JPH0827290B2 - 臨床診断に用いる安定した液体対照および／または較正用血清 - Google Patents
臨床診断に用いる安定した液体対照および／または較正用血清Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、臨床診断に使用する安
定性液体対照および較正用血清に関し、前記血清には、
液状の安定したビリルビン誘導体が含まれる。
定性液体対照および較正用血清に関し、前記血清には、
液状の安定したビリルビン誘導体が含まれる。
【０００２】
【従来の技術】対照および／または較正用血清と呼ぶ対
照および／または較正用血清または化合物は、通常、ア
ッセイ方法の正確さと精度の監視と、分析器の較正に使
用される。これらの血清と化合物は、既知の、正確に規
定された濃度で検出されるパラメーターを含む。選択さ
れたパラメーター、または、一定の限定された、しばし
ば関連性のある一群のパラメーターの精度を合わせたり
較正するために用いられる、特別の対照および／または
較正用血清と、可能ならば、実際面で一般的に知られて
いる任意の方法に用いる、従来のすべてのパラメーター
の精度を合わせたり較正するため用いられる万能対照お
よび較正用血清との間には、区別がつけられている。
照および／または較正用血清または化合物は、通常、ア
ッセイ方法の正確さと精度の監視と、分析器の較正に使
用される。これらの血清と化合物は、既知の、正確に規
定された濃度で検出されるパラメーターを含む。選択さ
れたパラメーター、または、一定の限定された、しばし
ば関連性のある一群のパラメーターの精度を合わせたり
較正するために用いられる、特別の対照および／または
較正用血清と、可能ならば、実際面で一般的に知られて
いる任意の方法に用いる、従来のすべてのパラメーター
の精度を合わせたり較正するため用いられる万能対照お
よび較正用血清との間には、区別がつけられている。
【０００３】毎日の日常業務において、このような生成
物は以下の要件を満たす必要がある： ─ 測定するパラメーターの正確に規定された濃度が維
持されること。 ─ 濃度が医学的適切性（正常または病理学的）の範囲
内にあること。 ─ 対照および／または較正用血清の取扱いが容易であ
ること。 ─ 対照および／または較正用血清が長期保存安定性を
有すること。
物は以下の要件を満たす必要がある： ─ 測定するパラメーターの正確に規定された濃度が維
持されること。 ─ 濃度が医学的適切性（正常または病理学的）の範囲
内にあること。 ─ 対照および／または較正用血清の取扱いが容易であ
ること。 ─ 対照および／または較正用血清が長期保存安定性を
有すること。
【０００４】これらの対照および／または較正用血清
が、自動分析器で使用される場合、取扱いと保存の安定
性の上で、特に高い要求をされる。現在まで、大部分の
対照および／または較正用血清は、血清を再構成するま
で、許容される安定性を確保するために凍結乾燥物とし
て入手可能であった。しかし、この方法は、非常に煩雑
で、再構成溶液の使用を必要とする。冷結乾燥物は、し
ばしば、混濁する傾向があり多くの検出方法の結果が比
色評価を含むので、分析エラーを生じさせ得る。エラー
の別の源泉としては、再構成溶液の不正確なピペット操
作である。一旦、再構成されると、照合または較正用血
清は、室温で数時間だけは、安定している。従って、毎
日、それらを新しく調製しなければならない。したがっ
て取扱いを容易にするためには、分析器のオペレーター
による前処理を必要としない照合または較正用血清を利
用できるようにしておくことが望ましい。
が、自動分析器で使用される場合、取扱いと保存の安定
性の上で、特に高い要求をされる。現在まで、大部分の
対照および／または較正用血清は、血清を再構成するま
で、許容される安定性を確保するために凍結乾燥物とし
て入手可能であった。しかし、この方法は、非常に煩雑
で、再構成溶液の使用を必要とする。冷結乾燥物は、し
ばしば、混濁する傾向があり多くの検出方法の結果が比
色評価を含むので、分析エラーを生じさせ得る。エラー
の別の源泉としては、再構成溶液の不正確なピペット操
作である。一旦、再構成されると、照合または較正用血
清は、室温で数時間だけは、安定している。従って、毎
日、それらを新しく調製しなければならない。したがっ
て取扱いを容易にするためには、分析器のオペレーター
による前処理を必要としない照合または較正用血清を利
用できるようにしておくことが望ましい。
【０００５】ＵＳ３，８７６，３７５は、診断分析の照
合血清として用いられる液状の生物学的組成物を記載し
ている。エチレングリコール、プロピレングリコール、
ブチレングリコール、ペンタンジオール、グリセロール
のような２−５Ｃ原子を有する２０−４０％のアルキレ
ンポリオールを、この組成物を安定させるために用い
る。このような高い濃度のポリオールが加えられると、
対照および／または較正用血清は、粘性となり自動分析
器のポンピングとピペット操作の段階において、問題お
よび不正確になり得る。従って、高い濃度のアルキレン
ポリオールを加えることは、適切ではない。
合血清として用いられる液状の生物学的組成物を記載し
ている。エチレングリコール、プロピレングリコール、
ブチレングリコール、ペンタンジオール、グリセロール
のような２−５Ｃ原子を有する２０−４０％のアルキレ
ンポリオールを、この組成物を安定させるために用い
る。このような高い濃度のポリオールが加えられると、
対照および／または較正用血清は、粘性となり自動分析
器のポンピングとピペット操作の段階において、問題お
よび不正確になり得る。従って、高い濃度のアルキレン
ポリオールを加えることは、適切ではない。
【０００６】液体安定性の対照および／または較正用血
清の調製において、ビリンビン基質が、殆どの場合、安
定性を制限する。ビリンビン含有量は、高ビリルビン血
症と診断された場合に測定される。ビリルビンは、凍結
乾燥物として充分に安定しているが、再構成後、安定性
