JPH06294799A - 臨床診断に用いる安定した液体対照および/または 較正用血清 - Google Patents
臨床診断に用いる安定した液体対照および/または 較正用血清Info
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Abstract
し、安定した状態でビリルビンを含有している液体対照
および/または較正用血清と、その調製方法を提供す
る。 【構成】ビリルビン誘導体は遊離ビリルビン、その可溶
性アルカリ塩、例えばナトリウムビリルビネートから調
製される。ビリルビン誘導体を安定化するためには、ア
ルコールまたはメルカプタン、すなわちチオール基を含
む化合物をテトラピロール環の18位にあるビニル基に
付加することが必須である。本発明に従い用いられるビ
リルビン誘導体は、下記の一般式(I): (式中、Xは酸素または硫黄を、Rはカルボキシ、アル
コキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルカル
ボニルアミノ基でモノまたはポリ置換されたC1−C6
アルキル基を、Yはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ基またはそのアルカ
リ塩を表す)により表される。
Description
定性液体対照および較正用血清に関し、前記血清には、
液状の安定したビリルビン誘導体が含まれる。
照および/または較正用血清または化合物は、通常、ア
ッセイ方法の正確さと精度の監視と、分析器の較正に使
用される。これらの血清と化合物は、既知の、正確に規
定された濃度で検出されるパラメーターを含む。選択さ
れたパラメーター、または、一定の限定された、しばし
ば関連性のある一群のパラメーターの精度を合わせたり
較正するために用いられる、特別の対照および/または
較正用血清と、可能ならば、実際面で一般的に知られて
いる任意の方法に用いる、従来のすべてのパラメーター
の精度を合わせたり較正するため用いられる万能対照お
よび較正用血清との間には、区別がつけられている。
物は以下の要件を満たす必要がある: ─ 測定するパラメーターの正確に規定された濃度が維
持されること。 ─ 濃度が医学的適切性(正常または病理学的)の範囲
内にあること。 ─ 対照および/または較正用血清の取扱いが容易であ
ること。 ─ 対照および/または較正用血清が長期保存安定性を
有すること。
が、自動分析器で使用される場合、取扱いと保存の安定
性の上で、特に高い要求をされる。現在まで、大部分の
対照および/または較正用血清は、血清を再構成するま
で、許容される安定性を確保するために凍結乾燥物とし
て入手可能であった。しかし、この方法は、非常に煩雑
で、再構成溶液の使用を必要とする。冷結乾燥物は、し
ばしば、混濁する傾向があり多くの検出方法の結果が比
色評価を含むので、分析エラーを生じさせ得る。エラー
の別の源泉としては、再構成溶液の不正確なピペット操
作である。一旦、再構成されると、照合または較正用血
清は、室温で数時間だけは、安定している。従って、毎
日、それらを新しく調製しなければならない。したがっ
て取扱いを容易にするためには、分析器のオペレーター
による前処理を必要としない照合または較正用血清を利
用できるようにしておくことが望ましい。
合血清として用いられる液状の生物学的組成物を記載し
ている。エチレングリコール、プロピレングリコール、
ブチレングリコール、ペンタンジオール、グリセロール
のような2−5C原子を有する20−40%のアルキレ
ンポリオールを、この組成物を安定させるために用い
る。このような高い濃度のポリオールが加えられると、
対照および/または較正用血清は、粘性となり自動分析
器のポンピングとピペット操作の段階において、問題お
よび不正確になり得る。従って、高い濃度のアルキレン
ポリオールを加えることは、適切ではない。
清の調製において、ビリンビン基質が、殆どの場合、安
定性を制限する。ビリンビン含有量は、高ビリルビン血
症と診断された場合に測定される。ビリルビンは、凍結
乾燥物として充分に安定しているが、再構成後、安定性
は、室温では、ほんの数時間、摂氏−20℃では、およ
そ2週間に減少する。
ル化合物とpH8.2−9.2のキレート化剤を血清中
に加えることにより、結合ビリルビンを安定化させる方
法を記載している。しかしながら、万能対照および/ま
たは較 正用血清の調製のためには、添加剤は可能な限
り少なく用いる方が有利である。1つのパラメーターに
対する安定剤は、しばしば、他のパラメーターの測定を
妨害する。例えば、還元SH化合物は、その後の酵素反
応を防げ得る。
ける複数のパラメーター測定に適し、安定した状態でビ
リルビンを含有している液体対照および/または較正用
血清を提供することが目的であった。この目的は、請求
の範囲においてより詳細に特徴づけられている本発明に
