JPH08504841A - 相互貫入ポリマー網（ｉｐｎ）におけるヒアルロン酸およびその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ポリマー成分の１つが酸性多糖またはその半-合成誘導体である相互貫入ポリマー網（ＩＰＮ）からなる生体適合物質が提洪される。この多糖はヒアルロン酸であってよく、第二のポリマー成分は非毒性、非発癌性の合成化学ポリマーであってよい。このエステルまたは塩は薬理学的に活性な分子を用いて形成することができる。さらにＩＰＮを製造するための方法が開示されている。ＩＰＮを構成する酸性多糖またはその誘導体および合成化学ポリマーを架橋するか、または合成化学ポリマーを酸性多糖上にグラフト化することができる。架橋またはグラフト化は、ラジカルを生成し得る化合物を用いてまたは酸性多糖および合成化学ポリマー上の官能基により達成することができる。ＩＰＮは、架橋またはグラフト化の前に形成することができる。ＩＰＮ生体適合物質は、フィルム、膜、スポンジ、ヒドロゲル、誘導導管、糸、ガーゼまたは不織組織の形態であることができる。このようなＩＰＮ生体適合物質は、皮膚科学、泌尿器科学、整形外科学、耳科学顕微手術、耳神経学、機能性、外傷後および鼻洞内視鏡顕微手術、形成手術を含む生物医学および衛生分野で、および心臓血管系において用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 相互貫入ポリマー網（ＩＰＮ）におけるヒアルロン酸およびその誘導体 発明の背景 発明の分野 本発明は、成分の１つが酸性多糖またはその誘導体である相互貫入ポリマー網 （ネットワーク）、その調製法および生物医学的および衛生的応用のための生体 適合物質としてのその使用に関する。 関連技術の説明 ヒアルロン酸（ＨＡ）は、Ｄ-グルクロン酸およびＮ-アセチル-Ｄ-グルコサミ ンの交互の残基から構成される天然のヘテロ多糖である。この物質、これが得ら れた供給源によりおよびこれが如何に調製され分析されたかにより５０,０００ 〜１３,０００,０００の間の分子量を有する線状ポリマーである。天然において ヒアルロン酸は、細胞周囲ゲル、脊椎生物における結合組織の基礎物質（ヒアル ロン酸は主成分の１つである）、関節の滑液、硝子液、臍帯組織、および雄鶏の とさかに存在する。 限定された分子量を有するヒアルロン酸の特定分画は炎症活性を有さず、ゆえ に傷治癒を容易にするためまたは延髄内液を置換するためまたは関節内注射によ る関節病理に対する治療において用い得ることが知られており、これは本出願人 に譲渡された欧州特許番号０ １３８ ５７２に開示されている。 また、酸のカルボキシ基の全てまたは一部がエステル化されているヒアルロン 酸のエステル、ならびに医薬品および化粧品および生物分解性プラスチック材料 におけるそれらの使用が知られており、これは同様に本出願人に譲渡された米国 特許番号４,８５１,５２１および４,９６５,３５３に開示されている。 ヒアルロン酸の適用が床ずれ、傷および火傷を有する患者における治癒を促進 させ得ることは既知の事実である。傷治癒の様々な段階におけるその役割は、We igelら[「炎症反応および傷治癒中の初期事象におけるヒアルロン酸およびフィブ リンの役割のためのモデル」，J.Theor.Biol.，119: 219，1986]により理論的モ デルを用いて説明されている。 そのまままたは他のポリマーとの混合物において用いられるヒアルロン酸エス テルまたは他の多糖のエステルからなる医学的、衛生的および医薬的応用のため の生成物（生体適合物質）を得ることを目的としていた研究は、様々な生成物の 創製を導いた。これらには異なる密度（１cm当たりの糸の数）、異なる次元およ びデニール（糸９,０００メートル当たりの重量）を有するガーゼ、フィルム、 膜、ゲル、誘導導管などの組織が含まれる。フィルムのいくつかの例は、本出願 人に譲渡された２つの特許、すなわち米国特許番号４,８５１,５２１および４, ９６５,３５３において見られる。このような物質の使用は、それらの構築およ び使用のために成型系を使用することが不可能性であることにより限定されてい る。 相互貫入ポリマー網、ＩＰＮは、両方が網状形態である２つのポリマー（少な くともそれらの一方を、他方が隣接して存在する中で合成または架橋する)の密 な組み合わせである。２つのポリマーの一方が網状形態（架橋）であって他方が 線状ポリマー（非架橋）であるなら、結果として半-ＩＰＮが得られる[L.H.Sper ling,「相互貫入ポリマー網」，CHEMTECH，February，1988]。ＩＰＮの用語は現在 、混合物中の２つのポリマーが必ずしも共に結合していないがその成分が物理的 に関係している新しい物質を包含している。明らかにこれら新規物質は、容易に 分解可能なポリマーに対して物理的、機械的および製造可能な性質を与える可能 性を開き、それらの機械的性質と新しい生物学的性質を結合させ得る新規物質を 創製する。新規に開発されたＩＰＮおよびその応用の例が報告されており、その 中で２つの成分の一方は水可溶性ポリマーである[米国特許番号４,６７８,４６ ８および４,７４７,９５３]。 しかし、医学、衛生および医薬分野で使用するための天然に存在するポリマー および合成ポリマーからなるＩＰＮは新規であり、本発明に至った。 発明の要旨 本発明の目的は、成分の一方が酸性多糖またはその誘導体である相互貫入ポリ マー網、ＩＰＮからなる生体適合物質を提供することである。該酸性多糖はヒア ルロン酸であってよく、第二のポリマー成分は非毒性、非発癌性合成化学ポリマ ーであってよい。該誘導体は全体的または部分的ヒアルロン酸エステルまたはヒ アルロン酸塩であってよい。該エステルまたは塩は薬理学的に活性な分子を用い て形成させることができる。また、本発明のＩＰＮの製造方法を開示する。 本発明の別の目的は、該ＩＰＮを構成している該酸性多糖および該合成化学ポ リマーが架橋しているか、または該合成化学ポリマーが該酸性多糖上に接合（グ ラフト化)しているＩＰＮを提供することである。架橋または接合は、ラジカル を生成し得る化合物の使用により、または該酸性多糖および該合成化学ポリマー 上の官能基により得ることができる。該ＩＰＮは架橋または接合の前に形成させ ることができ、天然ポリマー上への合成ポリマーの接合または２つのポリマーの 間の分子間架橋によりその中の天然および合成ポリマーの間に強力な相互作用を 保持する。 本発明のさらに別の目的は、フィルム、膜、スポンジ、ヒドロゲル、誘導導管 、糸、ガーゼおよび不織布からなる群から選択された形態で該ＩＰＮを提供する ことである。 本発明のさらに別の目的は、皮膚科学、泌尿器科学、整形外科学、耳科学顕微 手術、耳神経学、機能性、外傷後および鼻洞内視鏡顕微手術、形成外科における 、心臓血管系における、そしてそれらの性質が有用であるあらゆる他の型の手術 におけるそれらの使用を含む生物医学的および衛生的分野における該ＩＰＮの使 用である。 本発明のＩＰＮは、通常のＩＰＮに比較して特別な、改善された化学的および 物理的特性を保持している。これら生体適合物質は、ＩＰＮの２成分のうちの１ つとして用いられる多糖、ヒアルロン酸またはそのエステル誘導体の生物学的適 合性の特性、ならびにＩＰＮの２つのポリマー性成分の第二物質として用いられ る化学的ポリマーの機械的特性を保持する。 本発明において有用であるヒアルロン酸エステルに関して、これらエステルを 単独で用いるかまたは他の活性本体、例えば抗感染薬、抗生物質、抗菌物質、抗 炎症薬、細胞増殖抑制薬、細胞毒性物質、抗ウイルス薬、麻酔薬、殺菌薬および 消毒薬などの治療的薬物と共に用いることができる。 本発明において有用な化学ポリマーに関して、生体適合物質として既に用いら れているあらゆる物質を用いて以下に開示するＩＰＮを製造することができる。 このような化学ポリマーは、G.W.Hastings[「高分子生体適合物質」，CRC Press,1 984]およびS.D.Bruck[「生理学的環境における生体適合物質の特性」，CRC Press, 1980]が開示している。このような合成ポリマーの使用を限定する唯一の因子は 、それらが非毒性で非発癌性でなければならないことである。 単に例示する目的のために、本発明に従ったＩＰＮの製造を説明するいくつか の実施例を以下に提示する。 本発明の適用可能性のなお一層の範囲は、以下に提供する詳細な説明から明ら かとなるであろう。しかし、この詳細な説明から本発明の意図および範囲内の様 々な変化および修飾が当業者に明らかとなるであろうから、詳細な説明および具 体的な実施例は、本発明の好ましい態様を示すものである一方で、説明のための みに与えられていることは理解されるところである。 本発明の詳細な説明 以下に示す本発明の詳細な説明は、当業者が本発明を実施する際の手助けとな るよう提供されている。たとえそうであっても、当業者により本発明の意図また は範囲からそれることなく本明細書中で議論される態様における修飾および変形 がなされるであろうから、以下に示す詳細な説明は本発明を不当に限定するもの と解釈すべきではない。 本明細書中で引用する各参考文献の内容は、その全体が本明細書の一部を構成 するものとする。本発明のＩＰＮにおいて有用なヒアルロン酸分画の調製 実施例１ 炎症活性を有さないヒアラスチン（hyalastine）およびヒアレクチ ン（hyalectin）の混合物の調製方法 新鮮なまたは凍結した雄鶏とさか（３０００ｇ）を、肉ひき機で細かく刻み、 次いで機械的ホモジナイザーで注意深くホモジナイズする。このようにして得ら れたペーストをステンレス鋼容器ＡＩＳＩ ３１６またはガラス器具に入れ、１ ０ 容量の無水アセトンで処理する。この全体を５０rpmの速度で６時間撹拌する。 １２時間放置して分離させ、アセトンをサイホンで吸って捨てる。捨てたアセト ンが正しい湿度（Karl-Fischer法）に達するまでアセトン抽出を繰り返す。次い で全体を遠心分離して適当な温度で５〜８時間、真空乾燥する。この方法で、約 ５００〜６００gの乾燥粉末雄鶏とさかが得られる。 乾燥粉末（３００ｇ）を、水性条件下、適当な量の塩酸システインの存在下、 リン酸緩衝液で緩衝されたパパイン（０.２g）を用いた酵素消化に暴露する。得 られた物質は、温度を６０〜６５℃の一定に保ち６０rpmで２４時間撹拌する。 次いでこれを２５℃に冷却してCelite^R（６０ｇ）を加え、撹拌をさらに１時間 維持する。得られた混合物を、透明な液体が得られるまで濾過する。次いでこの 透明な液体を、分子量が３０,０００より大きい分子を膜上に保持するために分 子排除限界３０,０００を有する膜を用いた分子限外濾過にかける。 限外濾過中の生成物に継続的に蒸留水を加えながら、生成物を元の５〜６容量 から限外濾過する。添加水を懸濁し、容量が元の容量の１／３に減少するまで限 外濾過を続ける。 残りの液体を、塩化ナトリウムの添加により０.１Ｍにして温度を５０℃にす る。６０rpmでの撹拌下に塩化セチルピリジニウム（４５ｇ）を加える。これを ６０分間撹拌し、次いでCelite^R（５０ｇ）を加える。撹拌下で、全体の温度を ２５℃にして遠心分離により生成した沈殿物を集める。得られた沈殿物を０.０ ５％塩化セチルピリジニウムを含有する塩化ナトリウムの０.０１Ｍ溶液（５Ｌ ）中に懸濁する。得られた懸濁液を５０℃で６０分間撹拌し；次いで温度を２５ ℃にして沈殿物を遠心分離する。洗浄操作を３回繰り返し、次いで沈殿物を０. ０５％塩化セチルピリジニウムを含有する塩化ナトリウムの０.０５Ｍ溶液（３ Ｌ）を含有する容器に集める。これを６０rpmで６０分間撹拌し、温度を２時間 ２５℃の一定に保つ。上清を遠心分離により除去する。この方法を、０.０５％ 塩化セチルピリジニウムを含有する０.１Ｍ塩化ナトリウムの溶液を用いて数回 繰り返す。この混合物を遠心分離して上清を捨てる。沈殿物を０.０５％塩化セ チルピリジニウム（３Ｌ）を含有する０.３０Ｍ塩化ナトリウムの溶液中に分散 させる。この混 合物を撹拌して沈殿物と透明な液体の両方を集める。抽出を沈殿物についてさら に３回（各回とも同じ水溶液（０.５Ｌ）を用いる）繰り返す。 最後に、沈殿残渣を除去して透明な液体を全て１個の容器に共に入れる。液体 の温度を、一定撹拌の下で５０℃にする。次いで、液体を塩化ナトリウムで０. ２３Ｍにする。塩化セチルピリジニウム（１g）を加えて、１２時間撹拌を維持 する。 混合物を２５℃に冷却し、次いで最初にCelite^Rパック上で、次いでフィルタ ーで濾過する。次いでこれを分子排除限界３０,０００を有する膜上の分子限外 濾過に再びかけて、０.３３Ｍ塩化ナトリウムの溶液の添加により最初の容量の ３倍を限外濾過する。塩化ナトリウム溶液の添加を中断して容量を最初の容量の １／４に減少させる。このようにして濃縮した溶液を２５℃の撹拌（６０rpm） の下で３容量のエタノール（９５％）を用いて沈殿させる。沈殿物を遠心分離に より集めて上清を捨てる。沈殿物を０.０１Ｍ塩化ナトリウム（１Ｌ）中に溶解 し、３容量の９５％エタノールを用いて沈殿を繰り返す。 沈殿物を集めて最初に７５％エタノール（３回）、次いで無水エタノール（３ 回）、最後に無水アセトン（３回）で洗浄する。 このようにして得られた生成物（ＨＹＡＬＡＳＴＩＮＥ＋ＨＹＡＬＥＣＴＩＮ 分画）は２５０,０００〜３５０,０００の平均分子量を有している。 ＨＡの収率は元の新鮮な組織の０.６％である。 実施例２ 実施例１に記載の方法により得た混合物由来のヒアラスチン分画の 調製方法 実施例１に記載の方法により得た混合物を蒸留非発熱性水中に、生成物１０mg に対して水各１mlの割合で溶解する。得られた溶液を、分子排除限界２００,０ ００を有する濾過膜による分子濾過、次いで水を添加しない膜上での濃縮法に暴 露する。分子排除限界２００,０００を有する膜による限外濾過法の間、２００, ０００より大きい分子量を有する分子は通過せず、より小さい分子は水と共に膜 を通過する。濾過法の間に容量が減少するように水を添加せず、ゆえに２００, ０００より大きな分子量を有する分子の濃縮が増大する。膜の上端にあった容量 が最初の容量の１０％に減少するまで生成物を限外濾過する。非発熱性の２回蒸 留水の２容量を加え、次いでこれを容量が１／３に減少するまで再び限外濾過す る。この操作をさらに２回繰り返す。膜を通過した溶液を塩化ナトリウムで０. １Ｍにし、次いで４容量の９５％エタノールで沈殿させる。沈殿物を７５％エタ ノールで３回洗浄し、次いで真空乾燥する。 このようにして得られた生成物（ＨＹＡＬＡＳＴＩＮＥ分画）は、５０,００ ０〜１００,０００の平均分子量を有している。ＨＡの収率は元の新鮮組織の０. ４％に等しい。 適当な限外濾過膜およびゲル濾過クロマトグラフィーを用いることにより、平 均分子量１５５,０００を有するヒアルロン酸を同様に得ることができる。 実施例３ ヒアレクチン分画を得る方法 実施例２に記載したように分子排除２００,０００を有する限外濾過膜の上端 の容器に集めた濃縮溶液を、グルクロン酸の量に基づいた定量分析により測定し た場合にヒアルロン酸５mg/mlを含有する溶液が得られるまで水で希釈する。 溶液を塩化ナトリウム中で０.１Ｍにし、次いで４容量の９５％エタノールで 沈殿させる。この沈殿物を７５％エタノールで３回洗浄し、次いで真空乾燥する 。 このようにして得られた生成物（ＨＹＡＬＥＣＴＩＮ分画）は５００,０００ 〜７３０,０００の平均分子量を有する。これは、純度の高い限定された分子鎖 長約２.５００〜３.５００糖単位を有する特定分画に対応する。ＨＡの収率は元 の新鮮組織の０.２％に等しい。 実施例４ ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩の製造 ＨＡナトリウム塩（１０m当量）（４.０２ｇ）を蒸留水（４００ml）に溶解す る。次いでこの溶液を、テトラブチルアンモニウム型のスルホン樹脂（Dowex ５ ０×８）（１５ml）を含有する、４℃の恒温カラムにおいて溶離する。ナトリウ ムを含まない溶離物を直ちに凍結し、凍結乾燥する。収量：６.１８g。 実施例５ ヒアルロン酸（ＨＡ）およびポリアクリル酸（ＰＡＡ）のフィルム の製造 ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（２０mg）を５０℃の温度で３０分間の振盪によ り蒸 留水（２ml）に溶解する。このようにして得たＨＡの１％溶液を溶液Ａと称する 。 ＰＡＡ（ＭＷ ２５０,０００）（８０mg）を５０℃の温度で１２時間の振盪に より蒸留水（８ml）に溶解する。このようにして得たＰＡＡの１％溶液を溶液Ｂ １と称し、これを放置して室温に冷却する。 室温で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂ１にゆっくり加える。振盪を１時 間続けて２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＡＡの混合物を含有する溶液を、ポリスチレンペ トリ皿に注ぎ、７５℃に設定した通風オーブンに入れる。溶媒が蒸発したら、透 明で均一なフィルムが得られる。 実施例６ ヒアルロン酸（ＨＡ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のフ ィルムの製造 ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（２０mg）を５０℃の温度で３０分間の振盪によ り蒸留水（２ml）に溶解する。このようにして得たＨＡの１％溶液を溶液Ａと称 する。 ＰＶＰ（ＭＷ４０,０００）（８０mg）を５０℃の温度で５時間の振盪により 蒸留水（８ml）に溶解する。このようにして得たＰＶＰの１％溶液を溶液Ｂ２と 称し、これを放置して室温に冷却する。 室温で振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂ２にゆっくり加える。この溶液を１時間浸 透して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＶＰの混合物を含有する溶液を、ポリスチレンペ トリ皿に注ぎ、７５℃に設定した通風オーブンに入れる。溶媒が蒸発したら、透 明で均一なフィルムが得られる。 実施例７ ヒアルロン酸（ＨＡ）およびポリアクリルアミド（ＰＡＡm）のフ ィルムの製造 ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（２０mg）を５０℃の温度で３０分間振盪しなが ら蒸留水（２ml）に溶解する。このようにして得たＨＡの１％溶液を溶液Ａと称 する。 