktúra aktivitás adatbázisban tároló egysége van, ahol a struktúra aktivitás adatbázisban korábban szintetizált kémiai vegyületekre vonatkozó struktúra és összetétel adatok és kémiai szintézis indíciák is el vannak tárolva.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy a kijelölt vegyületet azonosító egységnek a struktúra aktivitás adatbázisból a potenciális kémiai vegyületekre vonatkozó bármely kémiai szintézis indíciát előhívó egysége, valamint bármely, egy adott esetben létező és a potenciális kémiai vegyületekkel társított előhívott kémiai szintézis indícia által jelzetten korábban megfelelően szintetizált potenciális kémiai vegyületet kijelölt vegyületként kiválasztó egysége van.
  12. 12. A 7. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek végrehajtása során a kémiai szintézis robot számára a kijelölt vegyületek • · ···· ···«
    - 56 robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
  13. 13. A 7. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy a szintézis protokoll generátor legalább egy tényezőn alapulóan a kijelölt vegyületek optimális készletét kiválasztó egységet tartalmaz, ahol a tényezők az alábbiak:
    (I) a kijelölt vegyületek elörejelzett aktivitás / tulajdonság képessége sokkal jobban megközelíti az előírt aktivás / tulajdonság készletet, mint azt a struktúra aktivitás modellek jelzik, (II) elörejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére, (III) elörejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre, (IV) elörejelzett képességgel rendelkeznek kiváló háromdimenziós receptor illeszkedésre és (V) strukturális, fizikai vagy kémiai tulajdonságuk hasonlít az előírt aktivitás/tulajdonság készletnek legjobban megfelelő aktivitású/tulajdonságú, egy struktúra aktivitás adatbázisban lévő vegyületek tulajdonságaihoz.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy a kijelölt vegyületeket a (1)(V) tényezők legalább egyikén alapulóan egyedi sorbarendezéssel optimális készletet kiválasztó egységet tartalmaz.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy a kijelölt vegyületek kombinációit a (I)-(V) tényezők legalább egyikén alapulóan sorbarendezéssel optimális készletet kiválasztó egyéget tartalmaz.
  16. 16. A 13. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek végrehajtása során a kémiai szintézis robotok számára a kijelölt vegyületek optimális készletét robotikusan szintetizálni engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy a reagens azonosító egység kezelői bevitt utasítás alapján működik.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy a robotikus szintézis utasítás • c.
    Λ Λ ··* * ·· • ·»♦···
    - 57 előállító egységnek a robotikus szintézis utasítás előállítására vonatkozó kezelői bevitt utasítást fogadó egysége, valamint a legalább részben a bevitt kezelői utasításon alapulva robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti rendszer azzal jellemezve, hogy a reagensek thrombin inhibitorok szintetizálására alkalmas aminokat tartalmaznak.
  20. 20. Eljárás több kémiai vegyületet tartalmazó több irányított diverzitású kémiai könyvtár számítógép támogatású iteratív előállítására, ahol a irányított diverzitású kémiai könyvtárakban lévő kémiai vegyületek az egymást követő iterációs lépések során egyre jobban megfelelnek egy előírt aktivitás / tulajdonság készletnek, azzal jellemezve, hogy robotikus szintézis utasításoknak megfelelően kémiai vegyületeket tartalmazó irányított diverzitású kémiai könyvtárat robotikusan szintetizálunk, a kémiai vegyületeket robotikusan elemezzük, és ezáltal ezekre vonatkozó struktúra aktivitás adatokat nyerünk, számítógép vezérléssel elemezzük a vegyületek struktúra aktivitás adatait és a korábbi iterációs lépések során szintetizált és elemzett vegyületekre vonatkozó történeti struktúra aktivitás adatokat és ezzel javított előrejelző és megkülönböztető képességgel rendelkező struktúra aktivitás modelleket vezetünk el, számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően egy reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosítunk, amelyek egymással kombinálva előrejelzés szerint az előírt aktivitás / tulajdonság készletet jobban megközelítő aktivitást / tulajdonságokat felmutató vegyület készletet hoznak létre, számítógép vezérléssel olyan robotikus szintézis utasításokat állítunk elő, amelyek végrehajtásuk esetén engedélyezik a vegyület készlet robotikus szintetizálását, és az előző lépéseket ismételjük úgy, hogy az első lépést a létrehozott robotikus szintézis utasításokat felhasználva ismételjük meg.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagensek azonosítása során számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően olyan reagenseket azonosítunk a reagens adatbázisból, amely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet állítanak elő, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá számítógép vezérléssel olyan robotikus szintézis utasításokat állítunk elő, amelyek végrehajtásuk során engedélyezik a második vegyület készlet robotikus szintetizálását.
    ·· ». »* <t 4 · · * » « e » « * ··♦ ' ·· • ··«··* «·> «*·· «♦ 4 *« ·*
    - 58
  22. 22. A 20. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagensek azonosítása során számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően olyan reagenseket azonosítunk a reagens adatbázisból, amely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet állítanak elő, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá számítógép vezérléssel olyan robotikus szintézis utasításokat állítunk elő, amelyek végrehajtásuk során engedélyezik a második vegyület készlet robotikus szintetizálását.
  23. 23. A 20. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosítunk, amelyek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet, valamint előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre kiváló képességgel rendelkező harmadik vegyület készletet hoznak létre, ahol az első, a második és a harmadik vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá számítógép vezérléssel végrehajtásuk során a második és a harmadik vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat állítunk elő.
  24. 24. A 20. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagensek azonosítása során számítógép vezérléssel és a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően olyan reagenseket azonosítunk a reagens adatbázisból, amely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a háromdimenziós receptor illeszkedésre kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet állítanak elő, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá számítógép vezérléssel olyan robotikus szintézis utasításokat állítunk elő, amelyek végrehajtásuk során engedélyezik a második vegyület készlet robotikus szintetizálását.
  25. 25. A 20. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagensek azonosítása során számítógép vezérléssel olyan reagenseket azonosítunk a reagens adatbázisból, amelyek egymással kombinálva olyan szerkezeti, fizikai vagy kémiai tulajdonságú második vegyület készletet állítanak elő, amely hasonló az előírt aktivitás/tulajdonság készletet legjobban megközelítő aktivitású/tulajdonságú, egy struktúra aktivitás adatbázisban lévő vegyületek
    -59tulajdonságaihoz, ahol az első és második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, és számítógép vezérléssel végrehajtásuk során a második vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat állítunk elő.
  26. 26. A 20. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagensek azonosítása és a robotikus szintézis utasítások létrehozása között a reagensek azonosítása során először vélhetően szintetizálható potenciális kémiai vegyület listát hozunk létre, ahol mindegyik potenciális kémiai vegyület N számú azonosított reagens felhasználásával szintetizált, majd a potenciális kémiai vegyület listából szintézisre alkalmas több kijelölt vegyületet kiválasztunk.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy számítógép vezérléssel végrehajtásuk során a kijelölt vegyületek robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat állítunk elő.
  28. 28. A 26. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy járulékosan az alább felsorolt tényezők legalább egyikén alapulva szintetizálandó optimális kiválasztott vegyület készletet választunk ki:
    (I) a kijelölt vegyületek előrejelzett aktivitás / tulajdonság képessége sokkal jobban megközelíti az előírt aktivás / tulajdonság készletet, mint azt a struktúra aktivitás modellek jelzik, (II) előrejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére, (III) előrejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre, (IV) előrejelzett képességgel rendelkeznek kiváló háromdimenziós receptor illeszkedésre és (V) strukturális, fizikai vagy kémiai tulajdonságuk hasonlít az előírt aktivitás/tulajdonság készletnek legjobban megfelelő aktivitású/tulajdonságú, egy struktúra aktivitás adatbázisban lévő vegyületek tulajdonságaihoz.
  29. 29. A 28. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a az optimális készletet a felsorolt (I)-(V) tényezők legalább egyikén alapulóan a kijelölt vegyületek egyedi sorbarendezésével választjuk ki.
    • ·· · · · ·· · • ···· · ·· • ···»··
    -6030. A 28. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az optimális készletet a kijelölt vegyületek kombinációinak a (I)-(V) tényezők legalább egyikén alapuló sorbarendezésével választjuk ki.
  30. 31. A 28. igénypont szerinti eljárás azz.al jellemezve, hogy számítógép vezérléssel a végrehajtásuk során a kijelölt vegyületek optimális készletének robotikus szintézisét engedélyező robotikus szintézis utasításokat állítunk elő.
  31. 32. Szintézis protokoll generátor kívánt tulajdonságú kémiai vegyületek számítógép támogatású automatikus előállítására, azzal jellemezve, hogy robotikus szintézis utasításoknak megfelelően több kémiai vegyületet tartalmazó irányított diverzitású kémiai könyvtárat robotikusan szintetizáló egy vagy több kémiai szintézis robotot, a kémiai vegyületeket azokhoz tartozó struktúra aktivitás adatok kinyerésére robotikusan elemző egy vagy több analízis robotot, továbbá a szintézis protokoll generátornak a kémiai vegyületek struktúra aktivitás adatát az előírt aktivitás/tulajdonság készlettel összehasonlító és ezáltal az előírt aktivitás/tulajdonság készletnek lényegében megfelelő bármelyik kémiai vegyületet azonosító összehasonlító egysége, az azonosított kémiai vegyületeket elsődleges vegyületként osztályozó osztályozó egysége, a vegyületek struktúra aktivitás adatát és a megelőzőleg szintetizált és elemzett vegyületekre vonatkozó történeti struktúra aktivitás adatokat elemző és ezzel javított előrejelző és megkülönböztető képességű struktúra aktivitás modelleket levezető struktúra aktivitás modell levezető egysége, továbbá a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően egy reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, amelyek egymással kombinálva előrejelzés szerint az előírt aktivitás/tulajdonság készletet még jobban megközelítő aktivitást vagy tulajdonságokat felmutató vegyület készletet állítanak elő, valamint végrehajtásuk során a kémiai szintézis robotok számára a vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egységgel rendelkezik.
  32. 33. A 32. igénypont szerinti szintézis protokoll generátor azzal jellemezve, hogy a kémiai vegyületek struktúra aktivitás adatait az előírt aktivitás / tulajdonság készlettel összehasonlító egysége van az előírt aktivitás /utasítás készletnek lényegében megfelelő bármilyen kémiai vegyület azonosítására, és az azonosított kémiai vegyületeket elsődleges vegyületként osztályozó egysége van.
    -61
  33. 34. A 32. igénypont szerinti szintézis protokoll generátor azzal jellemezve, hogy a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat létrehozó egysége van.
  34. 35. A 32. igénypont szerinti szintézis protokoll generátor azzal jellemezve, hogy a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat létrehozó egysége van.
  35. 36. A 32. igénypont szerinti szintézis protokoll generátor azzal jellemezve, hogy a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére kiváló képességgel rendelkező második vegyület készletet, továbbá előrejelzés szerint a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre kiváló képességgel rendelkező harmadik vegyület készletet hoznak létre, ahol az első, a második és a harmadik vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységének a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robotoknak a második és harmadik vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
  36. 37. A 32. igénypont szerinti szintézis protokoll generátor azzal jellemezve, hogy a reagens azonosító egységnek a struktúra aktivitás modelleknek megfelelően a reagens adatbázisból olyan reagenseket azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva előrejelzés szerint a háromdimenziós receptor illeszkedésre kiváló képességgel rendelkező második ve-62gyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második vegyület készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat létrehozó egysége van.
  37. 38. A 32. igénypont szerinti szintézis protokoll generátor azzal jellemezve, hogy a reagens azonosító egységnek a reagens adatbázisból olyan reagenseket számítógép vezérléssel azonosító egysége van, mely reagensek egymással kombinálva egy struktúra aktivitás adatbázisban lévő és aktivitásukkal /tulajdonságaikkal az előírt aktivitás/tulajdonság készletet legjobban megközelítő vegyületek tulajdonságaihoz hasonló strukturális, fizikai vagy kémiai tulajdonságú második vegyület készletet hoznak létre, ahol az első és a második vegyület készlet egymást kölcsönösen nem kizáró, továbbá a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek a végrehajtásuk során a kémiai szintézis robot számára a második utasítás készlet robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
  38. 39. A 32. igénypont szerinti szintézis protokoll generátor azzal jellemezve, hogy vélhetően szintetizálható potenciális kémiai vegyületek listáját előállító egysége van, ahol mindegyik potenciális kémiai vegyület a reagens azonosító egység által azonosított N számú reagenst tartalmaz, továbbá a potenciális kémiai vegyületek listájából szintézisre alkalmas kijelölt vegyületeket kiválasztó kijelölt vegyület azonosító egységgel rendelkezik.
  39. 40. A 39. igénypont szerinti szintézis protokoll generátor azzal jellemezve, hogy a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek végrehajtása során a kémiai szintézis robot számára a kijelölt vegyületek robotikus szintetizálását engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
  40. 41. A 39. igénypont szerinti szintézis protokoll generátor azzal jellemezve, hogy a szintézis protokoll generátor legalább egy tényezőn alapulóan a kijelölt vegyületek optimális készletét kiválasztó egységet tartalmaz, ahol a tényezők az alábbiak:
    (I) a kijelölt vegyületek előrejelzett aktivitás / tulajdonság képessége sokkal jobban megközelíti az előírt aktivás / tulajdonság készletet, mint azt a struktúra aktivitás modellek jelzik, (II) előrejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek érvényesítésére,
    -63 * (III) előrejelzett képességgel rendelkeznek a struktúra aktivitás modellek közötti megkülönböztetésre, (IV) előrejelzett képességgel rendelkeznek kiváló háromdimenziós receptor illeszkedésre és (V) strukturális, fizikai vagy kémiai tulajdonságuk hasonlít az előírt aktivitás/tulajdonság készletnek legjobban megfelelő aktivitású/tulajdonságú, egy struktúra aktivitás adatbázisban lévő vegyületek tulajdonságaihoz.
  41. 42. A 41. igénypont szerinti szintézis protokoll generátor azzal jellemezve, hogy a kijelölt vegyületeket a (I)-(V) tényezők legalább egyikén alapulóan egyedi sorbarendezéssel optimális készletet kiválasztó egységet tartalmaz.
  42. 43. A 41. igénypont szerinti szintézis protokoll generátor azzal jellemezve, hogy a kijelölt vegyületek kombinációit a (I)-(V) tényezők legalább egyikén alapulóan sorbarendezéssel optimális készletet kiválasztó egyéget tartalmaz.
  43. 44. A 41. igénypont szerinti szintézis protokoll generátor azzal jellemezve, hogy a robotikus szintézis utasítást előállító egységnek végrehajtása során a kémiai szintézis robotok számára a kijelölt vegyületek optimális készletét robotikusan szintetizálni engedélyező robotikus szintézis utasításokat előállító egysége van.
HU9801578A 1994-09-16 1995-09-11 Rendszer és eljárás kívánt tulajdonságú kémiai vegyületek automatikus előállítására HUT77914A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/306,915 US5463564A (en) 1994-09-16 1994-09-16 System and method of automatically generating chemical compounds with desired properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77914A true HUT77914A (hu) 1998-10-28

Family

ID=23187448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801578A HUT77914A (hu) 1994-09-16 1995-09-11 Rendszer és eljárás kívánt tulajdonságú kémiai vegyületek automatikus előállítására

Country Status (9)

Country Link
US (6) US5463564A (hu)
EP (1) EP0781436A4 (hu)
JP (1) JPH10505832A (hu)
AU (1) AU688598B2 (hu)
CA (1) CA2199264A1 (hu)
HU (1) HUT77914A (hu)
IL (1) IL115292A (hu)
TW (1) TW420779B (hu)
WO (1) WO1996008781A1 (hu)

Families Citing this family (337)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2012139C (en) * 1990-03-08 2004-01-13 Michael P. Teter Apparatus and method for predicting physical and chemical properties of materials
US5703792A (en) * 1993-05-21 1997-12-30 Arris Pharmaceutical Corporation Three dimensional measurement of molecular diversity
DE69434998T2 (de) * 1993-05-27 2008-03-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Topologisch getrennte, kodierende Festphasen-Bibliotheken
US6087186A (en) 1993-07-16 2000-07-11 Irori Methods and apparatus for synthesizing labeled combinatorial chemistry libraries
US7047171B1 (en) * 1995-12-08 2006-05-16 Sproch Norman K Method for the characterization of the three-dimensional structure of proteins employing mass spectrometric analysis and computational feedback modeling
US20060277017A1 (en) * 1993-11-04 2006-12-07 Sproch Norman K Method for the characterization of the three-dimensional structure of proteins employing mass spectrometric analysis and computational feedback modeling
US5577239A (en) * 1994-08-10 1996-11-19 Moore; Jeffrey Chemical structure storage, searching and retrieval system
US5463564A (en) * 1994-09-16 1995-10-31 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. System and method of automatically generating chemical compounds with desired properties
US5985119A (en) * 1994-11-10 1999-11-16 Sarnoff Corporation Electrokinetic pumping
DE69533554T2 (de) * 1994-11-10 2005-01-27 Orchid Biosciences, Inc. Flüssigkeitsverteilungssystem
US5585069A (en) * 1994-11-10 1996-12-17 David Sarnoff Research Center, Inc. Partitioned microelectronic and fluidic device array for clinical diagnostics and chemical synthesis
