DE19611458A1 - Stabilisierung von Bilirubin in Kontrollseren und Kalibratoren - Google Patents
Stabilisierung von Bilirubin in Kontrollseren und KalibratorenInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein stabiles und flüssiges, Bilirubin enthaltendes Kontroll-
beziehungsweise Eichserum.
Zur analytischen Überprüfung der methodischen Richtigkeit einzelner Parameter in Human
seren von Patienten werden Kontrollflüssigkeiten serum-ähnlicher Zusammensetzung einge
setzt, die die zu bestimmenden Parameter in bekannten, genau festgelegten Konzentrationen
enthalten. Man unterscheidet Spezialkontroll- beziehungsweise Eichseren, die zur Kontrolle
beziehungsweise zur Eichung von ganz bestimmten Parametern dienen und sogenannte
Universalkontroll- beziehungsweise Eichseren, die zur Kontrolle beziehungsweise zum Eichen
möglichst aller gängiger Parameter nach sämtlichen in der Praxis üblicherweise durchgeführten
Bestimmungsmethoden einsetzbar sind.
Die Anforderungen, die an solche Produkte im klinisch-chemischen Routinebetrieb gestellt
werden, umfassen:
- - eine genau bekannte Konzentration der Meßparameter muß eingehalten werden;
- - die Konzentrationen müssen im medizinisch relevanten Meßbereich (normal beziehungs weise pathologisch) liegen;
- - die Handhabung der Kontroll- beziehungsweise Eichseren muß einfach sein;
- - die Kontroll- beziehungsweise Eichseren müssen eine möglichst lange Haltbarkeit besitzen.
Bei einem Einsatz des Kontroll- beziehungsweise Eichserums bei Analyseautomaten werden
hohe Anforderungen, besonders an die beiden letzten Punkte (Handhabung und Haltbarkeit)
gestellt. Ein in Bezug auf Haltbarkeit kritischer aber wichtiger klinisch-chemischer Parameter
ist die gegen Licht und Oxidationsmittel sehr empfindliche Substanz Bilirubin. Bilirubin wird
bei der Diagnose, Differenzialdiagnose und Verlaufsbeurteilung des Ikterus gemessen.
Während in frisch präparierten Seren humanen oder tierischen Ursprungs oder in Lyophilisaten
die Bilirubinkonzentration - Lichteinwirkung ausgeschlossen - selbst bei Temperaturen um
25°C relativ lange konstant bleibt, unterliegt diese Substanz in Serumpools oder bei länger
aufbewahrten Seren auch bei Temperaturen um 4°C einem raschen Abbau und damit einer
Konzentrationsveränderung. Bei Verwendung von Eichseren mit verringerter meßbarer
Bilirubinkonzentration würde dies zu falschen Bilirubinwerten in den Serumproben von
Patienten und damit zu veränderten Therapieschlüssen führen.
Durch Zusatz von Sulfhydryl-Komponenten, zum Beispiel Dithiothreitol oder Cystein, kann die
Bilirubinoxidation verlangsamt werden (Trivin F., Odievre M., Lemonnier A. (1977) Clin.
Chem. 23, 541-545). In US 4,201,694 wird die Stabilisierung von konjugiertem Bilirubin
durch Zusatz einer Sulfhydryl-Komponente bei einem pH von 8.2-9.2 im Blutserum be
schrieben. Auch Reduktionsmittel wie zum Beispiel Ascorbinsäure (Watson D. (1962) Clin.
Sci. 22, 435-445) wirken dem oxidativen Bilirubinabbau entgegen.