は、室温では、ほんの数時間、摂氏−２０℃では、およ
そ２週間に減少する。
清の調製において、ビリンビン基質が、殆どの場合、安
定性を制限する。ビリンビン含有量は、高ビリルビン血
症と診断された場合に測定される。ビリルビンは、凍結
乾燥物として充分に安定しているが、再構成後、安定性
は、室温では、ほんの数時間、摂氏−２０℃では、およ
そ２週間に減少する。
【０００７】ＵＳ４，３４４，８６４は、スルフヒドリ
ル化合物とｐＨ８．２−９．２のキレート化剤を血清中
に加えることにより、結合ビリルビンを安定化させる方
法を記載している。しかしながら、万能対照および／ま
たは較 正用血清の調製のためには、添加剤は可能な限
り少なく用いる方が有利である。１つのパラメーターに
対する安定剤は、しばしば、他のパラメーターの測定を
妨害する。例えば、還元ＳＨ化合物は、その後の酵素反
応を防げ得る。
ル化合物とｐＨ８．２−９．２のキレート化剤を血清中
に加えることにより、結合ビリルビンを安定化させる方
法を記載している。しかしながら、万能対照および／ま
たは較 正用血清の調製のためには、添加剤は可能な限
り少なく用いる方が有利である。１つのパラメーターに
対する安定剤は、しばしば、他のパラメーターの測定を
妨害する。例えば、還元ＳＨ化合物は、その後の酵素反
応を防げ得る。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、臨床診断にお
ける複数のパラメーター測定に適し、安定した状態でビ
リルビンを含有している液体対照および／または較正用
血清を提供することが目的であった。この目的は、請求
の範囲においてより詳細に特徴づけられている本発明に
よって、達成される。この目的は、対照および／または
較正用血清が液体安定性ビリルビン誘導体を有すること
で、基本的には達成される。
ける複数のパラメーター測定に適し、安定した状態でビ
リルビンを含有している液体対照および／または較正用
血清を提供することが目的であった。この目的は、請求
の範囲においてより詳細に特徴づけられている本発明に
よって、達成される。この目的は、対照および／または
較正用血清が液体安定性ビリルビン誘導体を有すること
で、基本的には達成される。
【０００９】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、液体
安定性ビリルビン誘導体を含む、臨床診断に用いられる
安定な液体対照および／または較正用血清に関する。更
に、本発明は、ウシ血清アルプミン溶液をベースにした
液体安定性ビリルビン誘導体を含有する、臨床診断用の
安定性液体対照および／または較正用血清の調製方法に
関する。後者の溶液は、所望のパラメーター濃度の所望
のパラメーターを含む。添加剤も、必要に応じて加える
こともできる。
安定性ビリルビン誘導体を含む、臨床診断に用いられる
安定な液体対照および／または較正用血清に関する。更
に、本発明は、ウシ血清アルプミン溶液をベースにした
液体安定性ビリルビン誘導体を含有する、臨床診断用の
安定性液体対照および／または較正用血清の調製方法に
関する。後者の溶液は、所望のパラメーター濃度の所望
のパラメーターを含む。添加剤も、必要に応じて加える
こともできる。
【００１０】また本発明は、対照および／または較正用
血清中での液体安定性ビリルビン誘導体の使用に関す
る。ビリルビン誘導体は、対照および／または較正用血
清の保存安定性を増加させる役目をする。本発明による
安定性液体対照および／または較正用血清は、臨床診断
上、関連性がある分析物パラメーターを含む。これらの
パラメーターは、重炭酸塩、ビリルビン、コレステロー
ル、クレアチニン、鉄、グルコース、尿酸、尿素、乳酸
塩、トリグリセリド、リン脂質、全タンパク質、アルブ
ミン、カルシウム、ホスフェート、マグネシウム、ナト
リウム、カリウム、および塩化物を含む。臨床的には、
関連する酵素も、選択により、含まれる。
血清中での液体安定性ビリルビン誘導体の使用に関す
る。ビリルビン誘導体は、対照および／または較正用血
清の保存安定性を増加させる役目をする。本発明による
安定性液体対照および／または較正用血清は、臨床診断
上、関連性がある分析物パラメーターを含む。これらの
パラメーターは、重炭酸塩、ビリルビン、コレステロー
ル、クレアチニン、鉄、グルコース、尿酸、尿素、乳酸
塩、トリグリセリド、リン脂質、全タンパク質、アルブ
ミン、カルシウム、ホスフェート、マグネシウム、ナト
リウム、カリウム、および塩化物を含む。臨床的には、
関連する酵素も、選択により、含まれる。
【００１１】好ましいパラメーター濃度は、臨床濃度の
範囲すなわち濃度の値が正常または病理学的な範囲であ
る。もちろん個々のパラメーター濃度は、表１に示され
る限度内でロットにより変化する。 表１ 液体対照および／または較正用血清の個々のパラメーター濃度の範囲 物質 濃度の範囲〔ｍｇ／ｍｌ〕 重炭酸塩 ２６８ ─３１７ ビリルビン ０．２５ ─６．００ コレステロール １２５ ─２００ クレアチニン ０．５ ─３．０ 鉄 ０．０６ ─０．３ グルコース ７０ ─２１０ 尿酸 ２．５ ─８．５ 尿素 １０ ─１５０ 乳酸塩 ６ ─２２ トリグリセリド ７０ ─２１０ 燐脂質 １５０ ─２８０ 全タンパク質 ５０００ ─９０００ アルブミン ３５００ ─７０００ カルシウム ９ ─１４ ホスフェート ２．５ ─７ マグネシウム １．８ ─４．５ ナトリウム ２６０ ─３６０ カリウム １４ ─２２．５ 塩化物 ２８０ ─３８５ 本発明の安定した液体対照および／または較正用血清は
ビリルビンの測定のためのパラメーターとして遊離ビリ
ルビンを含んでいないがビリルビン誘導体を含んでい
る。液体の状態で保存されると、本発明のビリルビン誘
導体は非誘導化ビリルビンよりもはるかに高い、驚くほ
どの安定性を示した。ビリルビン誘導体は遊離ビリルビ
ン、その可溶性アルカリ塩、例えばナトリウムビリルビ
ネート、ビリルビンエステル、またはビリルビンアミド
から調製される。ビリルビン誘導体を安定化するために
は、アルコールまたはメルカプタン、すなわちチオール
基を含む化合物をテトラピロール環の１８位にあるビニ
ル基に付加することが必須である。例えば、チオグリコ
ール酸、メチルチオグリコール酸、２−メルカプトエタ
ノールまたはｎ−アセチル−Ｌ−システインを加える。
このようなビリルビン誘導体はＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ
（１９７２），２８：３７９−３８０により知られてい
る。対照および／または較正用血清として本発明に従い
用いられるビリルビン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）：
範囲すなわち濃度の値が正常または病理学的な範囲であ
る。もちろん個々のパラメーター濃度は、表１に示され
る限度内でロットにより変化する。 表１ 液体対照および／または較正用血清の個々のパラメーター濃度の範囲 物質 濃度の範囲〔ｍｇ／ｍｌ〕 重炭酸塩 ２６８ ─３１７ ビリルビン ０．２５ ─６．００ コレステロール １２５ ─２００ クレアチニン ０．５ ─３．０ 鉄 ０．０６ ─０．３ グルコース ７０ ─２１０ 尿酸 ２．５ ─８．５ 尿素 １０ ─１５０ 乳酸塩 ６ ─２２ トリグリセリド ７０ ─２１０ 燐脂質 １５０ ─２８０ 全タンパク質 ５０００ ─９０００ アルブミン ３５００ ─７０００ カルシウム ９ ─１４ ホスフェート ２．５ ─７ マグネシウム １．８ ─４．５ ナトリウム ２６０ ─３６０ カリウム １４ ─２２．５ 塩化物 ２８０ ─３８５ 本発明の安定した液体対照および／または較正用血清は
ビリルビンの測定のためのパラメーターとして遊離ビリ
ルビンを含んでいないがビリルビン誘導体を含んでい
る。液体の状態で保存されると、本発明のビリルビン誘
導体は非誘導化ビリルビンよりもはるかに高い、驚くほ
どの安定性を示した。ビリルビン誘導体は遊離ビリルビ
ン、その可溶性アルカリ塩、例えばナトリウムビリルビ
ネート、ビリルビンエステル、またはビリルビンアミド
から調製される。ビリルビン誘導体を安定化するために
は、アルコールまたはメルカプタン、すなわちチオール
基を含む化合物をテトラピロール環の１８位にあるビニ
ル基に付加することが必須である。例えば、チオグリコ
ール酸、メチルチオグリコール酸、２−メルカプトエタ
ノールまたはｎ−アセチル−Ｌ−システインを加える。
このようなビリルビン誘導体はＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ
（１９７２），２８：３７９−３８０により知られてい
る。対照および／または較正用血清として本発明に従い
用いられるビリルビン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）：
【００１２】
【化２】
【００１３】（式中、Ｘは酸素または硫黄を表し、Ｒは
カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メル
カプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノま
たはアルキルカルボニルアミノ基でモノまたはポリ置換
されたＣ1 −Ｃ6 アルキル基を表し、Ｙはアミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキ
シ基またはそのアルカリ塩を表す）により表される。
カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メル
カプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノま
たはアルキルカルボニルアミノ基でモノまたはポリ置換
されたＣ1 −Ｃ6 アルキル基を表し、Ｙはアミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキ
シ基またはそのアルカリ塩を表す）により表される。
【００１４】ビリルビンチオグリコール酸エステルを用
いることが好ましい。分析物パラメーターに加えて、本
発明による液体対照および／または較正用血清は、例え
ば別の分析物安定剤、洗浄剤、および保存剤のような添
加剤も含む。もしこのような添加剤を加えた場合、それ
らが他のパラメーターの測定を妨げてはならない。アス
コルビン酸を好ましい０．５−１．５ｍｇ／ｄｌの濃
度、好ましくは０．９ｍｇ／ｄｌの濃度で加えた場合、
ビリルビン誘導体の安定性はさらに増大する。ビリルビ
ン誘導体の特に高い安定性は、アスコルビン酸の添加と
合わせて保護ガス環境下、特にＮ2 保護環境下で試薬を
保存した場合に達成される。保護ガスのこの環境下はビ
リルビン誘導体の安定化ばかりでなく、他のパラメータ
ー、例えば尿酸の安定性にも有利な作用を及ぼす。重炭
酸塩値の安定性は−％ＣＯ2 約０．３量をＮ2 不活性ガ
スに加えることにより達成される。これらの分析物安定
剤に加えて、他の個々の分析物安定添加物を加えること
も可能である。例えばＥＤＴＡの添加は鉄に安定化作用
を及ぼす。ＥＤＴＡ存在下での対照および／または較正
用血清の調整中に希釈Ｆｅ溶液を、１：１．１（Ｆｅ／
ＥＤＴＡ）の好ましい割合で加えることにより、リポタ
ンパク質および／またはウシ血清アルブミンにより破壊
されない安定なＦｅ─錯体となる。
いることが好ましい。分析物パラメーターに加えて、本
発明による液体対照および／または較正用血清は、例え
ば別の分析物安定剤、洗浄剤、および保存剤のような添
加剤も含む。もしこのような添加剤を加えた場合、それ
らが他のパラメーターの測定を妨げてはならない。アス
コルビン酸を好ましい０．５−１．５ｍｇ／ｄｌの濃
度、好ましくは０．９ｍｇ／ｄｌの濃度で加えた場合、
ビリルビン誘導体の安定性はさらに増大する。ビリルビ
ン誘導体の特に高い安定性は、アスコルビン酸の添加と
合わせて保護ガス環境下、特にＮ2 保護環境下で試薬を
保存した場合に達成される。保護ガスのこの環境下はビ
リルビン誘導体の安定化ばかりでなく、他のパラメータ
ー、例えば尿酸の安定性にも有利な作用を及ぼす。重炭
酸塩値の安定性は−％ＣＯ2 約０．３量をＮ2 不活性ガ
スに加えることにより達成される。これらの分析物安定
剤に加えて、他の個々の分析物安定添加物を加えること
も可能である。例えばＥＤＴＡの添加は鉄に安定化作用
を及ぼす。ＥＤＴＡ存在下での対照および／または較正
用血清の調整中に希釈Ｆｅ溶液を、１：１．１（Ｆｅ／
ＥＤＴＡ）の好ましい割合で加えることにより、リポタ
ンパク質および／またはウシ血清アルブミンにより破壊
されない安定なＦｅ─錯体となる。
【００１５】クリアチニン加水分解が防がれるかまたは
少なくともかなり減少するのでクリアチンの添加はパラ
メーター、クリアチニンの安定性に正の作用を有する。
現在用いられている、対照および／または較正用血清に
おいて、卵黄フラクションをトリグリセリドパラメータ
ーに用いる。しかしながら、このような組成物中におけ
る混濁を除去することはできない。グリセロールを卵黄
フラクションの替わりにトリグリセリドとして用いる場
合、障害となりえるこの源泉を積極的に除去する。たと
え永い間保存されている場合でも、グリセロールは混濁
を起こさないし、従って本発明の対照および／または較
正用血清中に用いるのに非常に好適である。
少なくともかなり減少するのでクリアチンの添加はパラ
メーター、クリアチニンの安定性に正の作用を有する。
現在用いられている、対照および／または較正用血清に
おいて、卵黄フラクションをトリグリセリドパラメータ
ーに用いる。しかしながら、このような組成物中におけ
る混濁を除去することはできない。グリセロールを卵黄
フラクションの替わりにトリグリセリドとして用いる場
合、障害となりえるこの源泉を積極的に除去する。たと
え永い間保存されている場合でも、グリセロールは混濁
を起こさないし、従って本発明の対照および／または較
正用血清中に用いるのに非常に好適である。
【００１６】基本的には、全て既知の保存料は本発明に
おいてそのように用いられる。しかしながら、パラメー
ターの測定に悪影響してはならない。殺真菌性および殺
菌性保存料の組み合わせは本発明の液体対照および／ま
たは較正用血清の保存に有利であると証明されている。
特に好ましいのは、濃度１５０−２５０ｍｇ／ｄｌの
２，４−ジクロロベンジルアルコールと合わせて濃度１
００−１５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを用いること
である。保護ガスを用いることにより保存はさらに持続
する。
おいてそのように用いられる。しかしながら、パラメー
ターの測定に悪影響してはならない。殺真菌性および殺
菌性保存料の組み合わせは本発明の液体対照および／ま
たは較正用血清の保存に有利であると証明されている。
特に好ましいのは、濃度１５０−２５０ｍｇ／ｄｌの
２，４−ジクロロベンジルアルコールと合わせて濃度１
００−１５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを用いること
である。保護ガスを用いることにより保存はさらに持続
する。
【００１７】緩衝液をもちいることにより、液体対照お
よび／または較正用血清のｐＨ値は弱アルカリとなる。
好ましいｐＨ範囲は８．２−８．４である。２０−１０
０ｍＭ ＴＡＰＳ緩衝液、特に５０ｍＭ，ｐＨ８．３を
用いることは有利であること証明されている。弱アルカ
リｐＨ値は真菌の成長を阻害するので対照および／また
は較正用血清の安定性に正の作用を及ぼす。従って殺真
菌剤濃度は、そのような添加剤を必要とする場合でも、
低いレベルに維持しパラメーター測定の妨げを除去す
る。
よび／または較正用血清のｐＨ値は弱アルカリとなる。
好ましいｐＨ範囲は８．２−８．４である。２０−１０
０ｍＭ ＴＡＰＳ緩衝液、特に５０ｍＭ，ｐＨ８．３を
用いることは有利であること証明されている。弱アルカ
リｐＨ値は真菌の成長を阻害するので対照および／また
は較正用血清の安定性に正の作用を及ぼす。従って殺真
菌剤濃度は、そのような添加剤を必要とする場合でも、
低いレベルに維持しパラメーター測定の妨げを除去す
る。
【００１８】本発明による対照および／または較正用血
清の好ましいベースは血清アルブミン溶液である。特に
好ましい事例において、現在用いられているヒト血清の
替わりにウシ血清アルブミン溶液を用いる。ウシ血清ア
ルブミン溶液の有利な点は、感染性のないことであり特
に肝炎およびＨＩＶウイルスの感染性のないことであ
る。さらにヒト血清と比べて、ウシ血清アルブミン溶液
を用いることによりロット内の逸脱したものをかなり減
少させ、正確に規定された再現可能なベース製剤法を可
能にする。このベースとなる基質の所望のパラメーター
濃度は通常の方法で定められている。
清の好ましいベースは血清アルブミン溶液である。特に
好ましい事例において、現在用いられているヒト血清の
替わりにウシ血清アルブミン溶液を用いる。ウシ血清ア
ルブミン溶液の有利な点は、感染性のないことであり特
に肝炎およびＨＩＶウイルスの感染性のないことであ
る。さらにヒト血清と比べて、ウシ血清アルブミン溶液
を用いることによりロット内の逸脱したものをかなり減
少させ、正確に規定された再現可能なベース製剤法を可
能にする。このベースとなる基質の所望のパラメーター
濃度は通常の方法で定められている。
【００１９】調製物のベースも式（Ｉ）のビリルビン誘
導体を含む所望の分析物パラメーターを含有する乾燥混
合物である。この混合物は分析物パラメーターの所望の
濃度が得られるまで水に溶解する。密閉された容器に保
存された場合、本発明の対照および／または較正用血清
は４℃で１２か月以上も安定である。−２０℃に保存さ
れた場合、安定性はさらにかなり増加する。容器を開閉
した後でさえ、生成物は数日間の間、安定である。それ
は、品質を安定させるものとして、また特にビリルビン
を含む臨床上の診断に用いられるパラメーターのための
較正用血清として非常に好適である。本発明の液体対照
および／または較正用血清は特に自動臨床診断に好まし
い。
導体を含む所望の分析物パラメーターを含有する乾燥混
合物である。この混合物は分析物パラメーターの所望の
濃度が得られるまで水に溶解する。密閉された容器に保
存された場合、本発明の対照および／または較正用血清
は４℃で１２か月以上も安定である。−２０℃に保存さ
れた場合、安定性はさらにかなり増加する。容器を開閉
した後でさえ、生成物は数日間の間、安定である。それ
は、品質を安定させるものとして、また特にビリルビン
を含む臨床上の診断に用いられるパラメーターのための
較正用血清として非常に好適である。本発明の液体対照
および／または較正用血清は特に自動臨床診断に好まし
い。
【００２０】
【実施例】下記の実施例により本発明を詳細に説明す
る：実施例１ ビリルビンチオグリコール酸エステルの合成 ６リットル ジメチルホルムアミドおよび３０ｍｌトリ
エチルアミン中に１０ｇビリビンおよび１５６トリグリ
コール酸の酸素を含まない溶液を、波長＞３００ｍｍの
水銀ランプの光に２０時間さらす。溶液の温度は３０−
６０℃の範囲にする。反応は薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ：シリカゲル６０，溶出剤；トルエン／メタノ
ール／酢酸＝８７／９／４）により監視する。反応が終
了したら、ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミ
ンを高真空下で除去し、生成物をトリグリコール酸で沈
殿させ、高温で煮沸する。続いて、生成物を濾過により
取り出す。約１５０ｍｌの水を残りの溶液に加え、残っ
ている生成物を沈殿させる。濾液をいっしょにして、微
量のトリグリコール酸の残りを５００ｍｌの水、続いて
２００ｍｌの冷たいメタノールで洗浄する。高真空下
で、３０℃で乾燥したと、赤い生成物８ｇを得る。 ＴＬＣ：シリカゲル６０，溶出剤；トルエン／メタノー
ル／酢酸＝８７／９／４ＲＦ＝０．３ ＭＳ（負のＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝６７５（Ｍ−Ｈ）実施例２ 臨床診断に用いられる液体対照および／または較正用血
清の調製 ＥＤＴＡナトリウム塩 ３．７１８ｇ、ＦｅＳＯ4 ｘ７
Ｈ2 Ｏ １．１９４ｇ リポタンパク質フラクション約１０リットル、硫酸ゲン
タマイシン溶液 ２４１ｍｌ、Ｍｙａｃｉｄｅ（登録商
標）ＳＰ（２，４−ジクロロベンジルアルコール）およ
びウシ血清アルブミン６ｋｇと６０リットルの水を混合
し、１００リットルバッチをつくる。この始めのバッチ
を４℃で一晩攪拌し、ウシ血清アルブミンおよびＭｙａ
ｃｉｄｅ（登録商標）ＳＰを溶解状態になるようにす
る。２日目に、前に溶解した下記の物質を加える： 水２００ｍｌに溶解したＫＣＬ ３７．２８ｇ 水１００ｍｌに溶解したＣａＣｌ2 ｘ２Ｈ2 Ｏ ４４．
１１ｇ 水１００ｍｌに溶解したＭｇＣｌ2 ｘ６Ｈ2 Ｏ ３０．
５０ｇ 水１００ｍｌに溶解したＮａ−Ｌ−乳酸塩 ２２．６５
ｇ 水１００ｍｌに溶解したＮａＨ2 ＰＯ4 ｘＨ2Ｏ ２
６．７３ｇ 水１リットルに溶解したグルコースｘＨ2 Ｏ １９８ｇ 水１リットルに溶解した尿素 １３０ｇ 水１００ｍｌに溶解したクリアニチン ２．２ｇ 水１００ｍｌに溶解したクリアチンｘＨ2 Ｏ ７．７ｇ 水１００ｍｌに溶解したグリセロール 約２２ｇ 水１リットルに溶解したＬｉ2 ＣＯ3 ７．０ｇ＋尿酸
７．０ｇ 水２．５リットルに溶解したＴＡＰＳ １２１７ｇ 水１００ｍｌに溶解したアスコルビン酸 ８８１ｍｇ 水３リットルに溶解したＮａ2 ＣＯ3 ３１８ｇ Ｎａ2 ＣＯ3 溶液に溶解したビリルビンチオグリコール
酸エステル ６．６ｇ水２．０リットルに溶解したＮａ
Ｃｌ（１３５ ｍＭ Ｎａ+ になるように） ２００−
４００ｇ 水１．０リットルに溶解したテトラメチルアンモニウム
塩化物（９５ｍＭＣｌ-になるように）約１２０ｇ ２Ｎ酢酸（または２Ｎ ＮａＯＨ）をｐＨ＝８．３にな
るように４００−５００ｍｌ Ｈ2Ｏを１００リットルになるように続いて、液体対照
および／または較正用血清を濾過し、滅菌し、好ましい
容器に充填する。血清を一晩窒素ガスにさらし、続いて
容器を閉じる。
る：実施例１ ビリルビンチオグリコール酸エステルの合成 ６リットル ジメチルホルムアミドおよび３０ｍｌトリ
エチルアミン中に１０ｇビリビンおよび１５６トリグリ
コール酸の酸素を含まない溶液を、波長＞３００ｍｍの
水銀ランプの光に２０時間さらす。溶液の温度は３０−
６０℃の範囲にする。反応は薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ：シリカゲル６０，溶出剤；トルエン／メタノ
ール／酢酸＝８７／９／４）により監視する。反応が終
了したら、ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミ
ンを高真空下で除去し、生成物をトリグリコール酸で沈
殿させ、高温で煮沸する。続いて、生成物を濾過により
取り出す。約１５０ｍｌの水を残りの溶液に加え、残っ
ている生成物を沈殿させる。濾液をいっしょにして、微
量のトリグリコール酸の残りを５００ｍｌの水、続いて
２００ｍｌの冷たいメタノールで洗浄する。高真空下
で、３０℃で乾燥したと、赤い生成物８ｇを得る。 ＴＬＣ：シリカゲル６０，溶出剤；トルエン／メタノー
ル／酢酸＝８７／９／４ＲＦ＝０．３ ＭＳ（負のＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝６７５（Ｍ−Ｈ）実施例２ 臨床診断に用いられる液体対照および／または較正用血
清の調製 ＥＤＴＡナトリウム塩 ３．７１８ｇ、ＦｅＳＯ4 ｘ７
Ｈ2 Ｏ １．１９４ｇ リポタンパク質フラクション約１０リットル、硫酸ゲン
タマイシン溶液 ２４１ｍｌ、Ｍｙａｃｉｄｅ（登録商
標）ＳＰ（２，４−ジクロロベンジルアルコール）およ
びウシ血清アルブミン６ｋｇと６０リットルの水を混合
し、１００リットルバッチをつくる。この始めのバッチ
を４℃で一晩攪拌し、ウシ血清アルブミンおよびＭｙａ
ｃｉｄｅ（登録商標）ＳＰを溶解状態になるようにす
る。２日目に、前に溶解した下記の物質を加える： 水２００ｍｌに溶解したＫＣＬ ３７．２８ｇ 水１００ｍｌに溶解したＣａＣｌ2 ｘ２Ｈ2 Ｏ ４４．
１１ｇ 水１００ｍｌに溶解したＭｇＣｌ2 ｘ６Ｈ2 Ｏ ３０．
５０ｇ 水１００ｍｌに溶解したＮａ−Ｌ−乳酸塩 ２２．６５
ｇ 水１００ｍｌに溶解したＮａＨ2 ＰＯ4 ｘＨ2Ｏ ２
６．７３ｇ 水１リットルに溶解したグルコースｘＨ2 Ｏ １９８ｇ 水１リットルに溶解した尿素 １３０ｇ 水１００ｍｌに溶解したクリアニチン ２．２ｇ 水１００ｍｌに溶解したクリアチンｘＨ2 Ｏ ７．７ｇ 水１００ｍｌに溶解したグリセロール 約２２ｇ 水１リットルに溶解したＬｉ2 ＣＯ3 ７．０ｇ＋尿酸
７．０ｇ 水２．５リットルに溶解したＴＡＰＳ １２１７ｇ 水１００ｍｌに溶解したアスコルビン酸 ８８１ｍｇ 水３リットルに溶解したＮａ2 ＣＯ3 ３１８ｇ Ｎａ2 ＣＯ3 溶液に溶解したビリルビンチオグリコール
酸エステル ６．６ｇ水２．０リットルに溶解したＮａ
Ｃｌ（１３５ ｍＭ Ｎａ+ になるように） ２００−
４００ｇ 水１．０リットルに溶解したテトラメチルアンモニウム
塩化物（９５ｍＭＣｌ-になるように）約１２０ｇ ２Ｎ酢酸（または２Ｎ ＮａＯＨ）をｐＨ＝８．３にな
るように４００−５００ｍｌ Ｈ2Ｏを１００リットルになるように続いて、液体対照
および／または較正用血清を濾過し、滅菌し、好ましい
容器に充填する。血清を一晩窒素ガスにさらし、続いて
容器を閉じる。
【００２１】このように得られた液体対照および／また
は較正用血清は表２に記載した濃度の下記の成分を含
む。 表２ 液体対照および／または較正用血清中の分析物濃度 分析物 濃度 ビリルビン ４．８ｍｇ／ｄｌ コレステロール １５０ｍｇ／ｄｌ クレアチニン ２．２ｍｇ／ｄｌ 鉄 ２４０μｇ／ｄｌ グルコース １８０ｍｇ／ｄｌ 尿酸 ７．０ｍｇ／ｄｌ 尿素 １３０ｍｇ／ｄｌ 乳酸塩 １８ ｍｇ／ｄｌ トリグリセリド １８０ｍｇ／ｄｌ リン脂質 １９５ｍｇ／ｄｌ 全タンパク質 ６．０ｇ／ｄｌ アルブミン ６．０ｇ／ｄｌ カルシウム ３．０ｍｍｏｌ／Ｌ ホスフェート ６．０ｍｇ／ｄｌ マグネシウム １．５ｍｍｏｌ／Ｌ ナトリウム １３５ｍｍｏｌ／Ｌ カリウム ５．０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化物 ９５ ｍｍｏｌ／Ｌ
は較正用血清は表２に記載した濃度の下記の成分を含
む。 表２ 液体対照および／または較正用血清中の分析物濃度 分析物 濃度 ビリルビン ４．８ｍｇ／ｄｌ コレステロール １５０ｍｇ／ｄｌ クレアチニン ２．２ｍｇ／ｄｌ 鉄 ２４０μｇ／ｄｌ グルコース １８０ｍｇ／ｄｌ 尿酸 ７．０ｍｇ／ｄｌ 尿素 １３０ｍｇ／ｄｌ 乳酸塩 １８ ｍｇ／ｄｌ トリグリセリド １８０ｍｇ／ｄｌ リン脂質 １９５ｍｇ／ｄｌ 全タンパク質 ６．０ｇ／ｄｌ アルブミン ６．０ｇ／ｄｌ カルシウム ３．０ｍｍｏｌ／Ｌ ホスフェート ６．０ｍｇ／ｄｌ マグネシウム １．５ｍｍｏｌ／Ｌ ナトリウム １３５ｍｍｏｌ／Ｌ カリウム ５．０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化物 ９５ ｍｍｏｌ／Ｌ
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘは酸素または硫黄を表し、Ｒはカルボキシ、
アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキル
カルボニルアミノ基で、モノまたはポリ置換されたＣ1
−Ｃ6のアルキル基を表し、Ｙはアミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ基また
はそのアルカリ塩を表す）の液体安定性ビリルビン誘導
体を含む、臨床診断に用いられる安定な液体対照および
／または較正用血清。 - 【請求項２】 液体安定性ビリルビン誘導体としてビリ
ルビンチオグリコール酸エステルを含む請求項１記載の
対照および／または較正用血清。 - 【請求項３】 別の保存料および分析物安定剤を含む請
求項１または２記載の対照および／または較正用血清。 - 【請求項４】 分析物安定剤としてアスコルビン酸を含
み、保護ガスのもとで保存される請求項３記載の対照お
よび／または較正用血清。 - 【請求項５】 殺菌および殺真菌物質の組み合わせを保
存剤として用いる請求項３または４記載の対照および／
または較正用血清。 - 【請求項６】 ゲンタマイシンおよび２，４−ジクロロ
ベンジルアルコールを含む請求項５記載の対照および／
または較正用血清。 - 【請求項７】 ｐＨ８．２−８．６を有する請求項５ま
たは６記載の対照および／または較正用血清。 - 【請求項８】 分析物安定剤クリアチンを含む請求項１
ないし７のいずれか１つの項記載の対照および／または
較正用血清。 - 【請求項９】 ウシ血清アルブミンをベースとする請求
項１ないし８のいずれか１つの項記載の対照および／ま
たは較正用血清。 - 【請求項１０】 所望の濃度の分析物パラメーターが得
られるまでウシ血清アルブミン溶液を所望の分析物パラ
メーターと混合し、必要ならば、添加物を加えることを
特徴とする請求項１ないし９のいずれか１つの項記載の
対照および／または較正用血清の調製方法。 - 【請求項１１】 式（Ｉ）のビリルビン誘導体を含む分
析物パラメーターを含有する乾燥混合物を、所望の濃度
の分析物パラメーターが得られるまで水に溶解すること
を特徴とする、請求項１ないし９のいずれか１つの項記
