JPH08511550A - Ｎ‐アセチルノイラミン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ５−アセタミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グラクト−ノン−２−エノピランオソン酸の製造法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体の製造法 本発明は、Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体の製造方法に関する。更に詳しく は、５−アセタミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリ セロ−Ｄ−グラクト−ノン−２−エノピランオソン酸（5-acetamido-4-amino-2, 3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid）（ＤＡＮ Ａの４−アミノアナログ、または５−（アセチルアミノ）−４−アミノ−２，６ −アンヒドロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グラクト−ノン −２−エン酸（non-2-enonic acid）としてしられている）。 Schreiner et al．Ann．Chem 1991，129-134は、ＤＡＮＡの４−アミノアナロ グを、シアル酸のパーアセチル化メチルエステル（パーアセチルＮＡＮＡメチル エステル）から製造する方法を、スキーム１として開示している。 ＰＣＴ／ＡＵ９１／００１６１（ＷＯ９１／１６３２０号公報）は、ＤＡＮＡ の４−アミノアナログを含む５−アセタミド−２，３，５−トリデオキシ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−グラクト−ノン−２−エノピランオソン酸（２，３−ジデオキシ −２，３−ジデヒドロ−Ｎ−アセチル−ノイラミン酸；ＤＡＮＡ）の種々の誘導 体を、ＤＡＮＡのパーアセチル化メチルエステルから、パーアセチル化化合物（ ３ａ）を脱アセチルするのに先立ち還元する以外はSchreiner et al.と同様の方 法によって製造する方法を開示している。この方法はスキーム２に示されている 。 本出願人の同時に継続している出願のＰＣＴ／ＥＰ９２／０２９０４（ＷＯ９ ３／１２１０５号公報、１９９３年６月２４日公開）は、４−アミノＤＡＮＡを 対応するパーアセチル−４−アゾイドアナログから、気体状の水素を用いた接 触水素添加により製造する方法を開示している。 本発明者らは、今般、４−アミノＤＡＮＡの製造および純化が、ＰＣＴ／ＥＰ ９２／０２９０４に記載の方法におけるパーアセチル−４−アゾイドアナログか ら４−アミノＤＡＮＡへの変換を行うにあたり修正を加えることで改善されるこ とを見出した。 従って、本発明によれば、式（I）の化合物の製造法であって、 式（II）の化合物： （ここで、ＲはＨまたはＣ_1-4アルキル基を表し、Ｒ¹はＨまたは水酸基の保護基 、例えばアセチルのようなアシル基を表す） の接触水素添加を、水性ギ酸中で行い、必要であれば、続いて加水分解を行うこ とからなる方法が提供される。 水性ギ酸とは、ギ酸の水溶液、またはギ酸と、水および水混和性の有機溶剤の 混合物との水溶液を意味する。好ましい溶媒は水である。ギ酸は、好ましくは式 （II）の化合物に対して１〜４モル当量、例えば約２モル当量存在させる。 ギ酸は水素添加にあたり、水素の供給源として作用する。式（I）の化合物の 水素添加によって窒素ガスが発生することから、水素ガスよりもギ酸を水素の供 給源として利用する方が好ましいことを当業者は評価するであろう。 接触還元は適当な触媒を利用して実施される。本発明の好ましい態様によれば 、触媒はパラジウム触媒であり、より好ましくはわずかに不活性化した（poison ed）パラジウム触媒である。好ましいわずかに不活性化されたパラジウム触媒は パラジウム触媒を鉛で処理したリンドラー触媒である。好ましい触媒は、硫酸バ リウムまたは好ましくは炭酸カルシウムのような担体上の５％パラジウムと、触 媒の重量に対して３〜７％の鉛からなり、好ましくは４〜６％の鉛、より好まし くは５％の鉛である。 また他の好ましい態様においては、触媒は不活性化されていない触媒、特にパ ラジウム触媒であり、例えば木炭上のパラジウムである。 反応は好ましくは０〜５０℃、より好ましくは２０〜３０℃において実施され る。 本発明の好ましい態様においては、式（II）の化合物を脱保護し、すなわちＲ およびＲ¹がともに水素原子とする。ＲおよびＲ¹がともに水素原子である式（II ）の化合物は、ＲがＣ_1-4アルキル基であり、Ｒ¹がアセチルのような水酸基の保 護基であるような対応する式（II）の化合物を加水分解することによって得るこ とができる。