HU219601B - Javított eljárás enzimatikus acilezéssel előállított cefaclor elválasztására - Google Patents

Javított eljárás enzimatikus acilezéssel előállított cefaclor elválasztására Download PDF

Info

Publication number
HU219601B
HU219601B HU9502321A HU9502321A HU219601B HU 219601 B HU219601 B HU 219601B HU 9502321 A HU9502321 A HU 9502321A HU 9502321 A HU9502321 A HU 9502321A HU 219601 B HU219601 B HU 219601B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cefaclor
reaction mixture
anthraquinone
salt
disulfonic acid
Prior art date
Application number
HU9502321A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT72402A (en
Inventor
John Paul Gardner
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HUT72402A publication Critical patent/HUT72402A/hu
Publication of HU219601B publication Critical patent/HU219601B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02Preparation
    • C07D501/12Separation; Purification
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás enzimatikus acilezési reakcióelegybőlcefaclor elválasztására antrakinon-1,5-diszul- fonsav hozzáadásával. Afelhasználásra kerülő sav a cefaclorral nagy szelektivitással képezcsapadékot, ily módon az elválasztás és a kinyerés jó kitermelésseloldható meg. ŕ

Description

A jelen találmány tárgya egy ipari alkalmazását tekintve előnyös eljárás a cefaclor elválasztására enzimatikus acilezési reakcióelegyből a cefaclor 2:1 tömegarányú antrakinon-diszulfonsav só alakban történő kicsapásával.
A cefalosporinok előállítására szolgáló enzimatikus eljárás valamely aminosavszármazék és egy 7-aminocefalosporin-mag kondenzációjával a 3 816 253 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megtalálható. Az 5,801,011 számú amerikai egye- 10 sült államokbeli szabadalmi leírásban a cefalosporinok előállítására szolgáló javított enzimatikus eljárás kerül ismertetésre, közelebbről a megfelelő 7-amino-cefalosporin-mag valamely aminosawal végrehajtott kondenzációs reakcióját ismerteti. Mind ez idáig az ilyen enzi- 15 matikus acilezési reakciót követően a kérdéses előállítani kívánt vegyület, a cefaclor egy olyan komplex környezetben fordult elő, amely nemcsak a magot, hanem fenilglicint, D-fenil-glicin-metil-észtert és azok sóit is tartalmazta. Ennek az elegynek a komplexitása miatt a cefaclor kromatográfiás oszlopok sorozata segítségével került előállításra. Természetesen mindez a végtermék jelentős veszteséggel történő előállítását eredményezi, és emellett az eljárás időigényes is.
A fentiekből következően a technika állását tekint- 25 ve egy olyan eljárásra van szükség, amellyel a komplex acilezési reakcióelegyből a cefaclor szelektíven eltávolítható.
Azt találtuk, hogy lehetséges a cefaclor vagy sójának szelektív izolálása a cefalosporinmagot, a fenil-glicint és 30 a D-fenil-glicin-metil-észtert, valamint azok sóit tartalmazó enzimatikus acilezési reakcióelegyből, amennyiben az enzimatikus acilezési reakcióelegyet antrakinon1,5-diszulfonsawal vagy annak alkálifémsójával reagáltatjuk. Miközben az antrakinon-diszulfonsav az előzőek5 ben felsorolt egyéb komponensekkel sókat képez, a sav hozzáadása szelektíven kicsapja a cefaclor antrakinon1,5-diszulfonsawal nyert 2:1 arányú sóját az enzimatikus reakcióelegyből képződött, ezáltal hatásos és kevésbé időigényes eljárást szolgáltatva a cefaclor elkülönítésére az enzimatikus acilezési reakcióelegyből. Meglepő, hogy a cefaclor diszulfonsawal képezett sója nagy szelektivitással csapódik ki a reakcióelegyből. Maga a cefaclor/diszulfonsavsó a 0341 0991 A számú, 1989. november 15-én közzétett európai szabadalmi bejelentésben már ismertetésre került.