よって、達成される。この目的は、対照および/または
較正用血清が液体安定性ビリルビン誘導体を有すること
で、基本的には達成される。
安定性ビリルビン誘導体を含む、臨床診断に用いられる
安定な液体対照および/または較正用血清に関する。更
に、本発明は、ウシ血清アルプミン溶液をベースにした
液体安定性ビリルビン誘導体を含有する、臨床診断用の
安定性液体対照および/または較正用血清の調製方法に
関する。後者の溶液は、所望のパラメーター濃度の所望
のパラメーターを含む。添加剤も、必要に応じて加える
こともできる。
血清中での液体安定性ビリルビン誘導体の使用に関す
る。ビリルビン誘導体は、対照および/または較正用血
清の保存安定性を増加させる役目をする。本発明による
安定性液体対照および/または較正用血清は、臨床診断
上、関連性がある分析物パラメーターを含む。これらの
パラメーターは、重炭酸塩、ビリルビン、コレステロー
ル、クレアチニン、鉄、グルコース、尿酸、尿素、乳酸
塩、トリグリセリド、リン脂質、全タンパク質、アルブ
ミン、カルシウム、ホスフェート、マグネシウム、ナト
リウム、カリウム、および塩化物を含む。臨床的には、
関連する酵素も、選択により、含まれる。
範囲すなわち濃度の値が正常または病理学的な範囲であ
る。もちろん個々のパラメーター濃度は、表1に示され
る限度内でロットにより変化する。 表1 液体対照および/または較正用血清の個々のパラメーター濃度の範囲 物質 濃度の範囲〔mg/ml〕 重炭酸塩 268 ─317 ビリルビン 0.25 ─6.00 コレステロール 125 ─200 クレアチニン 0.5 ─3.0 鉄 0.06 ─0.3 グルコース 70 ─210 尿酸 2.5 ─8.5 尿素 10 ─150 乳酸塩 6 ─22 トリグリセリド 70 ─210 燐脂質 150 ─280 全タンパク質 5000 ─9000 アルブミン 3500 ─7000 カルシウム 9 ─14 ホスフェート 2.5 ─7 マグネシウム 1.8 ─4.5 ナトリウム 260 ─360 カリウム 14 ─22.5 塩化物 280 ─385 本発明の安定した液体対照および/または較正用血清は
ビリルビンの測定のためのパラメーターとして遊離ビリ
ルビンを含んでいないがビリルビン誘導体を含んでい
る。液体の状態で保存されると、本発明のビリルビン誘
導体は非誘導化ビリルビンよりもはるかに高い、驚くほ
どの安定性を示した。ビリルビン誘導体は遊離ビリルビ
ン、その可溶性アルカリ塩、例えばナトリウムビリルビ
ネート、ビリルビンエステル、またはビリルビンアミド
から調製される。ビリルビン誘導体を安定化するために
は、アルコールまたはメルカプタン、すなわちチオール
基を含む化合物をテトラピロール環の18位にあるビニ
ル基に付加することが必須である。例えば、チオグリコ
ール酸、メチルチオグリコール酸、2−メルカプトエタ
ノールまたはn−アセチル−L−システインを加える。
このようなビリルビン誘導体はExperientia
(1972),28:379−380により知られてい
る。対照および/または較正用血清として本発明に従い
用いられるビリルビン誘導体は、下記の一般式(I):
カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メル
カプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノま
たはアルキルカルボニルアミノ基でモノまたはポリ置換
されたC1 −C6 アルキル基を表し、Yはアミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキ
シ基またはそのアルカリ塩を表す)により表される。
いることが好ましい。分析物パラメーターに加えて、本
発明による液体対照および/または較正用血清は、例え
ば別の分析物安定剤、洗浄剤、および保存剤のような添
加剤も含む。もしこのような添加剤を加えた場合、それ
らが他のパラメーターの測定を妨げてはならない。アス
コルビン酸を好ましい0.5−1.5mg/dlの濃
度、好ましくは0.9mg/dlの濃度で加えた場合、
ビリルビン誘導体の安定性はさらに増大する。ビリルビ
ン誘導体の特に高い安定性は、アスコルビン酸の添加と
合わせて保護ガス環境下、特にN2 保護環境下で試薬を
保存した場合に達成される。保護ガスのこの環境下はビ
リルビン誘導体の安定化ばかりでなく、他のパラメータ
ー、例えば尿酸の安定性にも有利な作用を及ぼす。重炭
酸塩値の安定性は−%CO2 約0.3量をN2 不活性ガ
スに加えることにより達成される。これらの分析物安定
剤に加えて、他の個々の分析物安定添加物を加えること
も可能である。例えばEDTAの添加は鉄に安定化作用
を及ぼす。EDTA存在下での対照および/または較正
用血清の調整中に希釈Fe溶液を、1:1.1(Fe/