In WO 92/07088 wird die Stabilisierung von Bilirubin durch die Verwendung eines sauer
stofflabilen Reagenzes, Glucose, Glucoseoxidase, eines Wasserstoffdonors, steriler Membran
fragmente von Bakterien und einem reagenz-bindenden Agens erreicht. Dieses Verfahren ist
jedoch offensichtlich zu aufwendig, zu komplex und zu teuer, um eine industrielle Verwert
barkeit zu gewährleisten. Auch die Stabilisierung von Bilirubin durch Polyole in hohen
Konzentrationen, zum Beispiel Ethylenglycol wird beschrieben (Louderback A., Jendrzejezak
B., Doumas B.T., Foley Th., (1980) Fresenius Z. Anal. Chem. 301, 145). Die Kontroll- bezie
hungsweise Eichseren können durch die Zugabe derart hoher Konzentrationen an Polyolen
viskos werden. Dies kann bei den Pump- und Pipettierschritten der automatischen Analyse zu
Schwierigkeiten und Ungenauigkeiten führen, wodurch die Zugabe hoher Konzentrationen an
Polyolen nicht zweckmäßig ist. Bekannt ist auch, daß Metallionen den oxidativen Abbau
prozeß des Bilirubins beschleunigen, während gleichzeitige Anwesenheit von metallionen
komplexierenden Reagenzien, wie zum Beispiel EDTA, die Autooxidation verzögern (Fog J.,
Bakken A. F. (1967) Scand. J. Clin. Lab. Invest. 20, 70-72; Fog J., Bugge-Asperheim (1964)
Nature 203, 756-757; De Ewenson I. W., Gianturco F. A., Gramaccioni P. (1966)
Experimentia XXII, 14-15; US 4,344,864).
Der Hauptnachteil aller erwähnter Methoden ist die Notwendigkeit, hohe Konzentrationen der
vorgenannten Reagenzien einzusetzen. So kann sich ein Stabilisator für einen bestimmten
Parameter oftmals bei der Bestimmung anderer Parameter störend auswirken. Reduzierenden
SH-Verbindungen können zum Beispiel bei der anschließenden enzymatischen Umsetzung
stören. Besonders kritisch ist die negative Wirkung auf PAP-Tests, zum Beispiel Creatinin-
PAP oder Harnsäure-PAP. Der PAP-Test beinhaltet eine Indikatorreaktion, bei der H₂O₂ mit
Phenol-Aminophenazon (PAP) unter Ausbildung eines roten Farbstoffes reagiert, dessen
Absorption proportional der Creatinin-/Harnsäurekonzentration ist.
Bei der Herstellung von Universalkontroll- beziehungsweise Eichseren ist es daher vorteilhaft,
so wenig wie möglich Zusatzstoffe zu verwenden. Aufgabe der Erfindung war es, ein Kontroll-
und Eichserum bereitzustellen, das Bilirubin in einer stabilisierten Form enthält, dessen
Konzentration im medizinisch relevanten Meßbereich liegt, dessen Handhabung einfach ist und
das eine lange Haltbarkeit besitzt. Die Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen näher
charakterisierte Erfindung gelöst, die im wesentlichen in der Stabilisierung des Bilirubins in
Kontroll- und Eichseren besteht. Dazu gehören die in den Ansprüchen näher charakterisierten
chemischen Verbindungen, deren Verwendung, Verfahren zur Herstellung sowie Methoden
zum Nachweis von Bilirubin, die Bilirubin schützen und die andere Tests, vor allem den
PAP-Test, nicht stören.
Gegenstand der Erfindung ist ein bilirubin-haltiges Kontroll- beziehungsweise Eichserum, das
eine chemische Verbindung der allgemeinen Formel (I):
wobei
R1 = H, OH, Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, COOR5 oder SO₃R5
R2 = H, OH, Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, COOR5 oder SO₃R5
R3 = H oder OH
R4 = H, COOR5, COR5 oder SO₃R5
R5 = H oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen
bedeutet,
und/oder eine chemische Verbindung der allgemeinen Formel (II)
R1 = H, OH, Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, COOR5 oder SO₃R5
R2 = H, OH, Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, COOR5 oder SO₃R5
R3 = H oder OH
R4 = H, COOR5, COR5 oder SO₃R5
R5 = H oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen
bedeutet,
und/oder eine chemische Verbindung der allgemeinen Formel (II)
wobei
R1 = H, Halogen: Cl, Br, F oder Alkyl: 1-6 C-Atome
R2 = H, Alkyl: C1-C6 oder Alkoxy: 1-6 C-Atome
bedeutet, enthält.
R1 = H, Halogen: Cl, Br, F oder Alkyl: 1-6 C-Atome
R2 = H, Alkyl: C1-C6 oder Alkoxy: 1-6 C-Atome
bedeutet, enthält.
