PL174952B1 - Sposób wydzielania cefakloru lub jego soli po acylacji enzymatycznej - Google Patents

Sposób wydzielania cefakloru lub jego soli po acylacji enzymatycznej

Info

Publication number
PL174952B1
PL174952B1 PL94310113A PL31011394A PL174952B1 PL 174952 B1 PL174952 B1 PL 174952B1 PL 94310113 A PL94310113 A PL 94310113A PL 31011394 A PL31011394 A PL 31011394A PL 174952 B1 PL174952 B1 PL 174952B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cefaclor
salt
reaction mixture
mixture
anthraquinone
Prior art date
Application number
PL94310113A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310113A1 (en
Inventor
John P. Gardner
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL310113A1 publication Critical patent/PL310113A1/xx
Publication of PL174952B1 publication Critical patent/PL174952B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02Preparation
    • C07D501/12Separation; Purification
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Sposób wydzielania cefakloru lub jego soli po acylacji enzymatycznej z acylujacej mieszaniny reakcyjnej, znamienny tym, ze do acylujacej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kwas antrachinono-1,5-disulfonowy lub jego sól z metalem alkalicznym, i tworzy sie sól 2:1 cefaklor/kwas antrachinono-1,5-disulfonowy. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy przemysłowo korzystnego sposobu wydzielania cefakloru z enzymatycznej acylującej mieszaniny reakcyjnej przez wytrącanie cefakloru z tej mieszaniny jako soli 2:1 z kwasem antrachinonodisulfonowym.
Enzymatyczny sposób otrzymywania cefalosporyn przez kondensację pochodnej aminokwasu z pierścieniem 7-aminocefalosporyny opisano w patencie amerykańskim nr 3 816 253. Ujawniono ulepszony enzymatyczny sposób otrzymywania cefalosporyn, dotyczący zwłaszcza kondensacji odpowiedniej 7-aminocefalosporyny z aminokwasem. Dotychczas po takiej reakcji enzymatycznego acylowania interesujący związek, cefaklor, był w złożonym środowisku, które zawierało nie tylko pierścień, ale także fenyloglicynę, ester metylowy D-fenyloglicyny
174 952 i jego sole. W świetle złożoności tej mieszaniny cefaklor wydziela się przez szereg kolumn. Oczywiście powoduje to stratę produktu i jest również czasochłonne.
Wobec powyższego w dziedzinie tej pożądany jest sposób selektywnego usuwania cefakloru ze złożonej acylującej mieszaniny reakcyjnej.
Obecnie stwierdzono, że możliwe jest selektywne wydzielanie cefakloru lub jego soli z enzymatycznej acylującej mieszaniny reakcyjnej, która zawiera pierścień cefalosporyny fenyloglicynę i ester metylowy D-fenyloglicyny oraz jego sole, przez poddanie enzymatycznej acylującej mieszaniny reakcyjnej działaniu kwasu antrachinono-1,5-disulfonowego lub jego soli z metalem alkalicznym. Chociaż kwas antrachinono-disulfonowy będzie tworzył sole z innymi związkami wymienionymi powyżej, dodanie kwasu selektywnie wytrąca sól 2:1 cefakloru utworzoną z kwasem antrachinono- 1,5-disulfonowym z enzymatycznej mieszaniny reakcyjnej dostarczając więc skuteczny, mniej czasochłonny sposób wydzielania cefakloru z enzymatycznej acylującej mieszaniny reakcyjnej. Jest zaskakujące że wysoce selektywna sól cefaklor/kwas wytrąca się z mieszaniny. Sól cefaklor/kwas jest opisana jako taka w europejskim zgłoszeniu patentowym 341 991.
Sposób według niniejszego wynalazku można stosować do wydzielania cefakloru lub jego soli o wzorze I podanym poniżej:
Proces enzymatyczny przebiega jak przedstawiono na Schemacie 1:
Schemat 1
174 952
Enzym acylaza stosowany w procesie enzymatycznym może pochodzić z każdego ze znanych źródeł mikrobiologicznych. Wśród nich są następujące mikroorganizmy: Xanthomonas, Pseudomonas, Aeromonas, Escherichia, Arthrobacter, Corynebacterium i Bacillus genera. Korzystne jest stosowanie acylazy penicylinowej pochodzącej z Escherichia Coli ATCC 9637.
Acylowanie enzymatyczne i następnie wydzielanie prowadzi się w środowisku wodnym. Jednakże można stosować odpowiednie rozpuszczalniki organiczne i zawierające glikol etylenowy, niższe alkohole (np. metanol, etanol, izopropanol, 2-butanol), aceton i tym podobne. Acylowanie enzymatyczne może biec w temperaturach jak opisane w tej dziedzinie, a następnie etap wytrącania/wydzielania można prowadzić w temperaturach pomiędzy około 0° do około 25°C. Korzystny zakres temperatur wynosi od 0° do 10°C.
Kwas antrachinono-1,5-disulfonowy dodaje się do acylującej mieszaniny reakcyjnej w ilości pomiędzy około 0,5 mola do około 2 moli na mol wydzielanego cefakloru. Korzystna ilość molowa wynosi pomiędzy 0,5 mola i 0,7 mola kwasu na mol wydzielanego cefakloru. Kwas może być w postaci soli metalu alkalicznego (sodu lub potasu). Dodawanie można prowadzić przy pH od około 1,0 do 4,0 i w temperaturze od około 0°C do około 25°C. Przy stosowaniu pH od około 1,3 do 1,7 stosuje się temperaturę od około 0°C do 10°C.
Etap wytrącania/wydzielania można prowadzić przy pH pomiędzy około 1,0 do około 4,0. Korzystny zakres pH wynosi od około 1,3 do około 1,7. Wartość pH można kontrolować przez dodanie odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy i/lub zasady takiej jak trietyloamina.
Po wydzieleniu soli celaklor/kwas można znanymi sposobami utworzyć monohydrat cefakloru. Na przykład, sól można rozpuścić w mieszaninie DMF/woda, apH mieszaniny można podnieść do około 5,7 w celu wykrystalizowania z niej solwatu cefakloru z DMF. Następnie solwat z DMF można dodać do wody przy niskim pH (0,5-1,0) w celu rozpuszczenia mieszaniny i krystalizować z tego monohydrat cefakloru przy pH 3,5.
Następnie zilustrowano niniejszy wynalazek.
Preparat 1
7-(D-2-amonio-2-fenyloacetamido)-3-chloro-3-cefemo-4-karboksylan, sól wewnętrzna.
— CH-CO2-CH3 NH2HCI
CO2 (3)
7-ACCA (1) (0,9388 g, 4,0007 mmola) i 96,0 ml H2O łączy się w zlewce. Wartość pH wynosi 4,12. Do zlewki dodaje się trójmolowy NH 3 (1,78 ml). Wartość pH wynosi 7,57. Do zlewki dodaje się chlorowodorek estru metylowego D-fenyloglicyny (2) (4,7594 g, 23,602 mmola).
174 952
Wartość pH wynosi 5,68. Mieszaninę chłodzi się do 5°C i w celu zwiększenia pH do 7,00 dodaje się trójmolowy NH3 (1,90 ml). Dodaje się enzym (6,1442 g, 940 IU/g pierścienia).
Poprzez analizę HPLC dostarcza się następujące dane reakcyjne:
Czas (Min) pH Temp (°C) Pozostający związek 1 % Pozostający związek 2 % Utworzony związek 3 %
0 7,00 6 100 100 -
85 6,28 5 9,2 67,1 91,4
120 6,16 4 9,1 64,3 91,5
180 5,97 4,5 8,9 63,7 91,8
200 5,91 4,5 8,8 65,3 93,0
Po czasie = 200 minut mieszaninę się sączy (w celu usunięcia unieruchomionego enzymu) przy wydajności in situ tytułowego produktu wynoszącej 93%.
Przykład 1. 7-(D-2-amonio-2-fenyloacetamido)-3-chloro-3-cefemo-4-karboksylan, sól wewnętrzna
CH-CO2-CH3
WH2HCI *►
A. Acylowanie (1) 7-ACCA (1) (4,8338 g, 20 mmoli) i 150 ml H2O łączy się w zlewce. Wartość pH wynosi 3,67. Do zlewki dodaje się trójmolowy NH3 (8,40 ml). Wartość pH wynosi 8,20. Do zlewki dodaje się chlorowodorek estru metylowego D-fenyloglicyny (2) (23,0 g, 114 mmoli). Wartość pH wynosi 5,29. Mieszaninę sączy się przez hyflofiltr i przemywa 10 ml H2O. Objętość mieszaniny wynosi 310 ml. Mieszaninę przenosi się do większej zlewki i stosuje się płukanie 5 ml H2O. Mieszaninę chłodzi się do 1°C i w celu zwiększenia pH do 7,28 dodaje się do mieszaniny trójmolowy NH3 (16,6 ml). Dodaje się enzym (15,34 g, 500 IU/g jądra). Mieszaninę reakcyjną sączy się po 145 minutach w celu usunięcia enzymu. Wydajność (3) m situ wynosi 89,8%.
B. Wydzielanie
Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 5°C i ma ona pH 6,65. Do mieszaniny dodaje się kwas antrachinono-1,5-disulfonowy 2 Na (72,3% czystości, 10 mmoli) i mieszaninę miesza się przez 5 minut. Temperatura mieszaniny wynosi 4°C i ma ona pH 6,72. Dodaje się stężony HCl (2,3 ml) powodując pH 2,4 i mieszaninę szczepi się solą cefaklor/kwas antrachinono-1,5-disul6
174 952 fonowy. Mieszaninę miesza się dalej przez 2 minuty i pH wynosi 3,3. Dodaje się stężony HCl (3,9 ml) i pH mieszaniny wynosi 1,5. Mieszaninę miesza się przez dalsze 30 minut i ma ona temperaturę 1°C i pH 1,4. Stały osad sączy się i przemywa 75 ml H2O, a następnie 50 ml acetonu. Przesącz zawiera fenyloglicynę i związki (1) i (2). Osad, sól 2:1 (3) i kwasu antrachinono-1,5disulfonowego zawiera in situ ilość 99,8% (3).
Przykład 2. Wydzielanie cefakloru jako solwatu DMF
Umieszcza się sól cefaklor/kwas antrachinono-1,5-disulfonowy (11,06/18,5 mmola) w 250 ml zlewce i dodaje 123 ml 85/15 roztworu DMF/H2O. Wartość pH wynosi 3,85. Mieszaninę szczepiono solą cefaklor/kwas i przez 15 minut dodano metyloaminę co spowodowało, że pH wynosiło około 5,7. Mieszaninę ochłodzono do 18°C, dodano trietyloaminę i mieszaninę mieszano, a temperaturę utrzymywano przy około 20°C. Mieszaninę sączono, a stałą substancję przemyto 35 ml 85/15 roztworu DMF/H2O, a potem 20 ml acetonu, a następnie suszono stałą substancję pod próżnią w 30°C.
Przykład 3. Tworzenie monohydratu cefakloru
Solwat cefakloru z przykładu 2 dodano do roztworu zawierającego 39 ml H 2O, 0,07 grama soli sodowej kwasu etylenodiaminotetraoctowego w 1,88 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, który ochłodzono wstępnie do temperatury pomiędzy 15-20°C. Dodano stężony kwas solny, a następnie trietyloaminę. Mieszaninę szczepiono monohydratem cefakloru i mieszano. W miarę potrzeby dodano trietyloaminę i mieszaninę ochłodzono do 0-5°C i mieszano. Następnie mieszaninę sączono i substancję stałą przemyto 20 ml ochłodzonej wody. Substancję stałą pozostawiono do suszenia na powietrzu pod przykryciem, co dało monohydrat cefakloru.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wydzielania cefakloru lub jego soli po acylacji enzymatycznej z acylującej mieszaniny reakcyjnej, znamienny tym, że do acylującej mieszaniny reakcyjnej dodaje się kwas antrachinono-1,5-disulfonowy lub jego sól z metalem alkalicznym, i tworzy się sól 2:1 cefaklor/kwas antrachinono-1,5-disulfonowy.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się acylującą mieszaninę reakcyjną zawierającą związek o wzorze
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się acylującą mieszaninę reakcyjną zawierającą fenyloglicynę lub jej sól.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się acylującą mieszaninę reakcyjną zawierającą ester metylowy D-fenyloglicyny lub jego sól.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas antrachinono-1,5-disulfonowy dodaje się w ilości od około 0,5 mola do około 2 moli na mol cefakloru.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodawanie prowadzi się przy pH od około 1,0 do 4,0 i w temperaturze od około 0°C do około 25°C.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto wydziela się sól cefaklor/kwas antrach inonodisulfonowy.
  8. 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że kwas dodaje się w ilości od około 0,5 do około 0,7 mola na mol cefakloru.
  9. 9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się pH od około 1,3 do około 1,7 i temperaturę od 0°C do 10°C.
  10. 10. Sposób wydzielania cefakloru lub jego soli z acylującej mieszaniny reakcyjnej, zawierającej ester metylowy D-fenyloglicyny, 7-ACCA i cefaklor, znamienny tym, że do mieszaniny dostaje się kwas antrachinono-1,5-disulfonowy lub jego sól, wytrąca się utworzoną sól 2:1 cefaklor/kwas antrachinonodisulfonowy i wydziela się sól z mieszaniny reakcyjnej.
PL94310113A 1993-02-05 1994-02-07 Sposób wydzielania cefakloru lub jego soli po acylacji enzymatycznej PL174952B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/014,015 US5434259A (en) 1993-02-05 1993-02-05 Process for isolation of cefaclor after enzymatic acylation
PCT/US1994/001375 WO1994018209A1 (en) 1993-02-05 1994-02-07 Improved process for isolation of cefaclor after enzymatic acylation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310113A1 PL310113A1 (en) 1995-11-27
PL174952B1 true PL174952B1 (pl) 1998-10-30

Family

ID=21763032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94310113A PL174952B1 (pl) 1993-02-05 1994-02-07 Sposób wydzielania cefakloru lub jego soli po acylacji enzymatycznej

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5434259A (pl)
EP (1) EP0682669A4 (pl)
JP (1) JPH08506814A (pl)
KR (1) KR960701062A (pl)
CN (1) CN1042535C (pl)
AU (1) AU679209B2 (pl)
BR (1) BR9405684A (pl)
CA (1) CA2155530A1 (pl)
CZ (1) CZ285380B6 (pl)
FI (1) FI953728A (pl)
HU (1) HU219601B (pl)
NO (1) NO953060L (pl)
NZ (1) NZ262290A (pl)
PL (1) PL174952B1 (pl)
RU (1) RU2126411C1 (pl)
UA (1) UA41910C2 (pl)
WO (1) WO1994018209A1 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006117616A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic form i of lumefantrine and processes for its preparation
CN111057072A (zh) * 2019-12-16 2020-04-24 广州维奥康药业科技有限公司 一种头孢克洛杂质去除方法
CN112574233A (zh) * 2020-12-30 2021-03-30 苏州盛达药业有限公司 头孢克洛原料药

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3676434A (en) * 1970-07-29 1972-07-11 Lilly Co Eli Cephalosporin salts
JPS5548797B1 (pl) * 1971-04-02 1980-12-08
EP0341991A3 (en) * 1988-05-13 1991-08-28 Eli Lilly And Company Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI953728A0 (fi) 1995-08-04
EP0682669A4 (en) 1996-04-10
AU679209B2 (en) 1997-06-26
HUT72402A (en) 1996-04-29
CZ285380B6 (cs) 1999-07-14
CZ9502006A3 (en) 1995-12-13
AU6171794A (en) 1994-08-29
NO953060D0 (no) 1995-08-03
NZ262290A (en) 1998-08-26
NO953060L (no) 1995-08-03
CN1119439A (zh) 1996-03-27
CA2155530A1 (en) 1994-08-18
JPH08506814A (ja) 1996-07-23
EP0682669A1 (en) 1995-11-22
CN1042535C (zh) 1999-03-17
UA41910C2 (uk) 2001-10-15
RU2126411C1 (ru) 1999-02-20
US5434259A (en) 1995-07-18
HU219601B (hu) 2001-05-28
FI953728A (fi) 1995-09-12
KR960701062A (ko) 1996-02-24
PL310113A1 (en) 1995-11-27
BR9405684A (pt) 1995-11-21
WO1994018209A1 (en) 1994-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU731413B2 (en) Crystalline amine salt of cefdinir
US3985741A (en) Production of p-hydroxycephalexin
JPH02311483A (ja) セフトリアキソンの製造方法
KR870000830B1 (ko) 결정성 세프타지딤 5수화물의 제조방법
US5654425A (en) Method for the acylation of the 7-amino group of the cephalosporanic ring
EP0844999B1 (en) Purification process
EP0548338A1 (en) Process for the preparation of cephalosporin interconnections.
PL174952B1 (pl) Sposób wydzielania cefakloru lub jego soli po acylacji enzymatycznej
EP0986565B1 (en) Improved precipitation process of 7-aminocephalosporanic acid (7-aca)
US3883519A (en) Method for purification of cephalexin
EP0712443B1 (en) Process for the enzymatic preparation of a beta-lactam derivative and separation of d-phenylglycine amide
US4123611A (en) N-protected amino compounds
US5026906A (en) Method of preparation of optically active α-amino-acids
EP0003329B1 (en) Cephalexin-amide complex, process for its production and use in cephalexin-monohydrate production
US3983109A (en) Process for recovering cephalosporin C from A fermentation broth as the N-(p-nitrobenzoyl) derivative
JP2507505B2 (ja) セファロスポリン誘導体の新規製造方法
US4179557A (en) Acylation of 7-aminocephalosporanic acids
EP0146626A1 (en) Cephem compounds
DK159822B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyrederivater
KR860000345B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
KR100213443B1 (ko) 세펨 유도체의 새로운 제조방법
JPS6146A (ja) ジヒドロキシフエニルグリシン塩及びその製法