JPH08506814A - 酵素的アシル化後のセファクロールを分離するための改良法 - Google Patents

酵素的アシル化後のセファクロールを分離するための改良法

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JPH08506814A JP6518295A JP51829594A JPH08506814A JP H08506814 A JPH08506814 A JP H08506814A JP 6518295 A JP6518295 A JP 6518295A JP 51829594 A JP51829594 A JP 51829594A JP H08506814 A JPH08506814 A JP H08506814A
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Abstract

(57)【要約】 アントラキノン−1,5−ジスルホン酸をアシル化反応混合物に加えることにより該混合物からセファクロールを分離するための方法を提供する。アントラキノン−1,5−ジスルホン酸は極めて選択的にセファクロールと析出物を生成し、分離および回収の能率を高める。

Description

【発明の詳細な説明】 酵素的アシル化後のセファクロールを分離するための改良法発明の分野 本発明は、酵素的アシル化反応混合物からセファクロールをアントラキノンジ スルホン酸との2:1塩として析出させることによって、該混合物からセファク ロールを分離するための産業的に有利な方法に関する。発明の背景 アミノ酸誘導体と7−アミノセファロスポリン核を縮合することによって、セ ファロスポリンを製造するための酵素的方法が、米国特許第3,816,253 号に記載されている。米国特許出願第07/874,257号(1992年4月 24日出願)(X−8505)には、セファロスポリンを製造するための改良さ れた酵素的方法が、特に7−アミノセファロスポリン核とアミノ酸との縮合に関 して開示されている。これまで、そのような酵素的アシル化反応後には、目的の 化合物であるセファクロールは、7−アミノセファロスポリン核のみならずフェ ニルグリシン、D−フェニルグリシンメチルエステルおよびそれらの塩を含有す る複雑な環境下にある。この混合物の複雑さ故に、セファクロールは一連のカラ ムによって分離されてきた。もちろん、この方法では生成物は減少し、しかも時 間がかかる。 上記の点から、当該技術において、複雑なアシル化反応混合物からセファクロ ールを選択的に取り出す方法が必要とされている。発明の要約 酵素的アシル化反応混合物にアントラキノン−1,5−ジスルホン酸またはそ のアルカリ金属塩を加えることにより、7−アミノセファロスポリン核、フェニ ルグリシンおよびD−フェニルグリシンメチルエステルおよびそれらの塩を含有 する酵素的アシル化反応混合物からセファクロールまたはその塩を選択的に分離 することができることがわかった。アントラキノンジスルホン酸は、既述のその 他の化合物と塩を形成するが、この酸の添加は、酵素的反応混合物から、セファ クロールとアントラキノン−1,5−ジスルホン酸との2:1塩を選択的に析出 させるので、酵素的アシル化反応混合物から効率的に時間をかけずにセファクロ ールを分離する方法が得られる。驚くべきことに、該混合物から極めて選択的に セファクロール/酸塩が析出する。セファクロール/酸塩自体は、ヨーロッパ特 許出願第341,991号(1989年11月15日公開)に記載されている。発明の説明 本発明の方法は、下記式(I): に示されるセファクロールまたはその塩を分離するために使用することができる 。酵素的方法は、反応式Iに示したように進行する: この酵素的方法に用いるアシル化酵素は、既知のいかなる微生物に由来するもの でもよい。これらには、以下の微生物が含まれる:キサントモナス(Xanth omonas)属、シュードモナス(Pseudomonas)属、アエロモナ ス(Aeromonas)属、エシェリヒア(Escherichia)属、ア ルトロバクター(Arthrobacter)属、コリネバクテリウム(Cor ynebacterium)属およびバチルス(Bacillus)属。Esc herichia coli ATCC 9637 由来のペニシリン・アシラ ーゼが好ましい。 酵素的アシル化およびそれに続く分離は、水系で実施する。しかし適当な有機 溶媒を用いてもよく、それらの溶媒にはエチレングリコール、低級アルコール( 例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2−ブタノール)および アセトンなどが含まれる。酵素的アシル化は、当該技術に記載の温度で実施する こ とができ、それに続く析出/分離工程は約0゜〜約25℃の温度で実施すること ができる。好ましい温度は0゜〜10℃である。 分離されるセファクロール1モル当たり約0.5モル〜約2モルの量のアント ラキノン−1,5−ジスルホン酸をアシル化反応混合物に加える。この酸の望ま しいモル量は、分離されるセファクロール1モル当たり0.5モル〜0.7モル である。アントラキノン−1,5−ジスルホン酸はアルカリ金属塩(ナトリウム またはカリウム塩)の形であってもよい。 析出/分離工程は、pH約1.0〜約4.0で実施することができる。好まし いpHの範囲は、約1.3〜約1.7である。pHは塩酸などの適当な酸および /またはトリエチルアミンなどの適当な塩基を添加することによって調節するこ とができる。 セファクロール/酸塩を分離後、周知の方法によりセファクロール・一水和物 を形成させることができる。例えば、セファクロール/酸塩をDMF/水混合物 中に溶解させ、混合物のpHを約5.7に上昇させ、その混合物からセファクロ ールDMF溶媒和物を結晶化させることができる。次に、DMF溶媒和物を低い pH(0.5〜1.0)で水に加えて混合物を溶解させ、その混合物からpH3 .5でセファクロール・一水和物を結晶化させることができる。 以下に本発明を例示する。 製造例1 7−(D−2−アンモニウム−2−フェニルアセトアミド)−3−クロロ−3 −セフェム−4−カルボキシレート、分子内塩 7−ACCA(1)(0.9388g、4.0007mM)とH2O 96.0 mlをビーカー中で混合する。そのpHは4.12である。3モルのNH3(1 .78ml)をビーカーに加える。pHは7.57になる。塩酸D−フェニルグ リシンメチルエステル(2)(4.7594g、23.602mM)をビーカー に加える。pHは5.68になる。混合物を5℃に冷却し、3モルのNH3(1 .90ml)をその混合物に加え、pHを7.00に上昇させる。酵素(6.1 442g、核1g当たり940IU)を加える。HPLC分析によって以下の反 応速度に関するデータが得られる: 時間=200分で、混合物を濾過し(固定化酵素を除去するため)、反応系内 収率93%の標記生成物が得られる。 実施例1 7−(D−2−アンモニウム−2−フェニルアセトアミド)−3−クロロ−3 −セフェム−4−カルボキシレート、分子内塩 A.アシル化 (1)7−ACCA(1)(4.8338g、20mM)とH2O 150ml をビーカーに加える。そのpHは3.67である。3モルのNH3(8.40m l)をビーカーに加える。pHは8.20になる。塩酸D−フェニルグリシンメ チルエステル(2)(23.0g、114mM)をビーカーに加える。pHは5 .29になる。混合物をハイフロフィルターで濾過し、H2O 10.0mlで洗 浄する。混合物の容量は310mlである。混合物をより大きなビーカーに移し 、 H2O 5mlで洗浄する。混合物を1℃に冷却し、3モルのNH3(16.6m l)をその混合物に加え、pHを7.28に上昇させる。酵素(15.34g、 核1g当たり500IU)を加える。145分後に反応混合物を濾過し、酵素を 除去する。(3)の反応系内収率は89.8%である。B.分離 反応混合物を5℃に冷却する。その混合物のpHは6.65である。アントラ キノン−1,5−ジスルホン酸2Na(純度72.3%、10mM)を加え、混 合物を5分間攪拌する。混合物の温度は4℃であり、pHは6.72である。濃 HCl(2.3ml)を加えてpH2.4とし、この混合物にセファクロール/ アントラキノン−1,5−ジスルホン酸塩の種を加える。混合物をさらに2分間 攪拌する。そのpHは3.3である。濃HCl(3.9ml)を加える。混合物 のpHは1.5になる。混合物をさらに30分間攪拌する。その温度は1℃、p Hは1.4である。固形析出物を濾過し、H2O 75mlで洗浄後、さらにアセ トン50mlで洗浄する。濾過物はフェニルグリシンと化合物(1)および(2 )を含有している。析出物である化合物(3)とアントラキノン−1,5−ジス ルホン酸の2:1塩は、反応系内収率99.8%の化合物(3)を含有している 。 実施例2 DMF溶媒和物としてのセファクロールの分離 セファクロール/アントラキノン−1,5−ジスルホン酸塩(11.06/1 8.5mM)を250mlビーカーに入れ、DMF/H2Oの85/15溶液1 23mlを加える。pHは3.85である。混合物にセファクロール/酸塩の種 を加え、トリエチルアミンを15分間にわたって加え、pHを約5.7とする。 混合物を18℃に冷却し、トリエチルアミンを加え、混合物を攪拌して温度を約 20℃に保持する。混合物を濾過し、固形物をDMF/H2Oの85/15溶液 35mlで、さらにアセトン20mlで洗浄後、固形物を30℃、減圧下で乾燥 させる。 実施例3 セファクロール・一水和物の製造 実施例2で得られたセファクロール溶媒和物を、あらかじめ15〜20℃の温 度に冷却しておいた濃塩酸1.88ml中のH2O 39ml、エチレンジアミン テトラ酢酸ナトリウム0.07gを含有する溶液に加えた。濃塩酸を加えた後、 トリエチルアミンを加えた。混合物にセファクロール・一水和物の種を加えて攪 拌した。必要に応じてトリエチルアミンを加え、混合物を0〜5℃に冷却し、攪 拌した。次に、混合物を濾過し、固形物を冷却したH2O 20mlで洗浄した。 固形物をフード中で風乾し、セファクロール・一水和物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG ,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN, TD,TG),AT,AU,BB,BG,BR,BY, CA,CH,CN,CZ,DE,DK,ES,FI,G B,HU,JP,KP,KR,KZ,LK,LU,LV ,MG,MN,MW,NL,NO,NZ,PL,PT, RO,RU,SD,SE,SK,UA,UZ,VN