US5603351A (en) 1995-06-07 1997-02-18 David Sarnoff Research Center, Inc. Method and system for inhibiting cross-contamination in fluids of combinatorial chemistry device
US5712171A (en) 1995-01-20 1998-01-27 Arqule, Inc. Method of generating a plurality of chemical compounds in a spatially arranged array
US5612894A (en) * 1995-02-08 1997-03-18 Wertz; David H. System and method for molecular modeling utilizing a sensitivity factor
WO1996029659A1 (fr) * 1995-03-17 1996-09-26 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Processeur, methode de traitement et support d'enregistrement d'informations biochimiques
US5657255C1 (en) * 1995-04-14 2002-06-11 Interleukin Genetics Inc Hierarchic biological modelling system and method
US5874214A (en) 1995-04-25 1999-02-23 Irori Remotely programmable matrices with memories
US6331273B1 (en) 1995-04-25 2001-12-18 Discovery Partners International Remotely programmable matrices with memories
US6025129A (en) * 1995-04-25 2000-02-15 Irori Remotely programmable matrices with memories and uses thereof
US6100026A (en) * 1995-04-25 2000-08-08 Irori Matrices with memories and uses thereof
US6284459B1 (en) 1995-04-25 2001-09-04 Discovery Partners International Solid support matrices with memories and combinatorial libraries therefrom
US5925562A (en) * 1995-04-25 1999-07-20 Irori Remotely programmable matrices with memories
US5751629A (en) 1995-04-25 1998-05-12 Irori Remotely programmable matrices with memories
US5961923A (en) * 1995-04-25 1999-10-05 Irori Matrices with memories and uses thereof
US6416714B1 (en) 1995-04-25 2002-07-09 Discovery Partners International, Inc. Remotely programmable matrices with memories
US6017496A (en) 1995-06-07 2000-01-25 Irori Matrices with memories and uses thereof
US6329139B1 (en) 1995-04-25 2001-12-11 Discovery Partners International Automated sorting system for matrices with memory
US6120665A (en) * 1995-06-07 2000-09-19 Chiang; William Yat Chung Electrokinetic pumping
EP0791008A4 (en) * 1995-09-08 2003-04-23 Anadys Pharmaceuticals Inc SCREENING METHOD FOR CONNECTIONS HAVING AN AFNESS TO RNS
US6266622B1 (en) * 1995-12-13 2001-07-24 Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US6185506B1 (en) * 1996-01-26 2001-02-06 Tripos, Inc. Method for selecting an optimally diverse library of small molecules based on validated molecular structural descriptors
EP0892963A1 (en) * 1996-01-26 1999-01-27 David E. Patterson Method of creating and searching a molecular virtual library using validated molecular structure descriptors
US5880972A (en) * 1996-02-26 1999-03-09 Pharmacopeia, Inc. Method and apparatus for generating and representing combinatorial chemistry libraries
AU740222C (en) * 1996-03-20 2002-10-10 Genzyme Corporation A method for identifying cytotoxic T-cell epitopes
CA2198433A1 (en) * 1996-03-22 1997-09-23 Sheila Helen Hobbs Dewitt Information management system for automated multiple simultaneous synthesis
US6220743B1 (en) * 1996-04-05 2001-04-24 The Dow Chemical Co. Processes and materials selection knowledge-based system
AU739256B2 (en) * 1996-04-08 2001-10-04 Glaxo Group Limited Mass-based encoding and qualitative analysis of combinatorial libraries
US5840256A (en) * 1996-04-09 1998-11-24 David Sarnoff Research Center Inc. Plate for reaction system
US6020141A (en) 1996-05-09 2000-02-01 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Microplate thermal shift assay for ligand development and multi-variable protein chemistry optimization
US6044212A (en) * 1996-05-24 2000-03-28 Advanced Life Sciences, Inc. Use of automated technology in chemical process research and development
US20030004653A1 (en) * 1996-05-24 2003-01-02 Michael Flavin Automated technology of screening of stationary phases
US6175816B1 (en) 1997-05-23 2001-01-16 Advanced Life Sciences, Inc. Use of automated technology in chemical process research and development
US5989835A (en) 1997-02-27 1999-11-23 Cellomics, Inc. System for cell-based screening
EP0818744A3 (en) * 1996-07-08 1998-07-08 Proteus Molecular Design Limited Process for selecting candidate drug compounds
US5804436A (en) * 1996-08-02 1998-09-08 Axiom Biotechnologies, Inc. Apparatus and method for real-time measurement of cellular response
US6280967B1 (en) 1996-08-02 2001-08-28 Axiom Biotechnologies, Inc. Cell flow apparatus and method for real-time of cellular responses
US6558916B2 (en) 1996-08-02 2003-05-06 Axiom Biotechnologies, Inc. Cell flow apparatus and method for real-time measurements of patient cellular responses
US5751605A (en) * 1996-08-15 1998-05-12 Tripos, Inc. Molecular hologram QSAR
AU4428497A (en) 1996-09-20 1998-04-14 James P. Demers Spatially addressable combinatorial chemical arrays in cd-rom format
US6025371A (en) * 1996-10-28 2000-02-15 Versicor, Inc. Solid phase and combinatorial library syntheses of fused 2,4-pyrimidinediones
US6413724B1 (en) 1996-10-28 2002-07-02 Versicor, Inc. Solid phase and combinatorial library syntheses of fused 2,4-pyrimidinediones
KR100454611B1 (ko) 1996-10-30 2005-06-10 스미또모 가가꾸 고오교오 가부시끼가이샤 합성실험자동화시스템및분액처리장치와반응용기
US6453246B1 (en) 1996-11-04 2002-09-17 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. System, method, and computer program product for representing proximity data in a multi-dimensional space
AU732397B2 (en) 1996-11-04 2001-04-26 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. System, method and computer program product for identifying chemical compounds having desired properties
US6571227B1 (en) * 1996-11-04 2003-05-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method, system and computer program product for non-linear mapping of multi-dimensional data
US6127191A (en) * 1996-12-03 2000-10-03 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Aminobenzenedicarboxylic acid-based combinatorial libraries
AU5518798A (en) * 1996-12-03 1998-06-29 Trustees Of Boston University Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip)
US5859191A (en) * 1996-12-05 1999-01-12 The Regents Of The University Of California Method for the site-specific modification of peptide alpha amines
US5862514A (en) * 1996-12-06 1999-01-19 Ixsys, Inc. Method and means for synthesis-based simulation of chemicals having biological functions
US6274094B1 (en) 1997-01-13 2001-08-14 Weller, Iii Harold Norris Nestable, modular apparatus for synthesis of multiple organic compounds
US5798526A (en) * 1997-01-24 1998-08-25 Infrasoft International Llc Calibration system for spectrographic analyzing instruments
WO1998046551A1 (en) * 1997-04-16 1998-10-22 Arqule, Inc. Synthesis and use of biased arrays
US6528271B1 (en) * 1997-06-05 2003-03-04 Duke University Inhibition of βarrestin mediated effects prolongs and potentiates opioid receptor-mediated analgesia
US5891646A (en) * 1997-06-05 1999-04-06 Duke University Methods of assaying receptor activity and constructs useful in such methods
US7541151B2 (en) 1997-06-05 2009-06-02 Duke University Single-cell biosensor for the measurement of GPCR ligands in a test sample
US6182016B1 (en) * 1997-08-22 2001-01-30 Jie Liang Molecular classification for property prediction
US5961925A (en) * 1997-09-22 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Apparatus for synthesis of multiple organic compounds with pinch valve block
US6051029A (en) * 1997-10-31 2000-04-18 Entelos, Inc. Method of generating a display for a dynamic simulation model utilizing node and link representations
EP0918296A1 (en) * 1997-11-04 1999-05-26 Cerep Method of virtual retrieval of analogs of lead compounds by constituting potential libraries
US6068393A (en) * 1997-11-05 2000-05-30 Zymark Corporation Robotic system for processing chemical products
US6073055A (en) * 1997-11-10 2000-06-06 Basf Corporation Computerized virtual paint manufacturing and application system
DK1030678T3 (da) 1997-11-12 2006-12-11 Johnson & Johnson Pharm Res Fremgangsmåde med höj kapacitet til funktionel klassificering af proteiner der identificeres under anvendelse af en genomikfremgangsmåde
GB9724784D0 (en) * 1997-11-24 1998-01-21 Biofocus Plc Method of designing chemical substances
US6078739A (en) * 1997-11-25 2000-06-20 Entelos, Inc. Method of managing objects and parameter values associated with the objects within a simulation model
US6069629A (en) * 1997-11-25 2000-05-30 Entelos, Inc. Method of providing access to object parameters within a simulation model
JP3571201B2 (ja) * 1997-12-12 2004-09-29 富士通株式会社 データベース検索装置及びデータベース検索プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体
DE19755516A1 (de) * 1997-12-13 1999-06-17 Conducta Endress & Hauser Messeinrichtung für die Flüssigkeits- und/oder Gasanalyse und/oder für die Messung von Feuchte in Flüssigkeiten und/oder Gasen
FR2773240B1 (fr) * 1997-12-30 2002-11-29 Synt Em Procede pour prevoir, identifier et decrire des molecules susceptibles de presenter un comportement recherche, notamment dans le domaine de la pharmacie et molecules obtenues par ce procede
AU764184B2 (en) 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
GB9803466D0 (en) * 1998-02-19 1998-04-15 Chemical Computing Group Inc Discrete QSAR:a machine to determine structure activity and relationships for high throughput screening
DE19812210C1 (de) 1998-03-19 1999-05-06 Siemens Ag Vorrichtung und Verfahren zum Sichern eines Kraftfahrzeugs gegen unberechtigte Benutzung
US6537504B1 (en) 1998-04-06 2003-03-25 Li Young Method and apparatus for concurrent and sequential multi-step reactions for producing a plurality of different chemical compounds
