JPH08505839A - 表面改質用の拘束された多官能性試薬 - Google Patents

表面改質用の拘束された多官能性試薬

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JPH08505839A JP6512164A JP51216494A JPH08505839A JP H08505839 A JPH08505839 A JP H08505839A JP 6512164 A JP6512164 A JP 6512164A JP 51216494 A JP51216494 A JP 51216494A JP H08505839 A JPH08505839 A JP H08505839A
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Abstract

(57)【要約】 所望の特性をもつ表面を提供するための、適当な支持体表面に所望の分子を付着するのに有用な多機能性試薬。本発明に係る試薬分子は、それがそれ自体又は同一試薬の他の分子のいずれとの反応から立体的及び/又は化学的に制限され、それにより様々な適用を許容するように、制限される。

Description

【発明の詳細な説明】 表面改質用の拘束された多官能性試薬 技術分野 本発明は、工業的及び医学的に重要な支持体の表面特性を化学的及び／又は物 理的に改質することに関する。さらなる態様では、本発明は、特殊用途のための バルク材料の表面特性を改質するのに有用な各種方法に関する。この態様では、 本発明は、プラズマ蒸着法、放射線グラフト法、光重合グラフト法、イオン注入 法、化学誘導法などの表面改質法に関する。 発明の背景 所望の化学的及び／又は物理的特性を得るために表面を化学的に改質する方法 が知られている。例えば、米国特許第4,722,906号、同第4,973,493号、同第4,97 9,959号及び同第5,002,582号明細書（本明細書ではこれらの開示を参照すること により取り入れることとする）は、潜在的な反応性基を利用して生体分子や合成 高分子のような試薬を各種の支持体へ共有結合することによる表面改質法に関す るものである。好ましい潜在的反応性基は、適当なエネルギー源に暴露された場 合に、不活性状態（すなわち、基底状態）から、適当な物質と共有結合を形成す ることができる反応性中間体へ転換する光化学的に反応性である官能基（すなわ ち、光反応性基）として記載されることが典型的である。 このような潜在的反応性基は、まず所望の化合物を（例えば、熱化学的に）誘 導した後、その誘導化合物を表面へ（光化学的に）適用するために用いられると 典型的には記載されている。このような 逐次法は、多くの状況において好適な方法ではあるが、この方法は、例えば、最 初の誘導体化が元々困難である標的分子に対しては、迅速さ、融通性、使い易さ などの特性に欠ける場合がある。 明らかに望まれているものは、適当な表面の誘導体化に必要な迅速さ、融通性 及び使い易さが最適に組み合わされた反応性試薬、特に標的分子との同時適用に 有用な試薬、或いは標的分子の適用前に表面を前処理するのに使用できる試薬で ある。 発明の概要 我々は、支持体表面の前誘導体化に有用な、又は標的分子の支持体への同時適 用に有用な、新規の拘束された多官能性試薬を発見した。この試薬は、一つ以上 の第一の潜在的反応性基と一つ以上の第二の潜在的反応性基が結合されている化 学骨格を含む。この第一の潜在的反応性基と第二の潜在的反応性基は、支持体表 面の存在下でこれらの潜在的反応性基を活性化した際に、 a）第一の潜在的反応性基は支持体表面に共有結合することができ、そして b）第一の潜在的反応性基が表面に結合した際に、第二の潜在的反応性基は、 1）スペーサー又は支持体表面との反応が制限され、 2）それらの不活性状態へ戻ることができ、そして 3）それらの不活性状態へ戻った際に、後に標的分子を結合するために再活性 化されることができ、よって標的分子を表面へ結合するように、化学骨格に結合 されている。 特に好ましい実施態様では、このような多官能性試薬の化学骨格は単一の四面 体炭素原子である。この実施態様では、中心の炭素に、光反応性基の形態にある ４個の同じ潜在的反応性基がそれぞれ同 じスペーサー鎖を介して結合されている。適当な光源に暴露されると、潜在的反 応性基の各々は活性化を受ける。 試薬が自身に課す配座的拘束及び／又は立体的拘束（このために「拘束された 」としている）によって、すなわち、中心炭素の四面体性とスペーサー鎖自体の 物理化学的性質（例、鎖の長さ、反応性及び柔軟性）の両方によって、この試薬 は、好ましい何らかの試薬分子に結合されている４個の活性化された潜在的反応 性基のうち最大で３個が支持体表面に結合することができる。こうして、残りの 未反応基は、それらの不活性状態へ戻ることができる。生じた構造体は、テーブ ルの上に放り投げられた四つまたの子供用ジャッキに似たものと想定することが できる。三つのまたはテーブルの表面に載せられ、四番目のまたは上を向いてテ ーブルから離れている。 次の工程において、未反応基を標的分子の存在下で再活性化し、その標的分子 を表面へ共有結合することができる。 本発明の試薬は、特に「前処理された」表面、すなわち標的分子に対して潜在 的反応性を有する表面、を提供するのに用いることができるので、幅広い用途を 有する。それゆえ、この試薬は、標的分子の利用可能な量に限りがある場合、標 的分子の前誘導体化が不溶性又は不活性な生成物を創出してしまう場合、或いは 、例えば、各種の標的分子と共に後で用いるために前処理済の表面を調製し保存 しておきたい場合に有用である。 また、この試薬を用いて、潜在的反応性基により予め誘導体化しておいた標的 分子を後に適用するための前処理済潜在的反応性表面を調製することもできる。 すなわち、各々の拘束された試薬中に存在しうるもの以外の化合物によって潜在 的反応性基が提供される。この方法は、表面と標的分子の間の結合部位を増加す るのに有用となりうる。 さらに、この試薬は、表面の存在下、標的分子（誘導体化されていないもの又 はされているもの）との混合物として使用することで、表面改質工程において（ 上記の逐次適用法とは対照的に）同時適用を可能にするというさらに別の利益を 提供する。 詳細な説明 本発明の試薬は、表面に結合することができる一つ以上の第一の潜在的反応性 基と、固定化したい標的分子に結合することができる一つ以上の第二の潜在的反 応性基とが結合されている化学骨格を含む。化学的に、第一及び第二の潜在的反 応性基並びにそれぞれのスペーサーは、同じであっても異なっていてもよい。 すべての潜在的反応性基とスペーサーが化学的に又は少なくとも官能的に同じ である状況では、第一の潜在的反応性基と第二の潜在的反応性基との区別は、第 一の活性化工程の時に実際に行うことができる。すなわち、活性化されて表面に 結合する基は「第一の」潜在的反応性基と見なされ、（活性化されたかされなか ったかには関わらず）反応しないで残った基は「第二の」潜在的反応性基と見な される。 第一及び第二の潜在的反応性基は、潜在的反応性基を支持体表面の存在下で活 性化した際に第一の潜在的反応性基がその表面に共有結合することができるよう に、スペーサー鎖によって骨格に結合されることが好ましい。よって、第二の潜 在的反応性基は、配座的に制限されており、このため、それらのスペーサー、同 じ種類の他の制限試薬又は支持体表面のいずれとも反応しない。さらに、第一の 活性化工程と活性化刺激（例、照明源）の除去後には、第二の潜在的反応性基は それらの不活性状態へ戻ることができ、その後、活性化（又は場合によっては再 活性化）されて標的分子を共有結合する ことができる。 以下の図式は、式Ｉで示された実験式X（Y）4（Z）4に例示される好ましい四 面体コア構造の概念を示すものである。 式Ｉ 式Ｉ中、X=化学骨格； Y1，Y2，Y3，Y4=任意のスペーサー；及び Z1，Z2，Z3，Z4=潜在的反応性基 本明細書中の「化学骨格」とは、潜在的反応性基又はスペーサーが結合される ものであって、同じ化学骨格に結合された基又はスペーサー間に所望の立体的、 配座的制限を少なくとも部分的に提供する原子又は他の分子構造を意味する。用 語「コア分子」は、化学骨格と結合された何らかのスペーサーとの組合せ（すな わち、上記式Ｉ中の”X+Y”）、すなわち潜在的反応性基を除いた部分をさすた めに用いられている。 用語「潜在的反応性基」は、以下に詳細に説明するが、スペーサーに結合され た活性化可能な基であって、支持体表面との結合（「第一の」潜在的反応性基） 又は標的分子との結合（「第二の」潜在的反応性基）に用いられる基を意味する 。用語「活性な」とは、適当な部分で共有結合を形成することができるようにす るために適当な何らかの刺激を受けた潜在的反応性基を意味する。用語「不活性 な」とは、活性化前の潜在的反応性基、又は活性化及び不活性状態への回復のサ イクルを一回以上経た後の潜在的反応性基のいずれかを意味する。用語「標的分 子」は、一般にはその結合によって伝達される所望の特性を提供するために、試 薬を介して、表面に結合されることが予定される分子をさすために用いられる。 特に好ましい実施態様では、本発明は、中心の四面体炭素原子にスペーサーと して結合されたジメチレンオキシ基（-CH2-O-CH2-）を ４個含有するコア分子を提供する。この場合、炭素原子が化学骨格として働く。 本明細書では、簡易化のため、骨格、スペーサー及び潜在的反応性基を本発明の 試薬の別々の部分であるとして記載している。しかしながら、試薬の化学合成に おいて、これらの部分が三種の独立した前駆体として提供されることは稀である 。代わりに、またほとんどの場合に、本明細書中のスペーサーとされる部分は、 コア分子を含有する分子と潜在的反応性基を含有する別の分子との二種の分子間 の反応の結果として形成される。 光反応性基及びメチレン基スペーサーの物理的及び化学的特性と共に四面体炭 素骨格によって提供される配座的制限によって、本発明の試薬は、光活性化の際 にその光反応性基の最大で３個までを表面に結合させることができる。配座的に 制限されていて、支持体表面又はスペーサーとの相互作用ができないために、残 りの光反応性基は、光を除いた際にそれらの不活性状態へ戻ることができ、また 後の照明によって再度活性化されることができる。 中心炭素原子を含有する特に好ましい実施態様の試薬の他に、本発明の試薬は 、ケイ素、窒素、リン及びその他互いに平面上にない四つ以上の結合をもった原 子を使用するものをはじめとする適当な化学的（例、有機及び／又は無機）骨格 構造を有するものとして調製することができる。 また、配座的に制限された環構造を有する分子（例えば、イノシトール、すな わちヘキサヒドロキシシクロヘキサン）を、本明細書中でペンタエリトリトール について記載した方法と同様にして潜在的反応性基で誘導体化し、アキシャル位 とエカトリアル位の両方に潜在的反応性基を提供することもできる。単糖類、二 糖類及びシクロデキストリンのような他のポリヒドロキシル化化合物についても 、様々な配置、濃度の潜在的反応性基を有する他の多置換試薬を作 り出す別の機会を提供する点で好適である。 支持体表面との接触と潜在的反応性基の活性化により、１個以上の潜在的反応 性基を介した共有結合が形成されるが、他の潜在的反応性基の１個以上は配座的 に制限されているためにその表面では反応することができない。 本発明の試薬に有用なスペーサーは、四面体原子に結合されることができ、ま た適当ないずれの長さ及び構造を有することができる。「スペーサー」とは、試 薬における潜在的反応性基と化学骨格との間の領域をさす。スペーサーの使用は 任意であって、例えば、式IIに示した構造を有するテトラフェニルメタンのアシ ル化誘導体のような化合物では必ずしも必要ではない。 式II 機能的には、スペーサーは、所期の目的に対して試薬を無用にしてしまうほど に、活性化された潜在的反応性基（同じ試薬分子又は別の試薬分子に関わらず） に物理的に接近可能であり且つこれらと化学的に反応しうる基又は原子をもたな いことが特に好ましい。少なくとも、スペーサーは、所期の標的に対する潜在的 反応性基の結合と速度論的に競合する原子又は基を有するべきではない。例えば 、好ましいスペーサーは、典型的には、接近可能な「引抜き可能な水素」原子、 すなわち、活性化された選ばれた潜在的反応性基に接近可能で且つこれと反応し うる水素原子、を有するべきではない。 当業者であれば利用可能であり且つその技術範囲内にある分子設計技法を使用 して、潜在的反応性基が反応しないように配座的に制限しておくために必要なス ペーサーの最適な長さや構造を決定することができる。典型的には、スペーサー は、原子約５個分（すなわち、結合６個分）、好ましくは４個分（結合５個分） よりも長い線状領域を有することはない。特定の試薬内のスペーサーが化学的に 同じである必要はないが、単一の試薬分子において異なるスペーサーを使用する ことは、一般により多くの合成工程を要し且つその調製においてより複雑な化学 分離工程が必要となりうるため、一般に好ましくはない。 スペーサーの構成原子は線状に配列される必要はない。例えば、（先に定義し たように）引抜き可能な水素原子をもたない芳香族環を、水素原子の引抜きによ り共有結合の形成を開始することによって潜在的反応性基が機能するような試薬 におけるスペーサー設計の一部として含めることができる。その前駆体形態（す なわち、潜在的反応性基の結合前）では、スペーサーは、常用のカップリング化 学などの適当な化学反応によって潜在的反応性基を結合させるのに好適なヒドロ キシル、アミノ、カルボキシル及びスルフヒドリル基のような適当な官能価を末 端基とすることができる。 本明細書中の「潜在的反応性基」とは、活性種を発生させて隣接する化学構造 体に共有結合させるために印加された外部エネルギー源に応答する化学基（例、 引抜き可能な水素）をさす。好ましい基は、それらがこのような特性を保持する 条件下で保存されるに十分に安定である。例えば、米国特許第5,002,582号明細 書を参照されたい。本明細書ではこの開示を参照することにより取り入れること とする。潜在的反応性基は、電磁スペクトルの各種部分に応答するように選ぶこ とができるが、中でも、スペクトルの紫外部分及び可視部分に応答する（本発明 明細書では「光反応性」とする）ものが特に好ましい。 アセトフェノンやベンゾフェノン又はそれらの誘導体のような光反応性アリー ルケトンが好ましい。というのは、これらの官能基は、典型的には、本明細書に 記載した活性化／不活性化／再活性化サイクルを容易に達成できるからである。 ベンゾフェノンが特に好ま しい光反応性基であるが、これは、最初に励起一重項状態が形成して項間交差に より三重項状態になる光化学励起が可能だからである。励起された三重項状態は 、（例えば、支持体表面からの）水素原子の引抜きによって炭素−水素結合中に 挿入され、よってラジカル対を創出することができる。続いて起こるラジカル対 の崩壊により、新たな炭素−炭素結合が形成する。反応性結合（例、炭素−水素 ）が結合に利用されない場合には、ベンゾフェノン基の紫外線誘導励起は可逆的 であって、その分子はエネルギー源を取り除くことにより基底状態のエネルギー レベルに戻る。このため、光反応性アリールケトンが特に好ましい。 本発明の方法は、上記の試薬の利用による支持体表層への標的分子の付加を包 含する。以降により詳しく説明する通り、この試薬は所望の結果を達せしめるた めの数多くの様々な方法において使用できる。 本発明の方法は下記の工程を含んで成る。 A． １または複数の第一潜在的反応性基及び１または複数の第二潜在的反応性基 が付加されている化学主鎖を含んで成る多価試薬を用意する。ここで、この第一 及び第二潜在的反応性基はその主鎖に、支持体表層の存在下において、この潜在 的反応性基の活性化に基づき、以下の状況で付加されている： （１）その第一潜在的反応性基がこの表層に共有結合可能である、並びに （２）この表層へのこの第一潜在的反応性基の結合に基づき、この第二潜在的 反応性基が、 a．スペーサー又はこの支持体表層との反応からコンホメーション的に制約さ れている、 b．その不活性化状態へと復帰可能である、及び c．その不活性化状態への復帰により、表層に標的分子を付加するようこの標 的分子を後に捕促するために再活性化可能である。 B． この支持体表層の存在下においてこの第一潜在的反応性基を、その表層にこ の第一潜在的反応性基を結合させるために、活性化させる。そして、 C． この標的分子の存在下で、この第二潜在的反応性基をこの標的分子に結合さ せ、この標的分子をこの表層に付加するために、活性化させる。 この方法のこれらの工程は任意の適当な順序で行ってよい。例えば、上記の多 価試薬の疎水性相互作用によって適当な支持体表層に単独で物理吸着できる。イ ルミネーションに基づき、その光反応性基（例えばベンゾフェノン基）は上記の メカニズムにより支持体表層において共有結合を形成する。四面体結合コア原子 のコンホメーション的制約により、４個の光反応性基のうちの少なくとも１個、 そして３個までがこの表層との結合を形成する。残りの未結合の光反応性基の近 くに引抜可能な水素がないことにより、及びイルミネーション源の排除により、 励起状態のベンゾフェノンはその基底状態エネルギーに復帰する。これにより残 りの基は、固定化を意図する標的分子が存在しているとき、及び処理表層が別の ラウンドのイルミネーション曝露されたときに再活性化可能となる。この方法は 「二工程」手法として記載し、ここではその光反応性試薬を潜在的反応性表層を 作り上げるために適用し、そして第二工程において、この標的分子を活性化表層 への付加のために添加している。 「一工程」法と呼ぶことのできる別の態様においては、本発明の試薬を溶液の 中で標的分子と混合して二成分組成物を作り、そしてこの組成物を単一イルミネ ーション工程において材料を表層改質するために用いている。この場合において 、イルミネーションは潜在 的反応性基と材料表層との共有結合形成を誘引するのみならず、この表層上にあ る隣接の標的分子との共有結合形成をも同時に誘引する。しかしながら、この過 程中、この試薬は、コンホメーション制約により及び／又は引抜可能な水素原子 の欠如により、その他の試薬分子との結合が実質的に妨げられている。 更なる別の態様において、本発明は、それ自体が潜在的反応基により官能化さ れている分子の適用及び結合の前に支持体表層を予備処理するための多価試薬の 利用方法を提供する。この方法は、特に困難な支持体が最大のコーティング耐久 性を要求する状況において有用である。この状況において、この支持体表層と潜 在的反応性基により誘導化された標的分子との間で形成された共有結合の数は一 般に、所望の潜在的反応性基含有標的分子のみによる表層改質に比べて増大しう る。この手法は、例えば、分子の溶解性又は機能活性の如きの特性が損なわれる であろう点に至るまで標的分子の潜在的反応性基含量を上昇させることなく、表 層への所望の分子の結合の強度を高める点で有意義な利点を供する。 本開示の観点において、本発明の試薬は慣用の合成法に従って調製できる。好 適な試薬は例えば下記のプロトコールに従って調製できる：コア分子（例えばペ ンタエリスリトール）と過剰量の潜在的反応性（例えば４-ブロモメチルベンゾ フェノン）の誘導体との混合物を適当な試薬の中に溶解し、そしてアルコキシド アニオン発生可能な塩基の存在下で還流にかける。その生成物、ペンタエリスリ トールのテトラキス（4-ベンゾイルベンジルエーテル）は、調製クロマトグラフ ィーにより精製できる。この生成物は式IIIに示す構造を有する。 式III 任意の適当なカップリング試薬が潜在的反応性基をコア分子に付 加させるのに使用できうる。例えば、エステルカップリング基は4-ベンゾイルベ ンゾイルクロリドとペンタエリスリトールとの、適当な溶媒及び酸スキャベンジ ャーを用いる反応によって調製できる。同様に、ウレタンカップリング基は4-ベ ンゾフェノンイソシアネートとペンタエリスリトールとの反応により作ることが できる。また、四面体コア分子が、例えばヒドロキシル基でなく、アミン官能基 で停止したスペーサーを含む場合、潜在的反応性基は、酸クロリド又はＮ−オキ シスクシニミドエステルを用い、アミド官能基を介して導入することができる。 同様に、もしコア分子スペーサーがスルフヒドリル基で停止している場合、マ レイミド置換化潜在的反応性基をカップリング反応において用いることができる 。コア分子（例えばペンタエリスリトール）と潜在的反応性基とのカップリング 反応は、非反応性であるか、又はこの潜在的反応性基との反応について立体障害 されている分子に基づき、ペンタエリスリトール前駆体のみならずスペーサー伸 長部をも含むコア分子の合成により進行させることができる。 本発明の試薬は任意の適当な表層を改質するのに利用できる。この試薬の潜在 的反応性基が好適なタイプの光反応性基であるとき、その表層が、活性化基との 共有結合にとって適当な引抜可能な水素原子を供することが特に好適である。 プラスチック、例えばポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ（メチル）メタク リレート、ポリアクリレート、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（ビニルアルコ ール）、塩素含有ポリマー、例えばポリ（ビニル）クロリド、ポリオキシメチレ ン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノール樹 脂、アミノ−エポキシ樹脂、ポリエステル、セルロース誘導体、シリコーン及び ゴム状プラスチック全てが、その表層が本明細書に記載の通りに改 質できうることを条件に、支持体として利用することができる。一般的には、そ の開示内容を引用することで本明細書に組入れる、「Plastics」頁462-464，Con cise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering ，Kroschwitz編、John Wiley and Sons，1990を参照のこと。更に、熱分解炭素及びシリル化材料、例 えばガラスセラミック又は金属の如きの支持体が表層改質にとって適当である。 支持体表層への付加のための、本発明における使用にとって適当な標的分子は 様々な群の物質を含む。標的分子は未誘導形態又は予め誘導された形態のいづれ でも使用できる。更に、標的分子は、単独で、又はその他のタイプの標的分子と 組合せて固定化することができる。更に、標的分子は、表層への本多価試薬の付 加の後（例えば逐次的に）又は最中（例えば同時に）に表層に固定化できる。 一般に、標的分子は、表層に、及び／又はその表層を担持している装置もしく は物品に特定の所望の特性を授けるように選ぶことができる。適当な標的分子及 びそれらが但うのに一般に利用される表層特性の例は、以下の限定でない一覧表 により代表される： 標的分子 機能活性合成ポリマー スルホン酸置換化ポリ 潤滑性、負帯電表層、親水性 アクリルアミド ポリアクリルアミド 潤滑性、タンパク質反撥性、親水性 ポリエチレングリコール 潤滑性、細胞及びタンパク質反撥性 親水性 ポリエチレンイミン 正帯電表層 ポリ乳酸 バイオ食用表層 ポリビニルアルコール 潤滑性、親水性 ポリビニルピロリドン 潤滑性、親水性 四級アミン置換化ポリ 潤滑性、正帯電表層 アクリルアミド シリコーン 潤滑性、疎水性 導性ポリマー（例えば 導電性 ポリビニルピロリドン、 ポリアセチレン、ポリ ピロル）炭水化物 アルギニン酸 潤滑性、親水性 セルロース 潤滑性、親水性、生分解性 キトサン 正帯電表層、親水性 グリコーゲン 親水性、生分解性グルコース源 ヘパリン 抗血栓性、親水性、細胞付着性 ヒアルロン酸 潤滑性、負帯電表層 ペクチン 潤滑性、親水性 単、二糖類 親水性 デキストランスルフェート クロマトグラフィー媒体タンパク質 抗体 抗原結合 抗血栓剤（例えばアンチ 抗血栓表層 トロンビンIII） アルブミン 非トロンボゲン形成表層 付加タンパク質／ペプチド 細胞付着 （コラーゲン） 酵素 触媒表層 細胞外マトリックス 細胞付着及び増殖 タンパク質／ペプチド 成長因子、タンパク質／ 細胞増殖 ペプチド ヒルジン 抗血栓表層 血栓溶解タンパク質 血栓溶解活性 （例えばストレプトキナーゼ、 プラスミン、ウロキナーゼ）脂質 脂肪酸 疎水性、生体適合性 モノ−、ジ−及びトリ−グリセリド 疎水性、潤滑性、生分解性 脂肪酸源 リン脂質 疎水性、潤滑性、生分解性 プロスタグランジン／リューコ 非トロンボゲン形成表層 トリエン 表層／固定化 メッセンジャー核酸 DNA ヌクレアーゼのための支持体 ／アフィニティー結合 RNA ヌクレアーゼのための支持体 ／アフィニティー結合 ヌクレオシド、ヌクレオチド プリン、ピリミジンの起源 酵素 補因子薬剤／ビタミン／補因子 酵素補因子 固定化酵素 ヘム化合物 グロブリン結合／表層酸素化 薬剤 薬剤活性非ポリマー材料 染料（例えばアゾ染料） 着色剤 蛍光化合物（例えばフルオレセイン） 蛍光剤 任意の適当な技術を表層への試薬付加のために利用でき、そしてかかる技術は 各材料、プロセス又は装置に関して選ばれ、且つ最適化されうる。この多価試薬 はこの反応性試薬の溶液のスプレー、浸漬又はブラッシコーティングによって上 記の清浄材料表層に有効に適用する。典型的な適用においては、コーティングを 意図する支持 体をまず適当な溶媒（例えばイソプロピルアルコール）で希釈した試薬溶液の中 に浸漬する。次にこの試薬コート化支持体をその材料表層での共有結合形成を促 進するために紫外光に曝露する。全ての未結合試薬を除去するために洗浄した後 、固定化を意図する分子の付加、それに続く第二UVイルミネーションは、標的分 子による表層改質をもたらす。 所望するとき、本発明の試薬を用い、表層改質のためにその他の手法を利用し てよい。例えば、この潜在的反応性試薬は固定化を意図する分子に直接混合して よい。ペンタエリスリトールのテトラキス（4-ベンゾイルベンジルエーテル）0. 1mg/mLは、40g/mlのニトロセルロースと混合したときに、単一イルミネーション 工程によりポリビニルジフルオリド膜を表層改質するのに利用できる。別の実験 手法において、これらの合成及び天然分子の光反応性誘導体は、ペンタエリスリ トールのテトラキス（４-ベンゾイルベンジルエーテル）の如きの多価試薬で予 備処理した表層に適用することもできる。この手法は、慣用の化学品を用いては その支持体が改質しにくいとき、又は表層上の標的分子の異常な耐久性及び安定 性を必要とするような状況のときに特に有用である。 本発明は、広域たる適当な標的分子を用いての、医学、科学及び工業的に重要 な様々な装置の表層特性を改変するのに有用な試薬及び方法を提供する。 本発明を以下の実施例を参考に説明する。当業者は本発明の範囲を逸脱するこ となくあらゆる変更をとり入れることができることを理解する。従って、本発明 は本願に記載の態様に限定されず、本願の請求の範囲によってのみ特定される。 実施例 実施例１ ペンタエリトリトールのテトラキス（４-ベンゾイルベンジルエーテル）の調製 （テトラ-BBE-PET） ペンタエリトリトール［Aldrich］（2.0g、14.71ミリモル、60℃の１ｍｍＨｇ で１時間乾燥）、4-ブロモメチルベンゾフェノン（20.0g、72.7ミリモル、4-メ チルベンゾフェノン［Aldrich］のフリーラジカル臭素化によって調製）、鉱油 ［Aldrich］中の80重量％水素化ナトリウム（NaH 1.23g、41.0ミリモル）、及び テトラヒドロフラン（THF 120ml）をアルゴン雰囲気中で34時間還流した。次い で追加の80％NaH（2.95g，98.3ミリモル）を反応混合物に添加し、混合物をアル ゴン中でさらに７時間還流した。8mlの氷酢酸（HOAc）を添加することにより反 応をクエンチした。THFの不溶物の除去を容易にするため、クエンチした反応を 遠心した。 この液体をデカントし、不溶物を50mlのクロロホルム（CHCl3）で３回洗浄し た。デカントした液体（主としてTHF）とCHCl3洗浄物を混合し、蒸発させ、生の 黄色い半固体の残存物を18.7g得た。一部の生の成分（2g）を、次の表によるCHC l3とジエチルエーテル（Et2O）で溶離した直径40mm（1.58インチ）×長さ200mm （８インチ）のシリカゲルカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精 製した（明記がなければ比は全て体積比）。 画分81-105の混合と蒸発によって、薄黄色のオイル状生成物（0.843g，59％の 理論収率）が得られた（理論上、カラムに存在する生 の生成物の2.0gから1.43gのテトラ-BBE-PETの収率が期待できよう）。Beckman A cculab 2 赤外（IR）スペクトロメーターとVarian FT-80 NMRスペクトロメータ ーを用い、精製した薄黄色の生成物を確認した。3500cm-1のピークがないことは 、ヒドロキシ官能基がないことを示した。核磁気共鳴分析（1H NMR(CDCl3)）は 所望の生成物に一致しており、テトラメチルシラン内部標準に対して脂肪系メチ レンδ3.6（s,8H）、ベンジルのメチレンδ4.5（s,8H）、芳香系δ 7.15-7.65（ m,36H）であった。 したがって、本発明の態様の所望の物理的・化学的特性を有する化合物が調製 できることが明らかである。この化合物は、例３〜13に開示の表面を支持するた めの各種の標的分子をカップリングするために使用した。 実施例２ ペンタエリトリトールのテトラキス（4-ベンゾイルベンゾエートエーテル）の 調製（テトラ-BBE-PET） ペンタエリトリトール［Aldrich］（136mg,１ミリモル）、4-ベンゾイルベン ゾイルクロリド（1.0g，4.09ミリモル、チオニルクロリドと4-ベンゾイル安息香 酸［Aldrich］の反応により調製）、トリメチルアミン［Aldrich］（696ml，５ ミリモル）、及びクロロホルムを室温にて終夜で攪拌した。反応混合物を氷点の 塩酸（0.5M，11ml）の中に入れ、１分間充分に混合した。クロロホルム層を分離 し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、蒸発させ、黄色の残留物を得た（1.13g）。 この残留物を、クロロホルム／アセトニトリルの96:4（体積比）で溶離した直径 40mm（1.57インチ）×長さ180mm（７インチ）のシリカゲルカラムを用いたフラ ッシュクロマトグラフィーで精製した。72本の13ml画分を収集した。画分37〜61 を混合し、蒸発させて白い固体を得た（322mg，理論値の33％）。Varian FT-80 NMRスペクトロメー ターでの分析は所望の生成物に一致しており、核磁気共鳴分析（1HNMR（CDCl3) ）において、テトラメチルシラン内部標準に対して脂肪系メチレンδ4.7（s,8H ）、芳香系δ7.15-8.10（m,36H）であった。 したがって、結合としてエステル基を有する束縛された多官能性化合物が調製 できることが理解できる。この化合物は、例14で示したようなポリビニルピロリ ドン（PVP）への適用のためのポリメチルメタクリレート（PMMA）の改質に使用 した。 実施例３ テトラ-BBE-PETとポリビニルピロリドン（PVP）の連続的適用によるポリメチ ルメタクリレート（PMMA）の表面改質 先ずイソプロピルアルコール（IPA）を浸したテッシュを用い、４cm（l.57イ ンチ）×２cm（0.78インチ）×２mm（0.08インチ）の透明なPMMA板状試験片（Ro hm & Hass）をぬぐい、その後IPA中のテトラ-BBE-PETの0.1mg/ml溶液を、板状試 験片の半分にブラシで塗布した。周囲条件下で５分間そのコーティングを空気乾 燥した後、150mm（６インチ）の距離で100ワットのショートアーク水銀蒸気電球 から30秒間照射した。全ての未結合のテトラ-BBE-PETを除去するため、過剰のIP Aで洗い流した後、次に脱イオン（DI）水中で板状試験片の全体にPVP（分子量16 0000，GAF Chemical社）の10mg/ml溶液をブラシでコーティングした。PVPを空気 乾燥した（約５分間）後、同じ光源の前で板状試験片に再び30秒間照射した。次 いでPVPコーティングの信頼性をチェックするため、DI水の流れの下で板状試験 片を広い範囲でこすった。 この洗浄の後、テトラ-BBE-PETでコーティングしていた板状試験片の半分は、 PVPのみをコーティングした半分よりも、顕著に湿潤性で触感ですべすべしてい た。テトラ-BBE-PETでコーティングした半分に結合したPVPの存在は、DI水中の コンゴーレッド（Sigma）の 35％溶液で汚れることによって確かめられた。 実施例４ テトラ-BBE-PETと混合物の光誘導ポリマー（1：1）の連続的適用によるポリエ チレンチューブ（PE）の表面改質 先ずIPA中のテトラ-BBE-PETの1.0mg/ml溶液を用い、１本のPEチューブ（25cm （9.8インチ））×（外径1.0mm（0.04インチ）を浸漬コーティングした。そのコ ーティングを空気乾燥した後（約３分間）、400ワットの金属ハライド／水銀蒸 気の電球の間の２つの向かい合ったELC-4000ランプの91cm（36インチ）を用い、 それらの中間に位置するテトラ-BBE-PETコーティングのチューブを照射した。全 ての未結合のテトラ-BBE-PETを除去するために過剰のIPAで洗浄した後、15mg/ml の感光性ポリマー［（アクリルアミド）-コ-（2-アクリルアミド-2-メチルプロ パンスルホン酸）］（フォト-PA-AMPS）と水中の１5mg/mlのフォトPVPを含む溶 液中にチューブを浸し、1.5cm（0.59インチ）/秒の速度で連続的に取り出した。 感光性-PA-AMPSは、アクリルアミド、2-アクリルアミド-2-メチルプロパンス ルホン酸（AMPS）、及びN-（3-アミノプロピル）メタクリルアミド（APMA）の共 重合、次いでSchotten-Baumann条件下での4-ベンゾイルベンゾイルクロリドを用 いたポリマーの光誘導によって調製した。感光性PVPは、1-ビニル-2-ピロリドン とAPMAの共重合、次いで前記のような光誘導によって調製した。コーティングし た溶液を乾燥（55℃（151゜Ｆ）で約５分間）した後、再びチューブを３分間照 射した。 感光性PVPと感光性-PA-AMPSの単独でコーティングしたチューブは、コーティ ングのフレーキングに結びつくことがある顕微鏡的クラックを示した。対照的に 、前記のように、先ずテトラ-BBE-PETでコーティングし、次いで感光性PVPと感 光性-PA-AMPSでコーティン グしたチューブは殆ど又は全くクラックを示さなかった。 実施例５ テトラ-BBE-PETと混合物の感光性-PA-AMPSと感光性-PVP（2：1）の連続的適用 によるPEチューブの表面改質（湿式照射） 先ずIPA中の化合物0.1mg/ml溶液を用い、１本のPEチューブ（25cm,9.8インチ ）×（外径1.0mm，0.04インチ）にテトラ-BBE-PETをコーティングした。テトラ- BBE-PETをコーティングしたチューブは、直ちに例４の記載の方法で、金属ハラ イド／水銀蒸気の電球の中間で乾燥するまで照射した（約３分間）。未結合の全 てのテトラ-BBE-PETを除去するために過剰のIPAで洗浄した後、チューブを、例 ４に記載の仕方で調製した10mg/mlの感光性-PA-AMPSと、15％IPA水溶液中の5mg/ mlの感光性-PVPを含む溶液に浸し、次いで１cm（0.39インチ）/秒の速度で引き 上げた。チューブが乾燥するまで再び照射した（３分間）。 光学顕微鏡で検査すると、テトラ-BBE-PETのない同様なチューブでの結果と対 照的に、先ずテトラ-BBE-PETでコーティングし、次いで感光性-PVPと感光性-PA- AMPSでコーティングしたチューブは殆ど又は全くクラックを示さなかった。 実施例６ テトラ-BBE-PETと混合物の感光性-PA-AMPSと感光性-PVP（2：1）の連続的適用 によるシリコーンチューブの表面改質（湿式照射） 先ずIPA中のテトラ-BBE-PETの0.1mg/mlの溶液を用い、１本のシリコーンチュ ーブ（38cm,15インチ）×（外径5mm,0.20インチ）（DowCorning）を浸漬コーテ ィングした。テトラ-BBE-PETコーティングしたチューブを直ちに、51cm（20イン チ）離れた400ワットの金属ハライド／水銀蒸気の電球を備えた２つの向かい合 ったDymax PC-2ランプの中間で、乾燥するまで照射した。未結合の全てのテトラ -BBE -PETを除去するためにIPAで洗浄した後、チューブを、例４に記載の仕方で調製 した10mg/mlの感光性-PA-AMPSと、15％IPA水溶液中の5mg/mlの感光性-PVPを含む 溶液に浸し、次いで１cm（0.39インチ）/秒の速度で引き上げた。乾燥するまで 再びチューブを照射した（３分間）。 指で表面を広範囲に洗浄し、こすると、なめらかな感光性-PA-AMPS／感光性-P VPの強く接着した層が示された。また、表面に結合したPVPの存在は、DI水中の コンゴーレッドの35％溶液で汚れることによって確かめられた。 感光性-PVPと感光性-PA-AMPSのみでコーティングシリコーンチューブのコンゴ ーレッドの汚れはまだらに見え、コーティングが表面に結合しておらず、したが ってこすり落とされた箇所を示した。しかしながら、先ずテトラ-BBE-PETでコー ティングし、次いで感光性-PVPと感光性-PA-AMPSでコーティングしたチューブは なめらかで均質に見え、PVPとPAのコーティングの強度と連続性の増加にテトラ- BBE-PETが有用であることを示した。 実施例７ テトラ-BBE-PETを用いたポリビニリデンジフルオリド（PVDF）膜上のPVPの固 定 通常と非常に疎水性であるPVDF膜を、テトラ-BBE-PETで処理し、次いで未改質 のPVPに接触させることにより親水性にした。 PVDF Immobilion（商標）P転写膜（Millipore）を、MeOH中の0.2mg/mlのテト ラ-BBE-PET溶液中に30分間浸漬した。この膜をBBE-PET溶液から取り出し、５分 間空気乾燥した。この膜を、向かい合ったDymax PC-2ランプ（51cm（20インチ） 離れた）の中間に配置し、２分間照射した。Dymax PC-2ランプは400ワットの金 属ハライド／水銀蒸気の電球を備えた。膜を100mlのMeOHで３回洗浄し、未結合 のテト ラ-BBE-PETを除去した。最後の洗浄の後、膜を放置して５分間空気乾燥した。 テトラ-BBE-PETでプライマー処理した膜を、MeOH中の種々の濃度（0〜40mg/ml ）のPVP（Sigma,平均分子量360000）溶液に30分間浸した。膜をPVP溶液から取り 出し、自然に５分間空気乾燥した。前記と同様にし、51cm（20インチ）離れて向 かい合ったDymax PC-2ランプの中間に膜を配置し、２分間照射した。100mlのMeO H中で攪拌しながら、膜を30分間洗浄した。MeOH洗浄液を捨て、この洗浄操作を ３回繰り返した。最後の洗浄の後、膜を取り出し、５分間空気乾燥した。 PVDF膜の親水性は、DI水で満たしたビーカーに膜を浸し、水を吸収する性能を 評価することにより試験した。テトラ-BBE-PETで処理し、10mg/ml以上PVPに接触 させたPVDF膜は、水で満たしたビーカーに入れると直ぐに水を吸収した。それら は半透明になり、ビーカーの底に沈んだ。未処理のPVDF膜は、ビーカーの水の中 に入れたときに全く水を吸収せず、不透明のままであり、いつまでも水の表面上 に浮かんでいた。 実施例８テトラ-BBE-PETを使用したPVDF上のニトロセルロースの固定化 PVDF膜上のニトロセルロース（Hercules）の取り込みを、テトラ-BEE-PETによ る上記膜の処理、その後の非修飾ニトロセルロースに晒すことにより行った。 PVDFImmobilon TM-P Transfer Membranes（Millipore）をMeOH中のテトラ-BEE -PETの0.2mg/ml溶液中に30分間浸漬した。この膜をそのテトラ-BEE-PETから除去 し、そして５分間風乾した。この膜を向かい合ったDymaxランプ間の中央で、51c m（20in.）離して、垂らし、そして２分間照射した。このDymaxランプは、実施 例７中に記載し たものと同一のバルブを取り込んでいた。この膜を100ml MeOHにより３回洗浄し て未結合テトラ-BEE-PETを除去した。最後の洗浄の後、その膜を５分間風乾した 。 このテトラ-BEE-PET下塗り膜を40mg/mlニトロセルロース溶液中で30分間浸漬 した。使用したニトロセルロースは24cpsの粘度をもつType RSグレード18-25で あった。この膜をニトロセルロース溶液から取り出し、そして５分間風乾した。 この膜をDymaxランプ間に垂らし、そして先に記載したように２分間照射した。 この膜を100ml MeOH中で30分間攪拌しながら洗浄した。MeOHを捨て、そして上記 洗浄手順を３回繰り返した。最後の洗浄後、その膜を取り出し、そして５分間風 乾した。 上記下塗り膜のタンパク質結合特性を生来のニトロセルロース（Schleicher-S chell）及び非下塗りPVDF膜の特性と（Easy-Titer ELIFA Septum Instructions ，Pierceから改良した）単純ドット-ブロット結合性検定により比較した。 ウシ血清アルブミン（”BSA”，分子量=66,000ダルトン）をホスフェート・バ ッファー生理食塩水（PBS）中に溶解し、そして逐次的に希釈した。10マイクロ リッターのそれぞれの希釈物を２連で上記ドット-ブロット・マニホルドのウェ ル内にピペットで入れた。真空をそのマニホルドに適用して14ml/分の流速を得 た。タンパク質の存在を強化コドイド状金染色（Collodal Gold Total Protein Stain-Catalog No．170-6527及びGold Enhancement Kit-Catalog No．170-6538 ，Bio-Rad）により測定した。テストしたすべての膜が16ngのタンパク質（この 検定の限界）を検出したが、肉眼観察により評価されるように、このハイブリッ ド膜上に生成されたシグナルは、ニトロセルロース又は非修飾PVDF膜のいずれか の上のものよりも強かった。これは、このハイブリッド膜がより感度の高い検定 マトリ ックスを提供することができることを示唆している。さらに、より強いシグナル の生成がタンパク質結合のより決定的な評価を許容する。これらの結果は、この ハイブリッド膜上の16ngのタンパク質がニトロセルロース膜上の約125ngのタン パク質と強度において等価なシグナルを与えたことを示した。非修飾PVDFは、63 ngのタンパク質において等価なシグナルを与えた。 低分子量のタンパク質（アプロチニン、分子量=6,500D）を使用した場合、こ のハイブリッド膜はニトロセルロースと同じ感度であった。両方がほとんど等価 な強度のシグナルにより400ngのタンパク質を検出した。これに反し、PVDFの感 度の限界は、たった1.6μgであった。さらに、PVDF上1.6μgにより生成されたシ グナルの強度は、ハイブリッド膜上の強度よりもかなり低かった（そのハイブリ ッド膜上400ngにより生成されたシグナルとほとんど等価でった。）。 実施例９テトラ-BBE-PETを使用したPVDF膜上のニトロセルロースの同時-固定化 MeOH中40mg/mlにおいてニトロセルロース（24cpsの粘度をもつType RSグレー ド18-25，Hercules Inc.）及び0.1mg/mlにおけるテトラ-BBE-PETを溶解すること によりコーティング溶液を調製した。PVDF ImmobilonTM-P転移膜（Millipore） をこのコーティング溶液中に30分間浸漬させた。この膜を取り出し、そして直ち に向かい合ったDymaxランプ間の中央で、51cm（20in.）離して、垂らし、そして ２分間照射した。使用したDymaxランプは、上述のもの（実施例７）と同一の仕 様をもっていた。この膜を100ml MeOHにより攪拌しながら３回洗浄した。最後の 洗浄の後、その膜を５分間風乾した。 コーティングがその膜の肉眼観察により見られた。このハイブリ ッド膜のタンパク質結合特性を生来のニトロセルロース及びPVDF膜の特性と（Ea sy-Titer ELIFA Septum Instructions，Pierceから改良した）単純ドット-ブロ ット結合性検定により比較した。 BSA（分子量=66,000ダルトン）をPBS中に溶解し、そして逐次的に希釈した。1 0マイクロリッターのそれぞれの希釈物を２連で上記ドット-ブロット・マニホル ドのウェル内にピペットで入れた。真空をそのマニホルドに適用して14ml/分の 流速を得た。タンパク質の存在を強化コドイド状金染色（Collodal Gold Total Protein Stain-Catalog No．170-6527及びGold Enhancement Kit-Catalog No．1 70-6538，Bio-Rad）により測定した。 同様に、テストしたすべての膜が16ngのタンパク質（この検定の限界）を検出 したが、肉眼観察により評価されるように、このハイブリッド膜上に生成された シグナルは、ニトロセルロース又は非修飾PVDF膜のいずれかの上のものよりも強 かった。これは、再び、このハイブリッド膜がより感度の高い検定マトリックス を提供することができることを示唆している。さらに、より強いシグナルの生成 がタンパク質結合のより決定的な評価を許容する。これらの結果は、このハイブ リッド上の16ngのタンパク質のシグナルがPVDF上の16ngにより生成されたシグナ ルよりも強いが、PVDF上31ngにより生成されたシグナル程強くはないことを証明 した。このハイブリッド膜上の約16ngのタンパク質により生成されたシグナルの 強度は、ニトロセルロース上63ngのものとほとんど等価であった。 低分子量のタンパク質（アプロチニン、分子量=6,500D）を使用した場合、こ のハイブリッド膜はニトロセルロースと同じ感度であった。両方がほとんど等価 な強度のシグナルにより400ngのタンパク質を検出した。PVDFの感度の限界はた った1.6μgであった。さらに、PVDF上1.6μgにより生成されたシグナルの強度は 、ハイブ リッド膜上の強度よりもかなり低かった（そのハイブリッド膜上400ngにより生 成されたシグナルとほとんど等価であった。）。 実施例10テトラ-BBE-PETを使用したマイクロタイター・プレート上のヒト・ガンマ・グロ ブリン（HGG）の固定化 ポリスチレン・マイクロタイター・プレート上へのHGGの共有結合性固定化を を、テトラ-BBE-PETによるそのプレートの前処理、その後のHGG溶液への暴露に より行った。 96ウェル破壊性ポリスチレン・マイクロタイター・プレート（Labsystems Inc .）をウェル当たり200μl MeOHを使用して前洗浄した。テトラ-BBE-PETの溶液を 0〜0.5mg/mlのレンジの濃度によりMeOH中で調製した。このマイクロタイター・ プレートをそれぞれのセクションが異なる濃度のテトラ-BBE-PETを受容するよう にセクションに分割した。100μlの溶液をそれぞれのウェルにピペットで入れた 。この溶液をそのプレート内で室温において１時間インキュベートした。インキ ュベーションの後、テトラ-BBE-PET溶液を吸引によりそのプレートから除去した 。このプレートを30分間風乾した。このプレートを、ELC-4000ランプの下48cm（ 19in.）に置き、そして２分間照射した。ELCランプは、400ワットの金属ハライ ド/水銀蒸気電球を使用している。プレートをウェル当たり200μl MeOHにより洗 浄して、未結合テトラ-BBE-PETを除去した。このプレートを30分間風乾させた。 テトラ-BBE-PET活性化プレートを、次に、PBS pH 7.2中の［3H］-HGGの溶液に 晒した。トリチル化HGGを、NaB［3H］4及びホルムアルデヒドによるHGGの還元的 メチル化により調製した（Jentoft，N．and D．G．Dearborn,J．of Biol．Chem ．254: 4359（979））。［3H］-HGGの溶液は、0〜20mg/mlの濃度のレンジ内にあ った。100マ イクロリッターの［3H］-HGGの溶液をそれぞれのウェルに添加した。この溶液を プレート内で15分間室温においてインキュベートした。このプレートを、ELC-40 00ランプの下48cm（l9in.）に置き、そして４分間照射した。この溶液をプレー トから吸引し、そしてそれらのプレートをウェル当たり0.05% TWEEN 20を含む20 0μlのPBSにより６回洗浄した。 プレートを引き離し、そしてそれぞれのウェルを2mlのテトラフラン（THF）中 に溶解した。ウェルの溶解が完結した後、5mlの液体シンチレーション・カクテ ル（Aquasol-2，Dupont）をそれぞれのバイアルに添加し、そしてそれらのバイ アルを液体シンチレーション・アナライザー（Packard 1900 CA）上で読んだ。 各バイアル中にあった全放射能から、各ウェルに結合した［3H］-HGGの量を計算 することができる。テトラ-BBE-PETにより前処理されたウェルは、非処理ウェル よりも有意に大きな量の［3H］-HGG結合を示した。これは、より高いタンパク質 濃度においてより真実である。20mg/mlの［3H］-HGG濃度を使用する場合、テト ラBBE-PETにより前処理されたウェルは、0.1、0.2及び0.5mg/mlのテトラ-BBE-PE T濃度においてそれぞれ非処理ウェルを37%、52%そして56%上回る［3H］-HGG結合 性の増加を示した。 実施例11テトラ-BBE-PET及びコラーゲンIV型の逐次的適用によるポリスチレンの表面修飾 96-ウェル・ポリスチレン破壊性プレート（Dynatech Immulon I，内径8.71mm （0.343インチ））からのポリスチレン・ウェルをメタノール中0.1mg/mlにおい reenwick，CT）によりカバーして蒸発を防ぎ、そして室温において１時間インキ ュベートした。インキュベーションの後、テトラ-BBE-PET溶液をウェルから吸引 し、そしてウェルを５分間風乾させた。 グループ１からのウェルをDymax PC-2ランプから20cm（８インチ）で90秒間照 射した。使用したDymaxランプは、400ワットの金属ハライド/水銀蒸気電球を含 んでいた。グループ２内のウェルをこの点において照射しなかった。グループ１ 内のウェルをメタノールにより３回濯いだ。非コート・ポリスチレン・ウェルの 他のセット（グループ３）を先に記載したように照射した。NaB［3H］4及びホル ムアルデヒドによるHGGの還元的メチル化（Jentoft and Dearborn， 前記）によりコラーゲンIV（Sigma C-7521）から調製した［3H］コラーゲンIVを 、PBS中0.1mg/mlに希釈し、そしてグループ１、２、３、４、及び５のウェルに 添加した。 還元的メチル化（実施例10参照）によりコラーゲンIV（Sigma C-7521）から調 製し、その後米国特許第4,973,493号の実施例1-3B中に記載した方法を使用して 光誘導体化した光誘導体化［3H］コラーゲンIVを、PBS中0.1mg/mlに希釈し、そ してグループ６のウェルに添加した。すべてのウェルをパラフィルムによりカバ ーして蒸発を防ぎ、そして室温において１時間インキュベートした。インキュベ ーション後、上記試薬をウェルから吸引し、そしてウェルを10分間風乾させた。 グループ１、２、４、５及び６を先に記載したように90秒間照射した。 全グループが３回の１時間洗浄、１% Tween 20/PBS中の一夜洗浄、その後の３ 回のPBS中の１時間濯ぎを経験した。シンチレーション・カウンターの準備にお いて、各ウェルをTHF中に溶解し、そしてシンチレーション・カクテルと混合し た。最後に、各サンプルにより作り出された１分当たりの崩壊数（DPM's）をPac kard 1900CA Tri-Carb Liquid Scintillation Analyzerを使用して測定した。作 り出されたDPMsの数は、各片の表面上に存在する［3H］コラーゲンIV又は光［3H ］コラーゲンIVの量を示していた。 それぞれの条件（グループ1-6）下の固定化された［3H］コラーゲンIVのレベ ルは、以下のようであった：グループ１=725ng/cm2；グループ2=789ng/cm2；グ ループ3=81ng/cm2；グループ4=64ng/cm2；グループ5=331ng/cm2；及びグループ6 =751ng/cm2。表面上のコラーゲンIVの単層が約500ng/cm2を必要とするであろう ことが計算された。グループ１及び２において固定化された［3H］コラーゲンIV のレベルは、このようなコラーゲンIVの単層を作り出すのに十 分である。 それ故、テトラ-BBE-PET（グループ１及び２）が、非修飾表面への吸着（グー プ４）、照射裸表面への吸着（グループ３）、又はテトラ-BBE-PETの非存在にお ける［3H］コラーゲンIVの照射（グループ６）により達成されるレベルを上回っ て［3H］コラーゲンIV固定化レベルを増加させることは明らかである。光［3H］ コラーゲンIV（グループ6）の使用は、グループ１及び２において見られるもの とほとんど等価な負荷をもたらしたが、このコラーゲンIVは、使用前に光誘導体 化され、これ故、テトラ-BBE-PETの使用は、先の光誘導体化の必要性を取り除く ことができる。 実施例12テトラ-BBE-PETを使用したポリスチレン上のdDNAの固定化 ２本鎖デオキシリボ核酸（”dDNA”）の固定化をテトラ-BBE-PETによるポリス チレン・マイプレの処理、その後のdDNAによるその修飾表面の暴露により行った 。 放射標識されたDNA表面テネシティー実験を、このテトラ-BBE-PET処理表面と ”生”（すなわち、未処理）ポリスチレンとを比較することにより行った。96ウ ェルの標準的な培地-結合性ポリスチレン・マイクロタイター・ストリップ・プ レートのそれぞれにメタノール中0.5mg/mlテトラ-BBE-PETの100μlを添加した。 このプレートを、400ワットの金属ハライド/水銀蒸気電球を含むDymax PC-2ラン プから25cm（10 in.）に1.5分間置いた（非処理対照ウェルをこのように処理し なかった。）。各ウェルを次に300μlのメタノールにより３回濯ぎ、そしてプレ ートを風乾に供した。 100μlの容量の、ホスフェート・バッファー生理食塩水，pH3.0中の32P-標識 付けLambda DNA（ウェル当たり50kb dDNAバクテリオファージ、35pg DNA、ウェ ル当たり24nCi）を、非処理又は（テ トラ-BBE-PET）処理ポリスチレン・マイクロタイター・プレートのそれぞれのウ ェルに添加し、周囲温度において１時間インキュベートし、次に冷蔵キャビネッ ト内で上記Dymaxランプから25cm（10 in.）の距離で４分間照射した（１の非処 理プレート及び１の処理プレートを照射しなかった。）。次にこれらのプレート を２のプロトコールを使用して洗浄して非-共有結合性吸収cDNAを除去した： ハイブリダイゼーション前溶液-50%ホルムアルデヒド、５倍Denhardt's溶液（ 50倍保存液；5g Ficoll，5g PVP，5g BSA，500ml H2Oから）、５倍”SSPE”（20 倍保存液：174g NaCl，27.6g NaH3 PO4-Ｈ2Ｏ，7.4g EDTA，１リッターＨ2Ｏ，p H7.4から）、0.1% SDS；ウェル当たり4x200μl、その後、40℃において60分間1x 300μl、又は 変性溶液-0.4N NaOH、0.25% SDS；ウェル当たり4x200μl、その後、40℃にお いて15分間1x300μl。 上記洗浄処理後、相対量の固定化DNAを96ウェルのそれぞれを引き裂き、それ ぞれを1.5ml THF中に溶解し、5mlのシンチレーション・カクテル（Aquasol-2，D upont）を添加し、そしてPackard 1900CA液体シンチレーション・アナライザー 上で分析することにより測定した。結果を以下に。 ポリスチレン・マイクロタイター・プレート上の固定化cDNAの平均DPM±標準偏 差 表から分かるように、テトラ-BBE-PETを使用したDNAの固定化は、前ハイブリ ダイゼーション溶液を使用した非処理ポリスチレンを上回って26倍増加し、そし て変性洗浄方法を使用した非処理ポリスチレンを上回って46倍増加した。この増 加は非処理ポリスチレン上のDNAの光照射に一部起因することができるので、テ トラ-BBE-PETを使用したポリスチレン上のDNAの共有結合性の固定化だけによる 増加は、ハイブリダイゼーション前洗浄を使用してのDNAにおける22%増加、そし て変性洗浄を使用しての44%により示される。これらの結果は、テトラ-BBE-PET によるポリスチレンの表面修飾その後のdDNAの添加及び光照射が本支持体表面へ のDNAの固定化の有効な方法であることを明確に証明している。 実施例13テトラ-BBE-PETを用いるPS±へのウマチトクロームｃの固定化 ウマチトクロームｃ（「Cyto c」）は免疫化学試験にとってのモデル系として 一般に利用されるタンパク質（MW約12,400）である。Cyt cの構造、例えばその タンパク質配列、三次構造、特異的な免 疫原エピトープのコンホメーション、及び固相表層に収着したときに生ずる構造 変化はかなり研究されている。この球状タンパク質は未処理ポリスチレンに対し て制約された付着力を示すことが知られ、そして収着に基づきタンパク質変性が 伴うものと考えられている（例えば、Jemmerson，R．の「Antigenicity and Nat ive Structurｅ of Globular Proteins：Low Frequency of Peptide Reactive A ntibodies」 Proc.Nat.Acad.Sci.USA，84：9180，1987；Stevens，F.J．の「Con siderations of the Interpretation of the Specificity of Monoclonal Antib odies Determined in Solid-Phase Immunoassays」Immunochemistry of Solid-P hase Immunoassay ，J.E．Butler，編、CRC Press，233，1991；及びJemmerson,R .の「Multiple Overlapping Epitopes in the Three Antigenic Regions of Hor se Cytochrome c」J.Immunol．138：213，1987を参照のこと）。 Cyt cの固定化は、テトラ-BBE-PETによるポリスチレンマイクロタイタープレ ートの処理、それに続くCyt cへの改質表層の逐次的な曝露により行われる。 実験は、未処理ポリスチレンをテトラ-BBE-PET処理表層と対比するためにトリ チウム−ラジオラベル化Cyt cを用いて行った。標準媒体−結合性ポリスチレン マイクロタイターストリッププレート（Costar，Inc.）を、96ウェルそれぞれに おいて、メタノール中の0.4mg/mlのテトラ-BBE-PET 200μlで改質せしめた（未 処理コントロールウェルはコートを施さなかった）。150μlの容量を直ちに各ウ ェルから取出し、そしてそのプレートを実施例12に記載の通りにDymax PC-２ラ ンプから25cm（10 in）離して２分間放置した。 各ウェルの中身を自動プレートウォッシャーを用いて直ちに吸引し、そしてそ のプレートをウェル当り300μlのIPAですすいだ。このテトラ-BBE-PET処理プレ ートを更なる試験の前に15％の温度に コントロールされた環境の中で風乾した。0.05Mの炭酸−炭酸水素バッファー、p H 9.6中の容量100μlの3H-ラベル化ウマCyt c4.2μg/ml（0.34μCi/ウェル）を 未処理又は処理ポリスチレンに加え、37℃の温度で200rpmにおいて２時間回転す るようにセットした周囲シェカー上でインキュベートし、次いで400ワットのハ ロゲン化金属／水銀蒸気灯を用い、Dymaxランプから25cm（10 in）の距離におい てイルミネーションに付した（一枚の未処理プレート及び一枚の処理プレートは イルミネーションに付さなかった）。 このプレートをアスピレートに付し、そして以下の通りに洗った：200μl/ウ ェルづつで、50mMのトリス、150mMのNaCl及び0.05％（v/v）のTween-20，pH7.5 （「TNT」）で４回洗い、続いて200μlのTNT/ウェルにより37℃で２時間200rpm で回転する周囲シェーカー上でインキュベートし、そして最後に300μlづつのTN Tで３回洗う。最後の洗浄後、ポリスチレンウェルを分断し、1.5mlのTHFの中に 溶かし、そして５mlのシンチレーションフラワーを用い、実施例12に記載の通り にして液体シンチレーション光度計によりカウントした。得られる壊変／分（「 dpm」）を平均ngタンパク質／ウェルに変換した。この実験の結果は以下の通り である： テトラ-BBE-PET処理ポリスチレンに対するチトクロームｃの固定化 上からわかる通り、この光試薬を介するポリスチレンへのCyt cの共有結合に よる表層改質は、未処理ポリスチレンに対する収着に対して24倍の上昇、未処理 ポリスチレンに対するUV光強化収着に対して２倍の上昇、そして表層に対するCy t cの光固定化（イルミネーション）抜きでのテトラ-BBE-PET処理ポリスチレン に対して1.4倍の上昇をもたらした。これらの結果は、テトラ-BBE-PET処理ポリ スチレン表層が、この固相支持体マトリックスへのタンパク質の共有固定にとっ て有用であることを明示する。 実施例14テトラ-BBE-PET及びポリビニルピロリドン（PVP）の逐次適用によるポリエチル メタクリレート（PMMA）の表層改質 透明なPMMAクーポン（Rohm & Haas）４cm（1.57in.×2cm（0.78in.）×2mm（0 .08 in.）をIPA浸漬ティッシュでふき、その後、このクーポンの半分をメタノー ル中のテトラ-BBE-PETの0.08mg/mlの溶液でブラッシした。このコーティングを 通常の実験室条件下で５分間風乾した後、クーポン全体を100ワットのショート アーク水銀蒸気灯から150mm（6in.）離して30秒間イルミネーションに付した。 未結合のテトラ-BBE-PETを除くために過剰量のIPAですすいだ後、クーポン全体 をDI水中の10mg/mlのPVP（160,000の平均分子量；GAF Chemical Corp.）でブラ ッシコートした。PVPを風乾後（約５分）、そのクーポンを再び同一の光源から1 50mm（６インチ）離して同じようにして30秒間イルミネーションに付した。次に このクーポンをDI水の流れのもとで指の間で強くこすり（約１分）、PVPコーテ ィングの耐久性をチェックした。 すすぎ後、テトラ-BBE-PETでコートされた半分は、PVPのみでコートしたクー ポン側に比べ、顕著に湿潤性且つ肌ざわりが滑らかであり続けた。テトラ-BBE-P ETコート側上の結合PVPの存在はDI水中 のコンゴレッド（Sigma）の0.35％の溶液による染色によって確認した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．１以上の第一潜在的反応性基及び１以上の第二潜在的反応性基が付着され た化学的骨格を含んで成る制限された多機能性試薬であって、その第一及び第二 潜在的反応性基のそれぞれが、支持体表面の存在中その潜在的反応性基の活性化 の間に、 a）上記の第一潜在的反応性基がその支持体表面に共有結合により結合するこ とができ、そして b）その表面への第一潜在的反応性基の結合の間に、上記の第二潜在的反応性 基が； i）スペーサー又は上記支持体表面のいずれかとの反応から制限され、 ii）それらの不活性状態に復帰することができ、そして iii）それらの不活性状態に復帰する間に、その後に、標的分子にその後に 結合するために再活性化され、それによりその標的分子をその表面に付着させる ことができる、 ようなやり方でその骨格に付着されることを特徴とする試薬。 ２．化学的骨格が単一の四面体炭素原子である、請求項１に記載の試薬。 ３．４つの同一の潜在的反応性基がそれぞれ、同一のスペーサー鎖を介して炭 素原子に付着されている、請求項２に記載の試薬。 ４．潜在的反応性基が光反応性基である、請求項３に記載の試薬。 ５．標的分子を表面に付着させる方法であって、以下の段階： A．１以上の第一潜在的反応性基及び１以上の第二潜在的反応性基が付着され た化学的骨格を含んで成る多機能性試薬であって、その第一及び第二潜在的反応 性基のそれぞれが、支持体表面の存在中そ の潜在的反応性基の活性化の間に、 （１）上記の第一潜在的反応性基がその支持体表面に共有結合により結合する ことができ、そして （２）その表面への第一潜在的反応性基の結合の間に、上記の第二潜在的反応 性基が； a．スペーサー又は上記支持体表面のいずれかとの反応から立体的に制限さ れ、 b．それらの不活性状態に復帰することができ、そして c．それらの不活性状態に復帰する間に、その標的分子をその表面に付着さ せることができるように標的分子にその後に結合するために再活性化されること ができる、 ようなやり方でその骨格に付着されることを特徴とする試薬を容易し、 B．その表面に第一潜在的反応性基を結合させるために、その支持体表面の存 在中、その第一潜在的反応性基を活性化させ、そして C．その標的分子にその第二潜在的反応性基を結合させ、それによりその標的 分子をその表面に付着させるために、その標的分子の存在中、その第二潜在的反 応性基を活性化させる、 を含んで成る方法。 ６．化学的骨格が単一の四面体炭素原子である、請求項５に記載の方法。 ７．４つの同一の潜在的反応性基がそれぞれ、同一のスペーサー鎖を介して炭 素原子に付着されている、請求項６に記載の方法。 ８．潜在的反応性基が光反応性基である、請求項７に記載の方法。 ９．標的分子がその試薬と一緒に、表面及びその標的分子へのその試薬の同時 付着を提供する、請求項５に記載の方法。 １０．表面への標的分子の付着に有用な下塗り表面を提供する方法であって、 以下の段階： A．１以上の第一潜在的反応性基及び１以上の第二潜在的反応性基が付着され た化学的骨格を含んで成る多機能性試薬であって、その第一及び第二潜在的反応 性基のそれぞれが、支持体表面の存在中その潜在的反応性基の活性化の間に、 （１）上記の第一潜在的反応性基がその支持体表面に共有結合により結合する ことができ、そして （２）その表面への第一潜在的反応性基の結合の間に、上記の第二潜在的反応 性基が； a．スペーサー又は上記支持体表面のいずれかとの反応から立体的に制限さ れ、 b．それらの不活性状態に復帰することができ、そして c．それらの不活性状態に復帰する間に、その標的分子をその表面に付着さ せることができるように標的分子にその後に結合するために再活性化されること ができる、 ようなやり方でその骨格に付着されることを特徴とする試薬を容易し、そして B．その表面に第一潜在的反応性基を結合させ、それによりその標的分子のそ の後の付着に有用な下塗り表面を提供するために、その支持体表面の存在中その 第一潜在的反応性基を活性化させる、 を含んで成る方法。 １１．１以上の第一潜在的反応性基及び１以上の第二潜在的反応性基が付着さ れた多機能性試薬を担持する支持体表面であって、その試薬の第一潜在的反応性 基が先に活性化され、そしてその表面に結合さてており、そしてその第二潜在的 反応性基が非結合であり、そしてその表面に標的分子を付着させるために活性化 されることがで きるような支持体表面。
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