Besonders bevorzugt sind zum Beispiel die Verbindungen der Formel (I) mit:
R1 = OH; R2 = OH; R3 = H; R4 = COOC₃H₇ (=Progallin®)
und
R1 = OH; R2 = H; R3 = OH; R4 = COC₄H₉ (= 2,4,5-Trihydroxybutyrophenon)
und
R1 = OH; R2 = H; R3 = OH; R4 = COC₄H₉ (= 2,4,5-Trihydroxybutyrophenon)
und die Verbindung der Formel (II) mit:
R1 = H; R2 = CH₃ (= 1-(4-Methylphenyl)-semicarbazid)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beziehungsweise (II) werden in dem Kontroll-
beziehungsweise Eichserum in einer Konzentration von 0,001 bis 1,5 mmol/l, bevorzugt von
0,001 bis 0,1 mmol/l (Progallin®) beziehungsweise 0,01 bis 1,5 mmol/l (1-(4-Methoxyphenyl)-
semicarbazid, 2,4,5-Trihydroxybutyrophenon, 1-(4-Methylphenyl)-semicarbazid, 1-Phenyl-
semicarbazid und 1-(3-Chlorphenyl)-semicarbazid) eingesetzt.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beziehungsweise
(II) in einer Konzentration von 0,03 bis 0,05 mmol/l (Progallin®), 0,03 bis 0,25 mmol/l (1-(4-
Methoxyphenyl)-semicarbazid) 0,05 bis 0,25 mmol/l (1-(4-Methylphenyl)-semicarbazid), 0, 15
bis 0,25 mmol/l (2,4,5-Trihydroxybutyrophenon und 1-Phenylsemicarbazid) beziehungsweise
0,15 bis 0,3 mmol/l (1-(3-Chlorphenyl)-semicarbazid) eingesetzt.
Das erfindungsgemäße flüssige Kontroll- beziehungsweise Eichserum kann neben den Analyt
parametern noch zusätzliche Hilfsstoffe, beispielsweise weitere Analytstabilisatoren,
Detergenzien und Konservierungsstoffe enthalten. Dabei ist bei dem Zusatz dieser Hilfsstoffe
stets darauf zu achten, daß die Messung bestimmter Parameter nicht störend beeinflußt wird.
Durch eine Aufbewahrung des Reagenzes unter einer Schutzgasatmosphäre, besonders einer
N₂-Schutzgasatmosphäre, wird eine besonders hohe Stabilität des Bilirubins erzielt. Die
Schutzgasatmosphäre wirkt sich außer auf die Stabilität des Bilirubins sehr günstig auf die
Stabilität anderer Parameter, wie zum Beispiel Harnsäure aus. Die Stabilisierung des Bi
carbonatwertes wird durch Zusatz von ca. 0,3 Vol.-% CO₂ zum N₂-Inertgas erreicht. Neben
diesem Analytstabilisator können noch weitere einzelne analytstabilisierende Hilfsstoffe zuge
setzt werden. So wirkt sich zum Beispiel ein Zusatz von EDTA stabilisierend auf den Eisen
wert aus. Die Zugabe einer verdünnten Fe-Lösung bei der Herstellung des Kontroll-
beziehungsweise Eichserums in Gegenwart von EDTA, bevorzugt in einem Verhältnis von
1 : 1,1 (Fe/EDTA), führt zu stabilisierten Fe-Komplexen, die nicht von Lipoproteinen
beziehungsweise Rinderserumalbumin zerstört werden.
Die Zugabe von Creatin wirkt sich positiv auf die Stabilität des Parameters Creatinin aus, da
die Creatinin-Hydrolyse hierdurch verhindert oder zumindest stark vermindert wird.
Für den Triglycerid-Parameter wird in bisher gebräuchlichen Kontroll- beziehungsweise Eich
seren eine Eigelbfraktion eingesetzt. Trübungen sind bei einer solchen Zusammensetzung nicht
auszuschließen. Durch den Ersatz dieser Eigelbfraktion durch Glycerin als Triglycerid kann
diese potentielle Störung gänzlich vermieden werden. Glycerin zeigt auch bei längerer
Lagerung keine Neigung zur Trübungsbildung und ist daher für den Einsatz im erfindungs
gemäßen flüssigen Kontroll- beziehungsweise Eichserum vorzüglich geeignet.
Der pH-Wert des flüssigen Kontroll- beziehungsweise Eichserums wird durch Verwendung
eines Puffers auf einen pH von vorzugsweise 6.0 bis 8.6 eingestellt.
Das erfindungsgemäße flüssige Kontroll- beziehungsweise Eichserum ist im ungeöffneten Zu
stand bei 4°C über 12 Monate hinaus stabil. Durch eine Aufbewahrung bei -20°C kann diese
Stabilität noch deutlich erhöht werden. Auch in geöffnetem Zustand bei 10°C ist das Produkt
mehrere Tage haltbar. Es eignet sich hervorragend als Qualitätskontroll- und Eichserum für
Parameter der klinischen Diagnostik, insbesondere unter Berücksichtigung von Bilirubin.
Besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße flüssige Kontroll- beziehungsweise Eich
serum bei der automatischen klinischen Diagnostik verwendet.
Ein weiterer Gegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Kontroll-
beziehungsweise Eichserums, wobei von einer Rinderserumalbuminiösung ausgegangen wird,
die mit den gewünschten Parametern bis zur gewünschten Parameterkonzentration vermischt
wird, wobei die angegebenen und gegebenenfalls noch andere Hilfsmittel zugesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I)
und/oder (II) zur Stabilisierung von Bilirubin in Lösungen.
Ein weiterer Gegenstand ist eine Methode zur Erhöhung der Lagerstabilität von bilirubin
haltigen Eich- und Kontrollseren, die dadurch erreicht wird, daß Verbindungen der allgemeinen
Formeln (I) und/oder (II) zur Stabilisierung von Bilirubin in Lösungen zugegeben werden.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung eine Methode zum Nachweis von Bilirubin, die
gekennzeichnet ist durch Messung des Bilirubingehaltes in der Probe, Messung von Bilirubin in
einem erfindungsgemäßen Kontroll- oder Eichserum und anschließend Bestimmung des
Bilirubingehaltes der Probe durch Vergleich der beiden Messungen. Die Bilirubin-Bestimmung
in der Probe beziehungsweise im Kontroll- oder Eichserum erfolgt nach dem Fachmann
bekannten Methoden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Kit zur Messung von Bilirubin in Proben, das das
erfindungsgemaße Kontroll- und Eichserum enthält und in dem zusätzlich die zur Messung
notwendigen Reagenzien enthalten sind.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert:
Für die Untersuchung der Bilirubinstabilität wird ein Progallin®-freies PPU (Precipath U:
Universal-Kontrollserum mit Sollwerten im pathologischen Bereich; Boehringer Mannheim
GmbH, Id.Nr. 171 760) mit den Stabilisatoren aufgestockt. Ein erstes Screening erfolgt mit
verschiedenen Konzentrationen an Stabilisatoren. Die Proben werden in der Dunkelheit
gelagert und anschließend D- und T-Bilirubinstabilitäten nach 4 Stünden bei 25°C gemessen
(D-Bilirubin, auch δ-Bilirubin oder Bd ist kovalent an Albumin gebunden und hat darum eine
Halbwertszeit von ca. 18 Tagen. T-Bilirubin steht für Gesamtbilirubin - konjugiert und nicht
konjugiert). Die Messung von D- und T-Bilirubin erfolgte mit den entsprechenden Testkits von
Boehringer Mannheim GmbH, Deutschland:
T-Bilirubin: Ident-No. 104 0804, Charge 64430201 (HiCo, DPD-Methode)
D-Bilirubin: Ident-No. 110 9774, Charge 64548901 (Jendrassik-Methode)
T-Bilirubin: Ident-No. 104 0804, Charge 64430201 (HiCo, DPD-Methode)
D-Bilirubin: Ident-No. 110 9774, Charge 64548901 (Jendrassik-Methode)
Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse des Screenings.
Die beanspruchten Substanzen zeigen einen positiven Einfluß auf die Stabilität von D- und
T-Bilirubin.
Tabellen 1 und 2 zeigen die Ergebnisse der Feinoptimierung der Konzentrationen dieser Sub
stanzen. Gezeigt wird die Wiederfindung von D-Bilirubin (nach 4 Stünden bei 25°C) und
Harnsäure gegen die Konzentration der entsprechenden Stabilisatoren. Die erfindungsgemäß
eingesetzten Substanzen zeigen eine Stabilisierung von Bilirubin.
Auch hier wurden verschiedene Konzentrationen der beanspruchten Substanzen gemäß
Tabelle 2 eingesetzt.
Die Proben wurden wiederum in der Dunkelheit gelagert. Die Störungen im Harnsäure- und
Creatinin-PAP-Test wurden jedoch nur einmal am Anfang des Experimentes gemessen. Für die
Bestimmungen von Harnsäure- und Creatinin-PAP wurden die entsprechenden Testkits von
Boehringer Mannheim GmbH, Deutschland, verwendet und entsprechend den Angaben des
Herstellers die Tests durchgeführt.
Harnsäure-PAP: Ident-No. 144 6765, Charge 64834001 und
Creatinin-PAP: Ident-No. 148 9291, Charge 64720101.
Harnsäure-PAP: Ident-No. 144 6765, Charge 64834001 und
Creatinin-PAP: Ident-No. 148 9291, Charge 64720101.
Die beanspruchten Substanzen zeigen unterschiedliche Effekte auf Harnsäure-PAP während
die Auswirkungen auf den Creatinin-PAP einheitlich sind. Es ist möglich, mit der Verwendung
der dargestellten Ergebnisse eine optimale Konzentration für die Stabilisatoren festzustellen,
die eine hohe Stabilität von Bilirubin und eine niedrige Störung der PAP-Teste garantiert:
Progallin® | |
0,001-0,1 mmol/l | |
2,4,5-Trihydroxybutyrophenon | 0,01-1,5 mmol/l |
1-(4-Methylphenyl)-semicarbazid | 0,01-1,5 mmol/l |
1-Phenylsemicarbazid | 0,01-1,5 mmol/l |
1-(3-Chlorphenyl)-semicarbazid | 0,01-1,5 mmol/l |
1-(4-Methoxyphenyl)-semicarbazid | 0,01-1,5 mmol/l |
besonders bevorzugt sind:
Progallin® | |
0,03-0,05 mmol/l | |
2,4,5-Trihydroxybutyrophenon | 0,15-0,25 mmol/l |
1-(4-Methylphenyl)-semicarbazid | 0,05-0,25 mmol/l |
1-Phenylsemicarbazid | 0,15-0,25 mmol/l |
1-(3-Chlorphenyl)-semicarbazid | 0,15-0,30 mmol/l |
1-(4-Methoxyphenyl)-semicarbazid | 0,03-0,25 mmol/l |
Es kann folglich gezeigt werden, daß die beanspruchten Substanzen bei entsprechender
Optimierung sowohl als Bilirubinstabilisatoren als auch als nicht-störende Substanzen im
Creatinin-PAP und Harnsäure-PAP eingesetzt werden können.
Für bilirubin-haltige Eichseren oder Kontrollseren, die eine andere Zusammensetzung als das in
den Beispielen 1 und 2 verwendete Serum besitzen, können sich bevorzugte
Konzentrationsbereiche ergeben, die geringfügig von den hier genannten Bereichen abweichen.
Ein Fachmann kann anhand einfacher Untersuchungen, wie in Beispiel 1 und 2 gezeigt, die
jeweilig bevorzugten Konzentrationen leicht ermitteln.
Claims (12)
1. Bilirubin-haltiges Kontroll- beziehungsweise Eichserum, dadurch gekennzeichnet, daß
eine chemische Verbindung der allgemeinen Formel (I):
wobei
R1 = H, OH-Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, COOR5 oder SO₃R5
R2 = H, OH, Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, COOR5 oder SO₃R5
R3 = H oder OH
R4 = H, COOR5, COR5 oder SO₃R5
R5 = H oder Alkylrest mit 1-6 C-Atomen
bedeutet
und/oder eine chemische Verbindungen der allgemeinen Formel (II): wobei
R1 = H, Halogen (bevorzugt CL, BR, F) oder Alkylrest mit 1-6 C-Atomen
R2 = H, Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, Alkoxyrest mit 1-6 C-Atomen,
bedeutet,
enthalten ist.
R1 = H, OH-Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, COOR5 oder SO₃R5
R2 = H, OH, Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, COOR5 oder SO₃R5
R3 = H oder OH
R4 = H, COOR5, COR5 oder SO₃R5
R5 = H oder Alkylrest mit 1-6 C-Atomen
bedeutet
und/oder eine chemische Verbindungen der allgemeinen Formel (II): wobei
R1 = H, Halogen (bevorzugt CL, BR, F) oder Alkylrest mit 1-6 C-Atomen
R2 = H, Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, Alkoxyrest mit 1-6 C-Atomen,
bedeutet,
enthalten ist.