US20030228597A1 (en) * 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
US20040186071A1 (en) * 1998-04-13 2004-09-23 Bennett C. Frank Antisense modulation of CD40 expression
US7321828B2 (en) * 1998-04-13 2008-01-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. System of components for preparing oligonucleotides
ATE357516T1 (de) * 1998-05-12 2007-04-15 Isis Pharmaceuticals Inc Modulation molekularer wechselwirkungspositionen in rns und anderen biomolekülen
US6253168B1 (en) 1998-05-12 2001-06-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Generation of virtual combinatorial libraries of compounds
EP1077993A4 (en) * 1998-05-12 2004-09-08 Isis Pharmaceuticals Inc GENERATION OF COMBINATORIAL LIBRARIES OF COMPOUNDS CORRESPONDING TO VIRTUAL LIBRARIES OF COMPOUNDS
US6872535B2 (en) * 1998-05-20 2005-03-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Three-dimensional array of supports for solid-phase parallel synthesis and method of use
US6541211B1 (en) * 1998-05-20 2003-04-01 Selectide Corporation Apparatus and method for synthesizing combinational libraries
AU4543899A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
AU4550699A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding agents that modulate the 5-ht transporter
US6713651B1 (en) 1999-06-07 2004-03-30 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6897305B2 (en) 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
CA2319085A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents for macromolecular structures
EP1085845A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2319761A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of hmg-coa reductase
US6349160B2 (en) 1998-07-24 2002-02-19 Aurora Biosciences Corporation Detector and screening device for ion channels
US6608671B2 (en) * 1998-07-17 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals (San Diego) Llc Detector and screening device for ion channels
WO2000009527A1 (en) * 1998-08-10 2000-02-24 The Scripps Research Institute Programmable one-pot oligosaccharide synthesis
US5993662A (en) * 1998-08-28 1999-11-30 Thetagen, Inc. Method of purifying and identifying a large multiplicity of chemical reaction products simultaneously
AU6244099A (en) * 1998-09-11 2000-04-03 Gene Logic, Inc. Genomic knowledge discovery
DE19843242A1 (de) * 1998-09-11 2000-03-23 Inst Angewandte Chemie Berlin Verfahren zur Herstellung aktiver und/oder selektiver Feststoff-Katalysatoren aus anorganischen oder metallorganischen Feststoffen oder Gemischen davon
BR9803848A (pt) * 1998-10-08 2000-10-31 Opp Petroquimica S A Sistema para inferência em linha de propriedades fìsicas e quìmicas, sistema para inferência em linha de variáveis de processo, e, sistema de controle em linha
US7101909B2 (en) * 1998-10-12 2006-09-05 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
US7199809B1 (en) 1998-10-19 2007-04-03 Symyx Technologies, Inc. Graphic design of combinatorial material libraries
CA2346235A1 (en) * 1998-10-28 2000-05-04 Glaxo Group Limited Pharmacophore fingerprinting in qsar and primary library design
US6569631B1 (en) * 1998-11-12 2003-05-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Microplate thermal shift assay for ligand development using 5-(4″dimethylaminophenyl)-2-(4′-phenyl)oxazole derivative fluorescent dyes
AU1615600A (en) * 1998-11-13 2000-06-05 Cellomics, Inc. Methods and system for efficient collection and storage of experimental data
IL143266A0 (en) 1998-11-27 2002-04-21 Darwin Discovery Ltd Transforming growth factor-beta binding proteins and pharmaceutical compositions for increasing bone mineral content utilizing the same
US20040009535A1 (en) 1998-11-27 2004-01-15 Celltech R&D, Inc. Compositions and methods for increasing bone mineralization
EP1149282A2 (en) 1998-12-18 2001-10-31 Symyx Technologies, Inc. Apparatus and method for characterizing libraries of different materials using x-ray scattering
DE19902378A1 (de) * 1999-01-21 2000-08-03 Morphochem Gmbh Verfahren zur Auffindung und Herstellung von biologisch wirksamen chemischen Verbindungen
US6720139B1 (en) 1999-01-27 2004-04-13 Elitra Pharmaceuticals, Inc. Genes identified as required for proliferation in Escherichia coli
US6500609B1 (en) 1999-02-11 2002-12-31 Scynexis Chemistry & Automation, Inc. Method and apparatus for synthesizing characterizing and assaying combinatorial libraries
US6693202B1 (en) 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
US6904423B1 (en) 1999-02-19 2005-06-07 Bioreason, Inc. Method and system for artificial intelligence directed lead discovery through multi-domain clustering
US6911429B2 (en) * 1999-04-01 2005-06-28 Transition Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating cellular response to injury and other proliferating cell disorders regulated by hyaladherin and hyaluronans
US6864235B1 (en) 1999-04-01 2005-03-08 Eva A. Turley Compositions and methods for treating cellular response to injury and other proliferating cell disorders regulated by hyaladherin and hyaluronans
WO2000062251A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Merck & Co., Inc. Chemical structure similarity ranking system and computer-implemented method for same
US7219020B1 (en) 1999-04-09 2007-05-15 Axontologic, Inc. Chemical structure similarity ranking system and computer-implemented method for same
EP1173814A2 (en) 1999-04-16 2002-01-23 Entelos, Inc. Method and apparatus for conducting linked simulation operations utilizing a computer-based system model
JP2004500614A (ja) * 1999-04-26 2004-01-08 ノヴァスクリーン　バイオサイエンシズ　コーポレーション レセプタ選択性マッピング
US20040117125A1 (en) * 1999-04-26 2004-06-17 Hao Chen Drug discovery method and apparatus
US20030138372A1 (en) * 1999-04-28 2003-07-24 The Research Foundation Of State University Of New York Method for identifying and synthesizing high dielectric constant perovskites
US20030083483A1 (en) * 1999-05-12 2003-05-01 Ecker David J. Molecular interaction sites of vimentin RNA and methods of modulating the same
US6969763B1 (en) 1999-05-12 2005-11-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Molecular interaction sites of interleukin-2 RNA and methods of modulating the same
US6485690B1 (en) 1999-05-27 2002-11-26 Orchid Biosciences, Inc. Multiple fluid sample processor and system
US6593497B1 (en) 1999-06-02 2003-07-15 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6420560B1 (en) 1999-06-07 2002-07-16 Theravance, Inc. H1—histamine receptor antagonists
US6524863B1 (en) 1999-08-04 2003-02-25 Scynexis Chemistry & Automation, Inc. High throughput HPLC method for determining Log P values
US6413431B1 (en) 1999-08-10 2002-07-02 Scynexis Chemistry & Automation, Inc. HPLC method for purifying organic compounds
EP1212128A1 (en) 1999-08-27 2002-06-12 Scynexis Chemistry and Automation, Inc. Sample preparation for high throughput purification
JP2003511467A (ja) * 1999-10-14 2003-03-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アンドロゲンレセプターリガンド結合ドメインの結晶構造
US6589738B1 (en) 1999-11-09 2003-07-08 Elitra Pharmaceuticals, Inc. Genes essential for microbial proliferation and antisense thereto
AU1476601A (en) 1999-11-09 2001-06-06 Sri International Array for the high-throughput synthesis, screening and characterization of combinatorial libraries, and methods for making the array
US7033840B1 (en) 1999-11-09 2006-04-25 Sri International Reaction calorimeter and differential scanning calorimeter for the high-throughput synthesis, screening and characterization of combinatorial libraries
UA73965C2 (en) 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
AU2277401A (en) * 1999-12-23 2001-07-09 Elitra Pharmaceuticals, Inc. Genes identified as required for proliferation of e. coli
US20050089923A9 (en) * 2000-01-07 2005-04-28 Levinson Douglas A. Method and system for planning, performing, and assessing high-throughput screening of multicomponent chemical compositions and solid forms of compounds
US7108970B2 (en) * 2000-01-07 2006-09-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Rapid identification of conditions, compounds, or compositions that inhibit, prevent, induce, modify, or reverse transitions of physical state
US20070021929A1 (en) * 2000-01-07 2007-01-25 Transform Pharmaceuticals, Inc. Computing methods for control of high-throughput experimental processing, digital analysis, and re-arraying comparative samples in computer-designed arrays
US20050118637A9 (en) * 2000-01-07 2005-06-02 Levinson Douglas A. Method and system for planning, performing, and assessing high-throughput screening of multicomponent chemical compositions and solid forms of compounds
US6977723B2 (en) * 2000-01-07 2005-12-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Apparatus and method for high-throughput preparation and spectroscopic classification and characterization of compositions
US20070020662A1 (en) * 2000-01-07 2007-01-25 Transform Pharmaceuticals, Inc. Computerized control of high-throughput experimental processing and digital analysis of comparative samples for a compound of interest
US20050095696A9 (en) * 2000-01-07 2005-05-05 Lemmo Anthony V. Apparatus and method for high-throughput preparation and characterization of compositions
CZ20022332A3 (cs) * 2000-01-07 2003-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sestava vzorků
US6728641B1 (en) 2000-01-21 2004-04-27 General Electric Company Method and system for selecting a best case set of factors for a chemical reaction
CA2396495A1 (en) 2000-01-25 2001-08-02 Cellomics, Inc. Method and system for automated inference creation of physico-chemical interaction knowledge from databases of co-occurrence data
EP1975182A1 (en) * 2000-02-01 2008-10-01 PanGenetics B.V. CD40-binding APC-activating molecules
US7056477B1 (en) * 2000-02-03 2006-06-06 Cellular Process Chemistry, Inc. Modular chemical production system incorporating a microreactor
CA2396740A1 (en) * 2000-02-03 2001-08-09 Nanoscale Combinatorial Synthesis, Inc. Nonredundant split/pool synthesis of combinatorial libraries
US7435392B2 (en) * 2000-02-03 2008-10-14 Acclavis, Llc Scalable continuous production system
US7416524B1 (en) 2000-02-18 2008-08-26 Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. System, method and computer program product for fast and efficient searching of large chemical libraries
US6625585B1 (en) 2000-02-18 2003-09-23 Bioreason, Inc. Method and system for artificial intelligence directed lead discovery though multi-domain agglomerative clustering
WO2001065462A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method and computer program product for designing combinatorial arrays
US6907350B2 (en) * 2000-03-13 2005-06-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method, system and apparatus for handling information on chemical substances
US7039621B2 (en) 2000-03-22 2006-05-02 Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. System, method, and computer program product for representing object relationships in a multidimensional space
US7216113B1 (en) * 2000-03-24 2007-05-08 Symyx Technologies, Inc. Remote Execution of Materials Library Designs
AU2001249805A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method, system, and computer program product for representing object relationships in a multidimensional space
GB0008563D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-24 Cambridge Discovery Chemistry Investigating different physical and/or chemical forms of materials
DE10028875A1 (de) * 2000-06-10 2001-12-20 Hte Gmbh Rechnergestützte Optimierung von Substanzbibliotheken
US7065453B1 (en) 2000-06-15 2006-06-20 Accelrys Software, Inc. Molecular docking technique for screening of combinatorial libraries
EP1297175A4 (en) * 2000-06-30 2005-02-02 Univ California METHODS AND COMPOUNDS FOR MODULATING THE FIXATION OF COACTIVATORS TO NUCLEAR RECEPTORS
US7413714B1 (en) 2000-07-16 2008-08-19 Ymc Co. Ltd. Sequential reaction system
US6584411B1 (en) 2000-07-26 2003-06-24 Smithkline Beecham Corporation Methods to facilitate the calculation of yields of reaction products
US6576472B1 (en) 2000-07-26 2003-06-10 Smithkline Beecham Corporation Chemical constructs for solution phase chemistry
DE10036602A1 (de) * 2000-07-27 2002-02-14 Cpc Cellular Process Chemistry Mikroreaktor für Reaktionen zwischen Gasen und Flüssigkeiten
CA2419600A1 (en) * 2000-08-22 2002-02-28 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method, system, and computer program product for determining properties of combinatorial library products from features of library building blocks
US6813615B1 (en) 2000-09-06 2004-11-02 Cellomics, Inc. Method and system for interpreting and validating experimental data with automated reasoning
DE10043853A1 (de) * 2000-09-06 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Erstellung von Synthesepfaden
US20030027286A1 (en) * 2000-09-06 2003-02-06 Robert Haselbeck Bacterial promoters and methods of use
US6678619B2 (en) * 2000-09-20 2004-01-13 Victor S. Lobanov Method, system, and computer program product for encoding and building products of a virtual combinatorial library
EP1191312A3 (en) * 2000-09-21 2004-12-22 Tecan Trading AG System and method for optimization of parameters of liquid-handling instruments
PT1325033E (pt) 2000-10-10 2010-04-15 Genentech Inc Inibição da activação do complemento c5 para o tratamento e a prevenção da rejeição diferida de um xenoenxertos ou de uma rejeição vascular aguda
EA005286B1 (ru) * 2000-10-17 2004-12-30 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Способ работы компьютерной системы для осуществления дискретного субструктурного анализа
US6826487B1 (en) 2000-10-25 2004-11-30 General Electric Company Method for defining an experimental space and method and system for conducting combinatorial high throughput screening of mixtures
US7319945B1 (en) * 2000-11-10 2008-01-15 California Institute Of Technology Automated methods for simulating a biological network
US6973148B2 (en) * 2000-11-30 2005-12-06 Adc Telecommunications, Inc. Clock recovery mechanism
WO2002048841A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Symyx Technologies, Inc. Methods and apparatus for designing high-dimensional combinatorial experiments
WO2002049761A2 (en) * 2000-12-18 2002-06-27 Protedyne Corporation Automated laboratory system and method
US6658429B2 (en) 2001-01-05 2003-12-02 Symyx Technologies, Inc. Laboratory database system and methods for combinatorial materials research
US7085773B2 (en) * 2001-01-05 2006-08-01 Symyx Technologies, Inc. Laboratory database system and methods for combinatorial materials research
US20020127597A1 (en) * 2001-01-10 2002-09-12 General Electric Company Method and apparatus for exploring an experimental space
WO2002061419A1 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method, system, and computer program product for analyzing combinatorial libraries
US7250950B2 (en) * 2001-01-29 2007-07-31 Symyx Technologies, Inc. Systems, methods and computer program products for determining parameters for chemical synthesis
US20020143725A1 (en) * 2001-01-29 2002-10-03 Smith Robin Young Systems, methods and computer program products for determining parameters for chemical synthesis and for supplying the reagents, equipment and/or chemicals synthesized thereby
DE10108590A1 (de) * 2001-02-22 2002-09-05 Merck Patent Gmbh Verfahren zum Ermitteln pharmazeutisch wirksamer Substanzen
EP1239351A3 (en) * 2001-02-22 2003-04-16 SmithKline Beecham Corporation Methods and computer program products for automated experimental design
US20040172169A1 (en) * 2001-03-02 2004-09-02 Curtis Wright Method and apparatus for compouding individualized dosege forms
US20030013137A1 (en) * 2001-03-13 2003-01-16 Barak Larry S. Automated methods of detecting receptor activity
WO2002075608A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 General Electric Company Method and system for selecting a best case set of factors for a chemical reaction
JP4071476B2 (ja) * 2001-03-21 2008-04-02 株式会社東芝 半導体ウェーハ及び半導体ウェーハの製造方法
US7514263B2 (en) 2001-04-02 2009-04-07 3M Innovative Properties Company Continuous process for the production of combinatorial libraries of materials
US20060129329A1 (en) * 2001-04-09 2006-06-15 Kobylecki Ryszard J Investigating different physical and/or chemical forms of materials
EP1383799A4 (en) * 2001-04-10 2008-08-06 Transtech Pharma Inc PROBES, SYSTEMS AND METHODS FOR DISCOVERING MEDICAMENTS
DE60228477D1 (de) 2001-05-08 2008-10-02 Darwin Molecular Corp Verfahren zur regulierung der immunfunktion in primaten unter verwendung des foxp3-proteins
WO2002093439A1 (en) * 2001-05-15 2002-11-21 Akzo Nobel N.V. Method of product specification for a processing chemical
WO2002093320A2 (en) * 2001-05-17 2002-11-21 Entelos, Inc. Apparatus and method for validating a computer model
EP1399475A2 (en) * 2001-06-07 2004-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Mutants of igf binding proteins and methods of production of antagonists thereof
EP1409982A4 (en) * 2001-06-14 2006-05-24 Anadys Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR SCREENING ON LIGANDS OF TARGET MOLECULES
EP2420824B1 (en) 2001-06-29 2018-11-28 Meso Scale Technologies LLC Multi-well plate having an array of wells and kit for use in the conduct of an ECL assay
US20040073380A1 (en) * 2001-07-10 2004-04-15 Puglisi Joseph D. Structural targets in hepatittis c virus ires element
US20030036619A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-20 Chrisman Ray W. Method for optimizing material transformation
EP2135943A1 (en) 2001-07-30 2009-12-23 Meso Scale Technologies, LLC. Assay electrode having immobilized lipid/protein layers, methods of making the same and methods of using the same for luminescence test measurements
US20030129617A1 (en) * 2001-07-31 2003-07-10 Artem Tcherkassov Calculating a biological characteristic property of a molecule by correlation analysis
EP1878441B1 (en) 2001-08-17 2018-01-24 Genentech, Inc. Complement pathway inhibitors binding to C5 and C5a without preventing the formation of C5b
US20030083824A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-01 General Electric Company Method and system for selecting a best case set of factors for a chemical reaction
IL160702A0 (en) * 2001-09-07 2004-08-31 Transform Pharmaceuticals Inc Apparatus and method for high-throughput preparation and characterization of composition
AU2002341621A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-24 Meso Scale Technologies, Llc Methods, reagents, kits and apparatus for protein function analysis
MXPA04003451A (es) * 2001-10-09 2005-02-17 Dimensional Pharm Inc Difeniloxazoles substituidos, la sintesis de los mismos y el uso de los mismo como detectores fluorescencia.
