JPH102901A - 対照血清及びカリブレーター中のビリルビンの安定化 - Google Patents

対照血清及びカリブレーター中のビリルビンの安定化

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ビリルビンを安定化された形態で含み、その
濃度が医療に関連した測定の範囲にあり、取り扱いが簡
単で長期間安定である対照血清及びカリブレーション血
清を提供する。 【解決手段】 本発明は、患者のヒト血清中の個々の要
素の方法上の正確な値を分析するためのビリルビンを含
む対照血清あるいはカリブレーション血清に関する。本
発明の対照血清またはカリブレーション血清は、溶液中
のビリルビンを安定化し、対照血清またはカリブレーシ
ョン血清の安定性を全体的に高めるために使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ビリルビンを含む
安定な対照血清又はカリブレーション血清に関する。
【０００２】
【従来の技術】測定されるべき要素を規定された既知の
濃度で正確に含む血清様の組成を有する対照液体は、患
者のヒト血清中の個々の要素の方法上の正確な値を分析
するのに使用される。特定の要素に対してそれぞれ対照
となるか又はそれをカリブレートする特別な対照血清及
びカリブレーション血清と、通常に行われている全ての
測定法により一般的な要素のできるだけ多くに対してそ
れぞれ対照となるか又はそれをカリブレートするいわゆ
る汎用対照血清及びカリブレーション血清とは区別され
ている。
【０００３】臨床の日常的な化学的操作におけるそのよ
うな製品に対する要請は以下のようなものである。 −測定される要素の正確な既知濃度が維持されなければ
ならないこと。 −その濃度が医療上関連する測定範囲になければならな
いこと（正常及び病的状態）。 −対照血清及びカリブレーション血清の取り扱いが容易
であること。 −対照血清及びカリブレーション血清ができるだけ長時
間安定であること。
【０００４】対照血清又はカリブレーション血清を自動
分析機で使用する場合には、特に最後の二つの事項（取
り扱い性と安定性）について高い基準を設けなければな
らない。安定性については不安定であるが、臨床化学に
は重要である要素として物質ビリルビンがあり、これは
光及び酸化剤に極めて鋭敏である。ビリルビンは黄疸の
診断、鑑別診断及び監視のために測定される。ヒト又は
動物起源の新たに調製された血清又は凍結乾燥物におい
ては、光の作用を排除しておけば、２５℃の温度でも比
較的長時間その濃度は一定に保たれるが、血清プール又
は長期間保存された血清では、この物質は約４℃の温度
でも急速に分解し、従ってその濃度が変化する。カリブ
レーション血清を測定可能な低いビリルビン濃度で使用
しなければならない場合には、このために患者の血清サ
ンプル中の誤ったビリルビン値が得られ、治療方針の決
定を誤らせてしまう。
【０００５】ビリルビンの酸化は、ジチオトレイトール
又はシステインのようなスルフヒドリル成分を添加する
ことにより遅延させることができる(Trivin F., Odievr
e M., Lemonnier A. (1977) Clin. Chem. 23, 541-54
5)。米国特許4,201,694 号には、8.2 〜9.2 のpHでスル
フヒドリル成分を添加することによる血液血清中の抱合
ビリルビンの安定化が記載されている。アスコルビン酸
のような還元剤もビリルビンの酸化的分解に対して対抗
作用を示す(Watson D. (1962) Clin. Sci. 22, 435-44
5) 。
【０００６】酸素不安定性試薬、グルコース、グルコー
スオキシダーゼ、水素供与体、細菌の殺菌膜断片及び試
薬結合剤を使用したビリルビンの安定化がWO 92/07088
において達成されている。しかし、この方法は産業上利
用するには明らかに過度に時間がかかり、複雑であり、
高価でありすぎる。高濃度のエチレングリコールのよう
なポリオールによるビリルビンの安定化もこれまでに記
載されている(Louderback, A., Jendrezejezak B., Dou
mas B.T., Foley Th., (1980) Fresenius Z. Anal. Che
m. 301, 145)。対照血清及びカリブレーション血清は、
そのような高濃度のポリオールを添加すると粘性が高く
なることがある。これにより自動化された分析のピペッ
ティング段階が困難で不正確なものになることがあり、