載の対照および／または較正用血清の調製方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4135404A DE4135404A1 (de) | 1991-10-26 | 1991-10-26 | Stabiles fluessiges kontroll- bzw. eichserum fuer die klinische diagnostik |
| DE4135404:4 | 1991-10-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06294799A JPH06294799A (ja) | 1994-10-21 |
| JPH0827290B2 true JPH0827290B2 (ja) | 1996-03-21 |
Family
ID=6443514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4287961A Expired - Fee Related JPH0827290B2 (ja) | 1991-10-26 | 1992-10-26 | 臨床診断に用いる安定した液体対照および／または較正用血清 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5281536A (ja) |
| EP (1) | EP0539839B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0827290B2 (ja) |
| AT (1) | ATE162312T1 (ja) |
| DE (2) | DE4135404A1 (ja) |
| ES (1) | ES2113909T3 (ja) |
Families Citing this family (11)
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|---|---|---|---|---|
| DE59708347D1 (de) * | 1996-03-22 | 2002-11-07 | Roche Diagnostics Gmbh | Stabilisierung von Bilirubin in Kontrollseren und Kalibratoren |
| US8071384B2 (en) * | 1997-12-22 | 2011-12-06 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Control and calibration solutions and methods for their use |
| AT409040B (de) * | 2000-08-11 | 2002-05-27 | Roche Diagnostics Gmbh | Creatininsensor-kalibration |
| US6696297B2 (en) * | 2001-02-13 | 2004-02-24 | Medical Analysis Systems, Inc. | Non-oxidizable bilirubin substitutes and uses therefor |
| DE10222234A1 (de) * | 2002-05-16 | 2003-11-27 | Roche Diagnostics Gmbh | Kontroll- und Kalibrationsmaterial für Blutgerinnungstests |
| US7056747B2 (en) * | 2004-08-13 | 2006-06-06 | Dade Behring Inc. | Process for removing endogenous Vitamin B12 and folate from albumin preparations |
| CN101122605B (zh) * | 2007-08-28 | 2011-07-20 | 宁波美康生物科技有限公司 | 单项胆红素质控血清的制备方法 |
| CN101995476B (zh) * | 2009-08-10 | 2013-07-03 | 中国医学科学院北京协和医院 | 临床化学检验用液体质控血清 |
| CN102207509A (zh) * | 2011-03-21 | 2011-10-05 | 中华人民共和国北京出入境检验检疫局 | 一种评价质控血清稳定性的方法 |
| CN109997036B (zh) * | 2016-11-23 | 2022-04-22 | Atonarp株式会社 | 用于确定气体集的质荷比集的系统和方法 |
| CN113092746B (zh) * | 2020-04-30 | 2022-11-18 | 北京九强生物技术股份有限公司 | 生化校准物质 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4344864A (en) | 1980-10-30 | 1982-08-17 | Beckman Instruments, Inc. | Method for increasing shelf-life of a serum conjugated bilirubin reference composition and composition produced thereby |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3876375A (en) * | 1971-11-22 | 1975-04-08 | Jonas Maurukas | Biological composition for use as a reference control in diagnostic analysis |
| US3973913A (en) * | 1976-01-29 | 1976-08-10 | Louderback Allan Lee | Blood control standard |
| US4121905A (en) * | 1977-08-22 | 1978-10-24 | Jonas Maurukas | Process for preparing biological compositions for use as reference controls in diagnostic analyses |
| US4201694A (en) * | 1978-07-17 | 1980-05-06 | Beckman Instruments, Inc. | Method for increasing shelf-life of a serum bilirubin reference composition and composition produced thereby |
| US4288343A (en) * | 1978-07-17 | 1981-09-08 | Beckman Instruments, Inc. | Method for increasing shelf-life of a serum bilirubin reference composition and composition produced thereby |
| US4299726A (en) * | 1979-05-07 | 1981-11-10 | Coulter Electronics, Inc. | Process for preparing whole blood reference controls having long term stability, preconditioning diluent and media therefor |
| US4438202A (en) * | 1981-11-30 | 1984-03-20 | Technicon Instruments Corporation | Stable, base serum compositions and preparation thereof |
| DE3324626A1 (de) * | 1983-07-08 | 1985-01-17 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Lagerstabiles universalkontrollserum |
| DE3445010A1 (de) * | 1984-12-10 | 1986-06-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Kontroll- bzw. eichserum fuer die lipid-diagnostik |
| JPS61226660A (ja) * | 1985-03-30 | 1986-10-08 | Nippon Shoji Kk | 安定化したビリルビン標準物質 |
| US4643976A (en) * | 1985-06-03 | 1987-02-17 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Liquid clinical control, standard, and reagent products |
-
1991
- 1991-10-26 DE DE4135404A patent/DE4135404A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-10-20 DE DE59209131T patent/DE59209131D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-20 EP EP92117875A patent/EP0539839B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-20 AT AT92117875T patent/ATE162312T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-20 ES ES92117875T patent/ES2113909T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-22 US US07/964,755 patent/US5281536A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-26 JP JP4287961A patent/JPH0827290B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4344864A (en) | 1980-10-30 | 1982-08-17 | Beckman Instruments, Inc. | Method for increasing shelf-life of a serum conjugated bilirubin reference composition and composition produced thereby |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4135404A1 (de) | 1993-04-29 |
| EP0539839B1 (de) | 1998-01-14 |
| US5281536A (en) | 1994-01-25 |
| EP0539839A1 (de) | 1993-05-05 |
| JPH06294799A (ja) | 1994-10-21 |
| ES2113909T3 (es) | 1998-05-16 |
| ATE162312T1 (de) | 1998-01-15 |
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