US20040029129A1 (en) * 2001-10-25 2004-02-12 Liangsu Wang Identification of essential genes in microorganisms
DE10156245A1 (de) * 2001-11-15 2003-06-05 Bayer Ag Verfahren zur Identifikation von Pharmakophoren
US20030170694A1 (en) * 2001-12-21 2003-09-11 Daniel Wall Stabilized nucleic acids in gene and drug discovery and methods of use
US20040137518A1 (en) * 2002-01-31 2004-07-15 Lambert Millard Hurst CRYSTALLIZED PPARa LIGAND BINDING DOMAIN POLYPEPTIDE AND SCREENING METHODS EMPLOYING SAME
US20030149933A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Marco Falcioni Graphical design of chemical discovery processes
FI20020197A0 (fi) * 2002-02-01 2002-02-01 Orion Corp Yhdistelmä akuutin myokardiilisen infarktin hoitoon
US20030182669A1 (en) * 2002-03-19 2003-09-25 Rockman Howard A. Phosphoinositide 3-kinase mediated inhibition of GPCRs
WO2003083609A2 (en) * 2002-03-25 2003-10-09 Synthematix, Inc. Systems, methods and computer program products for determining parameters for chemical synthesis
CA2480202A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-23 Transtech Pharma, Inc. System and method for data analysis, manipulation, and visualization
US20030232369A1 (en) * 2002-04-17 2003-12-18 Bushnell David A. Molecular structure of RNA polymerase II
US20030222905A1 (en) * 2002-06-04 2003-12-04 Argonaut Technologies, Inc. Recipe recorder for automated chemistry
HUP0202551A2 (hu) * 2002-08-01 2004-03-29 Comgenex, Inc. Kémiai, biokémiai és biológiai folyamatok miniatürizálására szolgáló hibrid lapka (chip) és eljárás annak alkalmazására
US7632916B2 (en) 2002-08-02 2009-12-15 3M Innovative Properties Company Process to modify polymeric materials and resulting compositions
US20040082783A1 (en) * 2002-08-06 2004-04-29 Schafmeister Christian E. Bis (amino acid) molecular scaffolds
US20030125548A1 (en) * 2002-09-13 2003-07-03 Dorit Arad Molecules derived from mechanism based drug design
CA2504334A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Identifying therapeutic compounds based on their physical-chemical properties
EP2258724A1 (en) 2002-11-21 2010-12-08 Celltech R & D, Inc. Modulating immune responses using multimerized anti-CD83 antibodies
US20040122641A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Lab2Plant, Inc. (An Indiana Corporation) System and method for chemical process scale-up and preliminary design and analysis
US7213034B2 (en) * 2003-01-24 2007-05-01 Symyx Technologies, Inc. User-configurable generic experiment class for combinatorial materials research
EP1597395A2 (en) * 2003-02-21 2005-11-23 Nuevolution A/S Method for producing second-generation library
WO2004097408A1 (en) * 2003-03-24 2004-11-11 Novascreen Biosciences Corporation Drug discovery method and apparatus
WO2004092908A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 Cellular Process Chemistry, Inc. System and method for determining optimal reaction parameters using continuously running process
US20050010462A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-13 Mark Dausch Knowledge management system and methods for crude oil refining
US7966331B2 (en) * 2003-08-18 2011-06-21 General Electric Company Method and system for assessing and optimizing crude selection
US7396940B2 (en) * 2003-10-23 2008-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Combinatorial library of 3-aryl-1H-indole-2-carboxylic acid
US20050089936A1 (en) * 2003-10-23 2005-04-28 Jianping Cai Combinatorial library of 3-aryl-1H-indole-2-carboxylic acid amides
WO2005059779A2 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Symyx Technologies, Inc. Indexing scheme for formulation workflows
US20090247417A1 (en) * 2004-04-15 2009-10-01 Thermo Crs Ltd. Method and system for drug screening
US20050278308A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 Barstow James F Methods and systems for data integration
NL1029182C2 (nl) * 2004-06-03 2009-08-11 John Bernard Olson Werkwijzen en toestellen voor het ontwerp van visuele applicaties.
EP2701194B1 (en) 2004-06-07 2018-08-29 Fluidigm Corporation Method and apparatus for imaging a microfluidic device under temperature control
WO2006004986A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pharmix Corporation Estimating the accuracy of molecular property models and predictions
US20060194262A1 (en) * 2004-10-15 2006-08-31 Shuichan Xu P27 ubiquitination assay and methods of use
US7977119B2 (en) * 2004-12-08 2011-07-12 Agilent Technologies, Inc. Chemical arrays and methods of using the same
WO2006081428A2 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Symyx Technologies, Inc. Parser for generating structure data
US20060218107A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 The University Of Tennessee Research Foundation Method for controlling a product production process
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
US7475050B2 (en) * 2005-06-02 2009-01-06 Agilent Technologies, Inc. Systems for developing analytical device methods
US20070050092A1 (en) * 2005-08-12 2007-03-01 Symyx Technologies, Inc. Event-based library process design
US20090171641A1 (en) * 2005-08-17 2009-07-02 Jubilant Biosys Ltd. Novel homology model of the glycogen synthase kinase 3 alpha and its uses thereof
US9550162B2 (en) * 2005-09-19 2017-01-24 Intematix Corporation Printing liquid solution arrays for inorganic combinatorial libraries
US7711674B2 (en) * 2005-11-01 2010-05-04 Fuji Xerox Co., Ltd. System and method for automatic design of components in libraries
WO2007056889A1 (fr) * 2005-11-15 2007-05-24 Chaoh Shinn Enterprise Co., Ltd Systeme de reglage de preparation de peinture coloree assiste par ordinateur et procede a cet effet
GB0605584D0 (en) * 2006-03-20 2006-04-26 Olink Ab Method for analyte detection using proximity probes
GB0612114D0 (en) * 2006-06-19 2006-07-26 Cresset Biomolecular Discovery Method and system for automated iterative drug discovery
EP2121589A2 (en) * 2006-12-18 2009-11-25 University of Massachusetts Crystal structures of hiv-1 protease inhibitors bound to hiv-1 protease
US8114606B2 (en) * 2007-02-16 2012-02-14 The Board Of Trustees Of Southern Illinois University ARL-1 specific antibodies
US8685666B2 (en) * 2007-02-16 2014-04-01 The Board Of Trustees Of Southern Illinois University ARL-1 specific antibodies and uses thereof
US20090171592A1 (en) * 2007-06-12 2009-07-02 Brookhaven Science Associates, Llc Homology Models of Mammalian Zinc Transporters and Methods of Using Same
US20100168114A1 (en) * 2007-06-18 2010-07-01 Yuan-Ping Pang Invertebrate acetylcholinesterase inhibitors
DK2192946T3 (da) 2007-09-25 2022-11-21 Otsuka Pharma Co Ltd Kropsintern anordning med virtuel dipol signalforstærkning
ES2641290T3 (es) 2007-11-20 2017-11-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc Modulación de la expresión de CD40
US20100280332A1 (en) * 2008-04-24 2010-11-04 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for monitoring bioactive agent use
US8615407B2 (en) * 2008-04-24 2013-12-24 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for detecting a bioactive agent effect
US9026369B2 (en) 2008-04-24 2015-05-05 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for presenting a combination treatment
US8930208B2 (en) 2008-04-24 2015-01-06 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for detecting a bioactive agent effect
US9064036B2 (en) 2008-04-24 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for monitoring bioactive agent use
US9239906B2 (en) 2008-04-24 2016-01-19 The Invention Science Fund I, Llc Combination treatment selection methods and systems
US9649469B2 (en) 2008-04-24 2017-05-16 The Invention Science Fund I Llc Methods and systems for presenting a combination treatment
US20100063368A1 (en) * 2008-04-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Computational system and method for memory modification
US9449150B2 (en) 2008-04-24 2016-09-20 The Invention Science Fund I, Llc Combination treatment selection methods and systems
US9560967B2 (en) 2008-04-24 2017-02-07 The Invention Science Fund I Llc Systems and apparatus for measuring a bioactive agent effect
US20100130811A1 (en) * 2008-04-24 2010-05-27 Searete Llc Computational system and method for memory modification
US8682687B2 (en) 2008-04-24 2014-03-25 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for presenting a combination treatment
US20100069724A1 (en) * 2008-04-24 2010-03-18 Searete Llc Computational system and method for memory modification
US9662391B2 (en) * 2008-04-24 2017-05-30 The Invention Science Fund I Llc Side effect ameliorating combination therapeutic products and systems
US8876688B2 (en) 2008-04-24 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Combination treatment modification methods and systems
US9282927B2 (en) 2008-04-24 2016-03-15 Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for modifying bioactive agent use
US8606592B2 (en) 2008-04-24 2013-12-10 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for monitoring bioactive agent use