EDTA)の好ましい割合で加えることにより、リポタ
ンパク質および/またはウシ血清アルブミンにより破壊
されない安定なFe─錯体となる。
少なくともかなり減少するのでクリアチンの添加はパラ
メーター、クリアチニンの安定性に正の作用を有する。
現在用いられている、対照および/または較正用血清に
おいて、卵黄フラクションをトリグリセリドパラメータ
ーに用いる。しかしながら、このような組成物中におけ
る混濁を除去することはできない。グリセロールを卵黄
フラクションの替わりにトリグリセリドとして用いる場
合、障害となりえるこの源泉を積極的に除去する。たと
え永い間保存されている場合でも、グリセロールは混濁
を起こさないし、従って本発明の対照および/または較
正用血清中に用いるのに非常に好適である。
おいてそのように用いられる。しかしながら、パラメー
ターの測定に悪影響してはならない。殺真菌性および殺
菌性保存料の組み合わせは本発明の液体対照および/ま
たは較正用血清の保存に有利であると証明されている。
特に好ましいのは、濃度150−250mg/dlの
2,4−ジクロロベンジルアルコールと合わせて濃度1
00−150μg/mlのゲンタマイシンを用いること
である。保護ガスを用いることにより保存はさらに持続
する。
よび/または較正用血清のpH値は弱アルカリとなる。
好ましいpH範囲は8.2−8.4である。20−10
0mM TAPS緩衝液、特に50mM,pH8.3を
用いることは有利であること証明されている。弱アルカ
リpH値は真菌の成長を阻害するので対照および/また
は較正用血清の安定性に正の作用を及ぼす。従って殺真
菌剤濃度は、そのような添加剤を必要とする場合でも、
低いレベルに維持しパラメーター測定の妨げを除去す
る。
清の好ましいベースは血清アルブミン溶液である。特に
好ましい事例において、現在用いられているヒト血清の
替わりにウシ血清アルブミン溶液を用いる。ウシ血清ア
ルブミン溶液の有利な点は、感染性のないことであり特
に肝炎およびHIVウイルスの感染性のないことであ
る。さらにヒト血清と比べて、ウシ血清アルブミン溶液
を用いることによりロット内の逸脱したものをかなり減
少させ、正確に規定された再現可能なベース製剤法を可
能にする。このベースとなる基質の所望のパラメーター
濃度は通常の方法で定められている。
導体を含む所望の分析物パラメーターを含有する乾燥混
合物である。この混合物は分析物パラメーターの所望の
濃度が得られるまで水に溶解する。密閉された容器に保
存された場合、本発明の対照および/または較正用血清
は4℃で12か月以上も安定である。−20℃に保存さ
れた場合、安定性はさらにかなり増加する。容器を開閉
した後でさえ、生成物は数日間の間、安定である。それ
は、品質を安定させるものとして、また特にビリルビン
を含む臨床上の診断に用いられるパラメーターのための
較正用血清として非常に好適である。本発明の液体対照
および/または較正用血清は特に自動臨床診断に好まし
い。
る:実施例1 ビリルビンチオグリコール酸エステルの合成 6リットル ジメチルホルムアミドおよび30mlトリ
エチルアミン中に10gビリビンおよび156トリグリ
コール酸の酸素を含まない溶液を、波長>300mmの
水銀ランプの光に20時間さらす。溶液の温度は30−
60℃の範囲にする。反応は薄層クロマトグラフィー
(TLC:シリカゲル60,溶出剤;トルエン/メタノ
ール/酢酸=87/9/4)により監視する。反応が終
了したら、ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミ
ンを高真空下で除去し、生成物をトリグリコール酸で沈
殿させ、高温で煮沸する。続いて、生成物を濾過により
取り出す。約150mlの水を残りの溶液に加え、残っ
ている生成物を沈殿させる。濾液をいっしょにして、微
量のトリグリコール酸の残りを500mlの水、続いて
200mlの冷たいメタノールで洗浄する。高真空下
で、30℃で乾燥したと、赤い生成物8gを得る。 TLC:シリカゲル60,溶出剤;トルエン/メタノー
ル/酢酸=87/9/4RF=0.3 MS(負のFAB):m/e=675(M−H)実施例2 臨床診断に用いられる液体対照および/または較正用血
清の調製 EDTAナトリウム塩 3.718g、FeSO4 x7
H2 O 1.194g リポタンパク質フラクション約10リットル、硫酸ゲン
タマイシン溶液 241ml、Myacide(登録商
標)SP(2,4−ジクロロベンジルアルコール)およ
びウシ血清アルブミン6kgと60リットルの水を混合
し、100リットルバッチをつくる。この始めのバッチ
を4℃で一晩攪拌し、ウシ血清アルブミンおよびMya
cide(登録商標)SPを溶解状態になるようにす
る。2日目に、前に溶解した下記の物質を加える: 水200mlに溶解したKCL 37.28g 水100mlに溶解したCaCl2 x2H2 O 44.
