JPH08506814A - 酵素的アシル化後のセファクロールを分離するための改良法 - Google Patents
酵素的アシル化後のセファクロールを分離するための改良法Info
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Abstract
(57)【要約】
アントラキノン−１，５−ジスルホン酸をアシル化反応混合物に加えることにより該混合物からセファクロールを分離するための方法を提供する。アントラキノン−１，５−ジスルホン酸は極めて選択的にセファクロールと析出物を生成し、分離および回収の能率を高める。
Description
【発明の詳細な説明】
酵素的アシル化後のセファクロールを分離するための改良法発明の分野
本発明は、酵素的アシル化反応混合物からセファクロールをアントラキノンジ
スルホン酸との２：１塩として析出させることによって、該混合物からセファク
ロールを分離するための産業的に有利な方法に関する。発明の背景
アミノ酸誘導体と７−アミノセファロスポリン核を縮合することによって、セ
ファロスポリンを製造するための酵素的方法が、米国特許第３，８１６，２５３
号に記載されている。米国特許出願第０７／８７４，２５７号（１９９２年４月
２４日出願）（Ｘ−８５０５）には、セファロスポリンを製造するための改良さ
れた酵素的方法が、特に７−アミノセファロスポリン核とアミノ酸との縮合に関
して開示されている。これまで、そのような酵素的アシル化反応後には、目的の
化合物であるセファクロールは、７−アミノセファロスポリン核のみならずフェ
ニルグリシン、Ｄ−フェニルグリシンメチルエステルおよびそれらの塩を含有す
る複雑な環境下にある。この混合物の複雑さ故に、セファクロールは一連のカラ
ムによって分離されてきた。もちろん、この方法では生成物は減少し、しかも時
間がかかる。
上記の点から、当該技術において、複雑なアシル化反応混合物からセファクロ
ールを選択的に取り出す方法が必要とされている。発明の要約
酵素的アシル化反応混合物にアントラキノン−１，５−ジスルホン酸またはそ
のアルカリ金属塩を加えることにより、７−アミノセファロスポリン核、フェニ
ルグリシンおよびＤ−フェニルグリシンメチルエステルおよびそれらの塩を含有
する酵素的アシル化反応混合物からセファクロールまたはその塩を選択的に分離
することができることがわかった。アントラキノンジスルホン酸は、既述のその
他の化合物と塩を形成するが、この酸の添加は、酵素的反応混合物から、セファ
クロールとアントラキノン−１，５−ジスルホン酸との２：１塩を選択的に析出
させるので、酵素的アシル化反応混合物から効率的に時間をかけずにセファクロ
ールを分離する方法が得られる。驚くべきことに、該混合物から極めて選択的に
セファクロール／酸塩が析出する。セファクロール／酸塩自体は、ヨーロッパ特
許出願第３４１，９９１号（１９８９年１１月１５日公開）に記載されている。発明の説明
本発明の方法は、下記式（Ｉ）：
に示されるセファクロールまたはその塩を分離するために使用することができる
。酵素的方法は、反応式Ｉに示したように進行する：
この酵素的方法に用いるアシル化酵素は、既知のいかなる微生物に由来するもの
でもよい。これらには、以下の微生物が含まれる：キサントモナス（Ｘａｎｔｈ
ｏｍｏｎａｓ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、アエロモナ
ス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）属、エシェリヒア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、ア
ルトロバクター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）属、コリネバクテリウム（Ｃｏｒ
ｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属およびバチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属。Ｅｓｃ
ｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ９６３７ 由来のペニシリン・アシラ
ーゼが好ましい。
酵素的アシル化およびそれに続く分離は、水系で実施する。しかし適当な有機
溶媒を用いてもよく、それらの溶媒にはエチレングリコール、低級アルコール（
例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−ブタノール）および
アセトンなどが含まれる。酵素的アシル化は、当該技術に記載の温度で実施する
こ
とができ、それに続く析出／分離工程は約０゜〜約２５℃の温度で実施すること
ができる。好ましい温度は０゜〜１０℃である。
分離されるセファクロール１モル当たり約０．５モル〜約２モルの量のアント
ラキノン−１，５−ジスルホン酸をアシル化反応混合物に加える。この酸の望ま
しいモル量は、分離されるセファクロール１モル当たり０．５モル〜０．７モル
である。アントラキノン−１，５−ジスルホン酸はアルカリ金属塩（ナトリウム
またはカリウム塩）の形であってもよい。
析出／分離工程は、ｐＨ約１．０〜約４．０で実施することができる。好まし
いｐＨの範囲は、約１．３〜約１．７である。ｐＨは塩酸などの適当な酸および
／またはトリエチルアミンなどの適当な塩基を添加することによって調節するこ
とができる。
セファクロール／酸塩を分離後、周知の方法によりセファクロール・一水和物
を形成させることができる。例えば、セファクロール／酸塩をＤＭＦ／水混合物
中に溶解させ、混合物のｐＨを約５．７に上昇させ、その混合物からセファクロ
ールＤＭＦ溶媒和物を結晶化させることができる。次に、ＤＭＦ溶媒和物を低い
ｐＨ（０．５〜１．０）で水に加えて混合物を溶解させ、その混合物からｐＨ３
．５でセファクロール・一水和物を結晶化させることができる。
以下に本発明を例示する。
製造例１
７−（Ｄ−２−アンモニウム−２−フェニルアセトアミド）−３−クロロ−３ −セフェム−４−カルボキシレート、分子内塩
７−ＡＣＣＡ（１）（０．９３８８ｇ、４．０００７ｍＭ）とＨ2Ｏ ９６．０
ｍｌをビーカー中で混合する。そのｐＨは４．１２である。３モルのＮＨ3（１
．７８ｍｌ）をビーカーに加える。ｐＨは７．５７になる。塩酸Ｄ−フェニルグ
リシンメチルエステル（２）（４．７５９４ｇ、２３．６０２ｍＭ）をビーカー
に加える。ｐＨは５．６８になる。混合物を５℃に冷却し、３モルのＮＨ3（１
．９０ｍｌ）をその混合物に加え、ｐＨを７．００に上昇させる。酵素（６．１
４４２ｇ、核１ｇ当たり９４０ＩＵ）を加える。ＨＰＬＣ分析によって以下の反
応速度に関するデータが得られる：
時間＝２００分で、混合物を濾過し（固定化酵素を除去するため）、反応系内
収率９３％の標記生成物が得られる。
実施例１
７−（Ｄ−２−アンモニウム−２−フェニルアセトアミド）−３−クロロ−３ −セフェム−４−カルボキシレート、分子内塩
Ａ．アシル化
（１）７−ＡＣＣＡ（１）（４．８３３８ｇ、２０ｍＭ）とＨ2Ｏ １５０ｍｌ
をビーカーに加える。そのｐＨは３．６７である。３モルのＮＨ3（８．４０ｍ
ｌ）をビーカーに加える。ｐＨは８．２０になる。塩酸Ｄ−フェニルグリシンメ
チルエステル（２）（２３．０ｇ、１１４ｍＭ）をビーカーに加える。ｐＨは５
．２９になる。混合物をハイフロフィルターで濾過し、Ｈ2Ｏ １０．０ｍｌで洗
浄する。混合物の容量は３１０ｍｌである。混合物をより大きなビーカーに移し
、
Ｈ2Ｏ ５ｍｌで洗浄する。混合物を１℃に冷却し、３モルのＮＨ3（１６．６ｍ
ｌ）をその混合物に加え、ｐＨを７．２８に上昇させる。酵素（１５．３４ｇ、
核１ｇ当たり５００ＩＵ）を加える。１４５分後に反応混合物を濾過し、酵素を
除去する。（３）の反応系内収率は８９．８％である。Ｂ．分離
反応混合物を５℃に冷却する。その混合物のｐＨは６．６５である。アントラ
キノン−１，５−ジスルホン酸２Ｎａ（純度７２．３％、１０ｍＭ）を加え、混
合物を５分間攪拌する。混合物の温度は４℃であり、ｐＨは６．７２である。濃
ＨＣｌ（２．３ｍｌ）を加えてｐＨ２．４とし、この混合物にセファクロール／
アントラキノン−１，５−ジスルホン酸塩の種を加える。混合物をさらに２分間
攪拌する。そのｐＨは３．３である。濃ＨＣｌ（３．９ｍｌ）を加える。混合物
のｐＨは１．５になる。混合物をさらに３０分間攪拌する。その温度は１℃、ｐ
Ｈは１．４である。固形析出物を濾過し、Ｈ2Ｏ ７５ｍｌで洗浄後、さらにアセ
トン５０ｍｌで洗浄する。濾過物はフェニルグリシンと化合物（１）および（２
）を含有している。析出物である化合物（３）とアントラキノン−１，５−ジス
ルホン酸の２：１塩は、反応系内収率９９．８％の化合物（３）を含有している
。
実施例２ ＤＭＦ溶媒和物としてのセファクロールの分離
セファクロール／アントラキノン−１，５−ジスルホン酸塩（１１．０６／１
８．５ｍＭ）を２５０ｍｌビーカーに入れ、ＤＭＦ／Ｈ2Ｏの８５／１５溶液１
２３ｍｌを加える。ｐＨは３．８５である。混合物にセファクロール／酸塩の種
を加え、トリエチルアミンを１５分間にわたって加え、ｐＨを約５．７とする。
混合物を１８℃に冷却し、トリエチルアミンを加え、混合物を攪拌して温度を約
２０℃に保持する。混合物を濾過し、固形物をＤＭＦ／Ｈ2Ｏの８５／１５溶液
３５ｍｌで、さらにアセトン２０ｍｌで洗浄後、固形物を３０℃、減圧下で乾燥
させる。
実施例３ セファクロール・一水和物の製造
実施例２で得られたセファクロール溶媒和物を、あらかじめ１５〜２０℃の温
度に冷却しておいた濃塩酸１．８８ｍｌ中のＨ2Ｏ ３９ｍｌ、エチレンジアミン
テトラ酢酸ナトリウム０．０７ｇを含有する溶液に加えた。濃塩酸を加えた後、
トリエチルアミンを加えた。混合物にセファクロール・一水和物の種を加えて攪
拌した。必要に応じてトリエチルアミンを加え、混合物を０〜５℃に冷却し、攪
拌した。次に、混合物を濾過し、固形物を冷却したＨ2Ｏ ２０ｍｌで洗浄した。
固形物をフード中で風乾し、セファクロール・一水和物を得た。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ
Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ
，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，
ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．アシル化反応混合物からセファクロールまたはその塩を分離する方法であ って、該混合物にアントラキノン−１，５−ジスルホン酸またはそのアルカリ金 属塩を加えて、２：１セファクロール／アントラキノン−１，５−ジスルホン酸 塩を形成させる工程を含む方法。。 ２．アシル化反応混合物が式： で示される化合物を含んでいる請求項１に記載の方法。 ３．アシル化反応混合物がフェニルグリシンまたはその塩を含んでいる請求項 ２に記載の方法。 ４．アシル化反応混合物がＤ−フェニルグリシンメチルエステルまたはその塩 を含む請求項３に記載の方法。 ５．アントラキノン−１，５−ジスルホン酸の添加量がセファクロール１モル 当たり約０．５〜約２モルである請求項１に記載の方法。 ６．添加工程がｐＨ約１．０〜４．０および温度約０゜〜約２５℃で実施され る請求項１に記載の方法。 ７．セファクロール／アントラキノンジスルホン酸塩を分離する工程を含む請 求項１に記載の方法。 ８．酸の添加量がセファクロール１モル当たり約０．５〜約０．７モルである 請求項５に記載の方法。 ９．ｐＨが約１．３〜約１．７であり、温度が０゜〜１０℃である請求項６に 記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| US08/014,015 US5434259A (en) | 1993-02-05 | 1993-02-05 | Process for isolation of cefaclor after enzymatic acylation |
| US08/014,015 | 1993-02-05 | ||
| PCT/US1994/001375 WO1994018209A1 (en) | 1993-02-05 | 1994-02-07 | Improved process for isolation of cefaclor after enzymatic acylation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08506814A true JPH08506814A (ja) | 1996-07-23 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP6518295A Ceased JPH08506814A (ja) | 1993-02-05 | 1994-02-07 | 酵素的アシル化後のセファクロールを分離するための改良法 |
Country Status (17)
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