GB0900425D0 (en) * 2009-01-12 2009-02-11 Ucb Pharma Sa Biological products
WO2010129288A2 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Proteus Biomedical, Inc. Highly reliable ingestible event markers and methods for using the same
WO2011083147A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Cemm-Forschungsinstitut Für Molekulare Medizin Gmbh Wave1 inhibition in the medical intervention of inflammatory diseases and/or infections caused by a pathogen
GB201004292D0 (en) * 2010-03-15 2010-04-28 Olink Ab Assay for localised detection of analytes
WO2011131626A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Medizinische Universität Innsbruck Tmem195 encodes for tetrahydrobiopterin-dependent alkylglycerol monooxygenase activity
US8639486B2 (en) * 2010-06-07 2014-01-28 Indian Institute Of Science Method for identifying inhibitors of Staphylococcus aureus
US8538983B2 (en) * 2010-09-21 2013-09-17 Cambridgesoft Corporation Systems, methods, and apparatus for facilitating chemical analyses
AU2011325871B2 (en) 2010-11-05 2016-02-04 Medvet Science Pty Ltd Markers of endothelial progenitor cells and uses thereof
GB201101621D0 (en) 2011-01-31 2011-03-16 Olink Ab Method and product
CA2826894A1 (en) * 2011-02-14 2012-08-23 Carnegie Mellon University Learning to predict effects of compounds on targets
WO2012158789A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for inhibiting neddylation of proteins
GB201116092D0 (en) 2011-09-16 2011-11-02 Bioceros B V Antibodies and uses thereof
JP2015504413A (ja) 2011-10-28 2015-02-12 パトリス リミテッド Ｐａｔ−ｌｍ１エピトープおよびそれを使用するための方法
GB201201547D0 (en) 2012-01-30 2012-03-14 Olink Ab Method and product
US9977876B2 (en) 2012-02-24 2018-05-22 Perkinelmer Informatics, Inc. Systems, methods, and apparatus for drawing chemical structures using touch and gestures
WO2013138338A2 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Massachusetts Institute Of Technology Methods for treating tissue damage associated with ischemia with apoliporotein d
GB201209239D0 (en) 2012-05-25 2012-07-04 Univ Glasgow Methods of evolutionary synthesis including embodied chemical synthesis
EP2892530A1 (en) 2012-08-27 2015-07-15 CeMM - FORSCHUNGSZENTRUM FÜR MOLEKULARE MEDIZIN GmbH Aminoheteroaryl compounds as mth1 inhibitors
US9535583B2 (en) 2012-12-13 2017-01-03 Perkinelmer Informatics, Inc. Draw-ahead feature for chemical structure drawing applications
US8854361B1 (en) 2013-03-13 2014-10-07 Cambridgesoft Corporation Visually augmenting a graphical rendering of a chemical structure representation or biological sequence representation with multi-dimensional information
CA2895567C (en) 2013-03-13 2023-10-10 Perkinelmer Informatics, Inc. Systems and methods for gesture-based sharing of data between separate electronic devices
SG11201507781VA (en) 2013-03-18 2015-10-29 Biocerox Prod Bv Humanized anti-cd134 (ox40) antibodies and uses thereof
US9430127B2 (en) * 2013-05-08 2016-08-30 Cambridgesoft Corporation Systems and methods for providing feedback cues for touch screen interface interaction with chemical and biological structure drawing applications
US9751294B2 (en) 2013-05-09 2017-09-05 Perkinelmer Informatics, Inc. Systems and methods for translating three dimensional graphic molecular models to computer aided design format
WO2015020523A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Stichting Vu-Vumc Biomarkers for early diagnosis of alzheimer's disease
WO2015152724A2 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Stichting Vu-Vumc Biomarkers for the detection of frontotemporal dementia
CN104504152B (zh) * 2015-01-09 2017-08-29 常州三泰科技有限公司 提高化学工艺效率和促进化学信息分享的装置和方法
US20160279878A1 (en) * 2015-03-27 2016-09-29 John AMBIELLI Rapid synthetic material prototyping process
US10776712B2 (en) 2015-12-02 2020-09-15 Preferred Networks, Inc. Generative machine learning systems for drug design
KR102523472B1 (ko) 2016-08-01 2023-04-18 삼성전자주식회사 신규 물질의 구조 생성 방법 및 장치
US10998087B2 (en) 2016-08-25 2021-05-04 The Government of the United States of Amercia as represented by the Secretary of Homeland Security Systems and methodologies for desigining simulant compounds
US10832800B2 (en) 2017-01-03 2020-11-10 International Business Machines Corporation Synthetic pathway engine
US10430395B2 (en) 2017-03-01 2019-10-01 International Business Machines Corporation Iterative widening search for designing chemical compounds
CA3055172C (en) 2017-03-03 2022-03-01 Perkinelmer Informatics, Inc. Systems and methods for searching and indexing documents comprising chemical information
UY37753A (es) 2017-06-02 2018-11-30 Amgen Inc Antagonistas de péptido pac1
EP3645166A4 (en) * 2017-06-30 2021-04-21 SRI International REACTION SCREENING AND OPTIMIZATION APPARATUS, AND RELATED PROCESSES
WO2019075519A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Csl Limited HUMAN SERUM ALBUMIN VARIANTS AND USES THEREOF
KR20200127152A (ko) 2017-12-15 2020-11-10 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이아이, 엘엘씨 원형 폴리리보뉴클레오티드를 포함하는 조성물 및 그의 용도
KR102587959B1 (ko) 2018-01-17 2023-10-11 삼성전자주식회사 뉴럴 네트워크를 이용하여 화학 구조를 생성하는 장치 및 방법
US11087861B2 (en) * 2018-03-15 2021-08-10 International Business Machines Corporation Creation of new chemical compounds having desired properties using accumulated chemical data to construct a new chemical structure for synthesis
CN112513251A (zh) * 2018-06-06 2021-03-16 辛格隆股份公司 改造的抗微生物肽
GB201810944D0 (en) * 2018-07-04 2018-08-15 Univ Court Univ Of Glasgow Machine learning
RU2726899C2 (ru) * 2018-09-10 2020-07-16 Автономная некоммерческая образовательная организация высшего образования "Сколковский институт науки и технологий" Способ генерации случайной кристаллической структуры, использующий базу данных периодических сеток
EP3930683A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Compositions, methods, and kits for delivery of polyribonucleotides
CN113661242A (zh) 2019-03-25 2021-11-16 旗舰创业创新第六有限责任公司 包含经修饰的环状多核糖核苷酸的组合物及其用途
WO2020236314A1 (en) * 2019-05-21 2020-11-26 The Regents Of The University Of Michigan Property modulation with chemical transformations
CA3140205A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Alexandra Sophie DE BOER Circular rnas for cellular therapy
EP3987038A1 (en) 2019-06-19 2022-04-27 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Methods of dosing circular polyribonucleotides
US10515715B1 (en) 2019-06-25 2019-12-24 Colgate-Palmolive Company Systems and methods for evaluating compositions
EP4096681A1 (en) 2020-01-29 2022-12-07 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Delivery of compositions comprising circular polyribonucleotides
CA3217862A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Radius Pharmaceuticals, Inc. Animal model having homologous recombination of mouse pth1 receptor
WO2023131726A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 The University Court Of The University Of Glasgow Autonomous exploration for the synthesis of chemical libraries
WO2023165898A1 (en) * 2022-03-03 2023-09-07 Cytiva Sweden Ab Method and device for synthesizing molecules
GB202209476D0 (en) 2022-06-28 2022-08-10 Univ Court Univ Of Glasgow Chemical synthesis platform

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61223941A (ja) 1985-03-29 1986-10-04 Kagaku Joho Kyokai 化学構造の検索方法
US4773099A (en) 1985-10-10 1988-09-20 The Palantir Corporation Pattern classification means for use in a pattern recognition system
US4908773A (en) 1987-04-06 1990-03-13 Genex Corporation Computer designed stabilized proteins and method for producing same
US4859736A (en) 1987-03-30 1989-08-22 Ciba-Geigy Corporation Synthetic polystyrene resin and its use in solid phase peptide synthesis
US4939666A (en) * 1987-09-02 1990-07-03 Genex Corporation Incremental macromolecule construction methods
US4935875A (en) 1987-12-02 1990-06-19 Data Chem, Inc. Chemical analyzer
JP2708456B2 (ja) * 1988-03-31 1998-02-04 武田薬品工業株式会社 自動合成装置
US5147608A (en) * 1988-04-29 1992-09-15 Millipore Corporation Apparatus and process for performing repetitive chemical processing
US5010175A (en) 1988-05-02 1991-04-23 The Regents Of The University Of California General method for producing and selecting peptides with specific properties
EP0355628B1 (de) * 1988-08-24 1993-11-10 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur chemischen Dekontamination der Oberfläche eines metallischen Bauteils einer Kernreaktoranlage
US5025388A (en) * 1988-08-26 1991-06-18 Cramer Richard D Iii Comparative molecular field analysis (CoMFA)
US5095443A (en) * 1988-10-07 1992-03-10 Ricoh Company, Ltd. Plural neural network system having a successive approximation learning method
US5265030A (en) 1990-04-24 1993-11-23 Scripps Clinic And Research Foundation System and method for determining three-dimensional structures of proteins
US5723289A (en) 1990-06-11 1998-03-03 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Parallel selex
IE66205B1 (en) * 1990-06-14 1995-12-13 Paul A Bartlett Polypeptide analogs
US5650489A (en) * 1990-07-02 1997-07-22 The Arizona Board Of Regents Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof
US5167009A (en) 1990-08-03 1992-11-24 E. I. Du Pont De Nemours & Co. (Inc.) On-line process control neural network using data pointers
US5181259A (en) 1990-09-25 1993-01-19 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration General method of pattern classification using the two domain theory
US5155801A (en) 1990-10-09 1992-10-13 Hughes Aircraft Company Clustered neural networks
US5331573A (en) 1990-12-14 1994-07-19 Balaji Vitukudi N Method of design of compounds that mimic conformational features of selected peptides
US5260882A (en) 1991-01-02 1993-11-09 Rohm And Haas Company Process for the estimation of physical and chemical properties of a proposed polymeric or copolymeric substance or material
US5499193A (en) 1991-04-17 1996-03-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Automated synthesis apparatus and method of controlling the apparatus
AU2408292A (en) 1991-07-11 1993-02-11 Regents Of The University Of California, The A method to identify protein sequences that fold into a known three-dimensional structure
JPH07117950B2 (ja) 1991-09-12 1995-12-18 株式会社エイ・ティ・アール視聴覚機構研究所 パターン認識装置およびパターン学習装置
US5270170A (en) * 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
US5240680A (en) * 1991-12-19 1993-08-31 Chiron Corporation Automated apparatus for use in peptide synthesis
US6037135A (en) 1992-08-07 2000-03-14 Epimmune Inc. Methods for making HLA binding peptides and their uses
DE69328640T2 (de) 1992-02-07 2000-09-28 Canon Kk Verfahren und Einrichtung zur Mustererkennung
US5573905A (en) * 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
US5288514A (en) * 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
US5565325A (en) 1992-10-30 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Iterative methods for screening peptide libraries
JP2513395B2 (ja) 1992-11-09 1996-07-03 株式会社島津製作所 ペプチドアミド合成用リンカ―
US6081766A (en) 1993-05-21 2000-06-27 Axys Pharmaceuticals, Inc. Machine-learning approach to modeling biological activity for molecular design and to modeling other characteristics
US5703792A (en) 1993-05-21 1997-12-30 Arris Pharmaceutical Corporation Three dimensional measurement of molecular diversity
US5544352A (en) 1993-06-14 1996-08-06 Libertech, Inc. Method and apparatus for indexing, searching and displaying data
US5679582A (en) 1993-06-21 1997-10-21 Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. Screening method for identifying ligands for target proteins
US5585277A (en) * 1993-06-21 1996-12-17 Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. Screening method for identifying ligands for target proteins
DE69435011T2 (de) 1993-06-21 2008-10-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Selektiv spaltbare Linker, die auf einer Methionin- und einer Estergruppe basieren
US5434796A (en) 1993-06-30 1995-07-18 Daylight Chemical Information Systems, Inc. Method and apparatus for designing molecules with desired properties by evolving successive populations
JPH0744514A (ja) * 1993-07-27 1995-02-14 Matsushita Electric Ind Co Ltd ニューラルネットの学習用データ縮約化方法
JP2948069B2 (ja) 1993-09-20 1999-09-13 株式会社日立製作所 化学分析装置
US5598510A (en) * 1993-10-18 1997-01-28 Loma Linda University Medical Center Self organizing adaptive replicate (SOAR)
EP0754238A4 (en) 1994-04-05 1998-01-28 Pharmagenics Inc DETERMINATION AND IDENTIFICATION OF ACTIVE SUBSTANCES IN SUBSTANCE LIBRARIES
US5602938A (en) 1994-05-20 1997-02-11 Nippon Telegraph And Telephone Corporation Method of generating dictionary for pattern recognition and pattern recognition method using the same
US5549974A (en) 1994-06-23 1996-08-27 Affymax Technologies Nv Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof
EP0694855B1 (en) 1994-07-28 2002-05-02 International Business Machines Corporation Search/sort circuit for neural networks
US5463564A (en) * 1994-09-16 1995-10-31 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. System and method of automatically generating chemical compounds with desired properties
US5574844A (en) 1994-09-22 1996-11-12 International Business Machines Corporation Computer system and method for processing atomic data to calculate and exhibit the properties and structure of matter
US5553225A (en) 1994-10-25 1996-09-03 International Business Machines Corporation Method and apparatus for combining a zoom function in scroll bar sliders
US5712171A (en) * 1995-01-20 1998-01-27 Arqule, Inc. Method of generating a plurality of chemical compounds in a spatially arranged array
US5807754A (en) 1995-05-11 1998-09-15 Arqule, Inc. Combinatorial synthesis and high-throughput screening of a Rev-inhibiting arylidenediamide array
US5602755A (en) 1995-06-23 1997-02-11 Exxon Research And Engineering Company Method for predicting chemical or physical properties of complex mixtures
US5811241A (en) 1995-09-13 1998-09-22 Cortech, Inc. Method for preparing and identifying N-substitued 1,4-piperazines and N-substituted 1,4-piperazinediones
US5734796A (en) * 1995-09-29 1998-03-31 Ai Ware, Inc. Self-organization of pattern data with dimension reduction through learning of non-linear variance-constrained mapping
US5712564A (en) 1995-12-29 1998-01-27 Unisys Corporation Magnetic ink recorder calibration apparatus and method
EP0892963A1 (en) 1996-01-26 1999-01-27 David E. Patterson Method of creating and searching a molecular virtual library using validated molecular structure descriptors
US6014661A (en) 1996-05-06 2000-01-11 Ivee Development Ab System and method for automatic analysis of data bases and for user-controlled dynamic querying
EP0818744A3 (en) 1996-07-08 1998-07-08 Proteus Molecular Design Limited Process for selecting candidate drug compounds
AU732397B2 (en) 1996-11-04 2001-04-26 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. System, method and computer program product for identifying chemical compounds having desired properties
US5861532A (en) 1997-03-04 1999-01-19 Chiron Corporation Solid-phase synthesis of N-alkyl amides
US5908960A (en) 1997-05-07 1999-06-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5933819C1 (en) 1997-05-23 2001-11-13 Scripps Research Inst Prediction of relative binding motifs of biologically active peptides and peptide mimetics
US6049797A (en) 1998-04-07 2000-04-11 Lucent Technologies, Inc. Method, apparatus and programmed medium for clustering databases with categorical attributes

Also Published As

Publication number Publication date
US20030033088A1 (en) 2003-02-13
US6434490B1 (en) 2002-08-13
AU688598B2 (en) 1998-03-12
US5574656A (en) 1996-11-12
IL115292A0 (en) 1995-12-31
JPH10505832A (ja) 1998-06-09
EP0781436A1 (en) 1997-07-02
US5684711A (en) 1997-11-04
EP0781436A4 (en) 1999-08-25
TW420779B (en) 2001-02-01
AU3628095A (en) 1996-03-29
WO1996008781A1 (en) 1996-03-21
CA2199264A1 (en) 1996-03-21
IL115292A (en) 1999-06-20
US5901069A (en) 1999-05-04
US5463564A (en) 1995-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77914A (hu) Rendszer és eljárás kívánt tulajdonságú kémiai vegyületek automatikus előállítására
US6421612B1 (en) System, method and computer program product for identifying chemical compounds having desired properties
Fradera et al. Similarity‐driven flexible ligand docking
Weber Evolutionary combinatorial chemistry: application of genetic algorithms
JP2007137887A (ja) 独立下部構造分析を実行するためのコンピュータ・システムの操作方法
JP2003529843A (ja) 化学資源データベース
US20050177280A1 (en) Methods and systems for discovery of chemical compounds and their syntheses
US20020072887A1 (en) Interaction fingerprint annotations from protein structure models
Sadée Genomics and drugs: finding the optimal drug for the right patient
Pfeffer et al. GARLig: a fully automated tool for subset selection of large fragment spaces via a self-adaptive genetic algorithm
Humblet et al. 3D Database searching and docking strategles
EP1360560A2 (en) Receptor selectivity mapping
AU710152B2 (en) System and method of automatically generating chemical compounds with desired properties
Unger The building block approach to protein structure prediction
Weber Practical approaches to evolutionary design
Roe Molecular Diversity in Site-focused Libraries: Molecular Diversity in Site-focused Libraries
Pellegrini Defining interacting partners for drug discovery
Schneider Evolutionary molecular design in virtual fitness landscapes
Dariusz et al. Ab Initio server prototype for prediction of phosphorylation sites in proteins
WO2002048713A2 (en) Identification of lead structures
Shi et al. An Integrated Biochemoinformatics System for Drug Discovery: Managing and Mining Chemical Structure Information, Biological Activity Fingerprints, and Gene Expression Profiling Patterns
ROE Molecular Diversity in Site-focused Libraries Molecular diversity in site-focused libraries
WO1998029744A2 (en) Method to classify gene products
Donald Algorithmic Challenges in Structural Molecular Biology and Proteomics