加水分解は適当な無機塩基または有機塩基を用いて実施することが できる。好ましくはトリエチルアミンのような有機塩基、または好ましくは１， ８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる。水 または水および水と混和性の有機溶媒との混合溶媒を、溶媒として好ましく用い ることができる。水が好ましい。反応は好ましくは室温で実施される。好ましく は少なくとも５モル当量の塩基が用いられるか、またはトランス−エステル化が メタノールのようなアルコールとともに混合溶媒中で行われる場合には触媒当量 の塩基が用いられる。 式（Ｉ）の化合物の単離を容易にするために、反応混合物のｐＨを好ましくは 最適にする。式（Ｉ）の化合物の単離のための最適ｐＨは３〜９の範囲にあり、 好ましくは５〜８であり、より好ましくは６．５である。最適ｐＨへの調整は、 好ましくは有機酸、例えばギ酸、または有機塩基のような塩基、例えば１，８− ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の添加によって行 われてよい。 式（Ｉ）の化合物の単離は、当業界で慣用されている方法を利用して行われて よい。しかしながら、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは結晶化によって得られる 。これによって、４−アミノＤＡＮＡを実質的に純粋に得ることができる。 結晶化は、４−アミノＤＡＮＡの溶液を、イソプロパノールのようなアンチ溶 媒（antisolvent）で、１０〜８０℃、例えば２５〜７０℃、さらには６０℃の ような温度で処理することで引き起こすことができる。 ＤＡＮＡの４−アミノアナログは、インフルエンザウイルスをインビトロおよ びインビボで抑制する能力を有し、従ってインフルエンザのようなウイルス感染 症の治療に有用である（例えば、ＷＯ９１／１６３２０参照）。 ＤＡＮＡの４−アミノアナログは、また、インフルエンザウイルスの抑制剤で ある他のＤＡＮＡ誘導体の合成の中間体として有用である。 本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。全ての温度は℃である。 実施例１ ５−アセタミド−７，８，９−トリ−Ｏ−アセチル−４−アジド−２，３，４ ，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グラクト−ノン−２−エノピランオ ソン酸メチルエステルの一水和物（２０ｇ）を水（４０ｍｌ）に分散させ、１０ 度まで攪拌しながら冷却した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ −７−エン（３１．５ｍｌ）を２０分かけて加えた。混合物を２０度で１．５時 間 攪拌して、透明な液体を得た。 リンドラー触媒（１ｇ）と、続いてギ酸（３．２ｍｌ）を加え、混合物を２０ 度で１６時間攪拌した。濾過助剤（１ｇ）を添加し、次に反応混合物を濾過して 触媒を除いた。使用した触媒を水で洗った（３ｘ０．６７ｍｌ）。 上記ろ液および洗浄水を合わせて、ギ酸をｐＨが６．５となるまで加えた。得 られた溶液を６０度まで加熱し、イソプロピルアルコール（４００ｍｌ）を分け ながら加えると結晶が生成した。 得られた結晶のスラリーを５度に一晩冷却し、濾過し、生成物をイソプロピル アルコール（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、次に４０度で１６時間真空乾燥して、Ｄ ＡＮＡの４−アミノアナログ（１２．２５ｇ）を三水和物として得た。 ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）５．６２（１Ｈ，ｄ，２）；４．４０−４．２５（２Ｈ、ｍ ）；４．１８（１Ｈ，ｍ）；４．０５−３．５０（４Ｈ，ｍ）；２．０８（３Ｈ ，ｓ） ＩＲ（Ｎｕｊｏl）３５２６，３４７７，３３６８，３１７９（ＨＯ，ＮＨ） ；１６７５（ＣＯ，アミド），１６０１ｃｍ^-1（ＣＯ，ＣＯ₂Ｈ） 実施例２ ５−アセタミド−７，８，９−トリ−Ｏ−アセチル−４−アジド−２，３，４ ，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グラクト−ノン−２−エノピランオ ソン酸メチルエステルの一水和物（２ｇ）の水（６ｍｌ）の溶液とメタノール（ １４ｍｌ）との水溶液を、トリエチルアミン（１．１７ｍｌ）および１，８−ジ アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．８９ｍｌ）によって処理 した。得られた溶液を２０度で１．２時間攪拌した後、活性炭上１０％パラジウ ム触媒（０．２ｇ）と、ギ酸（０．３２ｍｌ）とを加えた。混合物を窒素下、２ ０度で１８時間攪拌し、その後濾過助剤（０．２ｇ）を加えた。 反応混合物を濾過して触媒を除き、使用した触媒を水（２ｘ４ｍｌ）で洗浄し た。ろ液および洗浄水を合わせて、減圧下１６ｍｌまで濃縮した。得られた溶液 を６０度まで加熱し、イソプロピルアルコール（８０ｍｌ）を分けながら添加し て結晶を生じさせた。 得られた結晶スラリーを室温まで冷却し、濾過し、生成物をイソプロピルアル コール（２ｘ４ｍｌ）で洗浄し、次に４０度で真空乾燥すると、実施例１で同定 したＤＡＮＡの４−アミノアナログ（０．６３ｇ）を得た。 実施例３ ５−アセタミド−７，８，９−トリ−Ｏ−アセチル−４−アジド−２，３，４ ，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グラクト−ノン−２−エノピランオ ソン酸メチルエステルの一水和物（１００ｇ）の水（１５０ｍｌ）の溶液を、約 １０度で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１５８ ｍｌ）で処理し、約２０度で約１．５時間攪拌して、溶液を得た。温度を３０度 以下に保ちながら、炭酸カルシウム上の５％パラジウムと５％鉛とを含んでなる リンドラー触媒（５ｇ）を加え、続いてギ酸（１５．９ｍｌ）を加えた。混合液 の温度を２５〜３０度に約１６時間保持した。触媒を濾過して除き、濾過床を水 （２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。 上記ろ液および洗浄水を合わせ、ギ酸を加えてｐＨを６．５とした。水溶液を ３０分間攪拌し、ギ酸を更に数滴加えてｐＨを再度６．５とした。溶液を６０度 まで加熱し、イソプロパノール（８００ｍｌ）で希釈し、結晶化させた。混合物 を６０度まで再度加熱し、イソプロパノール（１２００ｍｌ）で更に希釈した。 得られた分散液を約１６時間攪拌し、約５度まで冷却した。固形物を濾過して単 離し、イソプロパノール（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、４０度で真空乾燥して、 実施例１で同定したＤＡＮＡの４−アミノアナログ（６２．４ｇ）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ウイリアムソン，クリストフアー イギリス国ミドルセックス、グリーンフォ ード、グリーンフォード、ロード、グラク ソ、リサーチ、アンド、ディベロプメン ト、リミテッド内（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記の式（I）の化合物の製造法であって、 式（II）の化合物をギ酸中で接触水素添加する工程を含んでなる、方法。 （ここで、ＲはＨまたはＣ_1-4アルキル基を表し、Ｒ¹はＨまたは水酸基の保護基 、例えばアセチルのようなアシル基を表す） ２． 触媒がパラジウム触媒である、請求項１記載の方法。 ３． 触媒がわずかに不活性化された触媒である、請求項２記載の方法。 ４． 触媒が鉛でわずかに不活性化された触媒である、請求項１〜３のいずれ か一項に記載の方法。 ５． 触媒がリンドラー触媒である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方 法。 ６． 触媒が担体上の５％パラジウムおよび３〜７％の鉛を含んでなるもので ある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。 ７． 担体が炭酸カルシウムである、請求項６記載の方法。 ８． 鉛含有率が５％である、請求項６または７記載の方法。 ９． ギ酸を式（II）の化合物に対して１〜４モル当量存在させる、請求項１ 〜８のいずれか一項に記載の方法。 １０． ギ酸を式（II）の化合物に対して２モル当量存在させる、請求項９記 載の方法。 １１． 反応を０〜５０℃の温度で実施する、請求項１〜１０のいずれか一項 に記載の方法。 １２． 式（II）の化合物がＲまたはＲ¹の少なくとも一方が水素原子である ものであり、還元反応生成物を続いて加水分解する、請求項１〜１０のいずれか 一項に記載の方法。 １３． 加水分解が水性媒体中で実施される、請求項１２記載の方法。 １４． 加水分解がトリエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４ ．０］ウンデカ−７−エンから選択される塩基を用いて実施される、請求項１２ または１３記載の方法。 １５． 式（Ｉ）の化合物の単離に先立ち、反応混合物のｐＨが３〜９の範囲 に調整される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。 １６． ｐＨを約６．５に調整する、請求項１５記載の方法。