JPH0956805A - リン酸カルシウム材の薄膜製造のための改良焼結方法 - Google Patents
リン酸カルシウム材の薄膜製造のための改良焼結方法Info
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- JPH0956805A JPH0956805A JP7328473A JP32847395A JPH0956805A JP H0956805 A JPH0956805 A JP H0956805A JP 7328473 A JP7328473 A JP 7328473A JP 32847395 A JP32847395 A JP 32847395A JP H0956805 A JPH0956805 A JP H0956805A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 骨細胞活性を薄膜上で支えるためのリン酸カ
ルシウム材の薄膜の改良製造方法（最適焼結温度等含
む）を提供する。 【解決手段】 焼結すべき材料は、リン酸アンモニウム
の溶液を硝酸カルシウムの溶液と合わせてヒドロキシア
パタイト含有ゾル−ゲルを形成させることによって調製
する。このゾル−ゲルの膜を基層の少なくとも片側に当
てがい、基層上にコーティングされた膜を焼結してリン
酸カルシウム材の固体膜を形成させる。焼結段階によっ
てヒドロキシアパタイトはαリン酸三カルシウムに変換
され、この変換の程度は温度依存性を示す。最適組成
は、ヒドロキシアパタイトのαリン酸三カルシウムに対
する比率が５０：５０〜２０：８０の範囲にあり、焼結
温度はこれらの比率が得られるように選ぶ。焼結温度は
９２０℃〜１１００℃の範囲から選び、この範囲では選
んだ温度が高いほどαリン酸三カルシウムの割合が高
い。
ルシウム材の薄膜の改良製造方法（最適焼結温度等含
む）を提供する。 【解決手段】 焼結すべき材料は、リン酸アンモニウム
の溶液を硝酸カルシウムの溶液と合わせてヒドロキシア
パタイト含有ゾル−ゲルを形成させることによって調製
する。このゾル−ゲルの膜を基層の少なくとも片側に当
てがい、基層上にコーティングされた膜を焼結してリン
酸カルシウム材の固体膜を形成させる。焼結段階によっ
てヒドロキシアパタイトはαリン酸三カルシウムに変換
され、この変換の程度は温度依存性を示す。最適組成
は、ヒドロキシアパタイトのαリン酸三カルシウムに対
する比率が５０：５０〜２０：８０の範囲にあり、焼結
温度はこれらの比率が得られるように選ぶ。焼結温度は
９２０℃〜１１００℃の範囲から選び、この範囲では選
んだ温度が高いほどαリン酸三カルシウムの割合が高
い。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、その薄膜上の骨細
胞活性を支えることができるリン酸カルシウム材からな
る薄膜製造のための改良方法に関するものである。この
薄膜は最適な組成がヒドロキシアパタイト対αリン酸三
カルシウムの比が５０：５０〜２０：８０の範囲にある
ものである。
胞活性を支えることができるリン酸カルシウム材からな
る薄膜製造のための改良方法に関するものである。この
薄膜は最適な組成がヒドロキシアパタイト対αリン酸三
カルシウムの比が５０：５０〜２０：８０の範囲にある
ものである。
【０００２】
【従来の技術】骨は、無機または鉱物相と、有機マトリ
ックス相と、水とから構成されている複合鉱化系であ
る。無機鉱物相は結晶性リン酸カルシウムで構成されて
いるが、有機マトリックス相は殆どコラーゲンとその他
の非コラーゲン性蛋白とから成る。骨の石灰化は、有機
相と無機相との緻密な結合に依存し、その結果鉱化した
組織が作られる。
ックス相と、水とから構成されている複合鉱化系であ
る。無機鉱物相は結晶性リン酸カルシウムで構成されて
いるが、有機マトリックス相は殆どコラーゲンとその他
の非コラーゲン性蛋白とから成る。骨の石灰化は、有機
相と無機相との緻密な結合に依存し、その結果鉱化した
組織が作られる。
【０００３】骨増殖の過程は構造的及び機械的ストレス
に対抗できるように制御されている。骨の形成、維持、
再吸収の過程に関与する細胞は、造骨細胞（osteoblas
t）と、骨細胞（osteocyte)と、破骨細胞（osteoclas
t）である。造骨細胞は骨の有機マトリックスである類
骨（osteoid)を合成し、この類骨はリン酸カルシウム結
晶の成長とコラーゲンの集積後石灰化された状態とな
る。骨細胞は骨無機質と細胞外体液との間のカルシウム
とリン酸の流れを制御する。破骨細胞は骨を吸収する機
能があり、骨再造形の過程に必須である。骨の形成と吸
収の自然のバランスが崩れるとさまざまな骨障害が起こ
る。破骨細胞活性の増加は、骨粗しょう症、線維性骨
炎、ページェット病にみられるような骨密度の低下が特
徴的な骨疾患を来すことが証明されている。これらの疾
患はすべて骨吸収増加の結果である。
に対抗できるように制御されている。骨の形成、維持、
再吸収の過程に関与する細胞は、造骨細胞（osteoblas
t）と、骨細胞（osteocyte)と、破骨細胞（osteoclas
t）である。造骨細胞は骨の有機マトリックスである類
骨（osteoid)を合成し、この類骨はリン酸カルシウム結
晶の成長とコラーゲンの集積後石灰化された状態とな
る。骨細胞は骨無機質と細胞外体液との間のカルシウム
とリン酸の流れを制御する。破骨細胞は骨を吸収する機
能があり、骨再造形の過程に必須である。骨の形成と吸
収の自然のバランスが崩れるとさまざまな骨障害が起こ
る。破骨細胞活性の増加は、骨粗しょう症、線維性骨
炎、ページェット病にみられるような骨密度の低下が特
徴的な骨疾患を来すことが証明されている。これらの疾
患はすべて骨吸収増加の結果である。
【０００４】骨細胞機能の制御に関与しているメカニズ
ムを理解するために、骨細胞（bonecell)の正常機能
と、さまざまな骨疾患におけるこの活性の混乱の程度も
測定できることが重要である。そうすれば異常な骨細胞
活性を正常水準内に取り戻すことを目的とする薬剤を同
定することができるようになるだろう。
ムを理解するために、骨細胞（bonecell)の正常機能
と、さまざまな骨疾患におけるこの活性の混乱の程度も
測定できることが重要である。そうすれば異常な骨細胞
活性を正常水準内に取り戻すことを目的とする薬剤を同
定することができるようになるだろう。
【０００５】単離した破骨細胞の活性を生体外（in vit
ro）で直接観察する方法がいくつかの研究グループによ
って開発されている。骨髄細胞群から単離された破骨細
胞を、マッコウクジラぞうげ質（Boyde ら、Brit. Den
t. J. 156, 216, 1984)または骨（Chambersら、J. Cell
Sci. 66, 383, 1984）などの自然物質の薄い切片上で
培養した。後者の研究グループは、この吸収活性は単核
食細胞群のその他の細胞にはないことを証明することが
できた（Chambers及びHorton、Calcif Tissue Int. 36,
556, 1984）。破骨細胞系統の研究にこれらとは別の細
胞培養法を利用しようという最近の試みも、やはり皮質
薄片を利用することに頼っており（Amanoら及び Kerby
ら、Bone & Min. Res. 7(3))、その吸収活性の定量は、
さまざまな深度の吸収ピット面積の二次元分析、または
吸収容積の立体マッピングに基づいて行われている。こ
のような方法を用いて、比較的厚い下層の吸収を評価す
るならば、精度はせいぜい５０％ほどである。そのうえ
これらの分析方法は非常に時間もかかり、非常に専門的
な装置と訓練が必要である。さらに、骨またはぞうげ質
薄片の調製とその後の検査は、破骨細胞活性の測定法と
して容易でもなく実用的でもない。
ro）で直接観察する方法がいくつかの研究グループによ
って開発されている。骨髄細胞群から単離された破骨細
胞を、マッコウクジラぞうげ質（Boyde ら、Brit. Den
t. J. 156, 216, 1984)または骨（Chambersら、J. Cell
Sci. 66, 383, 1984）などの自然物質の薄い切片上で
培養した。後者の研究グループは、この吸収活性は単核
食細胞群のその他の細胞にはないことを証明することが
できた（Chambers及びHorton、Calcif Tissue Int. 36,
556, 1984）。破骨細胞系統の研究にこれらとは別の細
胞培養法を利用しようという最近の試みも、やはり皮質
薄片を利用することに頼っており（Amanoら及び Kerby
ら、Bone & Min. Res. 7(3))、その吸収活性の定量は、
さまざまな深度の吸収ピット面積の二次元分析、または
吸収容積の立体マッピングに基づいて行われている。こ
のような方法を用いて、比較的厚い下層の吸収を評価す
るならば、精度はせいぜい５０％ほどである。そのうえ
これらの分析方法は非常に時間もかかり、非常に専門的
な装置と訓練が必要である。さらに、骨またはぞうげ質
薄片の調製とその後の検査は、破骨細胞活性の測定法と
して容易でもなく実用的でもない。
【０００６】破骨細胞培養のための基層として、人工的
なリン酸カルシウム標品を用いることもこれまでほとん
ど成功しなかった。Jones ら（Anat. Embryol 170, 24
7, 1984）は、破骨細胞は合成アパタイトを生体外で吸
収すると報告したが、この観察所見を裏付ける実験的証
拠は提示できなかった。Shimizuら（Bone and Mineral
6, 261, 1989）は、単離した破骨細胞は失活させた骨表
面のみ吸収し、合成カルシウムヒドロキシアパタイトは
吸収しないと報告している。これらの成績は、機能的破
骨細胞は生体外で培養が困難であることを示唆している
ものと思われる。
なリン酸カルシウム標品を用いることもこれまでほとん
ど成功しなかった。Jones ら（Anat. Embryol 170, 24
7, 1984）は、破骨細胞は合成アパタイトを生体外で吸
収すると報告したが、この観察所見を裏付ける実験的証
拠は提示できなかった。Shimizuら（Bone and Mineral
6, 261, 1989）は、単離した破骨細胞は失活させた骨表
面のみ吸収し、合成カルシウムヒドロキシアパタイトは
吸収しないと報告している。これらの成績は、機能的破
骨細胞は生体外で培養が困難であることを示唆している
ものと思われる。
【０００７】出願人の公表された国際ＰＣＴ特許出願第
ＷＯ９４／２６８７２号公報には、薄膜上に骨細胞機能
が発生するリン酸カルシウム材の薄膜を形成する焼結工
程について述べられている。これは破骨細胞が薄層上で
活性を拡大することができる最初の合成材料の薄層であ
ると考えられる。前記出願の中で述べられているよう
に、この薄膜におけるヒドロキシアパタイト対リン酸三
カルシウムの好ましい比を得るためには、さまざまな要
因を考慮すべきである。そのような要因として次のよう
なものが挙げられる。 １）ヒドロキシアパタイト含有ゾル−ゲル調製のための
試薬の量 ２）試薬の混合速度 ３）ゾル−ゲル作成時の混合時間と攪拌速度 ４）沈澱及び分離の速度と方法 ５）ゾル−ゲル製造中の工程環境条件 ６）その上に膜を浸せきコーティングするときのゾル−
ゲルから基層を除去する速度 ７）焼結温度 ８）不活性ガス、真空、水蒸気存在下雰囲気など制御し
た雰囲気での焼結。
ＷＯ９４／２６８７２号公報には、薄膜上に骨細胞機能
が発生するリン酸カルシウム材の薄膜を形成する焼結工
程について述べられている。これは破骨細胞が薄層上で
活性を拡大することができる最初の合成材料の薄層であ
ると考えられる。前記出願の中で述べられているよう
に、この薄膜におけるヒドロキシアパタイト対リン酸三
カルシウムの好ましい比を得るためには、さまざまな要
因を考慮すべきである。そのような要因として次のよう
なものが挙げられる。 １）ヒドロキシアパタイト含有ゾル−ゲル調製のための
試薬の量 ２）試薬の混合速度 ３）ゾル−ゲル作成時の混合時間と攪拌速度 ４）沈澱及び分離の速度と方法 ５）ゾル−ゲル製造中の工程環境条件 ６）その上に膜を浸せきコーティングするときのゾル−
ゲルから基層を除去する速度 ７）焼結温度 ８）不活性ガス、真空、水蒸気存在下雰囲気など制御し
た雰囲気での焼結。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】したがって、上記の先
行ＰＣＴ特許出願では、ヒドロキシアパタイト対リン酸
三カルシウムの広範囲の比率を得るために、これらの要
因の多くを１０：９０から９０：１０までの比率を達成
するように検討する必要があることが示唆された。大気
中焼結温度としては約８００℃から約１１００℃が示唆
された。８００℃では薄膜は圧倒的にヒドロキシアパタ
イトが多いこと、即ち約９０：１０の比率であることが
確立された。約９００℃の焼結温度では約７０：３０の
比率となった。１０００℃ではこの比率は約１０：９０
で、１１００℃では薄膜は圧倒的にリン酸三カルシウム
が多かった。さらに、１０００℃で真空中焼結すると約
６６：３４の比率となることも示唆された。今では好ま
しい比率は５０：５０から２０：８０であることが判明
している。最適比率は約３３３：６６６である。上記の
要因のうち数個の要因を考慮してこのような比率を達成
することができる。しかし上記の要因のうち数個の変動
を最小限にとどめ、厳密な再現性のある方法で最適な膜
組成のための好ましい比率を達成することが望ましい。
行ＰＣＴ特許出願では、ヒドロキシアパタイト対リン酸
三カルシウムの広範囲の比率を得るために、これらの要
因の多くを１０：９０から９０：１０までの比率を達成
するように検討する必要があることが示唆された。大気
中焼結温度としては約８００℃から約１１００℃が示唆
された。８００℃では薄膜は圧倒的にヒドロキシアパタ
イトが多いこと、即ち約９０：１０の比率であることが
確立された。約９００℃の焼結温度では約７０：３０の
比率となった。１０００℃ではこの比率は約１０：９０
で、１１００℃では薄膜は圧倒的にリン酸三カルシウム
が多かった。さらに、１０００℃で真空中焼結すると約
６６：３４の比率となることも示唆された。今では好ま
しい比率は５０：５０から２０：８０であることが判明
している。最適比率は約３３３：６６６である。上記の
要因のうち数個の要因を考慮してこのような比率を達成
することができる。しかし上記の要因のうち数個の変動
を最小限にとどめ、厳密な再現性のある方法で最適な膜
組成のための好ましい比率を達成することが望ましい。
【０００９】出願人の公表されたＰＣＴ出願第ＷＯ９４
／２６８７２号公報に記載された標準的方法に従い、発
見された厳密な焼結温度と組み合わせてゾル−ゲル形成
を行うことにより、上記の最適範囲の選ばれた望ましい
比率を達成することができることを、出願人たちは現在
見いだした。
／２６８７２号公報に記載された標準的方法に従い、発
見された厳密な焼結温度と組み合わせてゾル−ゲル形成
を行うことにより、上記の最適範囲の選ばれた望ましい
比率を達成することができることを、出願人たちは現在
見いだした。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明の一態様によれ
ば、薄膜上で骨細胞活性を支えることができるリン酸カ
ルシウム材からなる薄膜の製造工程（このとき該薄膜は
基層上に作られる）は、 ｉ）リン酸アンモニウム溶液と硝酸カルシウム溶液を混
合し、ヒドロキシアパタイト含有ゾル−ゲルを形成させ
ることによってゾル−ゲルを調製する段階と、 ｉｉ）基層の少なくとも片側にゾル−ゲルの膜を当てが
う段階と、 ｉｉｉ）基層にコーティングした膜を焼結し、リン酸カ
ルシウム材の固体膜を形成する段階とを含み、改良点と
して、 ｉｖ）膜中のリン酸カルシウム材の組成が最適になる温
度範囲から選んだ温度で膜を焼結し、この焼結段階は膜
のヒドロキシアパタイトをαリン酸三カルシウムに変換
する段階であり、そのような変換の程度は温度依存性で
あること、 ｖ）最適な組成はヒドロキシアパタイト対αリン酸三カ
ルシウムが５０：５０から２０：８０の範囲にあるこ
と、 ｖｉ）焼結温度を９２０℃から１１００℃までの範囲か
ら選ぶが、このとき焼結温度は高いほど、変換比率は上
限比率２０：８０に近づくこと、を含む。
ば、薄膜上で骨細胞活性を支えることができるリン酸カ
ルシウム材からなる薄膜の製造工程（このとき該薄膜は
基層上に作られる）は、 ｉ）リン酸アンモニウム溶液と硝酸カルシウム溶液を混
合し、ヒドロキシアパタイト含有ゾル−ゲルを形成させ
ることによってゾル−ゲルを調製する段階と、 ｉｉ）基層の少なくとも片側にゾル−ゲルの膜を当てが
う段階と、 ｉｉｉ）基層にコーティングした膜を焼結し、リン酸カ
ルシウム材の固体膜を形成する段階とを含み、改良点と
して、 ｉｖ）膜中のリン酸カルシウム材の組成が最適になる温
度範囲から選んだ温度で膜を焼結し、この焼結段階は膜
のヒドロキシアパタイトをαリン酸三カルシウムに変換
する段階であり、そのような変換の程度は温度依存性で
あること、 ｖ）最適な組成はヒドロキシアパタイト対αリン酸三カ
ルシウムが５０：５０から２０：８０の範囲にあるこ
と、 ｖｉ）焼結温度を９２０℃から１１００℃までの範囲か
ら選ぶが、このとき焼結温度は高いほど、変換比率は上
限比率２０：８０に近づくこと、を含む。
【００１１】本発明の他の態様によれば、９２０℃から
９５０℃のあいだで選択した焼結温度では、比率は５
０：５０から３３３：６６６の範囲になる。
９５０℃のあいだで選択した焼結温度では、比率は５
０：５０から３３３：６６６の範囲になる。
【００１２】本発明の他の態様によれば、１０００℃か
ら１１００℃のあいだで選択した焼結温度では、比率は
３３３：６６６から２０：８０の範囲になる。
ら１１００℃のあいだで選択した焼結温度では、比率は
３３３：６６６から２０：８０の範囲になる。
【００１３】本発明の他の態様によれば、約３３３：６
６６の比率を得るために、焼結温度は、９５０℃から１
０００℃の間にあり、好ましくは約９７５℃である。
６６の比率を得るために、焼結温度は、９５０℃から１
０００℃の間にあり、好ましくは約９７５℃である。
【００１４】
【発明の実施の形態】５０：５０から２０：８０の望ま
しい範囲内にあるリン酸カルシウム材の薄膜を安定して
製造するための重要な改良を本発明は提供する。ヒドロ
キシアパタイト含量の比率が２０％未満になると、αリ
ン酸三カルシウムの存在比が高くなり、可溶性の問題が
あるため、安定でないことを我々は見いだした。ヒドロ
キシアパタイトが重量比で約５０％をこえると、この膜
は安定ではあるが、正常な破骨細胞活性の分析の点で吸
収成績の信頼性は低くなる。骨細胞活性の観点から最適
比率は３３３：６６６であるが、骨細胞活性を詳細に調
べた結果では、この比率の許容範囲は５０：５０から２
０：８０である。出願人たちははからずも、同出願人た
ちのＷＯ９４／２６８７２公開公報に記載された標準的
ゾル−ゲル製造法を用い特定の温度で焼結を行うことに
よって、望みの比率が達成できることを見いだし、この
ような比率は上記の公表出願にしたがって達成された
が、焼結条件その他のパラメータの変動がこの工程の再
現性に影響することを見い出した。
しい範囲内にあるリン酸カルシウム材の薄膜を安定して
製造するための重要な改良を本発明は提供する。ヒドロ
キシアパタイト含量の比率が２０％未満になると、αリ
ン酸三カルシウムの存在比が高くなり、可溶性の問題が
あるため、安定でないことを我々は見いだした。ヒドロ
キシアパタイトが重量比で約５０％をこえると、この膜
は安定ではあるが、正常な破骨細胞活性の分析の点で吸
収成績の信頼性は低くなる。骨細胞活性の観点から最適
比率は３３３：６６６であるが、骨細胞活性を詳細に調
べた結果では、この比率の許容範囲は５０：５０から２
０：８０である。出願人たちははからずも、同出願人た
ちのＷＯ９４／２６８７２公開公報に記載された標準的
ゾル−ゲル製造法を用い特定の温度で焼結を行うことに
よって、望みの比率が達成できることを見いだし、この
ような比率は上記の公表出願にしたがって達成された
が、焼結条件その他のパラメータの変動がこの工程の再
現性に影響することを見い出した。
【００１５】本発明の理解をいっそう促すために、出願
人の公開ＰＣＴ出願第ＷＯ９４／２６８７２号公報を参
照することもでき、その内容は引用することにより本明
細書の一部をなすものとする。本発明の改良部分を詳細
に説明する前に、前記薄膜のさまざまな背景を述べるこ
とが重要である。
人の公開ＰＣＴ出願第ＷＯ９４／２６８７２号公報を参
照することもでき、その内容は引用することにより本明
細書の一部をなすものとする。本発明の改良部分を詳細
に説明する前に、前記薄膜のさまざまな背景を述べるこ
とが重要である。
【００１６】本発明に従った適当な支持体に乗せた薄膜
は、骨細胞機能的性質の研究と理解を大いに前進させ
た。本発明に従って作成した膜の構成は、その膜の上で
さまざまなタイプの骨細胞の培養を可能にする。表面構
成を調節して、破骨細胞活性の研究における膜のリン酸
カルシウム材の吸収を、かなりの程度から無視できる程
度にまでにすることができる。同様に造骨細胞活性は骨
様物質の蓄積を検出することによって研究することがで
きる。破骨細胞による材の吸収を、吸収されたリン酸カ
ルシウム材の消失によって検出できる程じゅうぶんに薄
い膜状物質を提供できるため、先行技術に比べて単純で
廉価な分析方法が得られる。本発明に従って作成された
組成の膜は、骨細胞の生物学的機能をサポートできる。
石英やガラスなどの透明な支持基層上に膜を作ることが
できるという利点があるため、診断過程での評価が容易
に行える。
は、骨細胞機能的性質の研究と理解を大いに前進させ
た。本発明に従って作成した膜の構成は、その膜の上で
さまざまなタイプの骨細胞の培養を可能にする。表面構
成を調節して、破骨細胞活性の研究における膜のリン酸
カルシウム材の吸収を、かなりの程度から無視できる程
度にまでにすることができる。同様に造骨細胞活性は骨
様物質の蓄積を検出することによって研究することがで
きる。破骨細胞による材の吸収を、吸収されたリン酸カ
ルシウム材の消失によって検出できる程じゅうぶんに薄
い膜状物質を提供できるため、先行技術に比べて単純で
廉価な分析方法が得られる。本発明に従って作成された
組成の膜は、骨細胞の生物学的機能をサポートできる。
石英やガラスなどの透明な支持基層上に膜を作ることが
できるという利点があるため、診断過程での評価が容易
に行える。
【００１７】理想的には、膜厚は０．１ミクロンを超え
るが、膜厚が０．１ミクロン未満では、離散したボイド
のない均一な膜被覆が難しいからである。膜の厚みの上
限についてはその最終用途によって所望の厚みでよい。
後に考察するつもりであるが、吸収程度は光の透過によ
って検出され、そのためには厚みが１０ミクロン未満の
膜が望ましい。望ましくは基層は石英またはその他の熱
的に耐性な材質のものがよいが、その理由はこの基層に
いったん当てがった膜は、焼結が必要であるからであ
る。その他の材質として、金属、ポリマー、膜材質以外
のセラミック材が挙げられる。ガラスを使ってよいの
は、望みのタイプの膜を作るに必要な焼結程度を達成す
るために、ガラス表面を非常に高い温度まで短時間加熱
するような表面焼結装置を用いて膜材質を焼結するとき
である。石英はこれらの温度に容易に耐え、膜材質から
リン酸カルシウム材の吸収程度を測定するための光透過
性テストを行うのに必要な透明度を有している。
るが、膜厚が０．１ミクロン未満では、離散したボイド
のない均一な膜被覆が難しいからである。膜の厚みの上
限についてはその最終用途によって所望の厚みでよい。
後に考察するつもりであるが、吸収程度は光の透過によ
って検出され、そのためには厚みが１０ミクロン未満の
膜が望ましい。望ましくは基層は石英またはその他の熱
的に耐性な材質のものがよいが、その理由はこの基層に
いったん当てがった膜は、焼結が必要であるからであ
る。その他の材質として、金属、ポリマー、膜材質以外
のセラミック材が挙げられる。ガラスを使ってよいの
は、望みのタイプの膜を作るに必要な焼結程度を達成す
るために、ガラス表面を非常に高い温度まで短時間加熱
するような表面焼結装置を用いて膜材質を焼結するとき
である。石英はこれらの温度に容易に耐え、膜材質から
リン酸カルシウム材の吸収程度を測定するための光透過
性テストを行うのに必要な透明度を有している。
【００１８】開発されたこの薄膜は、骨細胞活性測定の
ためのキットなどで使うことができる。この膜は、付着
性のリン酸カルシウム薄膜で予めコーティングされた石
英基層（またはその他の適当な透明な支持体）で構成さ
れた「キット」として具体化され、これは混合した骨細
胞群の培養に適した系として細胞培養容器（たとえば２
４ウェルのマルチウェルプレート即ち直径が約１５ｍｍ
のもので滅菌は随意に行う）の中で使うことができる。
この装置は単純であり、通常の実験室装置と通常の使用
法のみに頼るもので、定量分析に適し作成経費は安いが
通常の取扱いに耐えるほどの強度があり、プラスチック
製の展示用箱に（例えば）２４試料ずつまとめて包装す
ることができる。この薄膜表面は化学構成が定められそ
の再現性があり、適当な包装材とともに使用すれば運搬
に耐えるほどの物理的強度がある。
ためのキットなどで使うことができる。この膜は、付着
性のリン酸カルシウム薄膜で予めコーティングされた石
英基層（またはその他の適当な透明な支持体）で構成さ
れた「キット」として具体化され、これは混合した骨細
胞群の培養に適した系として細胞培養容器（たとえば２
４ウェルのマルチウェルプレート即ち直径が約１５ｍｍ
のもので滅菌は随意に行う）の中で使うことができる。
この装置は単純であり、通常の実験室装置と通常の使用
法のみに頼るもので、定量分析に適し作成経費は安いが
通常の取扱いに耐えるほどの強度があり、プラスチック
製の展示用箱に（例えば）２４試料ずつまとめて包装す
ることができる。この薄膜表面は化学構成が定められそ
の再現性があり、適当な包装材とともに使用すれば運搬
に耐えるほどの物理的強度がある。
【００１９】この装置のいくつかの改変例を特定の用途
用に設計することができよう。例えば、それぞれの基層
をプラスチック性の支持リングにいれて提供することが
できよう。このリングは包装間隔保持材として（したが
って基層とともに滅菌される）だけでなく、培養基及び
細胞が基層自体から拡散するのを防ぎ、したがって吸収
活性の定量に都合のよいリップ（縁）としても採用する
ことができるであろう。そのような保護リングは同一培
養ウエルに複数の基層を同時に採用することを可能にす
る積み重ね装置としても利用できるであろう。後者はつ
ぎに循環培地を補給される封入した培養容器に納めるこ
とができ、重力環境が低いまたはゼロの場合にも使うこ
ともできよう。
用に設計することができよう。例えば、それぞれの基層
をプラスチック性の支持リングにいれて提供することが
できよう。このリングは包装間隔保持材として（したが
って基層とともに滅菌される）だけでなく、培養基及び
細胞が基層自体から拡散するのを防ぎ、したがって吸収
活性の定量に都合のよいリップ（縁）としても採用する
ことができるであろう。そのような保護リングは同一培
養ウエルに複数の基層を同時に採用することを可能にす
る積み重ね装置としても利用できるであろう。後者はつ
ぎに循環培地を補給される封入した培養容器に納めるこ
とができ、重力環境が低いまたはゼロの場合にも使うこ
ともできよう。
【００２０】いずれの場合も培養条件は、破骨細胞（単
核形または多核形）が機能状態で生存し上記膜の人工的
なリン酸カルシウムを吸収すると予測できるようなもの
である。
核形または多核形）が機能状態で生存し上記膜の人工的
なリン酸カルシウムを吸収すると予測できるようなもの
である。
【００２１】これらの基層は、破骨細胞の吸収活性を測
定し、疾患進行の結果として、あるいは、培養基におい
て、例えば直接的または間接的に破骨細胞吸収活性に影
響すると思われる薬剤のような物質の封入の結果とし
て、この吸収活性程度の変化を監視するのに使用でき
る。
定し、疾患進行の結果として、あるいは、培養基におい
て、例えば直接的または間接的に破骨細胞吸収活性に影
響すると思われる薬剤のような物質の封入の結果とし
て、この吸収活性程度の変化を監視するのに使用でき
る。
【００２２】この装置は、破骨細胞の吸収活性の定量手
段として、または造骨細胞の活性による骨様物質の増強
の定量手段として利用できる。そのような活性分析は、
連続リアルタイム監視中、低速度撮影期間中、エンドポ
イント決定時に行われる。破骨活性定量のステップは、
骨細胞（動物やヒトの）が特定条件下で一つ以上の装置
で培養されるという点で上記の監視スケジュールのいず
れにも共通である。培養期間は数時間から何日間にも及
び、望ましくは約２〜１０日間であり（最適時間は細胞
の種類及び実験条件によって左右される）、この期間中
破骨細胞活性の程度を連続的に監視してもよいし、定期
的に監視してもよく、あるいは単に最終のエンドポイン
ト測定の利用により進行中監視は行わないでもよい。同
様に造骨細胞活性は骨様物質増強の程度を測定すること
によって観察できる。
段として、または造骨細胞の活性による骨様物質の増強
の定量手段として利用できる。そのような活性分析は、
連続リアルタイム監視中、低速度撮影期間中、エンドポ
イント決定時に行われる。破骨活性定量のステップは、
骨細胞（動物やヒトの）が特定条件下で一つ以上の装置
で培養されるという点で上記の監視スケジュールのいず
れにも共通である。培養期間は数時間から何日間にも及
び、望ましくは約２〜１０日間であり（最適時間は細胞
の種類及び実験条件によって左右される）、この期間中
破骨細胞活性の程度を連続的に監視してもよいし、定期
的に監視してもよく、あるいは単に最終のエンドポイン
ト測定の利用により進行中監視は行わないでもよい。同
様に造骨細胞活性は骨様物質増強の程度を測定すること
によって観察できる。
【００２３】純粋な、または実質的に純粋なヒドロキシ
アパタイトという条件は膜を作成するうえでより抜きの
リン酸カルシウム材であると理解されていたが、我々
は、ヒドロキシアパタイトが支配的な膜は破骨細胞及び
造骨細胞の正常機能を促すものではなく、事実、破骨細
胞存在下では活性はほとんど観察できないことを明らか
にした。しかし、ヒドロキシアパタイト及びαリン酸三
カルシウムを含むリン酸カルシウム材混合物を提供する
ことによって、吸収の程度は広範囲にわたる。すなわ
ち、αリン酸三カルシウムが支配的な膜では吸収程度が
最高であるが、ヒドロキシアパタイトが支配的な膜では
吸収の度合いは無視できるほどである。本発明によれ
ば、αリン酸三カルシウムについてのこの理解により、
他のリン酸カルシウム膜がその膜上で培養されている破
骨細胞の機能的性質を促すことができないということが
説明できる。この態様は、例えば光を透過させたり光を
反射させる薄膜を提供する本発明のその他の態様と組み
合わせて、本発明に従って膜上で培養されている骨細胞
の機能的性質を評価するための診断過程の実施を可能に
する。
アパタイトという条件は膜を作成するうえでより抜きの
リン酸カルシウム材であると理解されていたが、我々
は、ヒドロキシアパタイトが支配的な膜は破骨細胞及び
造骨細胞の正常機能を促すものではなく、事実、破骨細
胞存在下では活性はほとんど観察できないことを明らか
にした。しかし、ヒドロキシアパタイト及びαリン酸三
カルシウムを含むリン酸カルシウム材混合物を提供する
ことによって、吸収の程度は広範囲にわたる。すなわ
ち、αリン酸三カルシウムが支配的な膜では吸収程度が
最高であるが、ヒドロキシアパタイトが支配的な膜では
吸収の度合いは無視できるほどである。本発明によれ
ば、αリン酸三カルシウムについてのこの理解により、
他のリン酸カルシウム膜がその膜上で培養されている破
骨細胞の機能的性質を促すことができないということが
説明できる。この態様は、例えば光を透過させたり光を
反射させる薄膜を提供する本発明のその他の態様と組み
合わせて、本発明に従って膜上で培養されている骨細胞
の機能的性質を評価するための診断過程の実施を可能に
する。
【００２４】意外にも、ゾル−ゲル調製を標準化し非常
に特定の焼結温度範囲を選ぶと、所望の比率が達成され
るばかりでなく、ゾル−ゲル工程によって調製されるヒ
ドロキシアパタイトがαリン酸三カルシウムに変換され
ることによって最適な組成が形成されることも示してい
る。これらの好ましい最適化された膜組成にはβ−リン
酸三カルシウムはほとんどあるいは全く検出されていな
い。ヒドロキシアパタイトとαリン酸三カルシウムの組
み合わせであるゾル−ゲルを調製する必要は全くない。
そうではなく、ＰＣＴ出願第ＷＯ９４／２６８７２号公
報に記載されているような技法がヒドロキシアパタイト
のゾル−ゲル調製に十分である。ｐＨの高い媒質中でヒ
ドロキシアパタイトが生まれる化学反応は次の通りであ
る。
に特定の焼結温度範囲を選ぶと、所望の比率が達成され
るばかりでなく、ゾル−ゲル工程によって調製されるヒ
ドロキシアパタイトがαリン酸三カルシウムに変換され
ることによって最適な組成が形成されることも示してい
る。これらの好ましい最適化された膜組成にはβ−リン
酸三カルシウムはほとんどあるいは全く検出されていな
い。ヒドロキシアパタイトとαリン酸三カルシウムの組
み合わせであるゾル−ゲルを調製する必要は全くない。
そうではなく、ＰＣＴ出願第ＷＯ９４／２６８７２号公
報に記載されているような技法がヒドロキシアパタイト
のゾル−ゲル調製に十分である。ｐＨの高い媒質中でヒ
ドロキシアパタイトが生まれる化学反応は次の通りであ
る。
【００２５】
【化１】５Ｃａ（ＮＯ3 ）2 ＋３ＮＨ4 Ｈ2 ＰＯ4 ＋７
ＮＨ4 ＯＨ→Ｃａ5 （ＰＯ4 ）3 ＯＨ＋１０ＮＨ4 ＮＯ
3 ＋６Ｈ2 Ｏ
ＮＨ4 ＯＨ→Ｃａ5 （ＰＯ4 ）3 ＯＨ＋１０ＮＨ4 ＮＯ
3 ＋６Ｈ2 Ｏ
【００２６】ヒドロキシアパタイトは中性やアルカリ性
の媒質中では安定である。この反応媒質を高いｐＨ（通
常は約１２）とすることが好ましい。リン酸塩溶液をカ
ルシウム溶液に滴加して、三リン酸一水素四カルシウム
（tetracalcium monohydrogen triphosphate）の形成を
防ぎ、それによって所望のヒドロキシアパタイトの均一
な生成物を得る。
の媒質中では安定である。この反応媒質を高いｐＨ（通
常は約１２）とすることが好ましい。リン酸塩溶液をカ
ルシウム溶液に滴加して、三リン酸一水素四カルシウム
（tetracalcium monohydrogen triphosphate）の形成を
防ぎ、それによって所望のヒドロキシアパタイトの均一
な生成物を得る。
【００２７】ゾル−ゲルがいったん調製されると、さま
ざまな技法によって基層に薄膜としてそれを当てがうこ
とができる。例えば、浸せきコーティング法（C.J. Bri
nker他、Fundamentals of Sol-Gel Dip Coating, Thin
Solid Films, Vol.201, No.1, 97-108, 1991)は、次の
ような一連の工程から成る。即ち、基層をゾルまたは溶
液から一定速度で除去し、コーティングされた液体膜を
適当な温度で乾燥し、膜を最終セラミックに焼成する。
ざまな技法によって基層に薄膜としてそれを当てがうこ
とができる。例えば、浸せきコーティング法（C.J. Bri
nker他、Fundamentals of Sol-Gel Dip Coating, Thin
Solid Films, Vol.201, No.1, 97-108, 1991)は、次の
ような一連の工程から成る。即ち、基層をゾルまたは溶
液から一定速度で除去し、コーティングされた液体膜を
適当な温度で乾燥し、膜を最終セラミックに焼成する。
【００２８】スピンコーティング法の場合、上記ゾル−
ゲルを、遠心運動によって溶液を均一に分布するのに十
分な速度で回転しているプレート上に滴下する。その後
の処理は浸せきコーティング法と同じである。
ゲルを、遠心運動によって溶液を均一に分布するのに十
分な速度で回転しているプレート上に滴下する。その後
の処理は浸せきコーティング法と同じである。
【００２９】幸いにも、このほかに上記ゾル−ゲルの薄
膜を基層に当てがうために利用できるさまざまな技法が
ある。これらの技法として、上記ゾル−ゲルのスプレー
法、上記ゾル−ゲルのローラーコーティング法、上記ゾ
ル−ゲルの拡散法、上記ゾルーゲルのペイント法などが
挙げられる。
膜を基層に当てがうために利用できるさまざまな技法が
ある。これらの技法として、上記ゾル−ゲルのスプレー
法、上記ゾル−ゲルのローラーコーティング法、上記ゾ
ル−ゲルの拡散法、上記ゾルーゲルのペイント法などが
挙げられる。
【００３０】個々のサイズの個々のディスクをコーティ
ングする代わりに、広範囲の基層を上記ゾル−ゲルの膜
でコーティングすることもできる。そして基層上の膜全
体を焼結する。次に格子のような装置をこの膜の上に当
てがい、多数の個々の検査域に分ける。この方法に関す
る改良は出願人の同時出願中の米国出願「骨細胞活性測
定に使用するためのマルチウエル骨細胞培養装置」（出
願番号第０８／５１８９１２号、出願日１９９５年８月
２４日）に記述されている。
ングする代わりに、広範囲の基層を上記ゾル−ゲルの膜
でコーティングすることもできる。そして基層上の膜全
体を焼結する。次に格子のような装置をこの膜の上に当
てがい、多数の個々の検査域に分ける。この方法に関す
る改良は出願人の同時出願中の米国出願「骨細胞活性測
定に使用するためのマルチウエル骨細胞培養装置」（出
願番号第０８／５１８９１２号、出願日１９９５年８月
２４日）に記述されている。
【００３１】これらのさまざまな技法でゾル−ゲルを当
てがう際に、形成される膜の厚みと品質（孔度、微細構
造、結晶状態、均一性）は、多数の要因の影響を受け
る。そのような要因として、出発ゾルの物性、組成、濃
度、基層表面の清浄度、基層の除去速度、焼成温度など
がある。一般に厚みは、浸せきコーティング工程につい
ては、主として除去速度及びゾル粘度に依存する。ゾル
の不均一は肉眼で認められるほどの孔やひびの形成の原
因となるため、コーティング操作はゾルの汚染を避ける
ためにクリーンルームで行うべきである。熱処理段階で
は、望みの微細構造を作るには高温が必要である。
てがう際に、形成される膜の厚みと品質（孔度、微細構
造、結晶状態、均一性）は、多数の要因の影響を受け
る。そのような要因として、出発ゾルの物性、組成、濃
度、基層表面の清浄度、基層の除去速度、焼成温度など
がある。一般に厚みは、浸せきコーティング工程につい
ては、主として除去速度及びゾル粘度に依存する。ゾル
の不均一は肉眼で認められるほどの孔やひびの形成の原
因となるため、コーティング操作はゾルの汚染を避ける
ためにクリーンルームで行うべきである。熱処理段階で
は、望みの微細構造を作るには高温が必要である。
【００３２】リン酸カルシウム膜を作成するために浸せ
きコーティング法を利用する目的は次の三つである。即
ち（ａ）要求品質（均一性、厚み、孔度、など）を持っ
た膜を作ること、（ｂ）生物学的実験用に、透明な基層
上に半透明なリン酸カルシウム膜を作ることである。
きコーティング法を利用する目的は次の三つである。即
ち（ａ）要求品質（均一性、厚み、孔度、など）を持っ
た膜を作ること、（ｂ）生物学的実験用に、透明な基層
上に半透明なリン酸カルシウム膜を作ることである。
【００３３】意外にも、ヒドロキシアパタイトの乾燥膜
の焼結は炉の雰囲気を制御する必要なく、標準タイプの
高温炉で行うことができることが見いだされた。新しい
炉を使うか、他の目的のために前回使用したために炉が
汚染されている場合、炉を空にして、焼結温度範囲で数
回サイクル運転するのが好ましい。このような炉の予備
調整によって揮発物質があれば除かれ、利用準備が整
う。これ以外のステップは必要でない。このなじみ運転
期間中、及びコーティングした基層の焼結のために正常
使用中は、炉には大気があり、大気の存在は工程の妨げ
とはならず、所望の比率が一定して得られる。これらの
条件下、焼結温度は９２０℃から最高１１００℃までで
所望の比率５０：５０〜２０：８０が得られる。温度が
上がればヒドロキシアパタイトからαリン酸三カルシウ
ムへの変換も増加することが認められている。９２０℃
〜９５０℃の範囲の焼結温度では比率は５０：５０から
３３３：６６６に向かって変動する。９５０℃〜１００
０℃の範囲内で選ばれた焼結温度では比率は約３３３：
６６６である。１０００℃を超え最高１１００℃まで温
度を上げると、変換がさらに進み、３３３：６６６〜２
０：８０の範囲の比率の組成物が生成する。
の焼結は炉の雰囲気を制御する必要なく、標準タイプの
高温炉で行うことができることが見いだされた。新しい
炉を使うか、他の目的のために前回使用したために炉が
汚染されている場合、炉を空にして、焼結温度範囲で数
回サイクル運転するのが好ましい。このような炉の予備
調整によって揮発物質があれば除かれ、利用準備が整
う。これ以外のステップは必要でない。このなじみ運転
期間中、及びコーティングした基層の焼結のために正常
使用中は、炉には大気があり、大気の存在は工程の妨げ
とはならず、所望の比率が一定して得られる。これらの
条件下、焼結温度は９２０℃から最高１１００℃までで
所望の比率５０：５０〜２０：８０が得られる。温度が
上がればヒドロキシアパタイトからαリン酸三カルシウ
ムへの変換も増加することが認められている。９２０℃
〜９５０℃の範囲の焼結温度では比率は５０：５０から
３３３：６６６に向かって変動する。９５０℃〜１００
０℃の範囲内で選ばれた焼結温度では比率は約３３３：
６６６である。１０００℃を超え最高１１００℃まで温
度を上げると、変換がさらに進み、３３３：６６６〜２
０：８０の範囲の比率の組成物が生成する。
【００３４】好ましい焼結温度は約９７５℃で、このと
き３３３：６６６の比率が達成される。
き３３３：６６６の比率が達成される。
【００３５】次の諸手順は、焼結薄膜について所望の最
適組成を達成するために本発明の好ましい具体例を示
す。
適組成を達成するために本発明の好ましい具体例を示
す。
【００３６】
手順１ 次の手順は有限数の基層ディスクをコーティングするに
十分なゾル−ゲルの調製に基づいて行われる。前記の化
学反応に従って、溶液Ａは硝酸カルシウム、好ましくは
硝酸カルシウム四水和物を含む。溶液Ｂはリン酸アンモ
ニウム、好ましくはオルトリン酸二水素アンモニウム
（ammonium dihydrogen orthophosphate）（一塩基酸）
を含む。溶液Ａを溶液Ｂと混合して目的のゾル−ゲルで
ある溶液Ｃを生成する。溶液Ａは２回蒸留した水４０ｍ
ｌを硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ3）2 ）４．７２２グ
ラムに添加して作成する。この溶液を中等度の速度で硝
酸カルシウムすべてを溶解するに充分な時間攪拌する
が、これは通常は３分程度である。この溶液に水酸化ア
ンモニア（ＮＨ4 ＯＨ）３ｍｌを添加し、さらに約３分
間ほど攪拌する。この溶液のｐＨを調べ、約１２のｐＨ
であることが望ましい。この溶液に２回蒸留した水３７
ｍｌを添加し、全溶液量を約８０ｍｌとする。この溶液
をさらに７分間攪拌し、カバーをかける。
十分なゾル−ゲルの調製に基づいて行われる。前記の化
学反応に従って、溶液Ａは硝酸カルシウム、好ましくは
硝酸カルシウム四水和物を含む。溶液Ｂはリン酸アンモ
ニウム、好ましくはオルトリン酸二水素アンモニウム
（ammonium dihydrogen orthophosphate）（一塩基酸）
を含む。溶液Ａを溶液Ｂと混合して目的のゾル−ゲルで
ある溶液Ｃを生成する。溶液Ａは２回蒸留した水４０ｍ
ｌを硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ3）2 ）４．７２２グ
ラムに添加して作成する。この溶液を中等度の速度で硝
酸カルシウムすべてを溶解するに充分な時間攪拌する
が、これは通常は３分程度である。この溶液に水酸化ア
ンモニア（ＮＨ4 ＯＨ）３ｍｌを添加し、さらに約３分
間ほど攪拌する。この溶液のｐＨを調べ、約１２のｐＨ
であることが望ましい。この溶液に２回蒸留した水３７
ｍｌを添加し、全溶液量を約８０ｍｌとする。この溶液
をさらに７分間攪拌し、カバーをかける。
【００３７】溶液Ｂは２回蒸留した水６０ｍｌを、１．
３８２グラムのＮＨ4 Ｈ2 ＰＯ4 を含む２５０ｍｌ容の
ビーカーに加えて作成する。このビーカーにカバーをか
け、中等度の速度ですべてのＮＨ4 Ｈ2 ＰＯ4 が溶解す
るまで３〜４分間攪拌する。この溶液にＮＨ4 ＯＨを７
１ｍｌ加え、次にこのビーカーにカバーをかけさらに７
分間ほど攪拌を続ける。この溶液のｐＨを調べ、約１２
のｐＨが望ましい。これにさらに２回蒸留した水６１ｍ
ｌを加え、ビーカーにカバーをする。全溶液量は約１９
２ｍｌとなる。次にこの溶液をさらに７分間攪拌し、カ
バーをかける。
３８２グラムのＮＨ4 Ｈ2 ＰＯ4 を含む２５０ｍｌ容の
ビーカーに加えて作成する。このビーカーにカバーをか
け、中等度の速度ですべてのＮＨ4 Ｈ2 ＰＯ4 が溶解す
るまで３〜４分間攪拌する。この溶液にＮＨ4 ＯＨを７
１ｍｌ加え、次にこのビーカーにカバーをかけさらに７
分間ほど攪拌を続ける。この溶液のｐＨを調べ、約１２
のｐＨが望ましい。これにさらに２回蒸留した水６１ｍ
ｌを加え、ビーカーにカバーをする。全溶液量は約１９
２ｍｌとなる。次にこの溶液をさらに７分間攪拌し、カ
バーをかける。
【００３８】次に所望のゾル−ゲルを溶液Ｂと溶液Ａと
を合わせて作成する。溶液Ａの全部を５００ｍｌ容の試
薬瓶に入れる。攪拌を中等度の速度で開始し、溶液Ｂの
全部１９２ｍｌを、この試薬瓶の中に毎時約２５６ｍｌ
の速度で溶液Ａに添加する。２５０ｍｌのビーカー内や
移す過程で使用した管などに残っているかもしれない溶
液を補充するために過剰の溶液Ｂを用いてもよい。この
添加と溶液Ｂの溶液Ａへの添加が終了したのち、生じた
溶液を中等度の速度で約２３〜２４時間攪拌する。生じ
たゾル−ゲルに異常な沈澱や塊がないか調べる。異常な
沈澱や塊が発生していた場合は、その溶液は廃棄し調製
を再び開始しなければならない。次にこのゾルを、この
ゾルが入っている試薬瓶の壁に存在するかもしれない粒
子状の塊が入り込まないように、慎重に別の５００ｍｌ
の試薬瓶に移す。生じたゾルである溶液Ｃの約２４０ｍ
ｌを遠心管に入れ、室温で約５００ｒｐｍで２０分間遠
心する。遠心後、上清１８０ｍｌを沈渣を乱さないよう
に廃棄する。約３０分間なめらかに回転しながら混合す
ることによって沈渣を静かに再懸濁する。次にこのゾル
の粘度を測定し、２０〜６０ｃＰの範囲であることが好
ましい。こうしてゾルは選んだ基層の浸せきコーティン
グに使える状態になっている。
を合わせて作成する。溶液Ａの全部を５００ｍｌ容の試
薬瓶に入れる。攪拌を中等度の速度で開始し、溶液Ｂの
全部１９２ｍｌを、この試薬瓶の中に毎時約２５６ｍｌ
の速度で溶液Ａに添加する。２５０ｍｌのビーカー内や
移す過程で使用した管などに残っているかもしれない溶
液を補充するために過剰の溶液Ｂを用いてもよい。この
添加と溶液Ｂの溶液Ａへの添加が終了したのち、生じた
溶液を中等度の速度で約２３〜２４時間攪拌する。生じ
たゾル−ゲルに異常な沈澱や塊がないか調べる。異常な
沈澱や塊が発生していた場合は、その溶液は廃棄し調製
を再び開始しなければならない。次にこのゾルを、この
ゾルが入っている試薬瓶の壁に存在するかもしれない粒
子状の塊が入り込まないように、慎重に別の５００ｍｌ
の試薬瓶に移す。生じたゾルである溶液Ｃの約２４０ｍ
ｌを遠心管に入れ、室温で約５００ｒｐｍで２０分間遠
心する。遠心後、上清１８０ｍｌを沈渣を乱さないよう
に廃棄する。約３０分間なめらかに回転しながら混合す
ることによって沈渣を静かに再懸濁する。次にこのゾル
の粘度を測定し、２０〜６０ｃＰの範囲であることが好
ましい。こうしてゾルは選んだ基層の浸せきコーティン
グに使える状態になっている。
【００３９】手順２ 好ましい基層としての石英ディスクの洗浄。いくつかの
ディスクをガラス製ビーカーに入れ、すべてのディスク
がおおわれるようにクロム酸洗浄液をこのガラス製ビー
カーに入れる。次にこのビーカーに蓋をする。つぎにデ
ィスクを水浴中で１時間超音波処理する。上記の酸を水
道水で２０分間洗い流す。残っている水道水は２回蒸留
した水で３回リンスして除去する。２回蒸留水の最後の
リンス後、個々のディスクを糸くずのないタオルで拭き
とり、石英表面にきずがないか調べる。表面に残ってい
る微粒子があれば必要に応じて圧縮窒素または空気で取
り除く。このディスクをカバーをかけたトレー内に無菌
環境で保存する。
ディスクをガラス製ビーカーに入れ、すべてのディスク
がおおわれるようにクロム酸洗浄液をこのガラス製ビー
カーに入れる。次にこのビーカーに蓋をする。つぎにデ
ィスクを水浴中で１時間超音波処理する。上記の酸を水
道水で２０分間洗い流す。残っている水道水は２回蒸留
した水で３回リンスして除去する。２回蒸留水の最後の
リンス後、個々のディスクを糸くずのないタオルで拭き
とり、石英表面にきずがないか調べる。表面に残ってい
る微粒子があれば必要に応じて圧縮窒素または空気で取
り除く。このディスクをカバーをかけたトレー内に無菌
環境で保存する。
【００４０】手順３ 好ましい基層としての石英ディスクを手順１で作成した
ゾルに浸す。ディスクは表面に触れないようにしてつか
む。ディスクは好ましくは機械によってゾルに浸す。デ
ィスクを所定の除去速度でゾルから取り出す。ディスク
の片側のコーティングを除去する。次にコーティングさ
れた基層を清潔なペトリ皿に入れ、蓋をし、室温で乾燥
する。焼結前に形成された状態の膜は亀裂、塊、ボイド
のない均一なものでなければならない。ディスクの面に
施されたこの浸漬コーティング工程は他の形の基層、例
えば平坦な四角形の石英基層にも適用できると理解され
る。
ゾルに浸す。ディスクは表面に触れないようにしてつか
む。ディスクは好ましくは機械によってゾルに浸す。デ
ィスクを所定の除去速度でゾルから取り出す。ディスク
の片側のコーティングを除去する。次にコーティングさ
れた基層を清潔なペトリ皿に入れ、蓋をし、室温で乾燥
する。焼結前に形成された状態の膜は亀裂、塊、ボイド
のない均一なものでなければならない。ディスクの面に
施されたこの浸漬コーティング工程は他の形の基層、例
えば平坦な四角形の石英基層にも適用できると理解され
る。
【００４１】手順４ 次の焼結工程は、環境温度から少なくとも１１００℃ま
での温度で操作でき、特に８００℃〜１１００℃のあい
だで正確で安定した内部温度を維持するように設計され
たさまざまなサイズの標準的実験室用炉で行うことがで
きる。そのような炉として例えばＬｉｎｄｂｅｒｇモデ
ル５１７４４または８９４−ＢｌｕｅＭが挙げられる。
手順３で作成したコーティングした基層を、標準的セラ
ミック製プレートの上に（上記のＬｉｎｄｂｅｒｇ炉で
は一般に行われるように）の上に、コーティングされた
面に触れないようにして、例えばピンセットを用いて慎
重に移す。このセラミック製プレートは、多数の基層を
炉に入れやすいように、またそこから取り出しやすいよ
うに焼結工程中キャリヤーとして用いる。炉温度は望み
のＨＡ：αＴＣＰ比率を達成するのに必要な温度に設定
する。Ｌｉｎｄｂｅｒｇモデル８９４−Ｂｌｕｅ Ｍの
ようなプログラミング可能な炉を用いると、通常は９２
０℃〜１１００℃のあいだで選ばれる所望の温度を、典
型的な場合１時間をこえることなく炉が維持するように
設定することができる。プログラミングできない炉の場
合、別個にタイマーを用いて、選んだ温度で必要な焼結
時間の終わりに操作者に炉を切るよう警告させる。炉の
運転を開始し、必要な操作温度まで加熱していくとき、
基層を乗せたセラミック製プレートを、炉が例えば８０
０℃という焼結温度に近づいた時点で炉に入れる。そし
て炉の扉を直ちに再び閉める。炉が必要な時間のあいだ
選んだ操作温度になるようにし、次に運転を自動的また
は手動で終わらせる。焼結した基層を乗せたセラミック
製プレートは炉内温度が約６０℃の触れてもがまんでき
る安全な温度まで冷えてからいつでも取り出してよい。
つぎに個々の基層は保存してもよく、最終の用途に向け
て包装してもよい。
での温度で操作でき、特に８００℃〜１１００℃のあい
だで正確で安定した内部温度を維持するように設計され
たさまざまなサイズの標準的実験室用炉で行うことがで
きる。そのような炉として例えばＬｉｎｄｂｅｒｇモデ
ル５１７４４または８９４−ＢｌｕｅＭが挙げられる。
手順３で作成したコーティングした基層を、標準的セラ
ミック製プレートの上に（上記のＬｉｎｄｂｅｒｇ炉で
は一般に行われるように）の上に、コーティングされた
面に触れないようにして、例えばピンセットを用いて慎
重に移す。このセラミック製プレートは、多数の基層を
炉に入れやすいように、またそこから取り出しやすいよ
うに焼結工程中キャリヤーとして用いる。炉温度は望み
のＨＡ：αＴＣＰ比率を達成するのに必要な温度に設定
する。Ｌｉｎｄｂｅｒｇモデル８９４−Ｂｌｕｅ Ｍの
ようなプログラミング可能な炉を用いると、通常は９２
０℃〜１１００℃のあいだで選ばれる所望の温度を、典
型的な場合１時間をこえることなく炉が維持するように
設定することができる。プログラミングできない炉の場
合、別個にタイマーを用いて、選んだ温度で必要な焼結
時間の終わりに操作者に炉を切るよう警告させる。炉の
運転を開始し、必要な操作温度まで加熱していくとき、
基層を乗せたセラミック製プレートを、炉が例えば８０
０℃という焼結温度に近づいた時点で炉に入れる。そし
て炉の扉を直ちに再び閉める。炉が必要な時間のあいだ
選んだ操作温度になるようにし、次に運転を自動的また
は手動で終わらせる。焼結した基層を乗せたセラミック
製プレートは炉内温度が約６０℃の触れてもがまんでき
る安全な温度まで冷えてからいつでも取り出してよい。
つぎに個々の基層は保存してもよく、最終の用途に向け
て包装してもよい。
【００４２】この改良方法により、ヒドロキシアパタイ
ト／αリン酸三カルシウムの薄膜は、一貫性を確保する
ためにさまざまな加工パラメータの変動を最小限に抑え
れば、一貫して所望の組成を有するものを生産すること
ができる。
ト／αリン酸三カルシウムの薄膜は、一貫性を確保する
ためにさまざまな加工パラメータの変動を最小限に抑え
れば、一貫して所望の組成を有するものを生産すること
ができる。
【００４３】本発明の好ましい具体例をここに詳細に述
べてあるが、本発明の技術的思想または添付の特許請求
の範囲から逸脱することなくこれに変更を加えることが
できることは、技術に熟練した人たちにより理解される
であろう。
べてあるが、本発明の技術的思想または添付の特許請求
の範囲から逸脱することなくこれに変更を加えることが
できることは、技術に熟練した人たちにより理解される
であろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ティモシー・ジェイ・エヌ・スミス カナダ国、ケイ７エム １エム１ オンタ リオ、キングストン、ピクウィック・プレ イス 21
Claims (6)
- 【請求項１】ｉ）リン酸アンモニウムの溶液を硝酸カル
シウムの溶液と混合してヒドロキシアパタイト含有ゾル
−ゲルを形成することによるゾル−ゲルの調製段階と、 ｉｉ）前記ゾル−ゲルの膜を基層の少なくとも片側にと
りつける段階と、 ｉｉｉ）上記基層上にコーティングされた上記膜を焼結
して上記リン酸カルシウム材の固体膜を形成する段階と
を含んでなり、 ｉｖ）上記膜内のリン酸カルシウム材の組成を最適にす
る温度範囲から選んだ温度で上記膜を焼結し、上記焼結
段階はヒドロキシアパタイトをαリン酸三カルシウムに
変換すること、このときそのような変換の程度は温度依
存性であることと、 ｖ）上記最適化された組成は、ヒドロキシアパタイトの
αリン酸三カルシウムに対する比率が５０：５０〜２
０：８０であることと、 ｖｉ）焼結温度を９２０℃〜１１００℃の範囲から選ぶ
こと、このとき焼結温度が高いほど、上記変換比率は上
限比率２０：８０に近づくこととを特徴とする、リン酸
カルシウム材の薄膜を、その上での骨細胞活性を支える
ために基層上に作成する方法。 - 【請求項２】 上記選定温度を９５０℃〜１０００℃と
し、約３３３：６６６の比率を達成する請求項１に記載
の方法。 - 【請求項３】 上記選定温度を約１１００℃とし、２
０：８０の比率を達成する請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 上記選定温度を９２０℃〜９５０℃と
し、５０：５０〜３３３：６６６の範囲の比率を達成す
る請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 上記選定温度を１０００℃〜１１００℃
とし、３３３：６６６〜２０：８０の範囲の比率を達成
する請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 上記選定温度を約９７５℃とし、３３
３：６６６の比率を達成する請求項１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51905795A | 1995-08-24 | 1995-08-24 | |
| US08/519057 | 1995-08-24 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004016865A Division JP2004209261A (ja) | 1995-08-24 | 2004-01-26 | リン酸カルシウム材の薄膜製造のための改良焼結方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0956805A true JPH0956805A (ja) | 1997-03-04 |
Family
ID=24066605
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7328473A Pending JPH0956805A (ja) | 1995-08-24 | 1995-12-18 | リン酸カルシウム材の薄膜製造のための改良焼結方法 |
| JP2004016865A Pending JP2004209261A (ja) | 1995-08-24 | 2004-01-26 | リン酸カルシウム材の薄膜製造のための改良焼結方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004016865A Pending JP2004209261A (ja) | 1995-08-24 | 2004-01-26 | リン酸カルシウム材の薄膜製造のための改良焼結方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5766669A (ja) |
| JP (2) | JPH0956805A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004524812A (ja) * | 2000-09-22 | 2004-08-19 | イミュネックス・コーポレーション | ＮＦ−κＢの受容体活性化剤のアゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニングアッセイ法 |
| JP2005193231A (ja) * | 2003-12-09 | 2005-07-21 | Fujitsu Ltd | 光触媒活性を有するアパタイト含有膜及びその製造方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143948A (en) * | 1996-05-10 | 2000-11-07 | Isotis B.V. | Device for incorporation and release of biologically active agents |
| DE69720316T2 (de) * | 1996-05-10 | 2004-04-01 | Chienna B.V. | Vorrichtung zur Aufnahme und Freigabe von biologisch aktiven Substanzen |
| US6248392B1 (en) | 1996-12-20 | 2001-06-19 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Ondersoek Tno | Method for manufacturing a fiber-reinforced bioactive ceramic implant |
| NL1004867C2 (nl) * | 1996-12-20 | 1998-06-23 | Tno | Met vezels versterkt bio-keramisch composietmateriaal. |
| JP3275032B2 (ja) * | 1997-03-03 | 2002-04-15 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 環境浄化材料及びその製造方法 |
| JP3896437B2 (ja) * | 1997-12-08 | 2007-03-22 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | リン酸カルシウム系皮膜の製造方法 |
| KR100353141B1 (ko) * | 1998-09-17 | 2002-09-18 | 주식회사 오스코텍 | 고농도 칼슘포스페이트 과포화 용액의 제조 및 이를 이용한 칼슘포스페이트 결정 박막 형성 방법 |
| US7169373B2 (en) * | 1999-07-14 | 2007-01-30 | Calcitec, Inc. | Tetracalcium phosphate (TTCP) having calcium phosphate whisker on surface and process for preparing the same |
| US7270705B2 (en) * | 1999-07-14 | 2007-09-18 | Jiin-Huey Chern Lin | Method of increasing working time of tetracalcium phosphate cement paste |
| US6960249B2 (en) * | 1999-07-14 | 2005-11-01 | Calcitec, Inc. | Tetracalcium phosphate (TTCP) having calcium phosphate whisker on surface |
| US7094282B2 (en) * | 2000-07-13 | 2006-08-22 | Calcitec, Inc. | Calcium phosphate cement, use and preparation thereof |
| US6840995B2 (en) * | 1999-07-14 | 2005-01-11 | Calcitec, Inc. | Process for producing fast-setting, bioresorbable calcium phosphate cements |
| US6426114B1 (en) * | 2000-05-02 | 2002-07-30 | The University Of British Columbia | Sol-gel calcium phosphate ceramic coatings and method of making same |
| US7156915B2 (en) * | 2000-07-13 | 2007-01-02 | Calcitec, Inc. | Tetracalcium phosphate (TTCP) with surface whiskers and method of making same |
| US7160382B2 (en) * | 2000-07-13 | 2007-01-09 | Calcitec, Inc. | Calcium phosphate cements made from (TTCP) with surface whiskers and process for preparing same |
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| US7118705B2 (en) | 2003-08-05 | 2006-10-10 | Calcitec, Inc. | Method for making a molded calcium phosphate article |
| US7163651B2 (en) | 2004-02-19 | 2007-01-16 | Calcitec, Inc. | Method for making a porous calcium phosphate article |
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| CA2545185A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Calcitec, Inc. | Spinal fusion procedure using an injectable bone substitute |
| KR100583849B1 (ko) * | 2004-01-20 | 2006-05-26 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 인산칼슘 화합물의 폴리메릭 졸 제조방법 |
| CA2629600C (en) | 2005-11-14 | 2011-11-01 | Biomet 3I, Inc. | Deposition of discrete nanoparticles on an implant surface |
| JP4919519B2 (ja) | 2006-03-17 | 2012-04-18 | 学校法人近畿大学 | 生体親和性透明シート、その製造方法、及び細胞シート |
| ES2545781T3 (es) | 2008-01-28 | 2015-09-15 | Biomet 3I, Llc | Implante superficial con mayor hidrofilia |
| US8641418B2 (en) | 2010-03-29 | 2014-02-04 | Biomet 3I, Llc | Titanium nano-scale etching on an implant surface |
| ES2671740T3 (es) | 2012-03-20 | 2018-06-08 | Biomet 3I, Llc | Superficie de tratamiento para una superficie de implante |
| JP6104651B2 (ja) * | 2013-03-11 | 2017-03-29 | 株式会社シャローム | リン酸カルシウム系化合物 |
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| DE3711426A1 (de) * | 1987-04-04 | 1988-10-13 | Mtu Muenchen Gmbh | Implantat mit bioaktivem ueberzug |
| DE3865421D1 (de) * | 1987-12-23 | 1991-11-14 | Sumitomo Chemical Co | Hydroxyapatit enthaltende beschichtungsfluessigkeit und verfahren zur herstellung eines hydroxyapatitueberzugs unter verwendung derselben. |
| EP0328041B1 (en) * | 1988-02-08 | 1994-09-07 | Mitsubishi Chemical Corporation | Ceramic implant and process for its production |
| JPH062154B2 (ja) * | 1988-03-30 | 1994-01-12 | 工業技術院長 | リン酸カルシウム系物質コーティング用粉体、コーティング方法及び複合生体セラミックス |
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1995
- 1995-12-18 JP JP7328473A patent/JPH0956805A/ja active Pending
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1997
- 1997-10-30 US US08/960,702 patent/US5766669A/en not_active Expired - Lifetime
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2004
- 2004-01-26 JP JP2004016865A patent/JP2004209261A/ja active Pending
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Also Published As
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| US5766669A (en) | 1998-06-16 |
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