ES2443544B1 - Material compuesto de ácido hialurónico y al menos un polímero acrílico para aplicaciones biomédicas - Google Patents

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Abstract

Material compuesto de ácido hialurónico y al menos un polímero acrílico para aplicaciones biomédicas.#Material compuesto que comprende ácido hialurónico y al menos un polímero acrílico, caracterizado porque este material comprende una estructura porosa de ácido hialurónico al menos parcialmente recubierta por al menos un polímero acrilato. Preferiblemente el polímero acrílico es poliacrilato de etilo. Así como su procedimiento de obtención y un producto seleccionado del grupo que consiste en un implante biomédico, un soporte para cultivo de células y una composición farmacéutica.

Description

MATERIAL COMPUESTO DE ÁCIDO HIALURONICO y AL MENOS UN POLiMERO ACRiLlCO PARA APLICACIONES BIOMÉDICAS
Sector de la técnica
5 La presente invención se refiere a un material compuesto formado por una estructura de ácido hialurónico reforzado tridimensionalmente mediante una red de al menos un polímero acrílico. Este material compuesto tiene aplicación en el sector biomédico, por ejemplo, para el cultivo celular y el desarrollo de implantes, preferentemente regenerativos, o en composiciones farmacéuticas.
Estado de la técnica
10 Actualmente se conocen trabajos científicos enfocados hacia el desarrollo de biomateriales estructurados por redes interpenetradas, donde sus componentes están interpenetrados a nivel molecular, con aplicación en la fabricación de implantes biomédicos, o como soporte para la liberación de sustancias. En particular, la solicitud de patente US 5.644.049 (Paolo Giusti et al., 1997) divulga una red polimérica interpenetrada que puede obtenerse en forma de esponja, cuyos componentes pueden ser ácido hialurónico y un polímero quimico
15 sintetico tal como un acrilato.
Por otro lado, la solicitud de patente internacional WO 20061059984 (Peter X. Ma et al., 2006) divulga materiales porosos modificados que presentan complejas superficies tridimensionales interconectadas formadas por materiales biodegradables tal como ácido poliláctico o ácido poliglicólico. La modificación se consigue mediante entrecruzamiento de las superficies tridimensionales y/o recubrimiento con una capa de un material que puede
20 ser ácido hialurónico, y polimerización in situ de monómeros entre los que incluyen acrilatos. Con esta modificación se obtiene una mayor estabilidad de los poros del materíal en un medio determinado.
Otros documentos que divulgan materiales formados por hialurónico son US2007197754Al Compositions of semi-interpenetrating polymer networks. Barry James White, Gillian Isabella Rodden. Development of hyaluronic acid-based scaffolds for brain lissue engineering Tzu-Wei Wang, Myron Speclor. Acta Biomaterialia 5 (2009)
25 2371-2384. Hyaluronan and its catabolic products in lissue injury and Repair Paul W. Noble. Matrix Biology 21 (2002) 25-29.
Descripción de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un material compueslo que comprende ácido hialurónico y al menos un polímero acrílico, caracterizado porque este malerial comprende una estructura porosa 30 de ácido hialurónico al menos parcialmente recubierta por al menos un polimero acrilato.
La combinación de estos dos componentes permite reforzar el ácido hialurónico aumentando las propiedades mecánicas del material resultante con la fase del polimero acrilico y por otro lado mantener las ventajas del ácido hialuránico. La fase de ácido hialurónico entre otras ventajas mimetiza al material compuesto frente a los cultivos celulares y/o tejidos en el caso de un implante, debido a que es el mayor componente de la matriz extracelular de
35 la mayoría de los tipos celulares.
En una realización preferida, el material compuesto de la presente invención puede comprender al menos un polimero acrilico seleccionado del grupo que consiste en acrilato de etilo, acrilato de metilo, estireno, acrilonitrilo, butadieno y un poliéster modificado quimicamente con grupos funcionales acrilicos. Adicionalmente el polimero acrilico de la presente invención puede ser un copolímero de uno de los monómeros anteriormente descritos con
40 una cantidad predeterminada de al menos un monómero hidrófilo, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en ácido acrilico, ácido metacrilíco, acrilamida y sus derivados, n-vinilpirrolidona yacrilato-2-hidroxietilo.
Preferiblemente, el material compuesto de la presente invención puede comprender un polímero acrilico y éste es poliacrilato de etilo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere al material compuesto que comprende ácido
45 hialurónico y al menos un polímero acrílico tal como se describe en esta solicitud de patente, donde el tamaño de los poros en el material compuesto puede tener un valor dependiente del tamaño del porógeno utilizado. Preferiblemente, los poros de la estructura porosa del material compuesto de la presente invención tienen un
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tamaño entre 150 y 200 micras, este material se puede obtener utilizando como parógeno bolas de polimetacrilato de etilo con una distribución de tamaño de partícula promedio de 200 micras.
En otra realización preferida, el material compuesto que comprende ácido hialurónico y al menos un polímero acrilalo tal como se describe en esta solicitud de patente, se obtiene por el procedimiento que se describe a continuación.
En un segundo aspedo, la presente invención proporciona un procedimiento de obtención del material compuesto tal como se describe en el primer aspecto, caracterizado porque comprende: a) obtener la estructura porosa de ácido hialur6nico en presencia de un agente parógeno y un agente de entrecruzamiento, y b) polimerizar el polímero acrílico dentro de la estructura obtenida en la etapa a).
La polimerización de la etapa b) tiene lugar en el interior de los poros de la estructura porosa de ácido hialurónico, formando un recubrimiento al menos parcial de la superficie de dichos poros.
El procedimiento de obtención del material compuesto de la presente invención puede comprender varias etapas b) de polimerización donde diferentes polímeros, que pueden ser copolímeros, polimericen de forma separada dentro de la estructura obtenida en la etapa a).
En el caso de que la etapa b) comprenda la polimerización de varios mOllÓmeros, el procedimiento de la presente invención puede comprender adicionar la mezcla correspondiente de los mismos en una proporción previamente determinada de forma que el copolimero polimerice dentro de la estructura obtenida en la etapa a).
En una realización preferida, el agente de entrecruzamiento utilizado en la etapa a) del procedimiento de obtención del material compuesto tal como se describe en esta solicitud de patente, puede seleccionarse del grupo que consiste en divinilsulfona, éteres tal como 1,6-hexanediol diglicidil éter o polípropilen glicol diglicidil éter, diep6xidos tal como 1,2,7,8-diepoxioctano o 1,3-butadieno diepoxido, y carbodiimidas solubles en agua. Preferiblemente, el agente de entrecruzamiento es divin ilsulfona.
En otra realización preferida, el agente porógeno utilizado en la etapa a) del procedimiento de obtención del material compuesto tal como se describe en esta solicitud de patente, puede seleccionarse del grupo que consiste en polimetacrilato de metilo, polimetacrilato de etilo y otros polímeros acrílicos. Preferiblemente, el agente porógeno es polimetacrilato de etilo con una distribución del diámetro de partícula entre 150 y 200 IJm, preferiblemente obtenida por un tamizado de las esferas del porógeno.
En una realización especialmente preferible, la etapa a) del procedimiento de obtención del material compuesto que comprende ácido hialurónico y al menos un polímero acrílico, puede comprender: a-i) preparar solución básica en medio acuoso del ácido hialurónico a una concentración determinada, a-ii) añadir una concentración determinada del agente de entrecruzamiento a la solución de ácido hialurónioo, a-iii) introducir a vacío la solución de ácido hialurónico más agente de entrecruzamiento en la plantilla de porógeno, a-iv) dejar reposar el tiempo necesario para que se forme un gel, preferiblemente 2 horas, a-vii) congelar a -20°C durante 4 horas, a-viii) sumergir en nitrógeno líqu ido y liofilizar.
En otra realización preferida, la etapa b) del procedimiento de obtención del material compuesto puede comprender mezclar la estructura porosa de ácido hialurónico obtenida en la etapa a), con una solución de polimerización que comprende al menos un monómero acrílico, un agente de entrecruzamiento, un iniciador de polimerización y, preferiblemente, un disolvente.
En una realización aun más preferida, la solución de polimerización puede comprender uno o más monómeros acrílicos seleccionados del grupo que consiste en acrilato de etilo, acrilato de metilo, estireno, acrilonitrilo. butadieno y un poliéster modificado químicamente con grupos funcionales acrílicos. Adicionalmente el polímero acrílico puede ser un copolimero de uno de los monómeros anteriormente descritos con una cantidad predeterminada de al menos un monómero hidrófilo, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida y sus derivados, n-vinilpirrolidona yacrilato-2-hidroxietilo.
Preferiblemente, la solución de polimerización comprende un único mon6mero acrílico seleccionado de los incluidos en el párrafo anterior. Más preferiblemente, el monómero acr1lico es acrilato de etilo.
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En otra realización aún más preferida, la solución de polimerización puede comprender un agente de entrecruzamiento seleccionado del grupo que consiste en todos los derivados multifuncionales de monómeros acrílicos, ya sean aquellos derivados del metacrilato de etilenglicol, por ejemplo etilenglicol dimetil-acrilato, y derivados de la N,N-metilenbisacrilamida, entre otros. Preferiblemente, el agente de entrecruzamiento es etilenglicol dimetil-acrilato.
En otra realización aún más preferida, la solución de polimerización puede comprender un iniciador de polimerización seleccionado del grupo que consiste en iniciadores térmicos, fotoiniciadores e iniciadores redox. Como iniciadores térmicos se prefiere el persulfato de potasio o el 2,2'-Azobisisobutironitrilo; como fotoiniciador se prefiere la Benzoína o el Irgacure 2959; y como iniciadores redox, compuestos basados en reacciones químicas de par redox que liberan radicales libres, re prefiere el par redox de peróxido de benzoílo y dimetilparatoloidina. Preferiblemente, el agente de entrecruzamiento es benzoína.
En otra realización aún más preferida, la solución de polimerización puede comprender cualquier solvente capaz de disolver la mezcla de polimerización que comprende al menos un monómero acrílico, un iniciador de polimerización y un agente de entrecruzamiento. Preferiblemente, el solvente es etanol.
En una realización especialmente preferida, la solución de polimerización puede comprender acrilato de etilo, etilenglicol dimetil-acrilato, benzoína y etanol.
En otra realización preferida, la etapa bl de polimerización puede comprender exponer la mezcla que comprende la estructura porosa de ácido hialurÓnico obtenida en la etapa al del procedimiento y la solución de polimerización, a luz ultravioleta.
En otra realización preferida, el procedimiento de obtención del material compuesto tal como se describe en esta solicitud de patente puede comprender una etapa adicional cl que comprende pUrificar el material compuesto obtenido.
Preferiblemente, la purificación puede comprender lavar con un solvente adecuado para disolver el porógeno utilizado, en una o múltiples etapas de lavado a ebullición. Más preferiblemente, esta etapa de purificación se realiza al menos 3 veces con acetona en ebullición.
En otra realización preferida, el procedimiento de obtención del material compuesto tal como se describe en esta solicitud de patente, tanto si incluye la etapa adicional cl de purificación como si no, puede comprender una etapa liofilización.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un producto que comprende el material compuesto tal como se describe en esta solicitud de patente. Preferiblemente el material compuesto comprende poliacrilato de etilo y con una morfologia de poros interconectados de tamaño de entre 150 y 200 micrómetros.
En una realización más preferida, el producto que comprende el material compuesto tal como se describe en esta solicitud de patente puede seleccionarse del grupo que consiste en un implante biomédico, un soporte para cultivo de células y una composición farmacéutica.
En una realización aun más preferida, el implante biomédico puede ser un implante regenerativo de un tejido seleccionado del grupo que consiste en cartílago, hueso, miocardio y sistema nervioso. El material compuesto de la presente invención permite una buena regeneración del tejido, mientras promueve la formación de nuevos vasos sanguíneos, es decir, una buena vascu larización y una reducción de la respuesta inflamatoria.
En otra realización aun más preferida, la composición farmacéutica puede ser una composición de liberación controlada. En estas composiciones el material compuesto de la presente invención puede servir de soporte para la liberación de uno o más principios activos, que pueden pertenecer al grupo de los citostáticos para tratamiento de cáncer tal como el tamoxifeno, la doxorubicina o el 5-fluoruracilo; o antibióticos tal como antibióticos de ultima generaCión como las ciclosporinas, entre otros.
Permite, además, servir de soporte para la liberación controlada de principios activos ya sean fármacos, factores de crecimiento y diferenciación entre otros.
En un cuarto aspecto, la presente invención también se refiere al uso del material compuesto tal como se describe en esta solicitud de patente para fabricar un producto seleccionado del grupo que consiste en implante biomédico, un soporte para cultivo de cé lulas y una composición farmacéutica.
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Adicionalmente, la presente invención también se refiere al uso del material compuesto tal como se describe en esta solicitud de patente para fabricar un implante biomédico, que pueda ayudar en la vascularizaci6n del tejido mediante la formación de nuevos vasos sanguíneos, y reducir la respuesta inflamatoria.
La presente invención también se refiere al material compuesto Que comprende ácido hialurónico y al menos un polímero acrílico que comprende una estructura porosa de ácido hialur6nico al menos parcialmente recubierta por al menos un polímero acrílico tal como se describe en esta solicitud de patente, para su uso en medicina.
En una realización aún más preferida, la presente invención también se refiere al material compuesto tal como se describe en esta solicitud de patente, que ayude al proceso de vascularización y reduzca la respuesta inflamatoria. Así como al implante que comprende dicho material compuesto para vasculizar y reducir la respuesta inflamatoria.
Adicionalmente, la presente invención también se refiere a un método para ayudar al proceso de vascularización y reduzca la respuesta inflamatoria que comprende, aplicar el material compuesto tal como se describe en esta solicitud de patente, preferiblemente comprendido este material a su vez en un implante.
EJE MPLO:
Para obtener el material compuesto con poros interconectados se preparó una solución de ácido híalurónico al 3% en presencia de NaOH 0,2M y divinilsulfona en exceso (10~1 por mi de solución inicial de HA) como agente de entrecruzamiento, y dicha solución se introdujo mediante vacío en una matriz sinterizada de esferas de polimetacrilato de etilo (PEMA) con un diámetro entre 150 y 200~m. Después de de dos horas de reacción de entecruzamiento a temperatura ambiente, se congeló lentamente desde temperatura ambiente hasta -20·C durante un mínimo de 4 horas Posteriormente, se sumergió en N2líquido y se liofilizó.
El material resultante se sumergió en una solución de polimerización formada por acrilato de etilo con un 2% de etilenglicol dimetil-acrilato como entrecruzante y un 1% de benzoína como iniciador de la reacción. Tras el proceso de fotopolimerización mediante exposición de las espumas embebidas en la mezcla de polimerización a luz ultravioleta durante 12 horas, se eliminó el porógeno y restos de polimerización, polímeros de bajo peso molecular, entrecruzante, entre otros, mediante 3 lavados de 8 horas en acetona a ebullición. Posteriormente se estabilizó en una mezcla intermedia de acetona en agua al 50% (mlm) y a continuaciÓn en agua, antes de sumergir en nitrógeno liquido y liofilizar para obtener el producto final completamente seco, consistente en un material compuesto formado por una estructura porosa de ácido hialurónico y un recubrimiento de poliacrilato de etilo.
En una variante del procedimiento descrito anteriormente, la solución de polimerización de diluyo al 60 % en etanol antes del proceso de fotopolimerización.
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Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Material compuesto que comprende ácido hialur6nico y al menos un polimero acrílico, caracterizado porque este material comprende una estructura porosa de ácido hialurónico al menos parcialmente recubierta por al menos un polímero acrilalo.
  2. 2.
    Material compuesto según la reivindicación 1, que únicamente comprende un polímero acrílico y éste es poliacrilato de etilo.
  3. 3.
    Material compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el tamaño de los poros en el material compuesto tiene un valor entre 150 y 200 micras.
  4. 4.
    Procedimiento de obtención del material compuesto tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende: a) obtener la estructura porosa de ácido hialurónico en presencia de un agente porógeno y un agente de entrecruzamiento, y b) polimerizar el polimero acrilico dentro de la estructura obtenida en la etapa al.
  5. 5.
    Procedimiento de obtención del material compuesto según la reivindicación 4, donde el agente de entrecruzamiento es divinilsulfona.
  6. 6.
    Procedimiento de obtención del material compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, donde el agente porógeno es polimetacrilato de etilo con diámetro de particula entre 150 y 200 IJm.
  7. 7.
    Procedimiento de obtención del material compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, donde la etapa b) comprende mezclar la estructura porosa de ácido hialurónico obtenida en la etapa a), con una solución de polimerización que comprende al menos un monómero de acrilato, un agente de entrecruzamiento y un iniciador de polimerización.
  8. 8.
    Procedimiento de obtención del material compuesto según la reivindicación 7, donde la solución de polimerización comprende acrilato de etilo, etilenglicol dimetil-acrilato, benzoina y etanol.
  9. 9.
    Procedimiento de obtención del material compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, donde la etapa bl de polimerización comprende exponer la mezcla que comprende la estructura porosa de ácido hialurónico y la solución de polimerización, a luz ultravioleta.
  10. 10.
    Material compuesto tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho material se obtiene por el procedimiento tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9.
  11. 11.
    Producto que comprende el material compuesto tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 010.
  12. 12.
    Producto según la reivindicación 11, donde el producto se selecciona del grupo que consiste en un implante biomédico, un soporte para cultivo de células y una composición farmacéutica.
  13. 13.
    Producto según la reivindicación 12, donde el implante biomédico es un implante regenerativo de un tejido seleccionado del grupo que consiste en cartílago, hueso, miocardio y sistema nervioso.
  14. 14.
    Producto según la reivindicación 12, donde la composición farmacéutica es una composición de liberación controlada.
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