Összefoglalva megállapítható, hogy a jelen találmány a cefaclor/antrakinon-l,5-diszulfonsav-só kinyerésére vonatkozik egy enzimatikus acilezési reakcióelegyből. Ellentétben a jelen találmánnyal, az EP leírás nem ad kitanítást vagy javaslatot ilyen izolálásra. Továbbá nem ad kitanítást arra sem, hogy hogyan kell a cefaclor sóját az enzimatikus acilezési reakció többi komponenseitől elválasztani. Sőt, az EP leírás azt tanítja, hogy a cefaclorsót izolálni lehet „a termék kristályosításának utolsó lépése után maradó anyalúgból”, és hogy a sóképződés végbemegy a „fogyó” oldatból, azaz abból az oldatból, amelyből a reakció komponenseit és a terméket eltávolították. Tehát a két módszer jelentősen eltér egymástól.
A találmány szerinti eljárás az alábbi (I) általános képletű cefaclor vagy annak sója elválasztására használható:
HU 219 601 Β
Az enzimatikus eljárás az alábbi szerint zajlik:
folyamatábra
Az enzimatikus reakció során alkalmazott acilázenzim származhat bármely ismert mikrobiológiai forrásból. Ezek közé tartoznak például a következő mikroorganizmusok: Xanthomonas, Pseudomonas, Aeromonas, Escherichia, Arthrobacter, Corynebacterium és Bacillus genera. Ezek közül az Escherichia colüxA származó ATCC 9637 penicillin aciláz alkalmazása előnyös.
Az enzimatikus acilezési reakciót és az azt követő elválasztást vizes alapú oldószerrendszerben végezzük. Mindamellett megfelelő szerves oldószerek is alkalmazhatók, ezek közé tartoznak a glikol, a rövid szénláncú alkoholok (például metanol, etanol, izopropanol, 2-butanol stb.), az aceton és ehhez hasonlók. Az enzimatikus acilezési reakció a technika állásának megfelelő hőmérsékleten, valamint az azt követő csapadékképzési/elválasztási lépés 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleti intervallumban hajtható végre. Előnyösen 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás során az antrakinon1,5-diszulfonsavat a cefaclor 1 móljára számítva körülbelül 0,5 mól és 2 mól közötti mennyiségben adjuk az acilezési reakcióelegyhez. Előnyösen az elegyhez adott mólonkénti mennyiség 0,5 mól és 0,7 mól közötti az elválasztani kívánt cefaclorra számítva. A sav felhasználható valamely alkálifém- (például: nátrium- vagy kálium-) só alakban is.
A csapadékképzési/elválasztási reakciólépés körülbelül 1,0 és körülbelül 4,0 közötti pH biztosításával hajtható végre. Az előnyös pH-intervallum körülbelül 1,3 és körülbelül 1,7 közötti. A reakcióelegy pH-ja valamely megfelelő sav, mint például a sósav és/vagy bázis, mint például a trietil-amin hozzáadásával biztosítható.
A cefaclor diszulfonsawal képzett sójának elválasztását követően, a cefaclor-monohidrát a technika állásából ismert eljárásokkal állítható elő. Például a sót DMF és víz elegyében oldjuk, majd a cefaclor DMF-szolvátból történő kikristályosítása céljából a reakcióelegy pH-ját körülbelül 5,7-re emeljük. Ezt követően a DMFszolvátot alacsony pH-érték mellett (pH=0,5-l,0) vízhez adjuk, hogy az elegy feloldódjon, és ebből az oldatból 3,5-es pH mellett kristályosítjuk ki a cefaclor-monohidrátot. A következőkben a találmányt részletesen ismertetjük.
HU 219 601 Β
1. készítmény
7-(D-2-Ammónium-2-fenil-acetamido)-3-klór-3-cefem-4-karboxilát, belső só
(1)
0,9388 g (4,0007 mmol) (l)-es számmal jelölt 7ACCA-t és 96,0 ml vizet (H2O) elegyítünk egy üvegpo- 40 hárban. Az elegy pH-ja 4,12. A pohár tartalmához 3 mól ammóniát (1,78 ml NH3) öntünk, a pH ekkor 7,57-ra változik. Ezt követően a reakcióelegyhez 4,7594 g (23,602 mmol) (2)-es számmal jelölt D-fenil-glicin-metil-észter-hidrokloridot adunk. Az elegy pH-ja ekkor 45
5,68-ra változik. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, majd annak pH-ját 3 mól ammónia (1,90 ml NH3) hozzáadásával 7,00-re emeljük. Ezt követően 6,1442 g enzimet (940 IU/g mag) adunk hozzá. A reakció során mért összetételi arányokat, amelyeket HPLC-analízis útján határoztunk meg, az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
1. táblázat
Idő (perc) PH Hőmérséklet (1) vegyület, % maradék (2) vegyület, % maradék (3) vegyület, % képződött
0 7,00 6 100 100 -
85 6,28 5 9,2 67,1 91,4
120 6,16 4 9,1 64,3 91,5
180 5,97 4,5 8,9 63,7 91,8
200 5,91 4,5 8,8 65,3 93,0
HU 219 601 Β
A 200. percben a reakcióelegyet leszűrjük (a lekötött enzim eltávolítására) a címben megadott in situ keletkezett terméket 93%-os kitermeléssel állítva elő.
1. példa
7-(D-2-Ammónium-2-fenil-acetamido)-3-klór-3-cefem· 4-karboxilát, belső só
CH-CCL-CHI 2 j
NH2HC1 (1) (2)
A) Acilezés
4,8338 g (20 mmol) (l)-es számmal jelölt 7-ACCA-t és 150 ml vizet (H2O) elegyítünk egy üvegpohárban. Az elegy pH-ja 3,67. A pohár tartalmához 3 mól ammóniát (8,40 ml NH3) öntünk, a pH ekkor 8,20-ra változik. Ezt követően a reakcióelegyhez 23,0 g (114 mmol) (2)-es számmal jelölt D-fenil-glicin-metil-észter-hidrokloridot adunk. Az elegy pH-ja ekkor 5,29-ra változik. A reakcióelegyet hiflofilteren keresztül leszűijük és 10,0 ml vízzel mossuk. Az elegy térfogata ezt követően 310 ml. A reakcióelegyet egy nagyobb üvegpohárba öntjük át, az eredeti poharat 5 ml vízzel öblítve ki. A reakcióelegyet 1 °C-ra hűtjük, majd annak pH-ját 3 mól ammónia (16,6 ml NH3) hozzáadásával 7,28-ra emeljük. Ezt követően 15,34 g enzimet (500 IU/g mag) adunk hozzá. A reakcióelegyet 145 perc elteltével leszűijük az enzim eltávolítása céljából. Az eljárás eredményeként a (3) számú vegyületet in situ 89,8%-os kitermeléssel nyeljük ki.
B) Elválasztás
A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, annak pH-ja 6,65. Majd 10 mmol antrakinon-l,5-diszulfonsav-nátriumsót (72,3 tömeg%-os tisztaságú) adunk hozzá, és az elegyet 5 percen át kevertetjük. A reakcióelegy hőmérséklete 4 °C, pH-ja 6,72. Ezután 2,3 ml tömény sósav hozzáadásával az elegy pH-értékét 2,4-re állítjuk be, majd az elegyet cefaclor/antrakinon-l,5-diszulfonsav-só kristállyal oltjuk be. Az elegyet további 2 percen át kevertetjük, amikor is a pH-érték 3,3. Ezt követően 3,9 ml tömény sósavat adunk hozzá, ily módon az elegy pH-ja
1,5-re változik. Majd a reakcióelegyet egy újabb 30 percig kevertetjük, amikor is annak hőmérséklete 1 °C és pH-ja 1,4. A kiváló szilárd csapadékot leszűijük, és 75 ml vízzel, majd 50 ml acetonnal mossuk. A szűrlet fenil-glicint, valamint (1) és (2) számú vegyületeket tartalmaz. A (3)-as számú vegyület antrakinon-1,5diszulfonsav 2:1 arányú sóját tartalmazó csapadék az in situ képződött (3) számú vegyület mennyiségének 99,8%-át tartalmazza.
2. példa
A cefaclor DMF-szolvátban történő elválasztása
11,06 g (18,5 mmol) cefaclor/antrakinon-1,5diszulfonsav-sót 250 ml-es főzőpohárba töltünk, és 123 ml 85:15 tömegarányú DMF/víz elegyet adunk hozzá. Az elegy pH-ja 3,85. A reakcióelegyet cefa5
HU 219 601 Β clor/sav sóeleggyel beoltjuk, majd trietil-amint csöpögtetünk hozzá körülbelül 15 percen keresztül, ily módon az elegy pH-ját körülbelül 5,7-re állítva be. Az elegyet 18 °C-ra hűtjük, trietil-amint adunk hozzá, majd kevertetjük, miközben a hőmérsékletét 21 °C körül tartjuk. Az elegyet leszűrjük, és a kapott szilárd anyagot 35 ml 85:15 tömegarányú DMF/víz eleggyel, majd 20 ml acetonnal mossuk, ezt követően a szilárd anyagot 30 °C-on vákuum segítségével szárítjuk.
3. példa
Cefaclor-monohidrát előállítása
A 2. példa szerinti eljárással előállított cefaclor-szolvátot előzőleg 15-20 °C-ra hűtött, 39 ml vizet és 1,88 ml tömény sósavban oldott 0,07 g nátrium-etiléndiamin-tetraecetsavat tartalmazó oldathoz adjuk. Az oldathoz sósavat, majd trietil-amint adunk. Az elegyet cefaclor-monohidráttal beoltjuk és kevertetjük. Hozzáadjuk a szükséges mennyiségű trietil-amint, az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük és kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, majd a szilárd anyagot 20 ml hideg vízzel mossuk. A szilárd anyagot levegőn szárítva cefaclor-monohidrátot kapunk.

Claims (10)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás cefaclor vagy annak sója előállítására enzimatikus acilezési reakcióelegyből, azzal jellemezve, hogy antrakinon-l,5-diszulfonsav vagy alkálifémsójának a reakcióelegyhez történő hozzáadásával a 2:1 tömegarányú cefaclor/antrakinon-l,5-diszulfonsav-sót képezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enzimatikus acilezési reakcióelegyből a következő képletű vegyületet izoláljuk:
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezési reakcióelegyként fenil-glicint vagy annak sóját tartalmazó elegyet alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezési reakcióelegyként D-fenil-glicin-metil-észtert vagy annak sóját tartalmazó elegyet alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antrakinon-l,5-diszulfonsavat a cefaclor mólnyi mennyiségére számítva 0,5 mól és 2 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antrakinon-l,5-diszulfonsav hozzáadását 1,0 és 4,0 közötti pH-intervallumban, 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás végén a cefaclor/antrakinon-l,5-diszulfonsav-sót elválasztjuk.
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savat a cefaclor mólnyi mennyiségére számítva 0,5 mól és 0,7 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antrakinon-l,5-diszulfonsav hozzáadását 1,3 és 1,7 közötti pH-intervallumban, 0 és 25 °C, előnyösen 0 és
10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest
HU9502321A 1993-02-05 1994-02-07 Javított eljárás enzimatikus acilezéssel előállított cefaclor elválasztására HU219601B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/014,015 US5434259A (en) 1993-02-05 1993-02-05 Process for isolation of cefaclor after enzymatic acylation
PCT/US1994/001375 WO1994018209A1 (en) 1993-02-05 1994-02-07 Improved process for isolation of cefaclor after enzymatic acylation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT72402A HUT72402A (en) 1996-04-29
HU219601B true HU219601B (hu) 2001-05-28