11g 水100mlに溶解したMgCl2 x6H2 O 30.
50g 水100mlに溶解したNa−L−乳酸塩 22.65
g 水100mlに溶解したNaH2 PO4 xH2O 2
6.73g 水1リットルに溶解したグルコースxH2 O 198g 水1リットルに溶解した尿素 130g 水100mlに溶解したクリアニチン 2.2g 水100mlに溶解したクリアチンxH2 O 7.7g 水100mlに溶解したグリセロール 約22g 水1リットルに溶解したLi2 CO3 7.0g+尿酸
7.0g 水2.5リットルに溶解したTAPS 1217g 水100mlに溶解したアスコルビン酸 881mg 水3リットルに溶解したNa2 CO3 318g Na2 CO3 溶液に溶解したビリルビンチオグリコール
酸エステル 6.6g水2.0リットルに溶解したNa
Cl(135 mM Na+ になるように) 200−
400g 水1.0リットルに溶解したテトラメチルアンモニウム
塩化物(95mMCl-になるように)約120g 2N酢酸(または2N NaOH)をpH=8.3にな
るように400−500ml H2Oを100リットルになるように続いて、液体対照
および/または較正用血清を濾過し、滅菌し、好ましい
容器に充填する。血清を一晩窒素ガスにさらし、続いて
容器を閉じる。
は較正用血清は表2に記載した濃度の下記の成分を含
む。 表2 液体対照および/または較正用血清中の分析物濃度 分析物 濃度 ビリルビン 4.8mg/dl コレステロール 150mg/dl クレアチニン 2.2mg/dl 鉄 240μg/dl グルコース 180mg/dl 尿酸 7.0mg/dl 尿素 130mg/dl 乳酸塩 18 mg/dl トリグリセリド 180mg/dl リン脂質 195mg/dl 全タンパク質 6.0g/dl アルブミン 6.0g/dl カルシウム 3.0mmol/L ホスフェート 6.0mg/dl マグネシウム 1.5mmol/L ナトリウム 135mmol/L カリウム 5.0mmol/L 塩化物 95 mmol/L
Claims (11)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 (式中、Xは酸素または硫黄を表し、Rはカルボキシ、
アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキル
カルボニルアミノ基で、モノまたはポリ置換されたC1
−C6のアルキル基を表し、Yはアミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ基また
はそのアルカリ塩を表す)の液体安定性ビリルビン誘導
体を含む、臨床診断に用いられる安定な液体対照および
/または較正用血清。 - 【請求項2】 液体安定性ビリルビン誘導体ビリルビン
チオグリコール酸エステルを含む請求項1記載の対照お
よび/または較正用血清。 - 【請求項3】 別の保存料および分析物安定剤を含む請
求項1または2記載の対照および/または較正用血清。 - 【請求項4】 分析物安定剤としてアスコルビン酸を含
み、保護ガスのもとで保存される請求項3記載の対照お
よび/または較正用血清。 - 【請求項5】 殺菌および殺真菌物質の組み合わせを保
存剤として用いる請求項3または4記載の対照および/
または較正用血清。 - 【請求項6】 ゲンタマイシンおよび2,4−ジクロロ
ベンジルアルコールを含む請求項5記載の対照および/
または較正用血清。 - 【請求項7】 pH8.2−8.6を有する請求項5ま
たは6記載の対照および/または較正用血清。 - 【請求項8】 分析物安定剤クリアチンを含む請求項1
ないし7のいずれか1つの項記載の対照および/または
較正用血清。 - 【請求項9】 成分がウシ血清アルブミンに基づいてい
る請求項1ないし8のいずれか1つの項記載の対照およ
び/または較正用血清。 - 【請求項10】 所望の濃度の分析物パラメーターが得
られるまでウシ血清アルブミン溶液を所望の分析物パラ
メーターと混合し、必要ならば、添加物を加えることを
特徴とする請求項1ないし9のいずれか1つの項記載の
対照および/または較正用血清の調製方法。 - 【請求項11】 式(I)のビリルビン誘導体を含む分
析物パラメーターを含有する乾燥混合物を、所望の濃度
の分析物パラメーターが得られるまで水に溶解すること
を特徴とする、請求項1ないし9のいずれか1つの項記
載の対照および/または較正用血清の調製方法。
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DE4135404:4 | 1991-10-26 |
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JPH0827290B2 JPH0827290B2 (ja) | 1996-03-21 |
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EP (1) | EP0539839B1 (ja) |
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DE (2) | DE4135404A1 (ja) |
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