ＰＡＡm（ＭＷ ５×１０⁶）（８０mg）を５０℃の温度で１２時間振盪しなが ら蒸留水（８ml）に溶解する。このようにして得たＰＡＡmの１％溶液を溶液Ｂ ３と称し、これを放置して室温に冷却する。 室温で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂ３にゆっくり加える。この溶液を １時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＡＡmの混合物を含有する溶液を、ポリスチレン ペトリ皿に注ぎ、７５℃に設定した通風オーブンに入れる。溶媒が蒸発したら、 透明で均一なフィルムが得られる。 実施例８ ヒアルロン酸（ＨＡ）および酸化ポリエチレン（ＰＥＯ）のフィル ムの製造 ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（２０mg）を５０℃の温度で３０分間振盪しなが ら蒸留水（２ml）に溶解する。このようにして得たＨＡの１％溶液を溶液Ａと称 する。 ＰＥＯ（ＭＷ１００,０００）（８０mg）を５０℃の温度で１２時間振盪しな がら蒸留水（８ml）に溶解する。このようにして得たＰＥＯの１％溶液を溶液Ｂ ４と称し、これを放置して室温に冷却する。 室温で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂ４にゆっくり加える。この溶液を １時間振盪て２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＥＯの混合物を含有する溶液を、ポリスチレンペ トリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに入れる。溶媒が蒸発した ら、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例９ ヒアルロン酸（ＨＡ）およびモウイオール（Mowiol）（ビニルアル コール-ビニルアセテート共重合体、ＭＯＷ）のフィルムの製造 ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（２０mg）を５０℃の温度で３０分間振盪しなが ら蒸留水（２ml）に溶解する。このようにして得たＨＡの１％溶液を溶液Ａと称 する。 ＭＯＷ（ＭＷ１２７,０００）（８０mg）を５０℃の温度で１２時間振盪しな がら蒸留水（８ml）に溶解する。このようにして得たＭＯＷの１％溶液を溶液Ｂ ５と称し、次いでこれを放置して室温に冷却する。 室温で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂ５にゆっくり加える。この溶液を １時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＭＯＷの混合物を含有する溶液を、ポリスチレンペ トリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに入れる。溶媒が完全に蒸 発したら、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例１０ ヒアルロン酸（ＨＡ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の フィルムの製造 ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（２０mg）を５０℃の温度で３０分間振盪しなが ら蒸留水（２ml）に溶解する。このようにして得たＨＡの１％溶液を溶液Ａと称 する。 ＰＶＡ（ＭＷ１１５,０００）（８０mg）を還流冷却系および磁気撹拌装置を 有し、蒸留水（８ml）を含有するフラスコに入れる。このフラスコを１５０℃の 温度の油浴に入れ、５時間振盪する。ＰＶＡが完全に溶解したら、溶液Ｂ６と称 するＰＶＡの１％溶液が得られ、これを放置して室温に冷却する。 室温での一定振盪の下で溶液Ａを溶液Ｂ６にゆっくり加える。この溶液を１時 間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＶＡの混合物を含有する溶液を、ポリスチレンペ トリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに入れる。溶媒が完全に溶 解したら、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例１１ ヒアルロン酸（ＨＡ）およびポリホスファゼン（polyphosphazen e）、例えばポリ-（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン（ＰＦ１）のフィルム の製造 ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（２０mg）を５０℃の温度で３０分間振盪しなが ら蒸留水（２ml）に溶解する。このようにして得たＨＡの１％溶液を溶液Ａと称 する。 ＰＦＩ（ＭＷ１５,０００）（８０mg）を５０℃の温度で１２時間振盪しなが ら蒸留水（８ml）に溶解する。このようにして得たＰＦ１の１％溶液を溶液Ｂ７ と称し、これを放置して室温に冷却する。 室温で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂ７にゆっくり加える。この溶液を １時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＦ１の混合物を含有する溶液を、ポリスチレンペ トリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに入れる。溶媒が完全に蒸 発したら、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例１２ ヒアルロン酸（ＨＡ）およびポリホスファゼン、例えばポリ（ジ （p-ソジオ（sodio）スルホキシフェノキシ）ホスファゼン）（ＰＦ２）のフィ ルムの製造 ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（２０mg）を５０℃の温度で３０分間振盪しなが ら蒸留水（２ml）に溶解する。このようにして得たＨＡの１％溶液を溶液Ａと称 する。 ＰＦ２（ＭＷ １５,０００）（８０mg）を５０℃の温度で１２時間振盪しなが ら蒸留水（８ml）に溶解する。このようにして得たＰＦ２の１％溶液を溶液Ｂ８ と称し、これを放置して室温に冷却する。 室温で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂ８にゆっくり加える。この溶液を １時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＦ２の混合物を含有する溶液を、ポリスチレンペ トリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに入れる。溶媒が完全に蒸 発したら、透明で均一なフィルムが得られる。 以下に示す実施例は、ヒアルロン酸および水可溶性ポリマーの混合物の凍結乾 燥によるスポンジの製造を説明する。 実施例１３ ヒアルロン酸（ＨＡ）およびポリアクワル酸（ＰＡＡ）を含有す る凍結乾燥スポンジの製造 ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（２０mg）を５０℃の温度で３０分間振盪しなが ら蒸留水（２ml）に溶解する。このようにして得た溶液Ａと称するＨＡの１％溶 液を放置して室温に冷却する。 ＰＡＡ（ＭＷ２５０,０００）（８０mg）を５０℃の温度で１２時間振盪しな がら蒸留水（８ml）に溶解する。このようにして得た溶液Ｂ１と称するＰＡＳＡ の１％溶液を、放置して室温に冷却する。 室温で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂ１にゆっくり加える。この溶液を １時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＡＡの混合物を含有する溶液を、ポリスチレンペ トリ皿に注ぎ、凍結乾燥装置に入れる。大気圧で−３０℃に凍結し、次いで真空 下（０.０１５mbar）、−２０℃で２４時間加熱することにより凍結乾燥を行う 。凍結乾燥工程が完了したときに、軟らかい白色のスポンジ状物質が得られる。 実施例１４ ヒアルロン酸（ＨΛ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を 含有する凍結乾燥スポンジの製造 ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（２０mg）を３０分間、５０℃の温度で蒸留水（ ２ml）に溶解する。このようにして得た溶液Ａと称するＨＡの１％溶液を放置し て室温に冷却する。 ＰＶＰ（ＭＷ４０,０００）（８０mg）を５０℃の温度で１２時間振盪しなが ら蒸留水（８ml）に溶解する。このようにして得た溶液Ｂ２と称するＰＶＰの１ ％溶液を、放置して室温に冷却する。 室温で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂ２にゆっくり加える。この溶液を １時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＶＰの混合物を含有する溶液を、ポリスチレンペ トリ皿に注ぎ、凍結乾燥装置に入れる。大気圧で−３０℃に凍結し、次いで真空 下（０.０１５mbar）、−２０℃で２４時間加熱することにより凍結乾燥を行う 。凍結乾燥工程が完了したときに、軟らかい白色のスポンジ状物質が得られる。 実施例１５ ヒアルロン酸（ＨＡ）およびポリアクリルアミド（ＰＡＡm）を 含有する凍結乾燥スポンジの製造 ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（２０mg）を５０℃の温度で３０分間振盪しなが ら蒸留水（２ml）に溶解する。このようにして得た溶液Ａと称するＨＡの１％溶 液を放置して室温に冷却する。 ＰＡＡm（ＭＷ ５×１０⁶）（８０mg）を５０℃の温度で１２時間振盪しなが ら蒸留水（８ml）に溶解する。このようにして得た溶液Ｂ３と称するＰＡＡmの １％溶液を、放置して室温に冷却する。 室温で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂ３にゆっくり加える。この溶液を １時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＡＡmの混合物を含有する溶液を、ポリスチレン ペトリ皿に注ぎ、凍結乾燥装置に入れる。大気圧で−３０℃に凍結し、次いで真 空下（０.０１５mbar）、−２０℃で２４時間加熱することにより凍結乾燥を行 う。凍結乾燥工程が完了したときに、軟らかい白色のスポンジ状物質が得られる 。 実施例１６ ヒアルロン酸（ＨＡ）および酸化ポリエチレン（ＰＥＯ）を含有 する凍結乾燥スポンジの製造 ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（２０mg）を５０℃の温度で３０分間振盪しなが ら蒸留水（２ml）に溶解する。このようにして得た溶液Ａと称するＨＡの１％溶 液を放置して室温に冷却する。 ＰＥＯ（ＭＷ１００,０００）（８０mg）を５０℃の温度で１２時間振盪しな がら蒸留水（８ml）に溶解する。溶液Ｂ４と称する溶液が得られ、これを放置し て室温に冷却する。 室温で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂ４にゆっくり加える。この溶液を １時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＥＯの混合物を含有する溶液を、ポリスチレンペ トリ皿に注ぎ、凍結乾燥装置に入れる。大気圧で−３０℃に凍結し、次いで真空 下（０.０１５mbar）、−２０℃で２４時間加熱することにより凍結乾燥を行う 。凍結乾燥工程が完了したときに、軟らかい白色のスポンジ状物質が得られる。 実施例１７ ヒアルロン酸（ＨＡ）およびポリホスファゼン、例えばポリ（メ トキシエトキシ）ホスファゼン（ＰＦ３）を含有する凍結乾燥スポンジの製造 ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（２０mg）を、５０℃の温度で３０分間振盪しな がら蒸留水（２ml）に溶解する。このようにして得た溶液Ａと称するＨＡの１％ 溶液を放置して室温に冷却する。 ＰＦ３（ＭＷ１５,０００）（８０mg）を５０℃の温度で１２時間振盪しなが ら蒸留水（８ml）に溶解する。このようにして得た溶液Ｂ５と称するＰＦ３の１ ％溶液を、放置して室温に冷却する。 室温で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂ５にゆっくり加える。この溶液を １時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＦ３の混合物を含有する溶液を、ポリスチレンペ トリ皿に注ぎ、凍結乾燥装置に入れる。大気圧で−３０℃に凍結し、次いで真空 下、−２０℃で２４時間加熱することにより凍結乾燥を行う。凍結乾燥工程が完 了したときに、軟らかい白色のスポンジ状物質が得られる。 実施例１８ ヒアルロン酸（ＨＡ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を 含有するヒドロゲルの製造 ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（２０mg）を、５０℃の温度で３０分間振盪しな がら蒸留水（２ml）に溶解する。このようにして得たＨＡの１％溶液を、溶液Ａ と称する。 ＰＶＡ（ＭＷ１１５,０００）（３２０mg）を還流冷却系および磁気撹拌装置 を有し、蒸留水（８ml）を含有するフラスコに入れる。このフラスコを振盪しな がら１５０℃の温度の油浴に５時間入れる。ＰＶＡが完全に溶解したら、溶液Ｂ ６と称するＰＶＡの４％溶液が得られ、これを放置して室温に冷却する。 室温で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂ６（２ml）にゆっくり加える。重 量比２０／８０のＨＡ／ＰＶＡの混合物を含有する溶液をこの溶液を１時間振盪 して２成分を完全に融合させる。 ＨＡ／ＰＶＡの溶液をポリスチレンペトリ皿に注ぎ、５回の凍結-解凍サイク ルに暴露する。各サイクルは、サンプルを室温から−２０℃にもたらし、サンプ ルをこの温度で１時間保持し、室温に戻すことによりサンプルを解凍し、室温で １時間保持することによりサイクルを完了することからなる。 ２回目のサイクルまでに、溶液はすでにゼラチン状の外観を有し、その粘稠度 は以降のサイクルにより上昇する。５回目のサイクルの終了時点で、サンプルは 均一な白色のゴム状の粘稠度を有し、その水含量は約６０％である。 以下に示す実施例は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解したヒアルロ ン酸（ＨＡ）とＤＭＳＯに可溶性のポリマーの混合物からの溶媒の蒸発によるフ ィルムの製造を説明するものである。 実施例１９ ヒアルロン酸（ＨＡ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を 含有するフィルムの製造 ＨＡをＤＭＳＯに以下のように溶解する：ＨＡ（ＭＷ１５５,０００）（１０ ０mg）を、室温で３０分間振盪しながら蒸留水に溶解する。次いで第二溶媒をこ の溶液に加え、９０℃に加熱して水を蒸発させることにより、水をＤＭＳＯで置 換する。さらにＤＭＳＯを加えて溶液を最終容量１０mlにする。このようにして 得た ＤＭＳＯ中のＨＡの１％溶液を実施例１５〜１７における溶液Ａと称する。 ＰＶＡ（１００mg）を１００℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解し 、次いで最終容量１０mlにする。このようにして得たＰＶＡの１％溶液を溶液Ｂ と称する。１００℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂにゆっくり加 える。得られた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＶＡの混合物を含有する得られた溶液を、ポリス チレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに入れる。溶媒が 完全に蒸発したら、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例２０ ヒアルロン酸（ＨＡ）および低エチレン含量（２９モル％）を有 するClarene Ｌ６、Solvay（Ｃ１ Ｌ６）、エチレン-ビニルアルコール共重合体 を含有するフィルムの製造 Ｃ１ Ｌ６（１００mg）を１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解し、最終容量１ ０mlにする。溶液Ｃと称するＣ１ Ｌ６の１％溶液が得られる。 ７０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｃにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／Ｃ１ Ｌ６の混合物を含有する得られた溶液を、ポ リスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに入れる。溶 媒が完全に蒸発したら、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例２１ ヒアルロン酸（ＨＡ）および中エチレン含量（３６モル％）を有 するClarene Ｐ１０、Solvay（Ｃ１ Ｐ１０）、エチレン-ビニルアルコール共重 合体を含有するフィルムの製造 Ｃ１ Ｐ１０（１００mg）を７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶 解し、最終容量１０mlにする。このようにして得られたＣ１ Ｐ１０の１％溶液 を溶液Ｄと称する。 ７０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｄにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／Ｃ１ Ｐ１０の混合物を含有する得られた溶液を、 ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに入れる。 溶媒が完全に蒸発したら、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例２２ ヒアルロン酸（ＨＡ）および高エチレン含量（４０モル％）を有 するClarene Ｒ２０、 Solvay（Ｃ１ Ｒ２０）、エチレン-ビニルアルコール共 重合体を含有するフィルムの製造 Ｃ１ Ｒ２０（１００mg）を７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶 解し、最終容量１０mlにする。このようにして得られたＣ１ Ｒ２０の１％溶液 を溶液Ｅと称する。 ７０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｅにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／Ｃ１ Ｒ２０の混合物を含有する溶液を、ポリスチ レンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに入れる。溶媒が完 全に蒸発したら、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例２３ ヒアルロン酸（ＨＡ）およびポリウレタン（ＰＵ）、Cardiomat ６１０、contronを含有するフィルムの製造 テトラヒドロフラン：ジオキサン（１：１）中のＰＵの１５％溶液（０.６７ ０ml）を、７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯ（８ml）に溶解する。出 発溶媒が蒸発したら、ＤＭＳＯを用いて溶液を最終容量１０mlにする。このよう にして得られたＰＵの１％溶液を溶液Ｆと称する。 ７０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｆにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＵを含有する得られた溶液を、ポリスチレンペト リ皿に注ぎ、７５℃に設定した通風オーブンに入れる。溶媒が完全に蒸発したら 、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例２４ ヒアルロン酸（ＨＡ）およびポリ乳酸（ＰＬＡ）を含有するフィ ルムの製造 ＰＬＡ（１００mg）を８５℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解し、 次いで最終容量１０mlにする。このようにして得られたＰＬＡの１％溶液を溶液 Ｇと称する。 ８５℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｇにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＡ／ＰＬΛの混合物を含有する得られた溶液を、ポリス チレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに入れる。溶媒が 完全に蒸発したら、透明で均一なフィルムが得られる。 ＩＰＮにおけるヒアルロン酸エステル誘導体の使用 本発明のＩＰＮは、ヒアルロン酸だけではなく、ヒアルロン酸のエステル誘導 体を用いても製造することができる。このようなエステルの製造は米国特許番号 ４,８５１,５２１に開示されている。 本発明において有用なヒアルロン酸のエステル誘導体は、ヒアルロン酸のカル ボキシル基の全て（いわゆる「全体エステル」）または一部のみ（いわゆる「部分 エステル」）がエステル化されている脂肪族、アル脂肪族（araliphatic）、シク ロ脂肪族または複素環式アルコールを有するヒアルロン酸のエステル、および部 分的エステルの金属または有機塩基との塩であり、薬理学的観点から生物学的適 合性または許容し得るものである。 有用なエステルには、それ自体注目に値する薬理学的作用を保持するアルコー ルから得られるエステルが含まれる。脂肪族列の飽和アルコールまたはシクロ脂 肪族列の単純アルコールが本発明においで有用である。 カルボン酸基の一部が遊離のままである（すなわち、部分エステル）上記のエ ステルにおいて、これらを金属または有機塩基、例えばアルカリもしくはアルカ リ土類金属と共にまたはアンモニア用いては窒素を含む有機塩基で塩化すること ができる。 本発明に従ったＩＰＮにおいて使用するためのヒアルロン酸のカルボキシル基 のエステル化成分として用いられる脂肪族列のアルコールは、例えば最大１４個 の炭素原子を有するものであり、飽和または不飽和であってよく、さらに他の遊 離の官能基または官能的に修飾された基、例えばアミン、ヒドロキシル、アルデ ヒド、ケトン、メルカプタン、またはカルボキシル基を用いて、またはこれら由 来の基、例えばヒドロカルビルまたはジ-ヒドロカルビルアミン基（「ヒドロカル ビル」の用語は炭化水素の一価のラジカル、例えばＣ_nＨ_2n+1型だけでなく、二価 または三価のラジカル、例えば「アルキレン」、Ｃ_nＨ_2nまたは「アルキリデン」、 Ｃ_nＨ_2nも示す）、エーテルまたはエステル基、アセタールまたはケタール基、 チオエーテルまたはチオエステル基、およびエステル化カルボキシルまたはカル バミド基および１またはそれ以上のヒドロカルビル基、ニトリル基またはハロゲ ン で置換されているカルバミドにより置換されていることもある。 ヒドロカルビルラジカルを含有している上記の基の中で、これらが低級脂肪族 ラジカル、例えば最大６個の炭素原子を有するアルキルであるのが好ましい。こ のようなアルコールは、炭素原子鎖において、ヘテロ原子、例えば酸素、窒素お よび硫黄原子により中断されていてもよい。１または２個の該官能基で置換され ているアルコールが好ましい。 好ましく用いられる上記の群のアルコールは、最大１４個、特に６個の炭素原 子を有し、上記のアミン、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、 アセタールまたはケタール基中のヒドロカルビル原子が最大４個の炭素原子を有 するアルキル基を表し、またエステル化カルボキシルまたは置換カルバミド基に おいてヒドロカルビル基が同じ数の炭素原子を有するアルキルであり、アミンま たはカルバミド基が最大８個の炭素原子を有するアルキレンアミンまたはアルキ レンカルバミド基であってよいアルコールである。これらアルコールの中で、特 に好ましいものは飽和および不飽和アルコール、例えばメチル、エチル、プロピ ルおよびイソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、イソブチルアルコール 、第三ブチルアルコール、アミル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルおよ びドデシルアルコール、および線状鎖を有するアルコール、例えばn-オクチルお よびドデシルアルコールである。この群の置換アルコールの中で、二価のアルコ ールはエチレングリコール、プロピレングリコールおよびブチレングリコール、 三価のアルコール、例えばグリセリン、アルデヒドアルコール、例えばタルトロ ンアルコール、カルボキシルアルコール、例えば乳酸、例えばグリコール酸、リ ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノアルコール、例えばn-アミノエタノール、ア ミノプロパノール、n-アミノブタノールおよびそれらのアミン官能基におけるジ メチル化およびジエチル化誘導体、コリン、ピロリジニルエタノール、ピペリジ ニルエタノール、ピペラジネイルエタノールおよびn-プロピルまたはn-ブチルア ルコールの対応する誘導体、モノチオエチレングリコールまたはそのアルキル誘 導体、例えばメルカプタン官能基におけるエチル誘導体が有用である。 高級飽和脂肪族アルコールの中で、好ましいものはセチルアルコールおよびミ リシルアルコールであるが、本発明の目的のためには、１または２個の二重結合 を有する高級不飽和アルコール、例えば特に多くの精油に含まれ、テルペンに対 する親和性を有するもの、例えばシトロネロール、ゲラニオール、ネロール、ネ ロリドール、リナロール、ファルネソールおよびフィトールが特に重要である。 不飽和低級アルコールの中で、アリルアルコールおよびプロパルギルアルコール を考慮する必要がある。アル脂肪族アルコールの中で、好ましいものは唯一のベ ンゼン残基を有し、脂肪族鎖が最大４個の炭素原子を有し、ベンゼン残基が１〜 ３個のメチルまたはヒドロキシル基によりまたはハロゲン原子、特に塩素、臭素 およびヨウ素により置換されていてもよく、脂肪族鎖が遊離のアミン基またはモ ノ-もしくはジメチル化アミン基を含む群から選択される１またはそれ以上の官 能基により、またはピロリジンまたはピペリジン基により置換されていてもよい アルコールである。これらアルコールの中で、最も好ましいのはベンジルアルコ ールおよびエチルアルコールである。 シクロ脂肪族または脂肪族-シクロ脂肪族列のアルコールはモノ-またはポリ環 状炭化水素から得てよく、好ましくは最大１４個の炭素原子を有していてよく、 非置換であってよく、そして１またはそれ以上の置換基、例えば上記のような脂 肪族アルコールのための置換基を含有していてよい。環状単環炭化水素から得ら れるアルコールの中で、好ましいものは最大１２個の炭素原子を有するもの、好 ましくは５〜７個の炭素原子を有する環であり、これは例えば１〜３個の低級ア ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基で置換されて いてもよい。この群の具体的なアルコールとして、以下のものが最も好ましい： シクロヘキサノール、シクロヘキサンジオール、１,２,３-シクロヘキサントリ オールおよび１,３,５-シクロヘキサントリオール（フロログルシトール）、イ ノシトール、およびp-メタン由来のアルコール、例えばカルボメントール、メン トールおよびα-γテルピネオール、１-テルピネオール、４-テルピネオールお よびピペリトール、または「テルピネオール」として知られるこれらアルコールの 混合物、１,４-および１,８-テルピン。縮合環を有する炭化水素、例えばツヤン 、ピナンまたはコンファン（comphane）から得られるアルコールの中で、以下の もの が好ましい：ツヤノール、サビノール、ピノール水和物、Ｄ-およびＬ-ボルネオ ールおよびＤ-およびＬ-イソボルネオール。 本発明のエステルのために用いられる脂肪族-シクロ脂肪族多環状アルコール には、ステロール、コール酸およびステロイド、例えば性ホルモンおよびそれら の合成類似体、特にコルチコステロイドおよびそれらの誘導体が含まれる。ゆえ に、コレステロール、ジヒドロコレステロール、エピジヒドロコレステロール、 コプロスタノール、エピコプロスタノール、シトステロール、スチグマステロー ル、エルゴステロール、コール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、エストリ オール、エストラジオール、エキレニン、エキリン、およびそれらのアルキル化 誘導体、ならびに１７位におけるそれらのエチニルまたはプロピニル誘導体、例 えば１７α-エチニル-エストラジオールまたは７α-メチル-１７α-エチニル-エ ストラジオール、プログネノロン、プレグナンジオール、テストステロンおよび その誘導体、例えば１７α-メチルテストステロン、１,２-デヒドロテストステ ロンおよび１７α-メチル-１,２-デヒドロテストステロン、テストステロンおよ び１,２-デヒドロテストステロンの１７位でのアルキニル化誘導体、例えば１７ α-エチニルテストステロン、１７α-プロピニルテストステロン、ノルゲストレ ル、ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デオキシコルチコステロン 、１９-ノルテストステロン、１９-ノル-１７α-メチルテストステロンおよび１ ９-ノル-１７α-エチニルテストステロン、抗ホルモン、例えばシプロテロン、 コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルオロコル チゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パラメタゾン、フルメタゾン、フルオ シノロン、フルプレドニリデン、クロベタゾール、ベクロメタゾン、アルドステ ロン、デオキシコルチコステロン、アルファキソロン、アルファドロンおよびボ ラステロンを使用することが可能である。本発明のエステルのためのエステル化 成分としては以下のものが有用である：心臓作用性グルコシドのゲニン（アグリ コン)、例えばジギトキシゲニン、ギトキシゲニン、ジゴキシゲニン、ストロフ ァンチジン、チゴゲニンおよびサポニン。 本発明に従い用いられる他のアルコールは、ビタミンのアルコール、例えばア クセロフトール、ビタミンＤ₂およびＤ₃、アノイリン、ラクトフラビン、アスコ ルビン酸、リボフラビン、チアミンおよびパントテン酸である。 複素環状酸の中で、それらの線状または環状鎖が１またはそれ以上、例えば１ 〜３個のヘテロ原子、例えば-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ、および-ＮＨ-により形成される 群から選択されるヘテロ原子により中断されており、これらにおいて１またはそ れ以上の不飽和結合、例えば二重結合が、特に１〜３個存在するかもしれず、ゆ えに芳香族構造を有する複素環化合物も含むなら、以下のものを上記のシクロ脂 肪族または脂肪族-シクロ脂肪族アルコールの誘導体として考慮することができ る。例えば、以下のものが挙げられる：フルフリルアルコール、アルカロイドお よび誘導体、例えばアトロピン、スコポラミン、シンコニン、ラ・シンコニジン 、キニン、モルヒネ、コデイン、ナロルフィン、臭化Ｎ-ブチルスコポルアンモ ニウム、アジマリン；フェニルエチルアミン、例えばエフェドリン、イソプロテ レノール、エピネフリン；フェノチアジン薬、例えばぺルフェナジン、ピポチア ジン、カルフェナジン、ホモフェナジン、アセトフェナジン、フルオフェナジン および塩化Ｎ-ヒドロキシエチルプロメタジン；チオキサンテン薬、例えばフル ペンチキソール、クロペンチキソール；抗痙攣薬、例えばメプロフェンジオール ；抗精神病薬、例えばオピプラモール；鎮吐薬、例えばオキシペンジル；鎮痛薬 、例えばカルベチジンおよびフェノペリジンおよびメタドル；催眠薬、例えばエ トドロキシジン；食欲抑制薬、例えばベンジドロールおよびジフェメトキシジン ；マイナートランキライザー、例えばヒドロキシジン；筋弛緩薬、例えばシンナ メドリン、ジフィリン、メフェネシン、メトカルバモール、クロルフェネシン、 ２,２-ジエチル-１,３-プロパンジオール、グアイフェネシン、ヒドロシルアミ ド；冠血管拡張薬、例えばジピリダモールおよびオキシフェドリン；アドレナリ ン作動性効果遮断薬、例えばプロパノロール、チモロール、ピンドロール、ブプ ラノロール、アテノロール、メトプロロール、プラクトロール；抗腫瘍薬、例え ば６-アザウリジン、シタラビン、フロキシウリジン；抗生物質、例えばクロラ ムフェニコール、チアンフェニコール、エリスロマイシン、オレアンドマイシン およびリンコマイシン；抗ウイルス薬、例えばイドクスウリジン；末梢血管拡張 薬、例 えばイソニコチニルアルコール；炭酸脱水酵素阻害物質、例えばスロカルビレー ト；抗喘息薬および抗炎症薬、例えばチアラミド；およびスルファミディックス （sulfamidics）、例えば２-p-スルファニロノエタノール。 いくつかの場合において、エステル基が２またはそれ以上の治療的に活性なヒ ドロキシル物質由来であるヒアルロン酸エステルは重要であり、天然の全ての可 能な変異体を用いてもよい。特に重要であるのは、ヒドロキシルの性質を有する 薬物由来の２つの型の異なるエステル基が存在し、残りのカルボキシル基が遊離 状態であり、金属または塩基で塩化されており、あるいはさらにその塩基が、例 えばエステル化成分と同じまたは類似の活性を有してそれ自体治療的に活性であ る物質である。特に、一方では抗炎症ステロイド、例えば既に挙げた物質のうち の１つ、また他方ではビタミンから、アルカロイドから、または抗生物質、例え ば列挙した物質のうちの１つから得られるヒアルロン酸エステルを用いることが 可能である。 実施例２５ 本発明のヒアルロン酸エステルの製造方法 方法Ａ： ヒアルロン酸のエステルを、カルボン酸のエステル化のための本質的に既知の 方法、例えば触媒物質、例えば強力な無機酸または酸型のイオン交換物質の存在 下で所望のアルコールを用いた、または無機もしくは有機塩基の存在下で所望の アルコール残基を導入し得るエーテル化剤を用いた遊離ヒアルロン酸の処理によ り製造することができる。エステル化剤として、文献において既知の物質、例え ば特に様々な無機酸または有機スルホン酸、例えば水素酸のエステル、すなわち ハロゲン化炭化水素、例えばヨウ化メチルまたはエチル、または中性スルホン酸 エステルまたは炭化水素酸、アルファイト（alfite）、炭酸エステル、ケイ酸エ ステル、亜リン酸エステルまたはスルホン酸炭化水素、例えばメチルベンゼンま たはp-トルエン-スルホネートまたはメチルもしくはエチルクロロスルホネート を使用することが可能である。反応は適当な溶媒、例えばアルコール、好ましく はカルボキシル基に導入すべきアルキル基に対応する溶媒中で行うことができる 。しかし、反応は非極性溶媒、例えばケトン、エーテル、例えばジオキサンまた は 非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で行ってもよい。塩基として 、アルカリまたはアルカリ土類金属またはマグネシウムまたは銀酸化物の水和物 または塩基性塩またはこれら金属のうちの１つ、例えば炭酸塩、および有機性塩 の中では、第三窒化塩基、例えばピリジンまたはコリジンを使用することができ る。塩基の代わりに、塩基性型のイオン交換物質を使用することもできる。 別のエステル化法は、金属塩または有機窒化塩基との塩、例えばアンモニウム またはアンモニウム置換塩を用いるものである。好ましくはアルカリまたはアル カリ土類金属の塩を用いるが、あらゆる他の金属塩を用いてもよい。エステル化 物質はこの場合も上記の物質であり、同じ物質を溶媒に適用する。非プロトン性 溶媒、例えばジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドを使用するのが 好ましい。 この方法に従い、または後述の他の方法に従い得られたエステルにおいて、部 分エステルの遊離のカルボキシル基を、所望により本質的に既知の方法で塩化す ることができる。方法Ｂ： 好ましくは非プロトン性有機溶媒中で、エーテル化剤を用いてヒアルロン酸の 第四アンモニウム塩を処理することからなる方法により、ヒアルロン酸エステル を製造することができる。 有機溶媒として、非プロトン性溶媒、例えばジアルキルスルホキシド、ジアル キルカルボキサミド、例えば特に低級アルキル・ジアルキルスルホキシド、特に ジメチル-スルホキシドおよび低級脂肪族酸の低級アルキル・ジアルキルアミド 、例えばジメチルまたはジエチル-ホルムアミドまたはジメチルまたはジエチル アセトアミドを用いるのが好ましい。 しかしながら、必ずしも非プロトン性ではない他の溶媒、例えばアルコール、 エーテル、ケトン、エステル、特に比較的低い沸点を有する脂肪族または複素環 アルコールおよびケトン、例えばヘキサフルオロイソプロパノール、トリフルオ ロエタノールおよびＮ-メチルピロリドンを考慮することができる。 反応は、好ましくは約０℃〜１００℃、特に約２５℃〜７５℃の範囲の温度で 、 例えば約３０℃で行う。 エステル化は、好ましくは上記のアンモニウム塩に対するエステル化剤を、上 記の溶媒の１つ、例えばジメチル-スルホキシドに徐々に添加することにより行 う。 アルキル化剤として、上記の物質、特にハロゲン化炭化水素、例えばハロゲン 化アルキルを用いることができる。出発第四アンモニウム塩として、炭素原子が 好ましくは１〜６個であるアルキル基を有する低級アンモニウム・テトラアルキ レートを用いるのが好ましい。ほとんどは、テトラブチルアンモニウムのヒアル ロン酸塩を用いる。ヒアルロン酸の金属塩、好ましくは上記のうちの１つ、特に ナトリウムまたはカリウム塩を、水溶液中で第四アンモニウム塩基を有する塩化 スルホン樹脂と反応させることによりこれら第四アンモニウム塩を製造すること ができる。 既に説明した方法の１つの変形は、適当な溶液、例えばジメチルスルホキシド 中に懸濁したヒアルロン酸のカリウムまたはナトリウム塩を、触媒量の第四アン モニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウムのヨウ化物の存在下、適当なアル キル化剤と反応させることからなる。 本発明の部分エステルにおいて非エステル化カルボキシル基を遊離のまま保持 するかまたは塩化することができる。このような塩の形成のために、生成物が向 けられている塩の特徴に従い塩基を選択する。アルカリ金属、例えばカリウムお よび特にナトリウムおよびアンモニウム由来、アルカリ土類金属由来の無機塩、 例えばカルシウムまたはマグネシウムまたはアルミニウム塩を形成することがで きる。 特に重要なものは有機塩基、特に窒素と化合した塩基および、ゆえに脂肪族、 アリール脂肪族、シクロ脂肪族または複素環アミンとの塩である。 これらアンモニア塩は治療的に許容し得るが不活性なアミンから、または治療 的作用を有するアミンから得ることができる。前者の中で、上記全ての脂肪族ア ミンを考慮すべきであり、例えば最大１８個の炭素原子を有するアルキル基を有 するモノ-、ジ-、およびトリ-アルキルアミンまたは脂肪族部分に同じ数の炭素 原子を有するアリールアルキルアミン（ここでアリールとは１および３個のメチ ル基またはハロゲン原子またはヒドロキシル基により置換されていることもある ベンゼン基を意昧する）である。また、塩を形成するための生物学的に不活性な 塩基は、環状、例えば４〜６個の炭素原子の環を有し、窒素、酸素および硫黄に より形成される群から選択されるヘテロ原子により環が中断されていることもあ る単環状アルキレンアミン、例えばピペリジンまたはモルホリンであってよく、 例えばアミンまたはヒドロキシル官能基、例えばアミノエタノール、エチレンジ アミン、エフェドリンまたはコリンにより置換されていてもよい。 また、部分エステルの第四アンモニウム塩、例えば上記の数の炭素原子を有す るテトラアルキルアンモニウムの塩および好ましくは第四アルキル基が１〜４個 の炭素原子を有する、例えばメチル基である型の塩を形成することが可能である 。 治療的作用が使用されるであろう生物学的に活性なアミンの中には、全ての窒 素化および塩基性薬物、例えば以下の群に含まれる薬物が含まれる：アルカロイ ド、ペプチド、フェノチアジン、ベンゾジアゼピン、チオキサンテン、ホルモン 、ビタミン、抗痙攣薬、抗精神病薬、鎮吐薬、麻酔薬、催眠薬、食欲抑制薬、精 神安定薬、筋弛緩薬、冠血管拡張薬、抗腫瘍薬、抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス 薬、抗マラリア薬、炭酸脱水酵素阻害物質、非ステロイド性抗炎症薬、血管収縮 薬、コリン作動薬、コリン拮抗薬、アドレナリン作動薬、アドレナリン拮抗薬お よび麻酔拮抗薬。 本発明において挙げられる塩基性窒素化基を有する全ての薬物およびそのエス テルの使用については、実施例として言及されるであろう。 本発明の具体的な態様に従い、ヒアルロン酸エステルおよびそれらの塩を治療 的に活性な物質のための優れた媒体として用いることができる。この目的のため に、例えば治療的に許容し得るが生物学的に活性でない上記の物質を有する全体 エステルまたは残りのカルボキシル基において塩化された部分エステルを有する 部分エステル、上記の全てとアルカリ金属、例えばナトリウムの組み合わせを使 用することができる。これらは２つの成分を含有する組み合わせにより作成され る上記の薬物である： 成分（１）：薬理学的に活性な物質、または２またはそれ以上の活性物質の組 み合わせ；そして 成分（２）：ヒアルロン酸とアルコールの部分もしくは全体エステル、または 有機もしくは無機塩基とのこのような部分エステルの塩からなり、所望によりヒ アルロン酸またはその無機もしくは有機塩基との塩が添加される担体。 これら薬物において用いられるヒアルロン酸エステルは、エステル化アルコー ルが薬理学的に活性ではない例えば上記のような単純脂肪族アルコールである上 記の全ての物質である。エステルも薬理学的に活性であるこの型の薬物は、例え ば上記のような単純な脂肪族アルコールである。例えば薬理学的作用を有するア ルコールから得られる上記のエステルのうちの１つの場合の様に、エステルも薬 理学的に活性であるこの型の薬物は本発明のこの態様から除外されない。 同様に、さらに本発明は成分（２）のエステルがさらに治療的に活性な塩基に より塩化されているこの型の薬物も含む。これら塩基は、ヒアルロン酸エステル 中に媒体化される同じ薬理学的活性物質であるかもしれず、ゆえにこの場合にお ける混合物は、以下に説明するように治療的に活性な塩基とのヒアルロン酸の部 分エステルの塩をおそらく過剰な活性塩基成分（１）の存在下に含有する。他方 で、媒体化物質が塩基性の性質を有しておらず、ヒアルロン酸エステル中の遊離 のカルボキシル基が依然として治療的活性塩基により塩化される場合が本質的に 存在するかもしれない。 従って、媒体としてのヒアルロン酸エステルの使用は、（１）薬理学的活性物 質またはこのような物質の２またはそれ以上の組み合わせおよび（２）上で説明 したヒアルロン酸エステルまたはその塩のうちの１つを含む上記の薬物の製造を 可能にする。このような薬物において、ＨＡの部分エステルを用いるなら、残り のカルボキシル基の可能な塩化を、好ましくは治療的に中性の無機または有機塩 基を用いて、特にアルカリ金属、例えばナトリウムまたはアンモニウムを用いて 行う。活性物質成分（１）または物質の対応する組み合わせが塩基性基を有する 、例えばアミン基を含有する抗生物質であり、残存する遊離カルボキシル基を有 するヒアルロン酸の部分エステルを用いるなら、対応する塩はカルボキシル基と これら塩 基性物質の間に形成する。ゆえに、新しい薬物は、特に薬理学的に活性な塩基性 の性質を有する物質で部分的および全体的に塩化されるヒアルロン酸の部分エス テルを含む。上記のように、特に重要なものは、成分（１）が局所的使用のため の薬理学的に活性な物質である、本明細書中で開示される型の組み合わせ薬物で ある。 局所的に適用される薬物に対する媒体としてのヒアルロン酸エステルの使用は 、特に製品について角膜上皮との特定の適合性、ゆえにいかなる感作効果も有さ ない優れた許容性が観察されなければならない眼科学において有用である。さら に、薬物を弾力性-粘着性の特性を有する濃縮された溶液の形態または固体の形 態で投与した場合に、完全に透明で角膜上皮上で粘着性である均一で安定なフィ ルムを達成し、薬物の延長されたバイオアベイラビリティを保証し、ゆえに遅滞 効果を有する優れた調製物を呈することができる。 このような眼科学的薬物は獣医学分野において、例えば現在化学療法薬を含有 する眼科医の使用のための獣医学的特別品がないことを考慮した場合に特に価値 がある。実際、ヒトの使用に向けられた調製物が通常用いられており、常に特定 の範囲の作用を保証するものではなく、それらは処置を行わねばならない特定の 条件を見込むものではない。例えば、これは牛、羊およびヤギを通常襲う感染症 である感染性角結膜炎、急性カタル性結膜炎またはＩＢＫのための治療における 場合である。おそらくこれら３種のために特定の病因論因子が存在し、さらに具 体的には：牛においては関与する主な微生物はMoraxella bovis（たとえウイル ス性起源の他の病原体、例えばヒツジマイコプラズマ、リケッチアおよびクラミ ジア（Clamidiae）、およびヤギリケッチアにおけるRinotracheitis virusを排 除すべきではないとしても）であると考えられる。病気はそれ自体急性型で現れ 、急速に広がる傾向がある：初期段階において総合的症状は眼瞼痙攣、過剰な流 涙、次いで膿状滲出物、結膜炎および角膜炎を特徴とし、熱、食欲および乳産生 の減損を伴うことが多い。特に重篤なものは、角膜病変であり、これは最終段階 においては角膜自体の穿孔を引き起こすことさえあり得る。病気の臨床的進行は 数日から数週間まで異なる。 広範に選択された化学療法薬を治療に用いて、局所的（ステロイド抗炎症薬と 組み合わせることが多い）および全身的の両方で投与するが、これらの薬物には 次のものが含まれる：テトラサイクリン、例えばオキシテトラサイクリン、ペニ シリン、例えばクロキサシリンおよびベンジルペニシリン、スルホンアミド、ポ リミキシンＢ（ミコナゾールおよびプレドニゾロンと組み合わせて）、クロラム フェニコール、チロシンおよびクロロマイセチン。これまで用いられていた眼科 的調製物では涙分泌において抗生物質またはスルファミド（sulphamide）の治療 的に有効な濃度を何らかの理由で得ることができなかったので、該疾患の局所的 治療は、見かけの単純性にもかかわらず、以前として未解決の問題である。これ は、これら動物の頭の主に傾いた位置を考慮すると、溶液の場合によく理解する ことができるが、通常用いられる賦形剤は角膜表面に対する必要な粘着性の性質 を保持していないから、さらに同じことが半固体の薬物についてもあてはまる。 これは、薬物が通常十分高濃度の活性物質を有しておらず、該薬物の完全な分布 を達成することができない（すなわち、分布勾配が存在する）ことを理由とする 。眼病用の使用における通常のコリリウム（ｃollirium）のこれらの欠点は、例 えばSlatterら[Austr.Vet.J.，1982，59(3)，pp.69-72]が開示している。 本発明のエステルを用いてこれらの難点を克服することができる。眼病用薬物 のための媒体としてのヒアルロン酸エステルの存在は、実際に活性物質のいかな る濃度勾配も有さず、ゆえに完全に均一であり、完全な透明性と角膜上皮に対す る優れた粘着性を有し、いかなる感作効果も有さず、活性物質の優れた媒介を行 いさらにおそらく遅滞効果を有する優れた調製物の製剤化を可能にする。 該薬物の上記の性質は、無論、眼科学以外の分野でも活用することができる。 皮膚科学において、粘膜の疾患において、例えば口内で用いてもよい。さらに、 該薬物を用いて、経皮吸収の効果により、例えば座薬で全身性効果を得ることが できる。これら全ての適用はヒトおよび獣医学の医学の両方において可能である 。ヒトの医学において、新しい薬物は小児科における使用に特に適している。従 って、本発明は特にこれらのあらゆる治療的応用を含む。 簡潔にするために、これより、本発明に従う成分（１）の活性物質について言 及 するときには、１またはそれ以上の活性物質の組み合わせも含むことは理解され るであろう。 最初に上記の成分（１）は、ヒトと獣医学的の医学の間の相違から始まり、次 いで治療すべき器官または組織に関する様々な適用の領域を特定する、例えば局 所的使用、眼科学、皮膚科学、耳鼻咽喉科学、婦人科学、脈管学、神経学、また は局所的適用、例えば直腸適用により治療されるであろう内部器官のあらゆる型 の病理学に関する様々な治療分野におけるその使用に関して規定することができ る。 また、ヒアルロン酸エステルの媒介作用は、薬物の適用部位への吸収を奨励す るから、活性物質が局所的または鼻もしくは直腸吸収により、例えば鼻スプレー または口腔または咽頭用の吸入のための調製物によるだけではなく、経口または 非経口経路により、例えば筋肉内、経皮または静脈内経路により作用する上記の 型の薬物の組み合わせに適用される。従って、薬物は既に言及した分野に加えて 、内科学、例えば心臓血管系の病理学、呼吸器系、消化器系、腎臓系の感染、内 分泌学的性質の疾患、腫瘍学、精神医学などの医学の実際に全ての領域において 適用することができ、ゆえに、それらの特定作用の観点からさらに分類すること ができ、それらはおそらく麻酔薬、鎮痛薬、抗炎症薬、傷治癒薬、抗菌薬、アド レナリン作動薬および拮抗薬、細胞増殖抑制薬、抗リウマチ薬、抗高血圧薬、利 尿薬、性ホルモン、免疫刺激薬および免疫抑制薬、例えばエステル化成分として 用いられる治療的に活性なアルコール、または遊離カルボキシル基の塩化のため に用いられる治療的活性塩基について既に開示されている活性を有する薬物のう ちの１つである。 また、本発明に従った上記の薬物の成分（１）は、多くの既知の薬物中に含有 されるような２またはそれ以上の活性物質の組み合わせであってよい。 眼科学の分野に関して、適応は例えば：縮瞳、抗炎症、傷治癒および抗菌性効 果であり得る。 本発明に従う眼科的薬物において用いられる薬理学的に活性な物質の例は：塩 基性および非塩基性抗生物質、例えばアミノグリコシド、マクロライド、テトラ サイクリンおよびペプチド、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプト マイシン、ジヒドロストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマ イシン、スペクチノマイシン、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、カルボ マイシン、スピラマイシン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、 バシトラシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、コリスチン、クロラムフェニコ ール、リンコマイシン、バンコマイシン、ノボビオシン、リストセチン、クリン ダマイシン、アンホテリシンＢ、グリセオフルビン、ナイスタチンおよび可能な それらの塩、例えば硫酸塩または硝酸塩、または該薬物のそれらの間でのまたは 他の活性成分、例えば以下に示す薬物との組み合わせである。 本発明に従い有利であるよう用いられる他の眼科薬は：他の抗感染薬、例えば ジエチルカルバマジン、メベンダゾール、スルファメディックス（sulfamedics ）、例えばスルファセタミド、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、抗ウ イルス薬および抗腫瘍薬、例えばヨードデオキシウリジン、アデニンアラビノシ ド、トリフルオロチミジン、アシクロビア、エチルデオキシウリジン、ブロモビ ニルデオキシウリジン、５-ヨード-５'-アミノ-２',５'-ジデオキシウリジン； ステロイド抗炎症薬、例えばデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロ ン、フルオロメトロン、メドリゾンおよび可能なそれらのエステル、例えばリン 酸；非ステロイド抗炎症薬、例えばインドメサシン、オキシフェンブタゾン、フ ルルビプロフェン；傷治癒薬、例えば上皮増殖因子、ＥＧＦ；局所麻酔薬、例え ばベノキシネート、プロパラカインおよび可能なそれらの塩；コリン作動薬、例 えばピロカルピン、メトコリン（methcholine）、カルボミルコリン、アセクリ ジン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、デメカリウムおよび可能なそれらの 塩；コリン拮抗薬、例えばアトロピンおよびそれらの塩；アドレナリン作動薬、 例えばノルアドレナリン、アドレナリン、ナファゾリン、メトキサミンおよび可 能なそれらの塩；アドレナリン拮抗薬、例えばプロパノロール、チモロール、ピ ンドロール、ブプラノロール、アテノロール、メトプロロール、オクスプレノロ ール、プラクトロール、ブトキサミン、ソタロール、ブタスリン（butathrin） 、ラベトロールおよび可能なそれらの塩である。 単独またはそれらの中でもしくは皮膚科学における他の活性本体と組み合わせ て用いられる活性物質の例は：治療薬物、例えば抗感染薬、抗生物質、抗菌薬、 抗炎症、細胞増殖抑制、細胞毒性、抗ウイルス性、麻酔薬、および予防薬、例え ば日焼け止め薬、脱臭薬、殺菌薬、消毒薬である。抗生物質の中で特に重要なも のは：エリスロマイシン、バシトラシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、オー レオマイシン、グラミシジンおよびそれらの関連物質；抗菌薬および消毒薬の中 では：ニトロフルルゾン（nitroflurzone）、マフェナイド、クロロヘキシジン および８-ヒドロキシキノリンの誘導体および可能なそれらの塩；抗炎症薬の中 では、上記全てのコルチコステロイド、例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン 、フルメタゾン、クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン およびそれらのエステル、例えば吉草酸エステル、安息香酸エステル、ジプロピ オン酸エステル；細胞毒性群の中では：フルオロウラシル、メトトレキサート、 ポドフィリン；麻酔薬の中では：ジブカイン、リドカインおよびベンゾカインで ある。 無論このリストは一部の例を与えるだけであり、文献中に開示される他のあら ゆる薬物を用いることができる。 皮膚科学において用いられるであろう薬物の組み合わせとして、様々な抗生物 質、例えばエリスロマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、グラミシジン、 ポリミキシンＢ、それらの中でのまたはこれらの抗生物質と抗炎症薬との組み合 わせ、例えばコルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン＋ネオマイシン、ヒ ドロコルチゾン＋ネオマイシン＋ポリミキシンＢ＋グラミシジン、デキサメタゾ ン＋ネオマイシン、フルオロメトロン＋ネオマイシン、プレドニゾロン＋ネオマ イシン、トリアムシノロン＋ネオマイシン＋グラミシジン＋ナイスタチン、また は皮膚科学のための通常の調製物において用いられるあらゆる他の組み合わせが 挙げられるであろう。 無論、様々な活性物質の組み合わせはこの分野に限定されないが、上記の範囲 の薬物の各々において、当分野の既知の医薬調製物のために既に使用されている ものに類似した組み合わせを使用することは可能である。 塩基性の性質を有する成分（１）の使用の上記の場合において、部分的ヒアル ロ ン酸エステルを用いて形成される塩（後者を過度に用いるから）は様々な型であ ってよく、すなわち残りの全てまたは一部分のみのカルボキシル基を塩化するこ とができ、これによりエステル-酸塩またはエステル-中性塩を生成する。遊離の まま保持されるであろう酸基の数は、特定のpHを有する薬物の調製に重要であろ う。逆に、過剰な塩基性成分（１）を使用することができ、この場合ヒアルロン 酸エステルにおいて利用可能な全てのカルボキシル基が塩基で塩化される。 本発明の特定の態様に従い、既に単離されおそらく精製されている塩から出発 するこの型の薬物を、治療すべき組織との接触により粘着性および弾力性のある 性質を特徴とする水溶液を形成する無定型の粉末としてそれらの固体無水状態で 調製することができる。これらの特性は比較的強い希釈でさえ維持され、ゆえに 上記の無水塩の代わりに、おそらく他の賦形剤または添加剤、例えばpＨおよび 浸透圧を調製するための他の鉱物塩を加えた水または食塩水中の多少濃縮された 溶液を使用することが可能である。無論、ゲル、挿入物、クリームまたは軟膏の 調製のための、他の賦形剤またはこれらの医薬調製物の通常の製剤において用い られる成分も含有する塩を使用することもできる。 しかし、本発明に従い、媒体としての治療的に活性または不活性な物質とのヒ アルロン酸のエステルまたはそれらの塩を含有する薬物は単独で用いられる（可 能な水性溶媒を除く）。さらに、本明細書中で開示される全ての型の薬物から入 手可能な混合物、同じ薬物の混合物、さらに可能なヒアルロン酸エステルと遊離 ヒアルロン酸の混合物またはそれらの塩、例えばナトリウム塩の混合物は本発明 に含まれる。 また、本発明に従う成分（１）は、２またはそれ以上のこのような薬物と可能 な他の素因との組み合わせまたは混合物であってもよい。例えば、眼科学におい て、薬物を抗生物質または抗炎症物質および血管収縮薬またはいくつかの抗生物 質、１またはそれ以上の抗炎症物質、または１またはそれ以上の抗生物質、散瞳 もしくは縮瞳または傷治癒または抗アレルギー物質などと組み合わせてもよい。 例えば、眼科薬の以下に示す組み合わせを用いてもよい：カナマイシン＋フェニ レフリン＋リン酸デキサメタゾン；カナマイシン＋リン酸ベタメタゾン＋フェニ レフ リンまたは眼科学において用いられる他の抗生物質、例えばロリテトラサイクリ ン、ネオマイシン、ゲンタマイシンおよびテトラサイクリンとの同様の組み合わ せ。 ただ１つの活性物質成分（１）の代わりに活性物質の組み合わせを用いるなら 、例えば上記のような塩基性活性物質とヒアルロン酸の部分エステルの塩は、１ またはそれ以上のこのような塩基性物質の混合塩、または上記の金属または塩基 で塩化された多糖の特定数の他の酸基を有するこの型の可能な混合塩であってよ い。例えば、ヒアルロン酸の部分エステルまたは分子分画ヒアラスチンまたはヒ アレクチンのうちの１つの、薬理学的に不活性なアルコール、例えば低級アルカ ノールとの塩を調製することができ、この塩の特定の割合の酸基は抗生物質カナ マイシンで塩化されており、別の割合のカルボキシル基は血管収縮薬フェニレフ リンで塩化されており、さらに酸基の残りの割合は、例えば遊離であるかまたは ナトリウムもしくは上記の他の金属のうちの１つで塩化されているであろう。さ らに、１個の活性物質と前述の多糖エステルの塩を含有する薬物について上で示 したように、この型の混合塩を遊離ヒアルロン酸またはその分画またはそれらの 金属塩と混合することができる。 眼科学および皮膚科学のために説明した例の中で、上記の医学分野、例えば耳 鼻咽喉科学、歯科学または内科学、例えば内分泌学において本発明に従いどの薬 物を用いるべきかを類比により理解することができる。従って、このような調製 物は、例えば抗炎症薬、血管収縮薬、または例えば眼科学について既に示したよ うな血管圧縮薬、ビタミン、抗生物質、例えば上で示したような薬物、ホルモン 、化学療法薬、抗菌薬など、さらに皮膚科学における使用のために上で示したよ うな薬物であってよい。 薬理学的活性物質とヒアルロン酸エステルを組み合わせた薬物は、他の医薬媒 体、例えばヒアルロン酸エステルのみを含有する医薬調製物のために以下に示す ような媒体を含有していてもよい。しかし、成分（１）および（２）の組み合わ せを単一媒体としての成分（２）と共に含有する（水性溶媒などの可能な溶媒を 除く）薬物を使用するのは好ましい。 本発明の薬物の中で、各場合に従い、それらが適用される環境に適した酸度を 有する、すなわち生理学的に許容し得るpHを有する薬物は特に重要である。例え ばヒアルロン酸の部分エステルと塩基性活性物質の上記の塩におけるpＨの調節 は、その塩のおよび塩基性物質自体の多糖の量を適当に調節することにより行う ことができる。ゆえに、例えばヒアルロン酸の部分エステルと塩基性物質の塩の 酸度が高すぎるなら、過剰な遊離の酸基を上記の無機塩基、例えばナトリウムま たはカリウムまたはアンモニウムの水和物で中和することができる。方法Ｂ しかしながら本発明のヒアルロン酸エステルは、カルボキシル基を有する酸性 多糖のカルボン酸エステルの製造に通常は適用し得る第二の方法に従い、有利に 製造することができる。この方法は、カルボキシル基を含有する酸性多糖の第四 アンモニウム塩を、好ましくは非プロトン性有機溶媒中、エーテル化剤で処理す ることからなる。 有機溶媒として、非プロトン性溶媒、例えばジアルキルスルホキシド、ジアル キルカルボキサミド、例えば特に低級アルキル・ジアルキルスルホキシド、特に ジメチルスルホキシドおよび低級脂肪酸の低級アルキル・ジアルキルアミド、例 えばジメチルもしくはジエチルホルムアミドまたはジメチルもしくはジエチルア セトアミドが好ましい。 しかし、必ずしも非プロトン性ではない他の溶媒、例えばアルコール、エーテ ル、ケトン、エステル、特に比較的低い沸点を有する脂肪族または複素環式アル コールおよびケトン、例えばヘキサフルオロイソプロパノール、トリフルオロエ タノールおよびＮ-メチルピロリドンを考慮することができる。 反応を好ましくは約０℃〜１００℃、特に約２５℃〜７５℃の温度範囲で、例 えば約３０℃で行う。 エステル化は、好ましくは上記のアンモニウム塩に対するエステル化剤を、上 記の溶媒の１つ、例えばジメチルスルホキシドに徐々に添加することにより行う 。 アルキル化剤として、上記の物質、特にハロゲン化炭化水素、例えばハロゲン 化アルキルを用いることができる。出発第四アンモニウム塩として、炭素原子が 好ましくは１〜６個であるアルキル基を有する低級アンモニウム・テトラアルキ レートを用いるのが好ましい。ほとんどは、テトラブチルアンモニウムのヒアル ロン酸塩を用いる。酸性多糖の金属塩、好ましくは上記のうちの１つ、特にナト リウムまたはカリウム塩を、水溶液中で第四アンモニウム塩基を有する塩化スル ホン樹脂と反応させることによりこれら第四アンモニウム塩を製造することがで きる。 酸性多糖のテトラアルキルアンモニウム塩は、溶離物を凍結乾燥することによ り得ることができる。本発明の方法の出発化合物として用いる酸性多糖のテトラ アルキルアンモニウム塩は、低級アルキル、特に１〜６個の炭素原子を有するア ルキルから得ることができる。驚くべきことに、このような塩は上記の有機溶媒 中で可溶性であることが判明し、この理由のために方法Ｂに従った酸性多糖のエ ステル化は特に容易であり高い収率を与える。従って、この種の方法を用いるこ とによってのみ、エステル化すべき酸性カルボキシル基の数を正確に計ることが できる。 既に説明した方法Ｂの１つの変形は、適当な溶液、例えばジメチルスルホキシ ド中に懸濁したカリウム塩または酸性多糖ナトソウムを、触媒量の第四アンモニ ウム塩、例えばテトラブチルアンモニウムのヨウ化物の存在下、適当なアルキル 化剤と反応させることからなる。 上記の本発明の特定のエステル化法のための出発塩の製造のための上記の金属 によるＨＡの塩化は、本質的に既知の方法で、例えば計算した塩基量、例えばア ルカリ水和物またはこのような金属の塩基性塩、例えば炭酸塩または重炭酸塩と ＨＡを反応させることにより行う。 本発明の部分エステルにおいて、所望の塩化の化学量論度を得るように塩基量 を量って、全ての残りのカルボキシル基またはそれらの一部のみを塩化すること ができる。正確な塩化度により、広い範囲の異なる解離定数を有し、ゆえに溶液 中または治療的適用時にその場で所望のpＨを与えるエステルを得ることができ る。 本発明の生成物の中で、特に重要なものは上記のエステルおよびそれらの塩な らびに以下の説明的実施例に開示するものである。 ヒアルロン酸のベンジルおよびエチルエステルの製造 実施例２６ ヒアルロン酸の全体ベンジルエステル（ＨＹＡＦＦ１１）の製造 単量体単位の２０m当量に対応する分子量１７０,０００を有するＨＡテトラブ チルアンモニウム塩（１２.４g）を、２５℃でジメチルスルホキシド（６２０ml ）に溶解する。臭化ベンジル（４.５g；２５m当量）およびヨウ化テトラブチル アンモニウム（０.２g）を加え、溶液を３０℃で１２時間保持する。 得られた混合物を、一定の撹拌の下で酢酸エチル（３,５００ml）に注ぐ。沈 殿が生成し、これを濾過して酢酸エチル（５００ml）で４回洗浄し、最後に３０ ℃で２４時間真空乾燥する。 標記のベンジルエステル生成物（９g）が得られる。エステル基の定量は、Sig giａ S.およびHanna J.G.，「官能基による定量的有機分析」，第4版，John Wiley およびSonsの169〜172ページに開示されている方法に従い行う。 別法では、分子量１６２,０００を有するＨＡのカリウム塩（３g）をジメチル スルホキシド（２００ml）に懸濁し；ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１２０ mg）および臭化ベンジル（２.４g）を加える。 懸濁液を３０℃で４８時間の撹拌下に保持する。得られた混合物を、一定の撹 拌下で酢酸エチル（１,０００ml）にゆっくり注ぐ。沈殿物が生成し、これを濾 過して酢酸エチル（１５０ml）で４回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥 する。 標記のベンジルエステル生成物（３.１g）が得られる。エステル基の定量は、 Siggia S.およびHanna J.G.，「官能基による定量的有機分析」，第4版，John Wil eyおよびSonsの169〜172ページに開示されている方法に従い行う。 実施例２７ ヒアルロン酸の部分ベンジルエステル（ＨＹＡＦＦ １１ p１０ ）、p２５、p５０およびp７５）の製造 ヒアルロン酸の部分ベンジルエステル、ＨＹＡＦＦ １１ ｐ１０、p２５、p ５０およびp７５は、上記の方法Ｂに開示したように製造することができる。エ ステル化は、適当な有機溶媒中でエーテル化剤で処理されたヒアルロン酸の第四 アンモニウム塩にエステル化剤を徐々に加えることにより行う。 また、エステル化のための出発塩を製造するためのヒアルロン酸の塩化および 部分ベンジルエステル中の残りのカルボキシル基の塩化は方法Ｂに開示されてい る。 実施例２８ ヒアルロン酸のエチルエステル（ＨＹＡＦＦ ７）の製造 単量体単位の２０m当量に対応する分子量８５,０００を有するＨＡテトラブチ ルアンモニウム塩（１２.４g）を、２５℃でジメチルスルホキシド（６２０ml） に溶解する。ヨウ化エチル（３.３g；２１.２m当量）を加え、溶液を３０℃で１ ２時間 保持する。 得られた混合物を、一定の撹拌の下で酢酸エチル（３,５００ml）にゆっくり 注ぐ。沈殿が生成し、これを濾過して酢酸エチル（５００ml）で４回洗浄し、最 後に３０℃で２４時間真空乾燥する。 標記のエチルエステル生成物（８g）が得られる。エステル基の定量は、R.H.C undiffおよびP.C.Markunas，Anal.Chem．33，1028-1030（1961）の方法を用いて 行う。 実施例２９ ヒアルロン酸（ＨＡ）の（部分）コルチゾンエステル（Ｃ₂₁）− エステル化カルボキシル基２０％−塩化カルボキシル基（Ｎａ）８０％の製造 単量体単位の１０m当量に対応する分子量１０５,０００を有するＨＡテトラブ チルアンモニウム塩（６.２g）を、２５℃でジメチルスルホキシド（３１０ml） に溶解する。２１-ブロモ-４-プレグネン-１７α-オル-３,１１,２０-トリオン （０.８５０g；２m当量）を加え、得られた溶液を３０℃で２４時間保持する。 水（１００ml）および塩化ナトリウム（５g）を含有する溶液を加え、得られ た混合物を一定の撹拌の下でアセトン（２,０００ml）にゆっくり注ぐ。沈殿が 生成し、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で３回およびアセトン で３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。 次いで、この生成物を１％塩化ナトリウムを含有する水（３００ml）に溶解し 、この溶液を一定の撹拌の下でアセトン（１,５００ml）にゆっくり注ぐ。沈殿 が生成し、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で２回およびアセト ン（１００ml）で３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の部 分コルチゾンエステル化合物（４.５g）が得られる。コルチゾンの定量は、Ｎａ₂ ＣＯ₃のヒドロアルコール溶液による緩和なアルカリ加水分解およびクロロホル ムによる抽出の後に、British Pharmacopea，1980，p.127に従い行う。 実施例３０ ヒアルロン酸（ＨＡ）の（部分）ヒドロコルチゾンエステル（Ｃ ₂₁）−エステル化カルボキシル基２０％−塩化カルボキシル基（Ｎａ）８０％の 製造 単量体単位の２０m当量に対応する分子量８０,０００を有するＨＡテトラブチ ルアンモニウム塩（６.２g）を、２５℃でジメチルスルホキシド（３１０ml）に 溶解 する。２１-ブロモ-４-プレグネン-１１β,１７α-ジオール-３,２０-ジオン（ ０．８５０g；２m当量）を加え、得られた溶液を３０℃で２４時間保持する。 次いで水（１００ml）および塩化ナトリウム（５g）を含有する溶液を加え、 得られた混合物を一定の撹拌の下でアセトン（２,０００ml）にゆっくり注ぐ。 沈殿が生成し、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で３回およびア セトンで３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。 次いで、この生成物を１％塩化ナトリウムを含有する水（３００ml）に溶解し 、この溶液を一定の撹拌の下でアセトン（１,５００ml）にゆっくり注ぐ。沈殿 が生成し、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で２回およびアセト ン（１００ml）で３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の部 分ヒドロコルチゾンエステル化合物（４.４g）が得られる。ヒドロコルチゾンの 定量は、Ｎa₂ＣＯ₃のヒドロアルコール溶液による緩和なアルカリ加水分解およ びクロロホルムによる抽出の後に、British Pharmacopea，1980，p.224に従い行 う。 実施例３１ ヒアルロン酸（ＨＡ）の（部分）フルオロコルチゾンエステル（ Ｃ₂₁）−エステル化カルボキシル基２０％−塩化カルボキシル基（Ｎａ）８０％ の製造 単量体単位の１０m当量に対応する分子量８０,０００を有するＨＡテトラブチ ルアンモニウム塩（６.２g）を、２５℃でジメチルスルホキシド（３１０ml）に 溶解する。９-フルオロ-２１-ブロモ-４-プレグネン-１１β,１７α-ジオール- ３,２０-ジオン（０.８９g；２m当量）を加え、得られた溶液を３０℃で１２時 間保持する。 次いで水（６２ml）および塩化ナトリウム（５g）を含有する溶液を加え、得 られた混合物を一定の撹拌の下でアセトン（２,０００ml）にゆっくり注ぐ。沈 殿が生成し、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で３回およびアセ トンで３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。 次いで、この生成物を１％塩化ナトリウムを含有する水（３００ml）に溶解し 、この溶液を一定の撹拌の下でアセトン（１,５００ml）に注ぐ。沈殿が生成し 、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で２回およびアセトン（１０ ０ml）で３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の部分フルオ ロコル チゾン化合物（４.６g）が得られる。フルオロコルチゾンの定量は、Ｎa₂ＣＯ₃ のヒドロアルコール溶液による緩和なアルカリ加水分解およびクロロホルムによ る抽出の後に、British Pharmacopea，1980，p.196に従い行う。 実施例３２ ヒアルロン酸（ＨＡ）の（部分）デソキシコルチゾンエステル（ Ｃ₂₁）−エステル化カルボキシル基２０％−塩化カルボキシル基（Ｎａ）８０％ の製造 単量体単位の１０m当量に対応する分子量１０５,０００を有するＨＡテトラブ チルアンモニウム塩（６.２g）を、２５℃でジメチルスルホキシド（３１０ml） に溶解する。２１-ブロモ-４-プレグネン-３,２０-ジオン（０.６６１g；２m当 量）を加え、得られた溶液を３０℃で２４時間保持する。 水（１００ml）および塩化ナトリウム（５g）を含有する溶液を加え、得られ た混合物を一定の撹拌の下でアセトン（２,０００ml）にゆっくり注ぐ。沈殿が 生成し、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で３回およびアセトン で３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。 次いで、この生成物を１％塩化ナトリウムを含有する水（３００ml）に溶解し 、この溶液を一定の撹拌の下でアセトン（１,５００ml）に注ぐ。沈殿が生成し 、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で２回およびアセトン（１０ ０ml）で３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の部分デソキ シコルチゾンエステル化合物（４.５g）が得られる。デソキシコルチゾンの定量 は、Ｎａ₂ＣＯ₃のヒドロアルコール溶液による緩和なアルカリ加水分解およびク ロロホルムによる抽出の後に、British Pharmacopea，1980，p.137に従い行う。 実施例３３ ヒアルロン酸（ＨＡ）の（混合）エタノールおよびコルチゾンエ ステル（Ｃ₂₁）−エタノールによるエステル化カルボキシル基８０％-コルチゾ ン（Ｃ₂₁）によるエステル化カルボキシル基２０％の製造 単量体単位の１０m当量に対応する分子量７０,０００を有するＨＡテトラブチ ルアンモニウム塩（６.２g）を、２５℃でジメチルスルホキシド（３１０ml）に 溶解する。ヨウ化エチル（１.２５g；８m当量）を加え、得られた溶液を３０℃ で１２時間保持する。 ２１-ブロモ-４-プレグネン-１７a-オル-３,１１,２０-トリオン（０.８５g； ２m当量）を加え、この溶液を３０℃で２４時間保持する。 次いで水（１００ml）および塩化ナトリウム（５g）を含有する溶液を加え、 得られた混合物を一定の撹拌の下でアセトン（２,０００ml）にゆっくり注ぐ。 沈殿が生成し、次いでこれを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で３回お よびアセトンで３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。 標記の混合エタノールおよびコルチゾンエステル化合物（４.６g）が得られる 。コルチゾンの定量は、Ｎａ₂ＣＯ₃のヒドロアルコール溶液による緩和なアルカ リ加水分解およびクロロホルムによる抽出の後に、British Pharmacopea，1980 に従い行う。 エトキシルの定量は、R.H.CundiffおよびP.C.Markunas，Anal.Chem．33，1028 -1030（1961）に従い行う。 実施例３４ ヒアルロン酸（ＨＡ）の（混合）エタノールおよびヒドロコルチ ゾンエステル（Ｃ₂₁）−エタノールによるエステル化カルボキシル基８０％−ヒ ドロコルチゾン（Ｃ₂₁）によるエステル化カルボキシル基２０％の製造 単量体単位の１０m当量に対応する分子量１２５,０００を有するＨＡテトラブ チルアンモニウム塩（６.２g）を、２５℃でジメチルスルホキシド（３１０ml） に溶解する。ヨウ化エチル（１.２５g；８m当量）を加え、この溶液を３０℃で １２時間保持する。 ２１-ブロモ-４-プレグネン-１１β,１７a-ジオール-３,２０-ジオン（０.８ ５g；２m当量）を加え、この溶液を３０℃で２４時間保持する。 次いで水（１００ml）および塩化ナトリウム（５g）を含有する溶液を加え、 得られた混合物を一定の撹拌の下でアセトン（２,０００ml）にゆっくり注ぐ。 沈殿が生成し、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で３回およびア セトン（１００ml）で３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。 標記の混合エタノールおよびヒドロコルチゾンエステル化合物（４.６g）が得 られる。ヒドロコルチゾンの定量は、Ｎａ₂ＣＯ₃のヒドロアルコール溶液による 緩和なアルカリ加水分解およびクロロホルムによる抽出の後に、British Pharma copea，1980に従い行う。 エトキシルの定量は、R.H.CundiffおよびP.C.Markunas，Anal.Chem．33，1028 -1030（1961）に従い行う。 実施例３５ ヒアルロン酸（ＨＡ）の（混合）エタノールおよびフルオロコル チゾンエステル（Ｃ₂₁）−エタノールによるエステル化カルボキシル基８０％− フルオロコルチゾン（Ｃ₂₁）によるエステル化カルボキシル基２０％の製造 単量体単位の１０m当量に対応する分子量７０,０００を有するＨＡテトラブチ ルアンモニウム塩（６.２g）を、２５℃でジメチルスルホキシド（３１０ml）に 溶解する。ヨウ化エチル（１.２５g；８m当量）を加え、この溶液を３０℃で２ ４時間保持する。 ９β-フルオロ-２１-ブロモ-４-プレグネン-１１β,１７a-ジオール-３,２０- ジオン（０.８９g；２m当量）を加え、この溶液を３０℃で２４時間保持する。 次いで水（１００ml）および塩化ナトリウム（５g）を含有する溶液を加え、 得られた混合物を一定の撹拌の下でアセトン（２,０００ml）にゆっくり注ぐ。 沈殿が生成し、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で３回およびア セトン（１００ml）で３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。 標記の混合エタノールおよびフルオロコルチゾンエステル化合物（４.６g）が 得られる。フルオロコルチゾンの定量は、Ｎａ₂ＣＯ₃のヒドロアルコール溶液に よる緩和なアルカリ加水分解およびクロロホルムによる抽出の後に、British Ph armacopea，1980に従い行う。 エトキシルの定量は、R.H.CundiffおよびP.C.Markunas，Anal.Chem．33，1028 -1030（1961）に従い行う。 実施例３６ ヒアルロン酸（ＨＡ）の（混合）エタノールおよびデソキシコル チコステロンエステル（Ｃ₂₁）−エタノールによるエステル化カルボキシル基８ ０％−デソキシコルチゾン（Ｃ₂₁）によるエステル化カルボキシル基２０％の製 造 単量体単位の１０m当量に対応する分子量７０,０００を有するＨＡテトラブチ ルアンモニウム塩（６.２g）を、２５℃でジメチルスルホキシド（３１０ml）に 溶解する。ヨウ化エチル（１.２５g；８m当量）を加え、得られた溶液を３０℃ で１２時間保持する。 ２１-ブロモ-４-プレグネン-３,２０-ジオン（０.６６１g；２m当量）を加え 、この溶液を３０℃で２４時間保持する。 水（１００ml）および塩化ナトリウム（５g）を含有する溶液を加え、得られ た混合物を一定の撹拌の下でアセトン（２,０００ml）にゆっくり注ぐ。沈殿が 生成し、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で３回およびアセトン （１００ml）で３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。 標記の混合エタノールおよびデソキシコルチコステロンエステル化合物（４. ６g）が得られる。デソキシコルチコステロンの定量は、Ｎａ₂ＣＯ₃のヒドロア ルコール溶液による緩和なアルカリ加水分解およびクロロホルムによる抽出の後 に、British Pharmacopea，1980に従い行う。 エトキシルの定量は、R.H.CundiffおよびP.C.Markunas，Anal.Chem．33，1028 -1030（1961）に従い行う。 実施例３７ ヒアルロン酸（ＨＡ）の（部分および混合）エタノールおよびデ ソキシコルチコステロンエステル−デソキシコルチコステロン（Ｃ21）によるエ ステル化カルボキシル基４０％−塩化カルボキシル基（Ｎａ）４０％の製造 単量体単位の１０m当量に対応する分子量１２５,０００を有するＨＡテトラブ チルアンモニウム塩（６.２g）を、２５℃でジメチルスルホキシド（３１０ml） に溶解する。ヨウ化エチル（０.６２g；４m当量）を加え、得られた溶液を３０ ℃で２４時間保持する。 ２１-ブロモ-４-プレグネン-３,２０-ジオン（０.８５g；２m当量）を加え、 溶液を３０℃で２４時間保持する。 次いで水（１００ml）および塩化ナトリウム（５g）を含有する溶液を加え、 得られた混合物を一定の撹拌の下でアセトン（２,０００ml）にゆっくり注ぐ。 沈殿が生成し、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で３回およびア セトン（１００ml）で３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。 標記の部分および混合エタノールおよびデソキシコルチコステロンエステル化 合物（４.５g）が得られる。デソキシコルチコステロンの定量は、Ｎａ₂ＣＯ₃の ヒドロアルコール溶液による緩和なアルカリ加水分解およびクロロホルムによる 抽 出の後に、British Pharmacopea，1980に従い行う。 エトキシルの定量は、R.H.CundiffおよびP.C.Markunas，Anal.Chem．33，1028 -1030（1961）に従い行う。 実施例３８ ヒアルロン酸（ＨＡ）の（部分および混合）エタノールおよびコ ルチゾンエステル（Ｃ₂₁）−エタノールによるエステル化カルボキシル基４０％ −コルチゾン（Ｃ₂₁）によるエステル化カルボキシル基２０％-塩化カルボキシ ル基（Ｎａ）４０％の製造 単量体単位の１０m当量に対応する分子量１２５,０００を有するＨＡテトラブ チルアンモニウム塩（６.２g）を、２５℃でジメチルスルホキシド（３１０ml） に溶解する。ヨウ化エチル（０.６２g；４m当量）を加え、得られた溶液を３０ ℃で２４時間保持する。 ２１-ブロモ-４-プレグネン-１７α-オル-３,１１,２０-トリオン（０.８５g ；２m当量）を加え、この溶液を３０℃で２４時間保持する。 次いで水（１００ml）および塩化ナトリウム（５g）を含有する溶液を加え、 得られた混合物を一定の撹拌の下でアセトン（２,０００ml）にゆっくり注ぐ。 沈殿が生成し、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で３回およびア セトン（１００ml）で３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。 標記の部分および混合エタノールおよびコルチゾン化合物（４.５g）が得られ る。 コルチゾンの定量は、Ｎａ₂ＣＯ₃のヒドロアルコール溶液による緩和なアルカリ 加水分解およびクロロホルムによる抽出の後に、British Pharmacopea，1980に 従い行う。 エトキシルの定量は、R.H.CundiffおよびP.C.Markunas，Anal.Chem．33，1028 -1030（1961）に従い行う。 実施例３９ ヒアルロン酸（ＨＡ）の（部分および混合）エタノールおよびヒ ドロコルチゾンエステル（Ｃ₂₁）−エタノールによるエステル化カルボキシル基 ４０％−ヒドロコルチゾン（Ｃ₂₁）によるエステル化カルボキシル基２０％-塩 化カルボキシル基（Ｎａ）４０％の製造 単量体単位の１０m当量に対応する分子量７０,０００を有するＨＡテトラブチ ルアンモニウム塩（６.２g）を、２５℃でジメチルスルホキシド（３１０ml）に 溶解する。ヨウ化エチル（０.６２g；４m当量）を加え、この溶液を３０℃で２ ４時間保持する。 ２１-ブロモ-４-プレグネン-１１β，１７α-ジオール-３,２０-ジオン（０. ８５g；２m当量）を加え、この溶液を３０℃で２４時間保持する。 次いで、水（２００ml）および塩化ナトリウム（５g）を含有する溶液を加え 、得られた混合物を一定の撹拌の下でアセトン（２,０００ml）にゆっくり注ぐ 。沈殿が生成し、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で３回および アセトン（１００ml）で３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。 標記の部分および混合エタノールおよびヒドロコルチゾンエステル化合物（４ .５g）が得られる。ヒドロコルチゾンの定量は、Ｎａ₂ＣＯ₃のヒドロアルコール 溶液による緩和なアルカリ加水分解およびクロロホルムによる抽出の後に、Brit ish Pharmacopea，1980に従い行う。 エトキシルの定量は、R.H.CundiffおよびP.C.Markunas，Anal.Chem．33，1028 -1030（1961）に従い行う。 実施例４０ ヒアルロン酸（ＨＡ）の（部分および混合）エタノールおよびフ ルオロコルチゾンエステル（Ｃ₂₁）−エタノールによるエステル化カルボキシル 基４０％−フルオロコルチゾン（Ｃ₂₁）によるエステル化カルボキシル基２０％ -塩化カルボキシル基（Ｎa）４０％の製造 単量体単位の２０m当量に対応する分子量６５,０００を有するＨＡテトラブチ ルアンモニウム塩（６.２g）を、２５℃でジメチルスルホキシド（３１０ml）に 溶解する。ヨウ化エチル（０.６２g；４m当量）を加え、この溶液を３０℃で２ ４時間保持する。 ９α-フルオロ-２１-ブロモ-４-プレグネン-１１β,１７α-ジオール-３,２０ -ジオン（０.８９g；２ｍ当量）を加え、この溶液を３０℃で２４時間保持する 。 次いで、水（１００ml）および塩化ナトリウム（５g）を含有する溶液を加え 、得られた混合物を一定の撹拌の下でアセトン（２,０００ml）にゆっくり注ぐ 。沈殿が生成し、これを濾過してアセトン／水５：１（１００ml）で３回および エチル アセトン（１００ml）で３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。 標記の部分および混合エタノールおよびフルオロコルチゾンエステル（４.６g ）が得られる。フルオロコルチゾンの定量は、Ｎａ₂ＣＯ₃のヒドロアルコール溶 液による緩和なアルカリ加水分解およびクロロホルムによる抽出の後に、Britis h Pharmacopea，1980に従い行う。 エトキシルの定量は、R.H.CundiffおよびP.C.Markunas，Ana1.Chem．33，1028 -1030（1961）に従い行う。 実施例４１ エタノールで部分的にエステル化されたヒアルロン酸（ＨＡ）の ストレプトマイシン塩−エタノールによるエステル化カルボキシル基７５％−ス トレプトマイシンによる塩化カルボキシル基２５％の製造 硫酸ストレプトマイシン（２４３mg；１m当量）を水（２０ml）に溶解する。 この溶液を、ＯＨ^-型の第四アンモニウム樹脂（２ml）を含有する５℃の恒温カ ラム（Dowex １×８）において溶離する。 硫酸塩を含まない溶離液を５℃の温度の恒温容器に集める。 ＨＡの７５％エチルエステルおよび２５％ナトリウム塩（１.６ｇ；非エステ ル化カルボキシルに関する単量体単位の１m当量に対応する）を水（４００ml） に溶解する。この溶液を、Ｈ⁺型のスルホン樹脂（２ml）を含有する２０℃の恒 温カラム（Dowex ５０×８）において溶離する。 ナトリウムを含まない溶離液を撹拌下にストレプトマイシン塩基の溶液中に集 める。得られた溶液を直ちに凍結し、凍結乾燥する。収量：１.７g ストレプトマイシン標準と比較したB.Subti1is ATCC 6633についての微生物学 的測定は、ストレプトマイシン塩基の重量で１０.９％の含量を示し、これは理 論的に算出された含量に対応している。 実施例４２ エタノールで部分的にエステル化されたヒアルロン酸（ＨＡ）の エリスロマイシン塩−エタノールによるエステル化カルボキシル基７５％−エリ スロマイシンによる塩化カルボキシル基２５％の製造 ＨＡの７５％エチルエステルおよび２５％ナトリウム塩（１.６g；非エステル 化カルボキシルに関する単量体単位の１m当量に対応する）を水（４００ml）に 溶解 する。この溶液を、Ｈ⁺型のスルホン樹脂（２ml）を含有する２０℃の恒温カラ ム（Dowex ５０×８）において溶離する。 ナトリウムを含まない溶離液に、エリスロマイシン塩基（７３４mg；１m当量 ）を加える。得られた溶液を直ちに凍結し、凍結乾燥する。収量：２.１ｇ 標準エリスロマイシンと比較したS.aureus ATCC 6538についての微生物学的測 定は、エリスロマイシン塩基の重量で３１.７％の含量を示し、これは理論的に 算出された重量に対応している。 実施例４３ エタノールで部分的にエステル化されたヒアルロン酸（ＨＡ）の ネオマイシン塩−エタノールによるエステル化カルボキシル基７５％−ネオマイ シンによる塩化カルボキシル基２５％の製造 硫酸ネオマイシン（１５２mg；１m当量）を水（２０ml）に溶解する。この溶 液を、ＯＨ^-型の第四アンモニウム樹脂（２ml）を含有する５℃の恒温カラム（D owex １×８）において溶離する。 硫酸塩を含まない溶離液を５℃の温度の恒温容器に集める。 ＨＡの７５％エチルエステルおよび２５％ナトリウム塩（１.６g；非エステル 化カルボキシルに関する単量体単位の１m当量に対応する）を水（４００ml）に 溶解する。この溶液を、Ｈ⁺型のスルホン樹脂（２ml）を含有する２０℃の恒温 カラム（Dowex ５０×８）において溶離する。 ナトリウムを含まない溶離液を撹拌下にネオマイシン塩基の溶液中に集める。 得られた溶液を直ちに凍結し、凍結乾燥する。収量：１.６５g 標準ネオマイシンと比較したS.aureus ATCC 6538についての微生物学的測定は 、ネオマイシン塩基の重量で６.１％の含量を示し、これは理論的に算出された 値に対応している。 実施例４４ エタノールで部分的にエステル化されたヒアルロン酸（ＨＡ）の ゲンタマイシン塩−エタノールによるエステル化カルボキシル基７５％−ゲンタ マイシンによる塩化カルボキシル基２５％の製造 硫酸ゲンタマイシン（１４５mg）を水（１０ml）に溶解する。この溶液を、Ｏ Ｈ^-型の第四アンモニウム樹脂（２ml）を含有する５℃の恒温カラム（Dowex １ ×８）に おいて溶離する。 硫酸塩を含まない溶離液を５℃の温度の恒温容器に集める。 ＨＡの７５％エチルエステルおよび２５％ナトリウム塩（１.６g；非エステル 化カルボキシルに関する単量体単位の１m当量に対応する）を水（４００ml）に 溶解する。この溶液を、Ｈ⁺型のスルホン樹脂（２ml）を含有する２０℃の恒温 カラム（Dowex５０×８）において溶離する。 ナトリウムを含まない溶離液を撹拌下にゲンタマイシン塩基の溶液中に集める 。 得られた溶液を直ちに凍結し、凍結乾燥する。収量：１.７g 標準ゲンタマイシンと比較したS.epidermidus ATCC 12228についての微生物学 的測定は、ゲンタマイシン塩基の重量で６.５０％の含量を示し、これは理論的 に算出された値に対応している。 実施例４５ エタノールで部分的にエステル化されたヒアルロン酸（ＨＡ）の アミカシン塩−エタノールによるエステル化カルボキシル基７５％−アミカシン による塩化カルボキシル基２５％の製造 アミカシン（１４７mg；１m当量）を水（２０ml）に溶解する。 ＨＡの７５％エチルエステルおよび２５％ナトリウム塩（１.６g；非エステル 化カルボキシルに関する単量体単位の１m当量に対応する）を水（４００ml）に 溶解する。この溶液を、Ｈ⁺型のスルホン樹脂（２ml）を含有する２０℃の恒温 カラム（Dowex ５０×８）において溶離する。 ナトリウムを含まない溶離液を撹拌下にアミカシン塩基の溶液中に集める。得 られた溶液を直ちに凍結し、凍結乾燥する。収量：１.７０ｇ 標準アミカシンと比較したS.aureus ATCC 29737についての微生物学的測定は 、アミカシン塩基の重量で８.５％の含量を示し、これは理論的に算出された値 に対応している。 実施例４６ エタノールで部分的にエステル化されたヒアルロン酸（ＨＡ）の カナマイシン塩−エタノールによるエステル化カルボキシル基７５％−カナマイ シンによる塩化カルボキシル基２５％の製造 硫酸カナマイシン（１４６mg；１m当量）を水（２０ml）に溶解する。この溶 液を、 ＯＨ^-型の第四アンモニウム樹脂（２ml）を含有する５℃の恒温カラム（Dowex １×８）において溶離する。 硫酸塩を含まない溶離液を５℃の温度の恒温容器に集める。 ＨＡの７５％エチルエステルおよび２５％ナトリウム塩（１.６g；非エステル 化カルボキシルに関する単量体単位の１m当量に対応する）を水（４００ml）に 溶解する。この溶液を、Ｈ⁺型のスルホン樹脂（２ml）を含有する２０℃の恒温 カラム（Dowex ５０×８）において溶離する。 ナトリウムを含まない溶離液を撹拌下にカナマイシン塩基の溶液中に集める。 得られた溶液を直ちに凍結し、凍結乾燥する。収量：１.５g B.SUbti1iS ATCC 6633について標準カナマイシンと比較して行った微生物学的 測定は、カナマイシン塩基の重量で７％の含量を示し、これは理論的に算出され た含量に対応している。 実施例４７ エタノールで部分的にエステル化されたヒアルロン酸（ＨＡ）の ピロカルピン塩−エタノールによるエステル化カルボキシル基７５％−ピロカル ピンによる塩化カルボキシル基２５％の製造 塩酸ピロカルピン（２４５mg；１m当量）を水（２０ml）に溶解する。この溶 液を、ＯＨ^-型の第四アンモニウム樹脂（２ml）を含有する５℃の恒温カラム（D owex １×８）において溶離する。 塩化物を含まない溶離液を５℃の温度の恒温容器に集める。 ＨＡの７５％エチルエステルおよび２５％ナトリウム塩（１.６g；非エステル 化カルボキシルに関する単量体単位の１m当量に対応する）を水（４００ml）に 溶解する。この溶液を、Ｈ⁺型のスルホン樹脂（２ml）を含有する２０℃の恒温 カラム（Dowex ５０×８）において溶離する。 ナトリウムを含まない溶離液を撹拌下にピロカルピン塩基の溶液中に集める。 得られた溶液を直ちに凍結し、凍結乾燥する。収量：１.８９g 実施例４８ n-プロパノールで部分的にエステル化されたヒアルロン酸（ＨＡ ）のピロカルピン塩−n-プロパノールによるエステル化カルボキシル基８５％− ピロカルピンにより塩化カルボキシル基１５％の製造 塩酸ピロカルピン（２４５mg；１m当量）を水（１０ml）に溶解する。この溶 液を、ＯＨ^-型の第四アンモニウム樹脂（２ml）を含有する５℃の恒温カラム（D owex １×８）において溶離する。 塩化物を含まない溶離液を５℃の温度の恒温容器に集める。 ＨＡの８５％プロピルエステルおよび１５％テトラブチルアンモニウム塩（４ .１g；非エステル化カルボキシルに関する単量体単位の１m当量に対応する）を ジメチルスルホキシド（１００ml）に溶解する。この溶液を、Ｈ⁺型の湿ったス ルホン樹脂（２ml）を含有する２０℃の恒温カラム（Dowex ５０×８）において 溶離する。 溶離液を撹拌下にピロカルピン塩基の溶液中に集める。得られた溶液を酢酸エ チル（６００ml）で沈殿させる。 この沈殿物を濾過し、酢酸エチル（２００ml）で４回洗浄し、最後に３０℃で ２４時間真空乾燥する。標記に特徴を示した化合物（３.５ｇ）を得る。 以下に示す実施例は、ＤＭＳＯに溶解したベンジルアルコールを用いたヒアル ロン酸エステル（エステル化２５％、ＨＹＡＦＦ１１ p２５）とＤＭＳＯに可溶 性のポリマーの混合物からの溶媒の蒸発によるフィルムの製造を説明するもので ある。 ＤＭＳＯ中のＨＹＡＦＦ１１ p２５の溶液は次のように製造する：室温で３０ 分間振盪しながらＨＹＡＦＦ１１ p２５（１００mg）を蒸留水：ＤＭＳＯ １： １に溶解する。次いで、第二溶媒をこの溶液に加えて全ての水が蒸発するまで溶 液を９０℃に加熱することにより水をＤＭＳＯと置換する。最後に、この溶液を ＤＭＳＯで最終容量１０mlにする。ＨＹＡＦＦ１１ p２５の１％溶液をこのよう にして得、これを実施例４９〜５５における溶液Ａと称する。 実施例４９ ＨＹＡＦＦ１１ p２５およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を 含有するフィルムの製造 ＰＶＡ（１００mg）を、１００℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解 し、次いで最終容量を１０mlにする。このようにして得たＰＶＡの１％溶液を溶 液Ｂと称する。 １００℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂにゆっくり加える。得 られた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p２５／ＰＶＡの混合物を含有する得られ た溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブン に入れる。溶媒が完全に蒸発したら、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例５０ ＨＹＡＦＦ１１ p２５および低エチレン含量（２９モル％）を有 するClareneＬ６、So1vay（Ｃ１ Ｌ６）、エチレン−ビニルアルコール共重合体 を含有するフィルムの製造 Ｃ１ Ｌ６（１００mg）を７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解 し、次いで最終容量１０mlにする。このようにして溶液Ｃと称するＣ１ Ｌ６の １％溶液が得られる。 ７０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｃにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p２５／Ｃ１ Ｌ６の混合物を含有する得 られた溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オー ブンに入れる。溶媒が完全に蒸発したら、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例５１ ＨＹＡＦＦ１１ p２５および中エチレン含量（３６モル％）を有 するC1areneＰ１０、Solvay（Ｃ１ Ｐ１０）、エチレン-ビニルアルコール共重 合体を含有するフィルムの製造 Ｃ１ Ｐ１０（１００mg）を７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶 解し、次いで最終容量１０mlにする。このようにして得られたＣ１ Ｐ１０の１ ％溶液を溶液Ｄと称する。 ８０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｄにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p２５／Ｃ１ Ｐ１０の混合物を含有する 得られた溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オ ーブンに入れる。溶媒が完全に蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られ る。 実施例５２ ＨＹＡＦＦ１１ p２５および高エチレン含量（４０モル％）を有 するC1areneＲ２０、So1vay（Ｃ１ Ｒ２０）、エチレン-ビニルアルコール共重 合体を含有するフィルムの製造 Ｃ１ Ｒ２０（１００mg）を７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶 解し、次いで最終容量１０mlにする。このようにして得られたＣ１ Ｒ２０の１ ％溶液を溶液Ｅと称する。 ７０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｅにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p２５／Ｃ１ Ｒ２０の混合物を含有する 得られた溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オ ーブンに入れる。溶媒が完全に蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られ る。 実施例５３ ＨＹＡＦＦ１１ p２５およびポリウレタン（ＰＵ）、Cardiomat ６１０、 Contronを含有するフィルムの製造 テトラヒドロフラン：ジオキサン（１：１）中のＰＵの１５％溶液（０.６７ ０ml）を、７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯ（８ml）に溶解する。出 発溶媒が蒸発したら、ＤＭＳＯを用いて溶液を最終容量１０mlにする。このよう にして得られたＰＵの１％溶液を溶液Ｆと称する。 ７０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｆにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p２５／ＰＵの混合物を含有する得られた 溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに 入れる。溶媒が完全に蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例５４ ＨＹＡＦＦ１１ p２５およびポリ乳酸（ＰＬＡ）を含有するフィ ルムの製造 ＰＬＡ（１００mg）を８５℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解し、 次いで最終容量１０m1にする。このようにして得られたＰＬＡの１％溶液を溶液 Ｇと称する。 ８５℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｇにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p２５／ＰＬＡの混合物を含有する得られ た溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブン に入れる。溶媒が完全に蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例５５ ＨＹＡＦＦ１１ p２５およびポリホスファゼン、例えばポリ（メ トキシエトキシ）ホスファゼン（ＰＦ３）のフィルムの製造 ＰＦ３（１００mg)を１００℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解し 、次いで最終容量１０m1にする。このようにして得られたＰＦ３の１％溶液を溶 液Ｈと称する。 １００℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｈにゆっくり加える。得 られた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p２５／ＰＦ３の混合物を含有する得られ た溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブン に人れる。溶媒が完全に蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られる。 以下に示す実施例は、ＤＭＳＯに溶解したベンジルアルコールを用いたヒアル ロン酸エステル（エステル化５０％、ＨＹＡＦＦ１１ p５０）とＤＭＳＯに可溶 性のポリマーの混合物からの溶媒の蒸発によるフィルムの製造を説明するもので ある。 ＤＭＳＯ中のＨＹＡＦＦ１１ p５０の溶液は次のように製造する：室温で３０ 分間振盪しながらＨＹＡＦＦ１１ p５０（１０Omg）を蒸留水：ＤＭＳＯ １：１ に溶解する。次いで、ＤＭＳＯをこの溶液に加えて水を蒸発させるために溶液を ９０℃に加熱することにより水をＤＭＳＯと置換する。最後に、この溶液をＤＭ ＳＯで最終容量１０mlにする。ＤＭＳＯ中のＨＹＡＦＦ１１ p５０の１％溶液を このようにして得、これを実施例５６における溶液Ａと称する。 実施例５６ ＨＹＡＦＦ１１ p５０およびポリホスファゼン、例えばポリ（メ トキシエトキシ）ホスファゼン（ＰＦ３）を含有するフィルムの製造 ＰＦ３（１００mg）を１００℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解し 、次いで最終容量１０mlにする。このようにして得られたＰＦ３の１％溶液を溶 液Ｂと称する。 １００℃の温度で振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂにゆっくり加える。この溶液を １時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p５０／ＰＦ３の混合物を含有する得られ た溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブン に入れる。溶媒が完全に蒸発したら、透明で均一なフィルムが得られる。 以下に示す実施例は、ＤＭＳＯに溶解したベンジルアルコールを用いたヒアル ロン酸エステル（エステル化７５％、ＨＹＡＦＦ１１ p７５）とＤＭＳＯに可溶 性のポリマーの混合物からの溶媒の蒸発によるフィルムの製造を説明するもので ある。 室温で３０分間振盪しながらＨＹＡＦＦ１１ p７５（１００mg）をＤＭＳＯに 溶解する。次いで、ＤＭＳＯを加えて最終容量を１０mlにする。ＨＹＡＦＦ１１ p７５の１％溶液をこのようにして得、これを実施例５７〜６２における溶液Ａ と称する。 実施例５７ ＨＹＡＦＦ１１ p７５およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を 含有するフィルムの製造 ＰＶＡ（１００mg）を、１００℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解 し、次いで最終容量を１０mlにする。このようにして得たＰＶＡの１％溶液を溶 液Ｂと称する。 １００℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂにゆっくり加える。得 られた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p７５／ＰＶＡの混合物を含有する得られ た溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブン に入れる。溶媒が完全に蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例５８ ＨＹＡＦＦ１１ p７５および低エチレン含量（２９モル％）を有 するC1areneＬ６、So1vay（Ｃ１ Ｌ６）、エチレン-ビニル共重合体を含有する フィルムの製造 Ｃ１ Ｌ６（１００mg）を７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解 し、最終容量１０mlにする。溶液Ｃと称するＣ１ Ｌ６の１％溶液がこのように して得られる。 ７０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｃにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p７５／Ｃ１ Ｌ６の混合物を含有する得 られた溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オー ブンに入れる。溶媒が完全に蒸発したら、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例５９ ＨＹＡＦＦ１１ p７５および中エチレン含量（３６モル％）を有 するClareneＰ１０、So1vay（Ｃ１ Ｐ１０）、エチレン-ビニルアルコール共重 合体を含有するフィルムの製造 Ｃ１ Ｐ１０（１００mg）を７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶 解し、次いで最終容量１０mlにする。このようにして得られたＣ１ Ｐ１０の１ ％溶液を溶液Ｄと称する。 ７０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｄにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p７５／Ｃ１ Ｐ１０を含有する得られた 溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに 入れる。溶媒が完全に蒸発したら、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例６０ ＨＹＡＦＦ１１ p７５および高エチレン含量（４０モル％）を有 するC1areneＲ２０、So1vay（Ｃ１ Ｒ２０）、エチレン-ビニルアルコール共重 合体を含有するフィルムの製造 Ｃ１ Ｒ２０（１００mg）を７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶 解 し、次いで最終容量１０mlにする。このようにして得られたＣ１ Ｒ２０の１％ 溶液を溶液Ｅと称する。 ７０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｅにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p７５／Ｃ１ Ｒ２０の混合物を含有する 得られた溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オ ーブンに入れる。溶媒が完全に蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られ る。 実施例６１ ＨＹＡＦＦ１１ p７５およびポリウレタン（ＰＵ）、Cardiomat ６１０、 Contronを含有するフィルムの製造 テトラヒドロフラン：ジオキサン（１：１）中の１５％ＰＵ溶液（０.６７０m l）を、７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯ（８ml）に溶解する。出発 溶媒が蒸発したら、ＤＭＳＯを用いてこの溶液を最終容量１０mlにする。このよ うにして得られたＰＵの１％溶液を溶液Ｆと称する。 ７０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｆにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p７５／ＰＵの混合物を含有する得られた 溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに 入れる。溶媒が完全に蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例６２ ＨＹＡＦＦ１１ p７５およびポリ乳酸（ＰＬＡ）を含有するフィ ルムの製造 ＰＬＡ（１００mg）を８５℃の温度で１時間連続的に振盪しながらＤＭＳＯに 溶解し、次いで最終容量１０mlにする。このようにして得られたＰＬＡの１％溶 液を溶液Ｇと称する。 ８５℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｇにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p２５／ＰＬＡの混合物を含有する得られ た溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブン に入れる。溶媒が完全に蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られる。 以下に示す実施例は、ＤＭＳＯに溶解したベンジルアルコールを用いたヒアル ロン酸エステル（エステル化１００％、ＨＹＡＦＦ１１）とＤＭＳＯに可溶性の ポリマーの混合物からの溶媒の蒸発によるフィルムの製造を説明するものである 。 室温で３０分間振盪しながらＨＹＡＦＦ１１（１００mg）をＤＭＳＯに溶解す る。次いで、ＤＭＳＯを加えて最終容量を１０mlにする。ＤＭＳＯ中のＨＹＡＦ Ｆ１１の１５％溶液をこのようにして得、これを実施例６３〜６９における溶液 Ａと称する。 実施例６３ ＨＹＡＦＦ１１およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のフィル ムの製造 ＰＶＡ（１００mg）を、１００℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解 し、次いで最終容量を１０m1にする。このようにして得たＰＶＡの１％溶液を溶 液Ｂと称する。 １００℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｂにゆっくり加える。得 られた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＮＹＡＦＦ１１／ＰＶＡの混合物を含有する得られた溶液 を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに入れ る。溶媒が完全に蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例６４ ＨＹＡＦＦ１１および低エチレン含量（２９モル％）を有するC1 arene Ｌ６、Solvay（Ｃ１ Ｌ６）、エチレン-ビニルアルコール共重合体を含有 するフィルムの製造 Ｃ１ Ｌ６（１００mg）を７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解 し、最終容量を１０m1にする。溶液Ｃと称するＣ１ Ｌ６の１％溶液が得られる 。 ７０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｃにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１／Ｃ１ Ｌ６の混合物を含有する得られた 溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに 入れる。溶媒が完全に蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例６５ ＨＹＡＦＦ１１および中エチレン含量（３６モル％）を有するCl areneＰ１０、Solvay（Ｃ１ Ｐ１０）、エチレン-ビニルアルコール共重合体を 含有するフィルムの製造 Ｃ１ Ｐ１０（１００mg）を７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶 解し、最終容量１０mlにする。このようにして得られたＣ１ Ｐ１０の１％溶液 を溶液Ｄと称する。 ７０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｄにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１／Ｃ１ Ｐ１０の混合物を含有する得られ た溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブン に入れる。溶媒が完全に蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例６６ ＨＹＡＦＦ１１および高エチレン含量（４０モル％）を有するC1 areneＲ２０、So1vay（Ｃ１ Ｒ２０）、エチレン-ビニルアルコール共重合体を 含有するフィルムの製造 Ｃ１ Ｒ２０（１００mg）を７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶 解し、最終容量１０mlにする。このようにして得られたＣ１ Ｒ２０の１％溶液 を溶液Ｅと称する。 ７０℃の温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｅにゆっくり加える。得ら れた溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１／Ｃ１ Ｒ２０の混合物を含有する得られ た溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブン に入れる。溶媒が蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例６７ ＨＹＡＦＦ１１およびポリウレタン（ＰＵ）、Cardiomat６１０ 、Contronを含有するフィルムの製造 テトラヒドロフラン：ジオキサン（１：１）中のＰＵの１５％溶液（０.６７ ０ml）を、７０℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解する。出発溶媒が 蒸発したら、ＤＭＳＯを用いてこの溶液を最終容量１０mlにする。このようにし て得られたＰＵの１％溶液を溶液Ｆと称する。 ７０℃の温度で振盪しながら溶液Ａを溶液Ｆにゆっくり加える。得られた溶液 を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１／ＰＵの混合物を含有する得られた溶液を 、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに入れる 。溶媒が完全に蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例６８ ＨＹＡＦＦ１１およびポリ乳酸（ＰＬＡ）を含有するフィルムの 製 造 ＰＬＡ（１００mg）を８５℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解し、 次いで最終容量１０mlにする。このようにして得られたＰＬＡの１％溶液を溶液 Ｇと称する。 ８５℃温度で連続的に振盪しながら溶液Ａを溶液Ｇにゆっくり加える。得られ た溶液を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１ p２５／ＰＬＡの混合物を含有する得られ た溶液を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブン に入れる。溶媒が完全に蒸発したときに、透明で均一なフィルムが得られる。 実施例６９ ＨＹＡＦＦ１１およびポリホスファゼン、例えばポリフェノキシ ホスファゼン（ＰＦ４）を含有するフィルムの製造 ＰＦ４（１００mg）を２５℃の温度で１時間振盪しながらＤＭＳＯに溶解し、 最終容量１０mlにする。このようにして得られたＰＦ４の１％溶液を溶液Ｈと称 する。 ２５℃の温度で振盪しながら溶液Ａを溶液Ｈにゆっくり加える。得られた溶液 を１時間振盪して２成分を完全に融合させる。 重量比２０／８０のＨＹＡＦＦ１１／ＰＦ４の混合物を含有する得られた溶液 を、ポリスチレンペトリ皿に注ぎ、７５℃の温度に設定した通風オーブンに入れ る。溶媒が完全に蒸発したら、透明で均一なフィルムが得られる。 予め形成されたポリマーの架橋 本発明の目的を達成するために、上記の実施例において製造される全てのポリ マー混合物を、以下の方法によりさらにＩＰＮまたは半-ＩＰＮに変換すること ができる。 実施例７０ ラジカルを生成し得る化合物を用いたポリマーの架橋 ＯＣｌ₂、ＣＯＣｌ、ＳＯ₃Ｈ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＲ’であってよい]は、 多くの過酸化物を用いて架橋することができる[So1oveyら，Be11 System Tech.J .，40: 1400，1961]。操作温度は非常に高く、ポリマー分解を導く。 脂肪族ポリエーテル、例えばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキ シドを、過酸化物を用いて架橋することができる[Y.Okada，J.App1.Po1ym.Sci,7 :695，703および1153，1963]。 過酸化物を用いて、ポリアミド、ポリスルホンおよびポリエステルを架橋する ことができる。 過酸化物以外に、エチルトリクロロアセテート、Ｃ₆Ｈ₁₁-ＣＣｌ₃、Ｒ-Ｓ-Ｓ- Ｒなどを用いてラジカルを生成することができる。 Ｃ-Ｃ二重結合を有する予め形成されたポリマーについて、「２試薬系」を用い ることができる：１つの試薬はラジカルを生じ、第二の試薬は二重結合の間の分 子間架橋として作用する。その例は過酸化物-ジマレイミドである。 様々な官能基を有するポリマーの架橋 カルボキシル官能基：ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸およびアクリレート 、メタクリレート、スチレンおよび他のビニル単量体とのそれらの共重合体、加 水分解化無水マレイン酸およびソルビン酸の共重合体を、ジアミン、トリアミン 、ジ-およびポリイソシアネート、ジ-、トリ-およびポリオール、カルボジイミ ドオキシラニック（oxiranic）化合物およびホルムアルデヒドのＮ-メチロール 誘導体を用いて架橋することができる。高温で、分子間の無水基の形成により架 橋が起こり得る。 ＯＨ官能基：ポリビニルアルコールおよびエチレン、アクリレート、メタクリ レート、β-ヒドロキシエチル-アクリレートとのその共重合体、スチレン-β-ヒ ドロキシエチルアクリレートとの共重合体は、ホルムアルデヒド、ホルムアルデ ヒドのＮ-メチロール誘導体、カルボン酸の二ハロゲン化物、グリオキサールグ ルタルアルデヒドおよび他の二アルデヒドにより架橋することができる。 ポリビニルアルコールなどの官能基を有する線状ポリマーまたはその共重合体 の、ポリアクリルもしくはポリメタクリル酸との混合物は、分子間エステル化に より架橋することができる[Y.Tatara，J.Polym.Sci.Symp．54: 283，1976]。-Ｃ ＯＯＨおよび-ＯＨ基のための上記の試薬によりこれら混合物を架橋することが できる。 セルロースに対して、以下の化合物を架橋試薬として用いた：尿素-ホルムア ルデヒド、ジメチロール-尿素、環状エチレン-尿素のビス-ジメチロール誘導体 、および類似の化合物、例えばメチロール-テトラメチレン-尿素、イダントイン （idanthioin）の、イミザドリドン（imizadolidone）の、プロピレン-尿素およ びトリアゾンのＮ-メチロール誘導体。他の有用な化合物は、グリオキサール、 グルタルアルデヒド、α-ヒドロキシアジパルデヒド、および他のジアルデヒド 、ジエポキシド、例えばシクロヘキセンジオキシド、および次の一般構造を有す る他の化合物： であり、これはエチレンアミン、スルホンおよびα-クロロエーテルにより誘導 体化することができる。 アミノ-尿素-ウレタン官能基： ジ-およびポリイソリアネートを用いてポリアミド、ポリ尿素およびポリウレ タンを架橋することができる。 混合物の両成分の架橋によりＩＰＮおよび半-ＩＰＮを得る上記の方法以外に 、さらに架橋剤の存在下および天然の酸性多糖またはその半合成エステル型誘導 体の存在下での単量体の重合により半-ＩＰＮを得ることができる。 例として、架橋剤としてのテトラエチレングリコールジメタクリレート（ＴＥ ＧＤＭ）および開始物質としてのベンゾインの存在下で、大量のＵＶ光重合法を 用いて、多糖が溶解したメタ-メタクリレートの重合により半-ＩＰＮを得ること ができる。 本発明をこのように開示したが、本発明を多くの方法で改変することができる ことは明らかであろう。このような改変は本発明の意図および範囲から離脱する ものとみなすべきではなく、当業者に明らかであろうこのような全ての修飾は以 下に示す請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．成分の１つが酸性多糖またはその誘導体である相互貫入ポリマーネットワ ーク、ＩＰＮからなる生体適合物質。 ２．第二成分が合成化学ポリマーである請求項１に記載の生体適合物質。 ３．酸性多糖がヒアルロン酸である請求項１に記載の生体適合物質。 ４．酸性多糖の誘導体がヒアルロン酸エステルおよびヒアルロン酸塩からなる 群から選択される一員である請求項１に記載の生体適合物質。 ５．ヒアルロン酸エステルが１００％ヒアルロン酸エステルまたは部分ヒアル ロン酸エステルである請求項４に記載の生体適合物質。 ６．１００％ヒアルロン酸エステルがヒアルロン酸のベンジルエステルおよび ヒアルロン酸のエチルエステルからなる群から選択される一員であって、部分ヒ アルロン酸エステルがヒアルロン酸の１０％部分ベンジルエステル、ヒアルロン 酸の２５％部分ベンジルエステル、ヒアルロン酸の５０％部分ベンジルエステル 、ヒアルロン酸の７５％部分ベンジルエステルからなる群から選択されるる一員 である請求項５に記載の生体適合物質。 ７．誘導体が１４個より少ない炭素原子の鎖長を有するアルコールを含有する 部分または全エステルである請求項１に記載の生体適合物質。 ８．ヒアルロン酸エステルまたは塩が薬理学的に活性な分子を用いて形成され る請求項４に記載の生体適合物質。 ９．薬理学的に活性な分子が抗感染薬、抗生物質、抗菌薬、抗炎症薬、細胞増 殖抑制薬、細胞毒薬、抗ウイルス薬、麻酔薬、殺菌薬、消毒薬からなる群から選 択される一員である請求項８に記載の生体適合物質。 10．ＩＰＮを構成するポリマーが水性環境に可溶性である請求項１〜９のいず れかに記載の生体適合物質。 11．ＩＰＮを構成するポリマーがジメチルスルホキシドに可溶性である請求項 １〜９のいずれかに記載の生体適合物質。 12．ＩＰＮを構成する酸性多糖および合成化学ポリマーを架橋するか、または 該合成化学ポリマーを該酸性多糖上にグラフト化する請求項２に記載の生体適合 物質。 13．架橋またはグラフト化が、ラジカルを生成し得る化合物を用いて、または 酸性多糖および合成化学ポリマー上の官能基により達成される請求項12に記載の 生体適合物質。 14．架橋またはグラフト化の前にＩＰＮが形成される請求項13に記載の生体適 合物質。 15．架橋剤および酸性多糖またはその誘導体の存在下での単量体の重合により 生体適合物質が形成される請求項12に記載の生体適合物質。 16．合成化学ポリマーが非毒性かつ非発癌性である請求項２に記載の生体適合 物質。 17．フィルム、膜、スポンジ、ヒドロゲル、誘導導管、糸、ガーゼおよび不織 組織からなる群から選択される形態にある請求項１〜16のいずれかに記載の生体 適合物質。 18．生物医学的および衛生領域における請求項17に記載の生体適合物質の使用 。 19．皮膚科学、泌尿器科学、整形外科学、耳科学顕微手術、耳神経学、機能性 、外傷後および鼻洞内視鏡顕微手術、形成手術における、および心臓血管系にお ける請求項17に記載の生体適合物質の使用。