2. Kontroll- beziehungsweise Eichserum gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die chemische Verbindung der allgemeinen Formel (I)
R1 = OH, R2 = OH, R3 = H, R4 = COOC₃H₇ (=Progallin®)
oder
R1 = OH, R2 = H, R3 = OH, R4 = COC₄H₉ (= 2,4,5-Trihydroxybutyrophenon)ist.
oder
R1 = OH, R2 = H, R3 = OH, R4 = COC₄H₉ (= 2,4,5-Trihydroxybutyrophenon)ist.
3. Ein Kontroll- beziehungsweise Eichserum gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß die chemische Verbindung der allgemeinen Formel (II)
R1 = H, R2 = CH₃ (= 1-(4-Methylphenyl)-semicarbazid))ist.
4. Ein Kontroll- beziehungsweise Eichserum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, das
zusätzliche Konservierungsmittel oder/und Analytstabilisatoren enthält.
5. Ein Kontroll- beziehungsweise Eichserum gemäß Anspruch 1, das unter Schutzgas auf
bewahrt wird.
6. Ein Kontroll- beziehungsweise Eichserum gemäß einem der Ansprüche 1-5, bei dem die
Einsatzkonzentrationen der chemischen Verbindungen der Formeln (I) und/oder (II)
zwischen 0,001 und 1,5 mmol/l liegen.
7. Verwendung chemischer Verbindungen der Formeln (I) und/oder (II) zur Stabilisierung
von Bilirubin in Lösungen.
8. Verfahren zur Stabilisierung von Bilirubin in einer Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Verbindung der Formel (I) und/oder (II) der bilirubin-haltigen Lösung zugegeben
wird.
9. Verfahren zur Herstellung eines Kontroll- beziehungsweise Eichserums dadurch
gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (I) und/oder eine Verbindung der
Formel (II) einer bilirubin-haltigen Kontroll- bzw. Eichserum zugesetzt wird.
10. Eine Methode zum Nachweis von Bilirubin durch
- a) Messung von Bilirubin in der Probe
- b) Messung von Bilirubin in einem Kontroll- oder Eichserum mit einem definierten Bilirubingehalt
- c) Bestimmung des Bilirubingehaltes durch Vergleich der Messung a) mit der Messung b), dadurch gekennzeichnet, daß ein Kontroll- oder Eichserum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 verwendet wird.
11. Eine Methode zur Erhöhung der Lagerstabilität von bilirubin-haltigen Eich-
beziehungsweise Kontrollseren, dadurch gekennzeichnet, daß eine chemische
Verbindung der Formel (I) und/oder (II) gemäß Anspruch 1 zugegeben wird.
12. Kit zur Messung von Bilirubin in Proben, dadurch gekennzeichnet, daß ein bilirubin
haltiges Kontroll- beziehungsweise Eichserum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und
zusätzliche zur Messung erforderliche Reagenzien enthalten sind.
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1996111458 DE19611458A1 (de) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Stabilisierung von Bilirubin in Kontrollseren und Kalibratoren |
AT97104679T ATE225515T1 (de) | 1996-03-22 | 1997-03-19 | Stabilisierung von bilirubin in kontrollseren und kalibratoren |
EP97104679A EP0797098B1 (de) | 1996-03-22 | 1997-03-19 | Stabilisierung von Bilirubin in Kontrollseren und Kalibratoren |
JP6658497A JP3165654B2 (ja) | 1996-03-22 | 1997-03-19 | 対照血清及びカリブレーター中のビリルビンの安定化 |
ES97104679T ES2183999T3 (es) | 1996-03-22 | 1997-03-19 | Estabilizacion de bilirrubina en sueros de control y en calibradores. |
DE59708347T DE59708347D1 (de) | 1996-03-22 | 1997-03-19 | Stabilisierung von Bilirubin in Kontrollseren und Kalibratoren |
US08/822,950 US5854073A (en) | 1996-03-22 | 1997-03-21 | Stabilization of bilirubin in control sera and calibrators |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1996111458 DE19611458A1 (de) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Stabilisierung von Bilirubin in Kontrollseren und Kalibratoren |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19611458A1 true DE19611458A1 (de) | 1997-09-25 |
Family
ID=7789154
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1996111458 Withdrawn DE19611458A1 (de) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Stabilisierung von Bilirubin in Kontrollseren und Kalibratoren |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19611458A1 (de) |
-
1996
- 1996-03-22 DE DE1996111458 patent/DE19611458A1/de not_active Withdrawn
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