JPH0948741A

JPH0948741A - モノフルオロ誘導体の選択的製造方法

Info

Publication number: JPH0948741A
Application number: JP8182962A
Authority: JP
Inventors: Sergej Pasenok; ゼルゲイ・パゼノク; Wolfgang Appel; ヴォルフガング・アッペル
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1995-07-14
Filing date: 1996-07-12
Publication date: 1997-02-18
Also published as: CA2181134A1; US5780672A; DE19525727A1; EP0753497A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】酸あるいはアルコールのＯＨ基を、選択的に
フッ素原子で置換できる選択的なモノフルオロ誘導体の
製造方法を提供する。【解決手段】下式（１）で表される化合物の製造方法
であって、下式（２）からなるアルコールあるいはカルボン酸を（ここで、Ｒ^１´、Ｒ^２´、Ｒ^３´はそれぞれ独立して
おり、Ｈ、炭素数１〜１２のアルキル基、ＰｈＣＨ₂、
ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＨ₂、炭素数５〜７のシクロアルキル
基、炭素数６〜１２のアリール基、Ｃ₆Ｆ₅、−ＣＯ₂Ｃ₂
Ｈ₅あるいは、Ｒ^１´、Ｒ^２´、Ｒ^３´のうち２つの基
がいっしょになって、＝Ｏである。）、下式（３）のフ
ッ素化剤とを反応させることを特徴とする前記製造方
法。（ここで、Ｘは、Ｐ、Ｎ、Ｐ（ＮＲ₂）₃あるいはＡｓで
あり、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基である。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、モノフルオロ誘導
体の選択的製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】フッ素は、化合物の生物化学的活性につ
き、パワフルで、時には予想外の効果をもたらすことが
知られている。生物化学的活性分子において、水素ある
いは水酸基を、フッ素で置換することにより、しばし
ば、より高い、あるいは改良された選択性を有する、同
様な化合物をもたらすものである。特に、ステレオロイ
ド、アルカロイド、アミノ酸において、これらのことが
観察されるものである（Ｊ．Ｔ．ウェルチ，テトラヘド
ロンＶ．４３，Ｎ１４，ｐｐ．３１２３−３１９
７，１９８７参照）。

【０００３】有機分子へのフッ素原子の選択的導入は、
すなわち、生物化学的、機械的及び構造研究において、
価値ある反応であり、またこれらの分子の生物化学的活
性や化学反応性を高めるものでもある。

【０００４】水酸基を、フッ素で直接置換することによ
り、脂肪族のモノフルオロ化合物を作ることが、例え
ば、Ｃ．Ｍ．シャーツによって本文献（Ｍｏｄｅｒｎ
ＭｅｔｈｏｄｓｔｏＰｒｅｐａｒｅＭｏｎｏｆｌ
ｕｏｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｏｒ
ｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖ．２１，ｐｐ．１２５−４
１５）に記載されている。

【０００５】さらに、α，α−ジフルオロアミン（フル
オロアミノ剤、ＦＡＲ）が、穏やかな、水酸基をフッ素
で置換するフルオロ化剤として知られている。第１アル
コールまたはカルボン酸を、下記化合物（ａ）（ヤロベ
ンコ剤／Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ）あるいは下記化合物
（ｂ）（イチカーバ剤／Ｉｓｃｈｉｋａｖａ）と反応さ
せることにより、一般に、所望のモノフルオロ誘導体を
高い収率で得られ、しかも副産物が少ないということが
知られている（Ｎ．Ｎ．ヤロベンコ／Ｙａｒｏｖｅｎｋ
ｏら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎ
ｓ．，２９，２１２５（１９５９）；（Ｒ．Ｌ．プルエ
ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２，３６４６
（１９５０）。

【０００６】

【化４】

【化５】

【化６】

【化７】（ここで、Ｒは、アルキルまたはフェニルである。）

【０００７】これらの方法は、特に、ステロイド、アル
カロイド、炭水化物のモノフルオロ誘導体に適している
（Ｇ．Ｂ．スペロら．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，１１，７６
９，（１９６８）；ＵＳ−Ａ−３１３７７０１）。

【０００８】しかしながら、有機化学の製造にあたり、
α，α−ジフルオロアミンの使用は、数々の問題点を有
している。すなわち、これらの化合物は、大変不安定で
あり、２日以内に分解してしまい、そのため、実験室で
使用する際にも大変困難であり、あるいは工業的な使用
においても、実質的に使用を不可能にしているのであ
る。保管における不安定さのため、α，α−ジフルオロ
アミンは、市販されていないのである（Ｏｒｇ．Ｒｅａ
ｃｔ．，Ｂ２１，ｐｐ．１５９）。

【０００９】さらに、アルコールあるいはカルボン酸と
の反応により、相当するカルボン酸のアミドを生成する
が、フッ素化された化合物から分離することが困難であ
るという問題があり、特に高沸点のアルコールや酸フッ
化物の場合には大きな問題である。

【００１０】ＯＨ基をＦで置換する公知のフルオロ化剤
としては、例えば、ＳＦ_４、（Ｃ_２Ｈ_５）_２ＮＳＦ_３，
Ｃ_６Ｈ_５ＰＦ_４，（Ｃ_６Ｈ_５）_２ＰＦ_３及び（Ｃ
_６Ｈ_５）_３ＰＦ_２（Ｙ．コバヤシら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１６，１００９（１９６８）；Ｗ．
Ｃ．スミス，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８２，６
１６７（１９６０））．これらのフルオロ化剤の本質的
問題としては、高毒性、低適用性及び反応を、クローズ
系で、しかも減圧下で行わなければならないという点で
ある。

【００１１】

【化８】

【００１２】さらにまた、例えば、ＫＦ、ＣｓＦあるい
は（Ｃ₄Ｈ₉）₄ＮＦを出発物質としたモノフルオロ誘導
体の製造方法が知られている。しかしながら、これらの
フルオロ化剤は、直接ＯＨ−Ｆ交換反応をすることがで
きず、フッ素で置換するために、ハロゲン原子あるいは
スルフォン酸を必要とするものである。

【００１３】

【化９】

【００１４】

【発明が解決する課題】すなわち、以下に示すところの
本発明の目的は、酸あるいはアルコールのＯＨ基を、選
択的にフッ素原子で置換できるものとし、上述した欠点
を解消した製造方法を提供することである。

【００１５】

【課題を解決するための手段】最近、下式（２）あるい
は（３）で表される誘導体のＯＨ基を、アンモニア、ア
ルソニウム、あるいは下式（４）のフォスフォニウム生
成物と反応させた場合には、下式（１）で表されるモノ
フルオロ誘導体を、技術的に簡単な方法で、しかも高い
収率で作ることができることがわかってきた。

【００１６】すなわち、本発明は、下式（１）で表され
る化合物の製造方法であって、

【化１０】（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ独立しており、
Ｈ、炭素数１〜１２のアルキル基、ＰｈＣＨ₂、ＣＨ₂＝
ＣＨ−ＣＨ₂、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素
数６〜１２のアリール基、Ｃ₆Ｆ₅、−ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅ある
いは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３のうち２つの基がいっしょにな
って、＝Ｏである。）、下式（２）で表されるアルコー
ルあるいはカルボン酸を、

【化１１】（ここで、Ｒ^１´、Ｒ^２´、Ｒ^３´はそれぞれ独立して
おり、Ｈ、炭素数１〜１２のアルキル基、ＰｈＣＨ₂、
ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＨ₂、炭素数５〜７のシクロアルキル
基、炭素数６〜１２のアリール基、Ｃ₆Ｆ₅、−ＣＯ₂Ｃ₂
Ｈ₅あるいは、Ｒ^１´、Ｒ^２´、Ｒ^３´のうち２つの基
がいっしょになって、＝Ｏである。）、下式（３）で表
されるフッ素化剤と反応させることを特徴とする前記製
造方法である。

【００１７】

【化１２】（ここで、Ｘは、Ｐ、Ｎ、Ｐ（ＮＲ₂）₃あるいはＡｓで
あり、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基である。）

【００１８】当該反応は、溶剤中でも、あるいは非溶剤
でも実施することが可能である。本発明に基づいて使用
される溶剤としては、反応条件において不活性なもので
あれば、いずれも使用可能であるが、例えば、ジクロロ
メタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ヘキサンあるいはベンゼンである。

【００１９】反応温度としては、一般的には、０〜１０
０℃であり、より好適には０〜７０℃である。また、反
応時間としては、１〜１２時間であるが、より好適には
１〜６時間である。

【００２０】また、本発明における、前記式（２）で表
される化合物：前記式（３）で表される化合物の化学量
論比率としては、１：０．６〜１：２が好適である。

【００２１】反応終了後、反応混合物を、低沸点のフッ
素誘導体あるいは例えばエーテルあるいはジクロロメタ
ンの抽出物用のコールドトラップが設けられている状態
で、溶剤を真空状態（１ｍｍＨｇ）で蒸発させ、水で洗
浄し、それから乾燥し、溶剤を除去した。

【００２２】アルコールの反応においては、６０〜８０
％の収率が得られた。酸との反応においては、アシルフ
ルオライドが、８０〜９５％の収率が得られたが、より
好適には、８５〜９０％の収率であった。

【００２３】式（３）で表される化合物の製造方法は、
公知である（Ｒ．Ｌ．プルエら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，７４，１６３３（１９５２）参照）。出発物
質として使用できるのは、例えば、ヘキサフルオロシク
ロブテン、及び、相当する窒素、リンあるいはヒ素化合
物である。式（３）の生成物は、すでにジオキソシクロ
ベタインの合成に使用されている。

【００２４】出発物質としての適当な、Ｎ（窒素）、Ｐ
（リン）あるいはＡｓ（ヒ素）化合物の例としては、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、トリ（ジエチルアミノ）フォスフィンあるいはトリ
エチルヒ素である。

【００２５】式（２）で表される、高い反応性化合物の
例としては、メタノール、ブタノール、２−ブタノー
ル、ベンジルアルコール、アリルアルコール、３−フェ
ニル−１−プロパノール、メチルα−ヒドロキシイソブ
チレート、安息香酸、ペンタフルオロ安息香酸および酢
酸である。

【００２６】出発物質は、お互いに、一般に、０〜５０
℃の温度で、１〜６時間反応させられるものである。

【００２７】本発明の製造方法により、式（３）の生成
物が、ＯＨ基をＦ（フッ素）で置換できるということは
驚くべきことである。なぜならば、公知技術によれば、
ＯＲ基によるＦ（フッ素）の置換が予想されていたから
である（Ｒ．Ｌ．プルエら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７４，１６３３（１９５２）参照）。

【００２８】本発明の製造方法は、種々の利点を有して
おり、すなわち、例えば、式（３）のフッ素化剤は、
α，α−ジフロロ−アミンと比べて、水分が無い状態で
長期間安定である。加えて、本発明に使用される式
（３）のフッ素化剤は、ターシャリーアミンあるいは相
当するリン化合物やヒ素化合物を、容易に得られるパー
フルオロシクロアルカンと反応させることにより、簡単
にかつ高収率で合成することが可能である。

【００２９】

【化１３】

【００３０】本発明の製造方法のさらなる利点は、フッ
素化後に得られる式（４）の反応物が、高融点を有する
化合物であって、溶解性が低いということであり、その
ため、所望のモノフルオロ誘導体を簡単に分離できるの
である。

【００３１】

【化１４】

【００３２】式（１）の化合物は、既に述べられたよう
に、生物化学的に活性化合物の分離における、最初の価
値ある前駆体である。加えて、これらの化合物は、例え
ばフッ素含有ヘテロサイクルや着色剤の製造におけるシ
ントンス（ｓｙｎｔｈｏｎｓ）として、使用可能であ
る。

【００３３】

【発明の実施の形態】

（実施例１）トリエチルアンモニウム−２，２，３，３，４，４−ヘ
キサフルオロシクロブタンの合成：１６．２ｇ（０．１
モル）のパーフルオロシクロブテンと１０．１ｇ（０．
１モル）のトリエチルアミンを圧力容器に充填し、０℃
で６時間反応させた。沈殿物を、真空状態で、乾燥させ
た。収率：９２％融点：１０５〜１０７℃（分解温度）

【００３４】（実施例２）トリ（ジエチルアミノ）フォスフォニウム−２，２，
３，３，４，４−ヘキサフルオロシクロブタンの合成：
５０ｍｌのジエチルエーテル中の２４．７ｇ（０．１モ
ル）のトリ（ジエチルアミノ）フォスフィンを三首フラ
スコに、ドライアイスおよびクーラーとともに導入し、
−３０℃の温度で、１７．８ｇ（０．１１モル）のパー
フルオロシクロブテンを添加した。反応混合物を、−３
０℃で１時間反応させた後、溶剤を真空状態で、蒸発さ
せた。収率：９５％融点：１１０〜１１２℃

【００３５】（実施例３）ベンゾイルフルオライド１００ｍｌのジクロロメタン中の０．１モルのベンゾイ
ン酸を、温度計及びバブルカウンター付きの三首フラス
コに導入し、０．０６モルのトリエチルアンモニウム−
２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロシクロブタン
を、水分のない状態で添加した。反応混合物を、室温で
１時間撹拌した後、さらに４０℃で２時間撹拌した。溶
剤とベンゾイルフルオライドを、真空状態（１ｍｍＨ
ｇ）のコールドトラップにより濃縮した。ジクロロメタ
ン（ＣＨ２Ｃｌ２）を蒸発除去し、さらに製品を真空状
態で蒸発させ、純粋化した。収率：９３％沸点：４８℃／２０ｍｂａｒ

【００３６】（実施例４）ペンタフルオロベンゾイルフルオライドペンタフルオロベンゾイルを出発物質とした以外は、実
施例３と同様の合成を行った。収率：９８％沸点：５０〜５３℃／２４ｍｂａｒ

【００３７】（実施例５）酢酸フルオライド酢酸を出発物質とした以外は、実施例３と同様の合成を
行った。収率：８１％沸点：２１〜２２℃

【００３８】（実施例６）ベンジルフルオライド１００ｍｌのジクロロメタン中の０．１モルのベンジル
アルコールの溶液に、０．１５モルのトリエチルアンモ
ニウムヘキサフルオロシクロブタンを、水分のない状態
で添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した後、
さらに４０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合
物を、コールドトラップにより濃縮し、生成したジオキ
ソベタインを除去した。溶剤を大気圧下で蒸発除去し、
さらに製品を真空状態で蒸発させ、純粋化した。収率：７２％沸点：６０℃／２０ｍｂａｒ

【００３９】（実施例７）２−フルオロブタン出発物質として、２−ブタノールを用い、溶剤を使用し
なかった他は、実施例６と同様の合成を行った。収率：６８％沸点：２０〜２４℃

【００４０】（実施例８）オクチルフルオライド出発物質として、オクタノールを用い他は、実施例６と
同様の合成を行った。収率：６３％沸点：１４３℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 22/08 9546−4ＨＣ０７Ｃ 22/08 67/307 9546−4Ｈ 67/307 69/62 9546−4Ｈ 69/62

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下式（１）で表される化合物の製造方法
であって、【化１】（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれお互いに独立し
ており、Ｈ、炭素数１〜１２のアルキル基、ＰｈＣ
Ｈ₂、ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＨ₂、炭素数５〜７のシクロアル
キル基、炭素数６〜１２のアリール基、Ｃ₆Ｆ₅、−ＣＯ
₂Ｃ₂Ｈ₅あるいは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３のうち２つの基が
いっしょになって、＝Ｏである。）、下式（２）からな
るアルコールあるいはカルボン酸を【化２】（ここで、Ｒ^１´、Ｒ^２´、Ｒ^３´はそれぞれ独立して
おり、Ｈ、炭素数１〜１２のアルキル基、ＰｈＣＨ₂、
ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＨ₂、炭素数５〜７のシクロアルキル
基、炭素数６〜１２のアリール基、Ｃ₆Ｆ₅、−ＣＯ₂Ｃ₂
Ｈ₅あるいは、Ｒ^１´、Ｒ^２´、Ｒ^３´のうち２つの基
がいっしょになって、＝Ｏである。）、下式（３）のフ
ッ素化剤とを反応させることを特徴とする前記製造方
法。【化３】（ここで、Ｘは、Ｐ、Ｎ、Ｐ（ＮＲ₂）₃あるいはＡｓで
あり、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基である。）
【請求項２】前記反応の温度が、０〜７０℃であるこ
とを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】前記反応の時間が、１〜１２時間である
ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】前記式（２）で表される化合物：前記式
（３）で表される化合物の比率が、１：０．６〜１：２
であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】前記式（１）で表される化合物の、生物
活性化合物の製造における前駆体としての使用。
【請求項６】前記式（１）で表される化合物の、シン
トンス（ｓｙｎｔｈｏｎｓ）としての使用。