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.アシル化反応混合物からセファクロールまたはその塩を分離する方法であ って、該混合物にアントラキノン−1,5−ジスルホン酸またはそのアルカリ金 属塩を加えて、2:1セファクロール/アントラキノン−1,5−ジスルホン酸 塩を形成させる工程を含む方法。。 2.アシル化反応混合物が式: で示される化合物を含んでいる請求項1に記載の方法。 3.アシル化反応混合物がフェニルグリシンまたはその塩を含んでいる請求項 2に記載の方法。 4.アシル化反応混合物がD−フェニルグリシンメチルエステルまたはその塩 を含む請求項3に記載の方法。 5.アントラキノン−1,5−ジスルホン酸の添加量がセファクロール1モル 当たり約0.5〜約2モルである請求項1に記載の方法。 6.添加工程がpH約1.0〜4.0および温度約0゜〜約25℃で実施され る請求項1に記載の方法。 7.セファクロール/アントラキノンジスルホン酸塩を分離する工程を含む請 求項1に記載の方法。 8.酸の添加量がセファクロール1モル当たり約0.5〜約0.7モルである 請求項5に記載の方法。 9.pHが約1.3〜約1.7であり、温度が0゜〜10℃である請求項6に 記載の方法。
JP6518295A 1993-02-05 1994-02-07 酵素的アシル化後のセファクロールを分離するための改良法 Ceased JPH08506814A (ja)

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