Family

ID=21763032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502321A HU219601B (hu) 1993-02-05 1994-02-07 Javított eljárás enzimatikus acilezéssel előállított cefaclor elválasztására

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5434259A (hu)
EP (1) EP0682669A4 (hu)
JP (1) JPH08506814A (hu)
KR (1) KR960701062A (hu)
CN (1) CN1042535C (hu)
AU (1) AU679209B2 (hu)
BR (1) BR9405684A (hu)
CA (1) CA2155530A1 (hu)
CZ (1) CZ285380B6 (hu)
FI (1) FI953728A (hu)
HU (1) HU219601B (hu)
NO (1) NO953060L (hu)
NZ (1) NZ262290A (hu)
PL (1) PL174952B1 (hu)
RU (1) RU2126411C1 (hu)
UA (1) UA41910C2 (hu)
WO (1) WO1994018209A1 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006117616A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic form i of lumefantrine and processes for its preparation
CN111057072A (zh) * 2019-12-16 2020-04-24 广州维奥康药业科技有限公司 一种头孢克洛杂质去除方法
CN112574233A (zh) * 2020-12-30 2021-03-30 苏州盛达药业有限公司 头孢克洛原料药

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3676434A (en) * 1970-07-29 1972-07-11 Lilly Co Eli Cephalosporin salts
JPS5548797B1 (hu) * 1971-04-02 1980-12-08
EP0341991A3 (en) * 1988-05-13 1991-08-28 Eli Lilly And Company Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI953728A0 (fi) 1995-08-04
EP0682669A4 (en) 1996-04-10
AU679209B2 (en) 1997-06-26
HUT72402A (en) 1996-04-29
PL174952B1 (pl) 1998-10-30
CZ285380B6 (cs) 1999-07-14
CZ9502006A3 (en) 1995-12-13
AU6171794A (en) 1994-08-29
NO953060D0 (no) 1995-08-03
NZ262290A (en) 1998-08-26
NO953060L (no) 1995-08-03
CN1119439A (zh) 1996-03-27
CA2155530A1 (en) 1994-08-18
JPH08506814A (ja) 1996-07-23
EP0682669A1 (en) 1995-11-22
CN1042535C (zh) 1999-03-17
UA41910C2 (uk) 2001-10-15
RU2126411C1 (ru) 1999-02-20
US5434259A (en) 1995-07-18
FI953728A (fi) 1995-09-12
KR960701062A (ko) 1996-02-24
PL310113A1 (en) 1995-11-27
BR9405684A (pt) 1995-11-21
WO1994018209A1 (en) 1994-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4252951A (en) Isolation of syn-7-(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
KR20010005907A (ko) 세프디니르의 결정성 아민 염
EP1863822A1 (en) An improved process for the preparation of cefixime
US6833452B2 (en) Process for the preparation of highly pure crystalline (R,S)—cefuroxime axetil
US6825345B2 (en) Process for purification of a cephalosporin derivative
WO2007013043A2 (en) Processes for the preparation of 7-amino-3-vinyl cephalosporanic acid
US6835829B2 (en) Purification process
US4003896A (en) Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin
JPS6118786A (ja) セフタジダイムの改良結晶化法
HU219601B (hu) Javított eljárás enzimatikus acilezéssel előállított cefaclor elválasztására
US20060149055A1 (en) Process for the manufacture of cefpodoxime proxetil
EP1590353B1 (en) A process for the preparation of cefpodoxime proxetil
US3634416A (en) Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins
JP2594780B2 (ja) セファロスポリン誘導体の新規製造方法
US3983109A (en) Process for recovering cephalosporin C from A fermentation broth as the N-(p-nitrobenzoyl) derivative
Murakami et al. Optical Resolution by Preferential Crystallization of 2-(3, 4-Carbonyldioxyphenyl)-2-(phthalimidooxy) acetic Acid, a Key Intermediate of Cephalosporin Antibiotic M-14659.
HU184748B (en) Process for preparing phenyl-glycyl-chloride-hydrochloride
JPH07118277A (ja) ジアステレオマーの分離法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee