HU219601B - Javított eljárás enzimatikus acilezéssel előállított cefaclor elválasztására - Google Patents
Javított eljárás enzimatikus acilezéssel előállított cefaclor elválasztására Download PDFInfo
- Publication number
- HU219601B HU219601B HU9502321A HU9502321A HU219601B HU 219601 B HU219601 B HU 219601B HU 9502321 A HU9502321 A HU 9502321A HU 9502321 A HU9502321 A HU 9502321A HU 219601 B HU219601 B HU 219601B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cefaclor
- reaction mixture
- anthraquinone
- salt
- disulfonic acid
- Prior art date
Links
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 title claims abstract 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 title description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- OZTBHAGJSKTDGM-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-1,5-disulfonic acid Chemical compound O=C1C=2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC=2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(O)(=O)=O OZTBHAGJSKTDGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BHFLUDRTVIDDOR-MRVPVSSYSA-N methyl (2r)-2-amino-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 BHFLUDRTVIDDOR-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 2
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTHMTBUWTGVEFG-QRPNPIFTSA-N [(1s)-2-methoxy-2-oxo-1-phenylethyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 DTHMTBUWTGVEFG-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- PTKWYSNDTXDBIZ-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 PTKWYSNDTXDBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- OFASSSMJNCWWTP-UHFFFAOYSA-L disodium;9,10-dioxoanthracene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC=2C(=O)C2=C1C=CC=C2S([O-])(=O)=O OFASSSMJNCWWTP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás enzimatikus acilezési reakcióelegybőlcefaclor elválasztására antrakinon-1,5-diszul- fonsav hozzáadásával. Afelhasználásra kerülő sav a cefaclorral nagy szelektivitással képezcsapadékot, ily módon az elválasztás és a kinyerés jó kitermelésseloldható meg. ŕ
Description
A jelen találmány tárgya egy ipari alkalmazását tekintve előnyös eljárás a cefaclor elválasztására enzimatikus acilezési reakcióelegyből a cefaclor 2:1 tömegarányú antrakinon-diszulfonsav só alakban történő kicsapásával.
A cefalosporinok előállítására szolgáló enzimatikus eljárás valamely aminosavszármazék és egy 7-aminocefalosporin-mag kondenzációjával a 3 816 253 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megtalálható. Az 5,801,011 számú amerikai egye- 10 sült államokbeli szabadalmi leírásban a cefalosporinok előállítására szolgáló javított enzimatikus eljárás kerül ismertetésre, közelebbről a megfelelő 7-amino-cefalosporin-mag valamely aminosawal végrehajtott kondenzációs reakcióját ismerteti. Mind ez idáig az ilyen enzi- 15 matikus acilezési reakciót követően a kérdéses előállítani kívánt vegyület, a cefaclor egy olyan komplex környezetben fordult elő, amely nemcsak a magot, hanem fenilglicint, D-fenil-glicin-metil-észtert és azok sóit is tartalmazta. Ennek az elegynek a komplexitása miatt a cefaclor kromatográfiás oszlopok sorozata segítségével került előállításra. Természetesen mindez a végtermék jelentős veszteséggel történő előállítását eredményezi, és emellett az eljárás időigényes is.
A fentiekből következően a technika állását tekint- 25 ve egy olyan eljárásra van szükség, amellyel a komplex acilezési reakcióelegyből a cefaclor szelektíven eltávolítható.
Azt találtuk, hogy lehetséges a cefaclor vagy sójának szelektív izolálása a cefalosporinmagot, a fenil-glicint és 30 a D-fenil-glicin-metil-észtert, valamint azok sóit tartalmazó enzimatikus acilezési reakcióelegyből, amennyiben az enzimatikus acilezési reakcióelegyet antrakinon1,5-diszulfonsawal vagy annak alkálifémsójával reagáltatjuk. Miközben az antrakinon-diszulfonsav az előzőek5 ben felsorolt egyéb komponensekkel sókat képez, a sav hozzáadása szelektíven kicsapja a cefaclor antrakinon1,5-diszulfonsawal nyert 2:1 arányú sóját az enzimatikus reakcióelegyből képződött, ezáltal hatásos és kevésbé időigényes eljárást szolgáltatva a cefaclor elkülönítésére az enzimatikus acilezési reakcióelegyből. Meglepő, hogy a cefaclor diszulfonsawal képezett sója nagy szelektivitással csapódik ki a reakcióelegyből. Maga a cefaclor/diszulfonsavsó a 0341 0991 A számú, 1989. november 15-én közzétett európai szabadalmi bejelentésben már ismertetésre került.
Összefoglalva megállapítható, hogy a jelen találmány a cefaclor/antrakinon-l,5-diszulfonsav-só kinyerésére vonatkozik egy enzimatikus acilezési reakcióelegyből. Ellentétben a jelen találmánnyal, az EP leírás nem ad kitanítást vagy javaslatot ilyen izolálásra. Továbbá nem ad kitanítást arra sem, hogy hogyan kell a cefaclor sóját az enzimatikus acilezési reakció többi komponenseitől elválasztani. Sőt, az EP leírás azt tanítja, hogy a cefaclorsót izolálni lehet „a termék kristályosításának utolsó lépése után maradó anyalúgból”, és hogy a sóképződés végbemegy a „fogyó” oldatból, azaz abból az oldatból, amelyből a reakció komponenseit és a terméket eltávolították. Tehát a két módszer jelentősen eltér egymástól.
A találmány szerinti eljárás az alábbi (I) általános képletű cefaclor vagy annak sója elválasztására használható:
HU 219 601 Β
Az enzimatikus eljárás az alábbi szerint zajlik:
folyamatábra
Az enzimatikus reakció során alkalmazott acilázenzim származhat bármely ismert mikrobiológiai forrásból. Ezek közé tartoznak például a következő mikroorganizmusok: Xanthomonas, Pseudomonas, Aeromonas, Escherichia, Arthrobacter, Corynebacterium és Bacillus genera. Ezek közül az Escherichia colüxA származó ATCC 9637 penicillin aciláz alkalmazása előnyös.
Az enzimatikus acilezési reakciót és az azt követő elválasztást vizes alapú oldószerrendszerben végezzük. Mindamellett megfelelő szerves oldószerek is alkalmazhatók, ezek közé tartoznak a glikol, a rövid szénláncú alkoholok (például metanol, etanol, izopropanol, 2-butanol stb.), az aceton és ehhez hasonlók. Az enzimatikus acilezési reakció a technika állásának megfelelő hőmérsékleten, valamint az azt követő csapadékképzési/elválasztási lépés 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleti intervallumban hajtható végre. Előnyösen 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás során az antrakinon1,5-diszulfonsavat a cefaclor 1 móljára számítva körülbelül 0,5 mól és 2 mól közötti mennyiségben adjuk az acilezési reakcióelegyhez. Előnyösen az elegyhez adott mólonkénti mennyiség 0,5 mól és 0,7 mól közötti az elválasztani kívánt cefaclorra számítva. A sav felhasználható valamely alkálifém- (például: nátrium- vagy kálium-) só alakban is.
A csapadékképzési/elválasztási reakciólépés körülbelül 1,0 és körülbelül 4,0 közötti pH biztosításával hajtható végre. Az előnyös pH-intervallum körülbelül 1,3 és körülbelül 1,7 közötti. A reakcióelegy pH-ja valamely megfelelő sav, mint például a sósav és/vagy bázis, mint például a trietil-amin hozzáadásával biztosítható.
A cefaclor diszulfonsawal képzett sójának elválasztását követően, a cefaclor-monohidrát a technika állásából ismert eljárásokkal állítható elő. Például a sót DMF és víz elegyében oldjuk, majd a cefaclor DMF-szolvátból történő kikristályosítása céljából a reakcióelegy pH-ját körülbelül 5,7-re emeljük. Ezt követően a DMFszolvátot alacsony pH-érték mellett (pH=0,5-l,0) vízhez adjuk, hogy az elegy feloldódjon, és ebből az oldatból 3,5-es pH mellett kristályosítjuk ki a cefaclor-monohidrátot. A következőkben a találmányt részletesen ismertetjük.
HU 219 601 Β
1. készítmény
7-(D-2-Ammónium-2-fenil-acetamido)-3-klór-3-cefem-4-karboxilát, belső só
(1)
0,9388 g (4,0007 mmol) (l)-es számmal jelölt 7ACCA-t és 96,0 ml vizet (H2O) elegyítünk egy üvegpo- 40 hárban. Az elegy pH-ja 4,12. A pohár tartalmához 3 mól ammóniát (1,78 ml NH3) öntünk, a pH ekkor 7,57-ra változik. Ezt követően a reakcióelegyhez 4,7594 g (23,602 mmol) (2)-es számmal jelölt D-fenil-glicin-metil-észter-hidrokloridot adunk. Az elegy pH-ja ekkor 45
5,68-ra változik. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, majd annak pH-ját 3 mól ammónia (1,90 ml NH3) hozzáadásával 7,00-re emeljük. Ezt követően 6,1442 g enzimet (940 IU/g mag) adunk hozzá. A reakció során mért összetételi arányokat, amelyeket HPLC-analízis útján határoztunk meg, az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
1. táblázat
| Idő (perc) | PH | Hőmérséklet | (1) vegyület, % maradék | (2) vegyület, % maradék | (3) vegyület, % képződött |
| 0 | 7,00 | 6 | 100 | 100 | - |
| 85 | 6,28 | 5 | 9,2 | 67,1 | 91,4 |
| 120 | 6,16 | 4 | 9,1 | 64,3 | 91,5 |
| 180 | 5,97 | 4,5 | 8,9 | 63,7 | 91,8 |
| 200 | 5,91 | 4,5 | 8,8 | 65,3 | 93,0 |
HU 219 601 Β
A 200. percben a reakcióelegyet leszűrjük (a lekötött enzim eltávolítására) a címben megadott in situ keletkezett terméket 93%-os kitermeléssel állítva elő.
1. példa
7-(D-2-Ammónium-2-fenil-acetamido)-3-klór-3-cefem· 4-karboxilát, belső só
CH-CCL-CHI 2 j
NH2HC1 (1) (2)
A) Acilezés
4,8338 g (20 mmol) (l)-es számmal jelölt 7-ACCA-t és 150 ml vizet (H2O) elegyítünk egy üvegpohárban. Az elegy pH-ja 3,67. A pohár tartalmához 3 mól ammóniát (8,40 ml NH3) öntünk, a pH ekkor 8,20-ra változik. Ezt követően a reakcióelegyhez 23,0 g (114 mmol) (2)-es számmal jelölt D-fenil-glicin-metil-észter-hidrokloridot adunk. Az elegy pH-ja ekkor 5,29-ra változik. A reakcióelegyet hiflofilteren keresztül leszűijük és 10,0 ml vízzel mossuk. Az elegy térfogata ezt követően 310 ml. A reakcióelegyet egy nagyobb üvegpohárba öntjük át, az eredeti poharat 5 ml vízzel öblítve ki. A reakcióelegyet 1 °C-ra hűtjük, majd annak pH-ját 3 mól ammónia (16,6 ml NH3) hozzáadásával 7,28-ra emeljük. Ezt követően 15,34 g enzimet (500 IU/g mag) adunk hozzá. A reakcióelegyet 145 perc elteltével leszűijük az enzim eltávolítása céljából. Az eljárás eredményeként a (3) számú vegyületet in situ 89,8%-os kitermeléssel nyeljük ki.
B) Elválasztás
A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, annak pH-ja 6,65. Majd 10 mmol antrakinon-l,5-diszulfonsav-nátriumsót (72,3 tömeg%-os tisztaságú) adunk hozzá, és az elegyet 5 percen át kevertetjük. A reakcióelegy hőmérséklete 4 °C, pH-ja 6,72. Ezután 2,3 ml tömény sósav hozzáadásával az elegy pH-értékét 2,4-re állítjuk be, majd az elegyet cefaclor/antrakinon-l,5-diszulfonsav-só kristállyal oltjuk be. Az elegyet további 2 percen át kevertetjük, amikor is a pH-érték 3,3. Ezt követően 3,9 ml tömény sósavat adunk hozzá, ily módon az elegy pH-ja
1,5-re változik. Majd a reakcióelegyet egy újabb 30 percig kevertetjük, amikor is annak hőmérséklete 1 °C és pH-ja 1,4. A kiváló szilárd csapadékot leszűijük, és 75 ml vízzel, majd 50 ml acetonnal mossuk. A szűrlet fenil-glicint, valamint (1) és (2) számú vegyületeket tartalmaz. A (3)-as számú vegyület antrakinon-1,5diszulfonsav 2:1 arányú sóját tartalmazó csapadék az in situ képződött (3) számú vegyület mennyiségének 99,8%-át tartalmazza.
2. példa
A cefaclor DMF-szolvátban történő elválasztása
11,06 g (18,5 mmol) cefaclor/antrakinon-1,5diszulfonsav-sót 250 ml-es főzőpohárba töltünk, és 123 ml 85:15 tömegarányú DMF/víz elegyet adunk hozzá. Az elegy pH-ja 3,85. A reakcióelegyet cefa5
HU 219 601 Β clor/sav sóeleggyel beoltjuk, majd trietil-amint csöpögtetünk hozzá körülbelül 15 percen keresztül, ily módon az elegy pH-ját körülbelül 5,7-re állítva be. Az elegyet 18 °C-ra hűtjük, trietil-amint adunk hozzá, majd kevertetjük, miközben a hőmérsékletét 21 °C körül tartjuk. Az elegyet leszűrjük, és a kapott szilárd anyagot 35 ml 85:15 tömegarányú DMF/víz eleggyel, majd 20 ml acetonnal mossuk, ezt követően a szilárd anyagot 30 °C-on vákuum segítségével szárítjuk.
3. példa
Cefaclor-monohidrát előállítása
A 2. példa szerinti eljárással előállított cefaclor-szolvátot előzőleg 15-20 °C-ra hűtött, 39 ml vizet és 1,88 ml tömény sósavban oldott 0,07 g nátrium-etiléndiamin-tetraecetsavat tartalmazó oldathoz adjuk. Az oldathoz sósavat, majd trietil-amint adunk. Az elegyet cefaclor-monohidráttal beoltjuk és kevertetjük. Hozzáadjuk a szükséges mennyiségű trietil-amint, az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük és kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, majd a szilárd anyagot 20 ml hideg vízzel mossuk. A szilárd anyagot levegőn szárítva cefaclor-monohidrátot kapunk.
Claims (10)
1. Eljárás cefaclor vagy annak sója előállítására enzimatikus acilezési reakcióelegyből, azzal jellemezve, hogy antrakinon-l,5-diszulfonsav vagy alkálifémsójának a reakcióelegyhez történő hozzáadásával a 2:1 tömegarányú cefaclor/antrakinon-l,5-diszulfonsav-sót képezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enzimatikus acilezési reakcióelegyből a következő képletű vegyületet izoláljuk:
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezési reakcióelegyként fenil-glicint vagy annak sóját tartalmazó elegyet alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezési reakcióelegyként D-fenil-glicin-metil-észtert vagy annak sóját tartalmazó elegyet alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antrakinon-l,5-diszulfonsavat a cefaclor mólnyi mennyiségére számítva 0,5 mól és 2 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antrakinon-l,5-diszulfonsav hozzáadását 1,0 és 4,0 közötti pH-intervallumban, 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás végén a cefaclor/antrakinon-l,5-diszulfonsav-sót elválasztjuk.
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savat a cefaclor mólnyi mennyiségére számítva 0,5 mól és 0,7 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antrakinon-l,5-diszulfonsav hozzáadását 1,3 és 1,7 közötti pH-intervallumban, 0 és 25 °C, előnyösen 0 és
10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/014,015 US5434259A (en) | 1993-02-05 | 1993-02-05 | Process for isolation of cefaclor after enzymatic acylation |
| PCT/US1994/001375 WO1994018209A1 (en) | 1993-02-05 | 1994-02-07 | Improved process for isolation of cefaclor after enzymatic acylation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT72402A HUT72402A (en) | 1996-04-29 |
| HU219601B true HU219601B (hu) | 2001-05-28 |
Family
ID=21763032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502321A HU219601B (hu) | 1993-02-05 | 1994-02-07 | Javított eljárás enzimatikus acilezéssel előállított cefaclor elválasztására |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5434259A (hu) |
| EP (1) | EP0682669A4 (hu) |
| JP (1) | JPH08506814A (hu) |
| KR (1) | KR960701062A (hu) |
| CN (1) | CN1042535C (hu) |
| AU (1) | AU679209B2 (hu) |
| BR (1) | BR9405684A (hu) |
| CA (1) | CA2155530A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ285380B6 (hu) |
| FI (1) | FI953728A (hu) |
| HU (1) | HU219601B (hu) |
| NO (1) | NO953060L (hu) |
| NZ (1) | NZ262290A (hu) |
| PL (1) | PL174952B1 (hu) |
| RU (1) | RU2126411C1 (hu) |
| UA (1) | UA41910C2 (hu) |
| WO (1) | WO1994018209A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006117616A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic form i of lumefantrine and processes for its preparation |
| CN111057072A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-04-24 | 广州维奥康药业科技有限公司 | 一种头孢克洛杂质去除方法 |
| CN112574233A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-30 | 苏州盛达药业有限公司 | 头孢克洛原料药 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3676434A (en) * | 1970-07-29 | 1972-07-11 | Lilly Co Eli | Cephalosporin salts |
| JPS5548797B1 (hu) * | 1971-04-02 | 1980-12-08 | ||
| EP0341991A3 (en) * | 1988-05-13 | 1991-08-28 | Eli Lilly And Company | Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof |
-
1993
- 1993-02-05 US US08/014,015 patent/US5434259A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-07 CZ CZ952006A patent/CZ285380B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 CN CN94191513A patent/CN1042535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 EP EP94908733A patent/EP0682669A4/en not_active Ceased
- 1994-02-07 KR KR1019950703233A patent/KR960701062A/ko active IP Right Grant
- 1994-02-07 PL PL94310113A patent/PL174952B1/pl unknown
- 1994-02-07 NZ NZ262290A patent/NZ262290A/en unknown
- 1994-02-07 UA UA95083663A patent/UA41910C2/uk unknown
- 1994-02-07 JP JP6518295A patent/JPH08506814A/ja not_active Ceased
- 1994-02-07 RU RU95118294A patent/RU2126411C1/ru active
- 1994-02-07 BR BR9405684A patent/BR9405684A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-02-07 AU AU61717/94A patent/AU679209B2/en not_active Ceased
- 1994-02-07 WO PCT/US1994/001375 patent/WO1994018209A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-02-07 HU HU9502321A patent/HU219601B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 CA CA002155530A patent/CA2155530A1/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-08-03 NO NO953060A patent/NO953060L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-08-04 FI FI953728A patent/FI953728A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI953728A0 (fi) | 1995-08-04 |
| EP0682669A4 (en) | 1996-04-10 |
| AU679209B2 (en) | 1997-06-26 |
| HUT72402A (en) | 1996-04-29 |
| PL174952B1 (pl) | 1998-10-30 |
| CZ285380B6 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ9502006A3 (en) | 1995-12-13 |
| AU6171794A (en) | 1994-08-29 |
| NO953060D0 (no) | 1995-08-03 |
| NZ262290A (en) | 1998-08-26 |
| NO953060L (no) | 1995-08-03 |
| CN1119439A (zh) | 1996-03-27 |
| CA2155530A1 (en) | 1994-08-18 |
| JPH08506814A (ja) | 1996-07-23 |
| EP0682669A1 (en) | 1995-11-22 |
| CN1042535C (zh) | 1999-03-17 |
| UA41910C2 (uk) | 2001-10-15 |
| RU2126411C1 (ru) | 1999-02-20 |
| US5434259A (en) | 1995-07-18 |
| FI953728A (fi) | 1995-09-12 |
| KR960701062A (ko) | 1996-02-24 |
| PL310113A1 (en) | 1995-11-27 |
| BR9405684A (pt) | 1995-11-21 |
| WO1994018209A1 (en) | 1994-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4252951A (en) | Isolation of syn-7-(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| KR20010005907A (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| EP1863822A1 (en) | An improved process for the preparation of cefixime | |
| US6833452B2 (en) | Process for the preparation of highly pure crystalline (R,S)—cefuroxime axetil | |
| US6825345B2 (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
| WO2007013043A2 (en) | Processes for the preparation of 7-amino-3-vinyl cephalosporanic acid | |
| US6835829B2 (en) | Purification process | |
| US4003896A (en) | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin | |
| JPS6118786A (ja) | セフタジダイムの改良結晶化法 | |
| HU219601B (hu) | Javított eljárás enzimatikus acilezéssel előállított cefaclor elválasztására | |
| US20060149055A1 (en) | Process for the manufacture of cefpodoxime proxetil | |
| EP1590353B1 (en) | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil | |
| US3634416A (en) | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins | |
| JP2594780B2 (ja) | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 | |
| US3983109A (en) | Process for recovering cephalosporin C from A fermentation broth as the N-(p-nitrobenzoyl) derivative | |
| Murakami et al. | Optical Resolution by Preferential Crystallization of 2-(3, 4-Carbonyldioxyphenyl)-2-(phthalimidooxy) acetic Acid, a Key Intermediate of Cephalosporin Antibiotic M-14659. | |
| HU184748B (en) | Process for preparing phenyl-glycyl-chloride-hydrochloride | |
| JPH07118277A (ja) | ジアステレオマーの分離法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |