JPH0912449A - 貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 インドメタシンを配合した貼付基剤におい
て、プロピレングリコールと、炭素数４〜６を有する二
価アルコールとを併用して配合することを特徴とする貼
付剤。 【効果】 本発明によれば、貼付基剤に対し、従来は経
皮吸収性が悪かったインドメタシンの経皮吸収性を高
め、その薬理作用を最大限に引き出すことができるもの
である。しかも、本発明によれば、内服投与した場合に
は消化器障害等の副作用が生じるインドメタシンを直接
患部に効率的に経皮投与することができ、この点でも治
療の安全性に寄与するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、貼付基剤にインドメタ
シンを配合した貼付剤に関し、更に詳述すると、インド
メタシンの経皮吸収率が高く、優れた消炎鎮痛作用を有
すると共に、皮膚に対する安全性が高い貼付剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来よ
り、インドメタシンは整形外科領域で慢性関節リウマ
チ、変形性関節炎等の治療に使用され、優れた効果が認
められている。しかし、一方では内服投与した場合に消
化器障害等の副作用が生じるという点が問題視されてい
た。

【０００３】この点を解決する手段として、近年インド
メタシンを配合した液剤、軟膏剤、パップ剤等の各種外
用剤が開発され、インドメタシンを直接皮膚に適用する
ことが可能になった。

【０００４】しかしながら、インドメタシンは水不溶性
であるため、単にその粉末を貼付基剤に配合したのでは
充分に経皮吸収させることができず、従ってインドメタ
シンを溶解した状態で基剤に配合する必要があるが、従
来よりインドメタシンの良溶媒として知られるエチルア
ルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール
などの１価のアルコール類を用いた場合、低級アルコー
ル類は水と容易に混和するため、基剤中におけるインド
メタシンの溶解度が極端に低下し、インドメタシンの配
合量を制限せざるを得ない。一方、低級アルコール類を
溶媒として薬理効果が期待できる量のインドメタシンを
基剤に配合しようとすると、低級アルコール類を極端に
高濃度で配合しなければならず、皮膚への安全性の点で
好ましくない。

【０００５】本発明は上記事情に鑑みなされたもので、
インドメタシンの経皮吸収率が高く、その薬理効果を充
分発揮させることができると共に、皮膚に対する安全性
が高いインドメタシンを有効成分とする貼付剤を提供す
ることを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段及び作用】本発明者らは、
貼付基剤中のインドメタシンの経皮吸収率を高めること
につき鋭意検討を行った結果、貼付基剤にインドメタシ
ンと共に、プロピレングリコールと炭素数４〜６を有す
る二価アルコールとを併用して配合することにより、上
記目的が効果的に達成されることを知見した。

【０００７】即ち、インドメタシンを貼付基剤に配合し
た場合、これはプロピレングリコールを単独で配合して
もその量が少ないとインドメタシンの効果を充分に発揮
させることができず、一方プロピレングリコールを多量
に配合すると、皮膚刺激性が高くなる。また、１，３−
ブチレングリコール等の炭素数４〜６の二価アルコール
を単独で配合してもインドメタシンの経皮吸収効果は充
分高められない。ところが、プロピレングリコールと炭
素数４〜６の二価アルコールとを併用した場合、インド
メタシンの溶解度が低い場合でも、インドメタシンの経
皮吸収性を向上させ、高い消炎鎮痛効果を有する貼付基
剤が得られると共に、皮膚に対する安全性の高い貼付基
剤が得られることを知見し、本発明をなすに至ったもの
である。

【０００８】以下、本発明につき更に詳しく説明する。
本発明にかかる貼付剤は、貼付基剤にインドメタシンを
配合すると共に、プロピレングリコールと炭素数４〜６
を有する二価アルコールとを併用配合してなるもので、
これによりインドメタシンの経皮吸収性が高められるも
のである。

【０００９】ここで、インドメタシンの配合量は基剤全
体の０．１〜２％（重量％、以下同様）、特に０．３〜
１％とすることが好ましい。インドメタシンの配合量が
０．１％未満では充分な薬理効果が得られず、２％を超
えると薬理効果は充分得られるが、皮膚刺激性の点で好
ましくない。

【００１０】また、プロピレングリコールの配合量は基
剤全体の０．５〜１５％、特に１〜１０％とすることが
好ましい。この配合量が０．５％未満では経皮吸収性が
高まらず、１５％を超えると皮膚刺激が認められ、安全
性上好ましくない。

【００１１】本発明においては、プロピレングリコール
と共に更に炭素数４〜６の二価アルコールを配合する。
この二価アルコールとしては、１，３−ブチレングリコ
ール、ジプロピレングリコール、３−メチル−１，３−
ブチレングリコール、２−メチル−２，４−ペンタンジ
オールなどが挙げられ、これらの１種を単独で、又は２
種以上を組み合せて用いることができる。この二価アル
コールの配合量は、基剤全体の０．５〜３０％とするこ
とが好ましく、特に１〜２０％とすることが好適であ
る。上記二価アルコールの配合量が０．５％未満では経
皮吸収促進効果が得られず、３０％を超えると基剤の粘
性が極端に減少して製造性の点で問題になる場合があ
る。なお、上記二価アルコールは、炭素数７以上では経
皮吸収促進効果が得られない。

【００１２】本発明の貼付剤は、貼付基剤を支持体に塗
布することによって得ることができるが、この場合貼付
基剤に使用される粘着剤は、該貼付剤を常温で皮膚表面
に長時間固定し得る粘着力があれば充分で、特に限定さ
れず、例えば水系、アクリル系、ゴム系、シリコーン樹
脂系などの粘着剤が利用され得る。

【００１３】水系粘着剤として調製する場合、その組成
には特に制限はなく、いずれの組成のものも使用でき、
ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン・
ビニルアセテート共重合体、カルボキシビニル共重合
体、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース塩、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、アルギン酸ソーダ、ゼラチン、ペクチン、ポ
リエチレンオキサイド、メチルビニルエーテル・無水マ
レイン酸共重合体、カルボキシメチルスターチ等の１種
又は２種以上の水溶性高分子物質（配合量通常基剤全体
の１〜１５％）、カオリン、ベントナイト、モンモリロ
ナイト、酸化チタン、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、
無水ケイ酸等の１種又は２種以上の無機粉体（配合量通
常基剤全体の０〜１０％）、グリセリン、ソルビトー
ル、ピロリドンカルボン酸ソーダ、乳酸ナトリウム等の
１種又は２種以上の保湿剤（配合量通常基剤全体の０〜
２０％）及び水を適宜割合で混合したものなどを使用す
ることができる。

【００１４】この場合、このような水系粘着剤としては
金属イオン架橋型含水ゲル基剤、特にポリアクリル酸及
びポリアクリル酸塩を含有し、更にカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム及び／又はアルギン酸アルカリ金属
塩を含有する非ゼラチン系基剤を好ましく使用し得る。
即ち、上記組成の含水ゲル基剤は粘着力が強く、かつ含
水率も高く、保型性に優れているため、この含水ゲル基
剤を用いることにより、これにインドメタシンを配合し
た場合、この有効成分が皮膚に効率的に吸収されるもの
である。なお、上記組成の含水ゲル基剤は、ポリアクリ
ル酸とポリアクリル酸塩との配合比率を変えることによ
り、任意のｐＨを有する基剤を得ることができるもので
あるが、この場合ポリアクリル酸とポリアクリル酸塩の
配合比は１：９〜８：２とすることが好ましく、ポリア
クリル酸重量がポリアクリル酸−ポリアクリル酸塩重量
の１／１０より少ないと肌への充分な粘着力が得られな
い場合があり、またポリアクリル酸−ポリアクリル酸塩
重量の８／１０より多いと充分な増粘が行われず、膏体
がダレる場合が生じる。更に、上記成分からなる含水ゲ
ル基剤を多価金属塩により金属架橋する場合、多価金属
塩としては塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ア
ルミニウム、カリミョウバン、アンモニウムミョウバ
ン、鉄ミョウバン、硫酸アルミニウム、硫酸第二鉄、硫
酸マグネシウム、ＥＤＴＡ−カルシウム、ＥＤＴＡ−ア
ルミニウム、ＥＤＴＡ−マグネシウム、塩化第一錫等の
可溶性塩、水酸化カルシウム、水酸化第二鉄、水酸化ア
ルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸アルミニウム、クエン酸カルシウム、硫酸バリウム、
水酸化バリウム、アルミニウムアラントイネート、酢酸
アルミニウム、アルミニウムグリシナール、水酸化第一
錫、α−錫酸等の微溶性又は難溶性塩などから選ばれる
１種又は２種以上、更に架橋反応の速度調整剤としてＥ
ＤＴＡ−２ナトリウム、クエン酸、酒石酸、尿素、アン
モニア等の金属イオンに対してキレートもしくは配位能
を持つ有機酸、有機酸塩、有機塩基などを配合し得る。

【００１５】アクリル系粘着剤では、その粘着性などか
ら、特に、炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メ
タ）アクリル酸とから得られる（メタ）アルキル酸アル
キルエステルの（共）重合体及び／又は上記（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーと
の共重合体が好適に用いられる。

【００１６】上記（メタ）アクリル酸エステルとして
は、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリ
ル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エ
チルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デ
シル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、ア
クリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル
酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸２−
エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリ
ル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸
ステアリルなどがある。上記官能性モノマーには、水酸
基を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマ
ー、アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノ
マーなどが挙げられる。水酸基を有するモノマーとして
は、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒド
ロキシプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシ
アルキル（メタ）アクリレートがある。カルボキシル基
を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸
などのα，β不飽和カルボン酸、マレイン酸ブチルなど
のマレイン酸モノアルキルエステル、マレイン酸、クマ
ル酸、クロトン酸などがある。無水マレイン酸もマレイ
ン酸と同様の（共）重合成分を与える。アミド基を有す
るモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチルアクリ
ルアミド、ジエチルアクリルアミドなどのアルキル（メ
タ）アクリルアミド；ブトキシメチルアクリルアミド、
エトキシメチルアクリルアミドなどのアルキルエーテル
メチロール（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリ
ルアミド、ビニルピロリドンなどがある。アミノ基を有
するモノマーとしては、ジメチルアミノアクリレートな
どがある。上記以外の共重合性モノマーと酢酸ビニル、
スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロ
トリル、エチレン、プロピレン、ブタジエンなどが挙げ
られ、これらが共重合されていてもよい。粘着剤中には
（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（共）重合成分
として３０％以上含有されることが好ましい。

【００１７】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合成イ
ソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテ
ル、ポリウレタン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジ
エン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体などが用
いられる。シリコーン樹脂系粘着剤としては、ポリオル
ガノシロキサンなどのシリコーンゴムが用いられる。

【００１８】更に、本発明においては、基剤に上記成分
に加えて必要に応じ各種配合剤、例えばロジン系樹脂、
ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹
脂、テルペンフェノール樹脂などの粘着付与剤、液状ポ
リブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソプレン、液状
ポリアクリレート、ラッテクスなどの可塑剤、架橋ゲル
化剤として種々の多価金属塩、ジアルデヒドデンプン等
の有機架橋化剤、有効成分の安定配合剤として、流動パ
ラフィン、植物油、豚脂、牛脂、高級アルコール、高級
脂肪酸、活性剤等の適宜成分を配合することができる。

【００１９】なお、本発明においては、インドメタシン
のｐＫａが４．５であることから、貼付基剤としてｐＨ
が４〜６．５の弱酸性のものを用いることが好ましく、
これにより非解離型のインドメタシン分子の割合が増大
するため、インドメタシンの経皮吸収率がより高まると
共に、保存安定性が向上する。

【００２０】貼付剤の支持体としては、貼付剤に通常使
用される支持体が用いられる。この様な支持体の素材と
しては、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチ
レンテレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合
体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化
ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩
化ビニリデン、アルミニウムなどがある。これらは例え
ば単層のシート（フィルム）や二枚以上の積層（ラミネ
ート）体として用いられる。アルミニウム以外の素材は
織布や不織布としても利用してもよい。

【００２１】本発明の貼付基剤は常法に従って製造し
得、例えば水性パップ剤は、上記各成分を練合してペー
スト状に調製し、これを上記支持体に塗布し、必要によ
りポリエチレンフィルム等のフェイシングを被覆するこ
とによって得られるものである。更に例えば、アクリル
系、ゴム系、シリコーン系粘着剤組成物の場合は上記支
持体表面に薬物と界面活性剤とを含有する粘着剤層が形
成され貼付剤が得られる。当該粘着剤層を形成するに
は、溶剤塗工法、ホットメルト塗工法、電子線エマルジ
ョン塗工法などの種々の塗工法が用いられ得る。中でも
溶剤塗工法が好適に用いられる。溶剤塗工法で粘着剤層
を形成するには、例えば、粘着剤を適当な溶媒で希釈
し、これに薬物、界面活性剤、脂肪酸エステル、更に必
要に応じて配合剤を均一に混合し、得られた溶液を支持
体表面に塗布・乾燥する。溶液を直接支持体表面に塗布
せずにシリコーン樹脂などをコーティングした剥離紙上
に塗布し、乾燥後に支持体と密着させてもよい。このよ
うな剥離紙は、使用時まで粘着剤の粘着表面を保護する
ために用いられる。溶剤塗工法以外の塗工法においても
粘着剤層形成後、この表面を保護するために剥離紙を配
することが推奨される。粘着剤層の厚みも使用目的によ
って異なるが、通常、３０〜２００μｍである。３０μ
ｍを下回ると必要量の薬物を含有することができず、粘
着性も不充分である。２００μｍを上回ると支持体付近
の粘着剤層に含有される薬物が充分拡散せず、薬物放出
性が低下する。

【００２２】

【発明の効果】本発明によれば、貼付基剤に対し、従来
は経皮吸収性が悪かったインドメタシンの経皮吸収性を
高め、その薬理作用を最大限に引き出すことができるも
のである。しかも、本発明によれば、内服投与した場合
には消化器障害等の副作用が生じるインドメタシンを直
接患部に効率的に経皮投与することができ、この点でも
治療の安全性に寄与するものである。

【００２３】

【実施例】以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具
体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限される
ものではない。

【００２４】〔実施例、比較例〕表１〜３に示す各成分
を常法に従いヘンシェルミキサーにより混合撹拌し、こ
れを不織布上に１００ｇ／ｍ²になるように均一に塗布
して、ポリエチレンフィルムのフェーシングを施し、貼
付剤を製造した。

【００２５】〔実験１〕インドメタシンの血中濃度測定 ウィスター系雄性ラット体重１４０〜１６０ｇ１０匹を
１群として実験に供した。ラットは実験前日に腹部を剃
毛した。実験当日、剃毛した部分に３×５ｃｍの大きさ
とした貼付剤を貼り、個別ケージで飼育した。１、２、
３、４、６、８時間後の６回、ラットをエーテル麻酔
下、血液を採取した。血液は直ちに遠心分離後、血漿成
分を分取し高速液体クロマトグラフィー分析に供した。
インドメタシンの血中濃度はあらかじめ定めておいた検
量線より計算し、血中濃度下面積（ＡＵＣ）を血中濃度
解析ソフトを用いて計算した。

【００２６】〔実験２〕カラゲニン足浮腫試験 体重１４０〜１６０ｇのウィスター系雄性ラットを一群
１０匹として用い、各ラットの右後肢の足容積をボリュ
ームディファレンシャルメーターで測定した後、１％カ
ラゲニン懸濁液０．１ｍｌを同足蹠皮下にそれぞれ注射
する。貼付剤は起炎剤注射４時間前に右後肢に貼付して
おき、注射後の右後肢の足容積を上記メーターで測定
し、注射前後の足容積の差から下記式により浮腫率と各
貼付剤の浮腫抑制率を求めた。なお、試験中に貼付した
貼付剤をラットが咬んだり舐めたりしないようにラット
の頭部から前肢にかけて黒布袋で覆った。また、比較の
ため注射４時間前に貼付剤を貼付しない対照群について
も同様の試験を行った。 浮腫率（％）＝［（Ｖｔ−Ｖｎ）／Ｖｎ］×１００ Ｖｎ：カラゲニン注射前の足容積 Ｖｔ：カラゲニン注射４時間後の足容積 浮腫抑制率（％）＝［（Ｅｃ−Ｅｔ）／Ｅｃ）］×１０
０ Ｅｃ：対照群の平均浮腫率 Ｅｔ：貼付剤貼付群の平均浮腫率

【００２７】〔実験３〕パッチテスト 健常男子２０名の上腕部に実施例及び比較例の貼付剤を
それぞれ貼付し、２４時間クローズドパッチテストによ
りその皮膚刺激性を調べた。 ○：刺激なし ×：刺激あり

【００２８】

【表１】

【００２９】

【表２】

【００３０】

【表３】

【００３１】以上の結果を表４に示す。この表４から認
められるように、本発明による貼付剤（実施例１〜６）
は皮膚を通しての薬物吸収性が良好であり、また有効性
についても非常に効果が高く、かつ皮膚刺激性にも問題
がなかった。

【００３２】

【表４】

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 インドメタシンを配合した貼付基剤にお
   いて、プロピレングリコールと、炭素数４〜６を有する
   二価アルコールとを併用して配合することを特徴とする
   貼付剤。
2. 【請求項２】 炭素数４〜６を有する二価アルコール
   が、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコ
   ール、３−メチル−１，３−ブチレングリコール及び２
   −メチル−２，４−ペンタンジオールから選ばれる１種
   又は２種以上である請求項１記載の貼付剤。