これが高い濃度のポリオールを添加することが得策でな
いことの理由となっている。金属イオンがビリルビンの
酸化的分解過程を促進するが、EDTAのような金属イオン
錯化剤が同時に存在することにより自己酸化が遅延され
ることも知られている(FogJ., Bakken A.F. (1967) Sca
nd. J. Clin. Lab. Invest. 20, 70-72; Fog J.,Bugge-
Asperheim (1964) Nature 203, 756-757; De Ewenson
I.W., Gianturco F.A., Gramaccioni P. (1966) Experi
mentia XXII, 14-15;米国特許第4,344,864)。
【０００７】上記の方法の全てのものの主要な欠点は、
上記のような試薬を高濃度で使用しなければならないこ
とである。従って、特定の要素のための安定剤はその他
の要素の測定を阻害する場合が多い。例えば還元性SH化
合物はその後の酵素反応を阻害する場合がある。例えば
クレアチニンPAP や尿酸PAP のようなPAP 試験に対する
悪影響は特に重要である。PAP 試験は、H2O2がフェノー
ルアミノフェナゾン(PAP) と反応して赤色色素を形成す
るインジケーター反応を使用するものであり、該色素に
よる吸収がクレアチニン/尿酸の濃度に比例するもので
ある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、汎用対照血清
及びカリブレーション血清を製造する際には、できるだ
け少量の添加剤を使用するようにすることが有利であ
る。本発明の目的は、ビリルビンを安定化された形態で
含み、その濃度が医療に関連した測定の範囲にあり、取
り扱いが簡単で長期間安定である対照血清及びカリブレ
ーション血清を提供することである。該目的は本発明に
より達成されるものであり、本発明は特許請求の範囲に
その特徴をより詳細に記載するが、本質的に対照血清及
びカリブレーション血清中のビリルビンを安定化させる
ことからなる。本発明は、特許請求の範囲により詳細に
特徴を記載する化合物、その使用、その製造方法、なら
びにビリルビンを保護し、他の試験、特にPAP 試験を妨
害しないビリルビンの検出方法を包含するものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(I)
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中、R1はH 、OH、１〜８のＣ原子を有
するアルキル基、COOR5 又はSO3R5 を表し、R2はH 、O
H、１〜８のＣ原子を有するアルキル基、COOR5 又はSO3
R5 を表し、R3はH 又はOHを表し、R4はH 、COOR5 、COR
5又はSO3R5 を表し、R5はH 又は１〜６のＣ原子を有す
るアルキル基を表す）で示される化合物、及び／又は一
般式(II)
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中、R1はH 、ハロゲン（Cl、Br、F)又
は１〜６のＣ原子を有するアルキル基を表し、R2はH 、
１〜６のＣ原子を有するアルキル基又は１〜６のＣ原子
を有するアルコキシ基を表す）で示される化合物を含
む、ビリルビンを含む対照血清又はカリブレーション血
清に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】例えば、一般式(I) で示される化
合物の特に好ましいものは、R1がOH、R2がOH、R3がH 、
R4がCOOC3H7 のもの(即ちプロガリン (Progallin 、登
録商標) 及びR1がOH、R2がH 、R3がOH、R4がCOC4H9のも
の (即ち2,4,5-トリヒドロキシブチロフェノン) であ
り、一般式(II)で示される化合物の特に好ましいもの
は、R1がH、R2がCH3 のもの (即ち1-(4-メチルフェニ
ル)-セミカルバジド) である。
【００１５】式(I) 及び／又は(II)で示される化合物は
0.001 〜1.5 mmol/lの濃度で対照血清又はカリブレーシ
ョン血清中で使用され、好ましくは0.001 〜0.1 mmol/l
(プロガリン (登録商標))又は0.01〜1.5 mmol/l (1-(4
-メトキシフェニル)-セミカルバジド、2,4,5-トリヒド
ロキシブチロフェノン、1-(4-メチルフェニル)-セミカ
ルバジド、1-フェニル-セミカルバジド及び1-(3-クロロ
フェニル)-セミカルバジド) で使用される。
【００１６】式(I) 及び／又は(II)で示される化合物
は、0.03〜0.05 mmol/l(プロガリン (登録商標))、0.03
〜0.25 mmol/l (1-(4-メトキシフェニル)-セミカルバジ
ド) 、0.05〜0.25 mmol/l(1-(4- メチルフェニル)-セミ
カルバジド) 、0.15〜0.25 mmol/l(2,4,5-トリヒドロキ
シブチロフェノン及び1-フェニルセミカルバジド) 又は
0.15〜0.3 mmol/l(1-(3-クロロフェニル)-セミカルバジ
ド) の濃度で使用することが特に好ましい。
【００１７】対照血清又はカリブレーション血清中に存
在するビリルビンに対する安定化効果は、安定剤と、ビ
リルビンを含む対照血清又はカリブレーション血清とが
溶液中に一緒に存在するようになるまでは発揮されな
い。安定剤と対照血清及びカリブレーション血清は、対
照もしくはカリブレーション血清及び安定剤を合わせて
凍結乾燥形態で、又は対照もしくはカリブレーション血
清及び安定剤を別々の凍結乾燥形態で、又は対照もしく
はカリブレーション血清を凍結乾燥し安定剤を液体形態
で、又は対照もしくはカリブレーション血清及び安定剤
を合わせて液体形態で貯蔵することができる。さらに追
加的に安定化効果を得るために、対照又はカリブレーシ
ョン血清及び安定剤を低温、任意に凍結温度以下で貯蔵
してもよい。
【００１８】本発明の対照又はカリブレーション血清
は、別の分析対象物安定剤、洗剤、及び保存剤のような
追加の補助物質を分析対象要素に加えて含むものとする
ことができる。これらの補助物質を添加する場合には、
それぞれの場合について特定の要素の測定を阻害しない
ように注意しなければならない。試薬を保護ガス、特に
N2保護ガス雰囲気下に貯蔵することによりビリルビンの
特に高い安定性が得られる。この保護ガス雰囲気は、ビ
リルビンの安定性に加えて、尿酸のようなその他の要素
の安定性に非常に有益な効果を有する。炭酸水素塩値
は、約0.3 容量% のCO2 をN2不活性ガスに添加すること
により安定化される。この分析対象物安定剤に加えて、
さらに別の個々の分析対象物安定補助物質を添加するこ
とができる。例えば、EDTAを添加することにより鉄値が
安定化される。好ましくは1:1.1(Fe:EDTA)の比率でのED
TAの存在下に、対照又はカリブレーション血清の製造中
に希釈Fe溶液を添加することによりFe錯体が安定化さ
れ、これはリポタンパク質又はウシ血清アルブミンによ
り破壊されない。
【００１９】クレアチンの添加は要素のクレアチニンの
安定性に有効な効果を有し、これはそれによりクレアチ
ニンの加水分解が防止され、あるいは少なくとも強力に
低下されるからである。これまでの慣用的な対照血清及
びカリブレーション血清においては、トリグリセリド要
素のために卵黄画分が使用されていた。しかしそのよう
な組成物では濁りを生じる。この卵黄画分をトリグリセ
リドとしてのグリセロールに置き換えることにより、こ
の影響の大きい阻害を完全に回避することができる。グ
リセロールは長期間貯蔵した後でも濁りを生じる傾向を
示さず、従って本発明の対照血清又はカリブレーション
血清において使用するのに適している。
【００２０】対照血清又はカリブレーション血清のpH
は、バッファーを使用して好ましくは6.0 〜8.6 に調整
する。本発明の対照血清又はカリブレーション血清は、
開封しない状態で4 ℃において12カ月安定である。この
安定性は-20 ℃で貯蔵することによりかなり増強するこ
とができる。開封した状態でもこの製品は10℃で数日間
は安定である。これは、特にビリルビンに関する臨床的
診断における、要素のための高品質対照血清又はカリブ
レーション血清として非常に適している。本発明の対照
血清又はカリブレーション血清は自動化された臨床診断
法に特に好ましく使用される。
【００２１】別の主題は、対照血清又はカリブレーショ
ン血清の製造方法であり、該方法ではウシ血清アルブミ
ン溶液を出発物質としてこれを所望の要素と混合して所
望の要素濃度とし、上記した任意のその他の補助剤を添
加する。また別の主題は、一般式(I) 及び／又は(II)で
示される化合物の、溶液中のビリルビンを安定化するた
めの使用である。
【００２２】さらに別の主題は、ビリルビンを含むカリ
ブレーション血清及び対照血清の貯蔵安定性を強化する
方法であり、これは一般式(I) 及び／又は(II)で示され
る化合物を添加して溶液中のビリルビンを安定化するこ
とにより得られる。さらに別の本発明の主題はビリルビ
ンの検出方法であり、該方法はサンプルのビリルビン含
量を測定し、本発明の対照血清又はカリブレーション血
清中のビリルビンを測定し、その後二つの測定を比較す
ることによりサンプルのビリルビン含量を決定すること
を特徴とする。サンプル又は対照血清もしくはカリブレ
ーション血清中のビリルビンの測定は当業者に知られた
方法により行う。
【００２３】本発明はサンプル中のビリルビンを測定す
るためのキットにも係わり、該キットは本発明の対照血
清又はカリブレーション血清を含み、さらに測定に必要
な試薬を含む。
【００２４】
【実施例】以下の実施例により本発明を詳細に説明す
る。実施例１ 対照血清中のビリルビンの安定化 ビリルビンの安定性を調べるために、プロガリン（登録
商標）を含まないPPU(Precipath U:病的状態の範囲のタ
ーゲット値を有する汎用対照血清、BoehringerMannheim
GmbH、カタログ番号171 760)に安定剤を添加する。安
定剤の種々の濃度で第一のスクリーニングを行う。サン
プルを暗所に貯蔵し、その後25℃で4 時間の後にD-ビリ
ルビン及びT-ビリルビン安定性を測定する (D-ビリルビ
ンはδ-ビリルビン又はBdとも称され、アルブミンに共
有結合しており、従って約18日の半減期を有する。T-ビ
リルビンは抱合及び非抱合の全ビリルビンを表す。) 。
D-ビリルビン及びT-ビリルビンをBoehringer Mannheim
GmbH、ドイツの適当な試験キットにより測定した。 T-ビリルビン: カタログ番号104 0804、ロット64430201
(HiCo, DPD法) D-ビリルビン: カタログ番号110 9774、ロット64548901
(Jendrassik 法) スクリーニングの結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】本発明の物質はD-ビリルビン及びT-ビリル
ビンの安定性に対し有効な効果を有する。表１及び２は
これらの物質の濃度の精密な最適化の結果を示す。D-ビ
リルビン(25 ℃で4 時間後) 及び尿酸の回収を適当な安
定剤の濃度との関係において示す。本発明により使用す
る物質はビリルビンを安定化する。
【００２７】実施例２ クレアチニン-PAP/尿酸-PAP試験における阻害 この場合も、本発明の物質を表２に示したように種々の
濃度で使用した。サンプルは同様に暗所で保存したが、
尿酸-PAP及びクレアチニン-PAP試験における阻害は実験
の開始時において一度だけ測定されただけであった。尿
酸及びクレアチニンPAP の測定にはBoehringer Mannhei
m GmbH、ドイツからの対応するキットを使用し、試験の
製造者の説明書に従って行った。 尿酸-PAP: カタログ番号144 6765、ロット64834001及び クレアチニン-PATP:カタログ番号148 9291、ロット6472
0101
【００２８】
【表２】
【００２９】本発明の物質は尿酸PAP に対して異なる効
果を有するが、クレアチニンPAP に対する効果は一様な
ものである。示した結果により、ビリルビンの高い安定
性とPAP 試験に対する小さい影響を確保する、安定剤の
最適な濃度を決定できる。 プロガリン (登録商標) 0.001〜 0.1 mmol/l 2,4,5-トリヒドロキシブチロフェノン 0.01 〜 1.5 mmol/l 1-(4-メチルフェニル)-セミカルバジド 0.01 〜 1.5 mmol/l 1-フェニルセミカルバジド 0.01 〜 1.5 mmol/l 1-(3-クロロフェニル)-セミカルバジド 0.01 〜 1.5 mmol/l 1-(4-メトキシフェニル)-セミカルバジド 0.01 〜 1.5 mmol/l 特に好ましくは以下の通りである。 プロガリン (登録商標) 0.03 〜 0.05 mmol/l 2,4,5-トリヒドロキシブチロフェノン 0.15 〜 0.25 mmol/l 1-(4-メチルフェニル)-セミカルバジド 0.05 〜 0.25 mmol/l 1-フェニルセミカルバジド 0.15 〜 0.25 mmol/l 1-(3-クロロフェニル)-セミカルバジド 0.15 〜 0.30 mmol/l 1-(4-メトキシフェニル)-セミカルバジド 0.03 〜 0.25 mmol/l 従って、このように最適化された本発明の物質はビリル
ビン安定剤として、そしてクレアチニンPAP 及び尿酸PA
P を阻害しない物質として使用できることが示された。
【００３０】実施例１及び２で使用した血清のものとは
異なる組成を有するビリルビンを含むカリブレーション
血清及び対照血清の場合は、好ましい濃度範囲は本明細
書で記載した範囲とは若干異なる可能性がある。当業者
であれば実施例１及び２に示したような簡単な試験に基
づいてそれぞれの場合について好ましい濃度を容易に決
定できるであろう。
【００３１】
【発明の効果】本発明により、ビリルビンを含む安定な
対照血清又はガリブレ─ション血清が提供される。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ビリルビンを含む対照血清又はカリブレ
    ーション血清であって、一般式(I) 【化１】 （式中、R1はH 、OH、１〜８のＣ原子を有するアルキル
    基、COOR5 又はSO3R5 を表し、R2はH 、OH、１〜８のＣ
    原子を有するアルキル基、COOR5 又はSO3R5 を表し、R3
    はH 又はOHを表し、R4はH 、COOR5 、COR5又はSO3R5 を
    表し、R5はH 又は１〜６のＣ原子を有するアルキル基を
    表す）で示される化合物、及び／又は一般式(II) 【化２】 （式中、R1はH 、ハロゲン（好ましくはCl、Br、F)又は
    １〜６のＣ原子を有するアルキル基を表し、R2はH 、１
    〜６のＣ原子を有するアルキル基又は１〜６のＣ原子を
    有するアルコキシ基を表す）で示される化合物を含む前
    記血清。
  2. 【請求項２】 一般式(I) で示される化合物が、R1がO
    H、R2がOH、R3がH 、R4がCOOC3H7(即ちプロガリン (登
    録商標))又はR1がOH、R2がH 、R3がOH、R4がCOC4H9(即
    ち2,4,5-トリヒドロキシブチロフェノン) のものである
    請求項１に記載の対照血清又はカリブレーション血清。
  3. 【請求項３】 一般式(II)で示される化合物が、R1がH
    、R2がCH3(即ち1-(4-メチルフェニル)-セミカルバジ
    ド) のものである請求項１又は２に記載の対照血清又は
    カリブレーション血清。
  4. 【請求項４】 さらに保存剤及び／又は分析対象物安定
    剤を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の対照血清
    又はカリブレーション血清。
  5. 【請求項５】 保護ガス下に保存される請求項１に記載
    の対照血清又はカリブレーション血清。
  6. 【請求項６】 式(I) 及び／又は(II)で示される化合物
    の使用される濃度が0.001 〜1.5 mmol/lである請求項１
    〜５のいずれか１項に記載の対照血清又はカリブレーシ
    ョン血清。
  7. 【請求項７】 溶液中のビリルビンを安定化するための
    式(I) 及び／又は(II)の化合物の使用。
  8. 【請求項８】 式(I) 及び／又は(II)で示される化合物
    をビリルビンを含む溶液に添加する、溶液中のビリルビ
    ンを安定化するための方法。
  9. 【請求項９】 式(I) 及び／又は(II)で示される化合物
    をビリルビンを含む対照血清又はカリブレーション血清
    に添加する、対照血清又はカリブレーション血清の製造
    方法。
  10. 【請求項１０】 a)サンプル中のビリルビンを測定し、 b)規定のビリルビン含量を有する対照血清又はカリブレ
    ーション血清中のビリルビンを測定し、 c)測定a)を測定b)と比較することによりビリルビンの含
    量を決定するビリルビンの検出方法であって、請求項１
    〜６のいずれか１項に記載の対照血清又はカリブレーシ
    ョン血清を使用する前記方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の式(I) 及び／又は(I
    I)で示される化合物を添加する、ビリルビンを含む対照
    血清又はカリブレーション血清の貯蔵安定性を高めるた
    めの方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の
    ビリルビンを含む対照血清又はカリブレーション血清及
    び測定に必要なその他の試薬を含む、サンプル中のビリ
    ルビンを測定するためのキット。
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