JPH08504777A

JPH08504777A - プリン誘導体

Info

Publication number: JPH08504777A
Application number: JP6514703A
Authority: JP
Inventors: ラウ，イェスペル; ヤコブストレイナッセン，ラルス; シェアルダウン，マルコルム; ヨンハンセン，アンケル
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1992-12-23
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1996-05-21
Also published as: US5484774A; PL175029B1; CA2152341A1; NO952508D0; SK82695A3; EP0675896A1; ZA939663B; NZ259323A; NO952508L; AU690532B2; AU5809394A; IL108119A0; PL309610A1; BG99741A; FI953127A0; BG61607B1; FI953127A; WO1994014832A1; KR960700260A; DK155292D0

Abstract

(57)【要約】次式（Ｉ）：（式中、Ｘはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ又はＣ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノであり；Ｒ¹およびＲ⁴はＨ、又は直鎖もしくは分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又とトリフルオロメチルであり；又はＲ¹およびＲ⁴は共に一緒になってシクロアルキル環を形成し；ＹはＯ，Ｓ，SO₂，Ｎ−Ｈ又はＮ−アルキルであり；Ｒ⁵所望により置換されたヘテロ環から選ばれ；Ｒ⁶およびＲ⁷は水素、ベンゾイル又はＣ_1-6アルカノイルから選ばれる）の化合物、又はその医薬として許容され得る塩。化合物は中枢神経系および心臓血管の疾患の治療に対し有用であることが見出された。

Description

【発明の詳細な説明】プリン誘導体本発明は、２位で置換された治療的に活性なＮ−置換アデノシン誘導体およびその医薬として許容し得る塩、それらの製法並びにアデノシンレセプターを介して治療し得る疾患の軽減方法、そのような方法において使用するための化合物および該化合物を含有する医薬組成物に関する。発明の背景アデノシンは天然プリンヌクレオシドであり、これからヒトの疾患の治療において相当なポテンシャルを有するアデノシンレセプターで広範囲のアゴニストが由来する（Life Sciences，1991，49，1435-1453；Journal of Medicinal Chemi stry，1992，35，407-422；Annual Reports in Medicinal Chemistry，1993，28 ，295-304）。アデノシンは、哺乳動物の中枢神経系(CNS)に対し多数の意義ある効果を有することが示されてきており（Annual Reports in Medicinal Chemistry，1988，2 3，39-48；Adenosine in the Nervous System，T.W.Stone，Ed.，AcademicPress Ltd.，London1991）、特にニューロンのストレス状態の下で、ここでは化合物は内因性神経保護剤として作用しているようである（Progress in Neurobiology， 1988，31，85-108，Trends in Pharmacological Sciences，1992，11，439-445 ）。例えば、アデノシンの濃度は一定の脳の領域内で大きく上昇し次いでてんかん性発作又はニューロンの虚血／無酸素の状態が実証された（Brain Reseach，1 990，516，248-256）。今や数年間において以下の内容が確立された；すなわち中枢に作用するアデノシンレセプターアゴニスト又はアデノシンレベルを細胞外に増加させる化合物はいわゆる神経調節剤作用を示すことができる（Trends in Neurosciences，1984 ，164-168）。そのような物質は中枢神経系の領域において神経伝達物質の放出に影響し（Annual Review of Neuroscience，1985，8，103-124；Trends in Neu rosciences，1984，164-168）、CNS中の剌激性アミノ酸グルタミン酸（グルタメート）の放出に関し特に阻害作用を有し（Nature，1985，316，148-150）、特に虚血状態のもとでそうである（Journal of Neutrochemistry，1992，58，1683-1 690）。従って幾つかのCNS疾患があり、これに対しこのアデノシンレセプター介在神経調節剤作用が明らかに治療的に有利である。これらの例には、痙れん疾患の治療が含まれるであろう（European Journal of Pharmacology，1991，195，261-2 65；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1982，220，70 -76；European Journal of Pharmacology，1993，242，221-228）、脳の無酸素／虚血の状態での神経変性の予防が含まれ(Neuroscience Letters,1987，83，28 7-293；Stroke，1988，19，1133-1139；Neuroscience，1989，30，451-462；Pha rmacology of Cerebral Ischaemia 1990，（Kriegelstein，J．and Oberpichler ，H.，Eds.，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH：Stuttgart，1990， pp 439-448；Trends in Pharmacological Sciences 1992，11，439-445）、又は痛みの治療におけるプリナジック（purinergic）剤の使用が含まれる（European Journal of Pharmacology，1989，162，365-369；Neuroscience Letters，1991 ，121，267-270）。アデノシンレセプターは、プリンヌクレオチドおよびプリンレセプターとして知られているヌクレチシドレセプターの群のサブクラス（Ｐ₁）を表わす。このサブクラスは更に２つの明確なレセプタータイプ（Ａ₁ およびＡ₂として知られている）に分類分けされてきている。これらの部位で選択的リガンドを同定するための探索において広範囲の調査がなされてきた。Ａ₁ およびＡ₂アデノシンレセプターに対する選択的リガンドの存在並びに種々のリガンドの構造−活性関係が検討された（Biochemical Pharmacology，1986，35， 2467-2481；Comprehensive Medicinal Chemistry，Volume 3，（Hansch，C.，Sa mmes，P.G．and Taylor，J.B.，Eds.，Pergamon Press PLC：1990，pp 601-642 ）。公知のアデノシンレセプターアゴニストの内で、Ａ₂以上のＡ₁レセプターに対する最も選択的なものは、次の例であり、この例においてアデニン核がアミノ機能上でシクロアルキル基で置換されており、例えばＮ−シクロペンチルアデノシン（CPA）およびＮ−シクロヘキシルアデノシン（CHA）である（Journal of Med icinal Chemistry，1985，28，1383-1384）or 2-chloro-N-cyclopentyl-adenosi ne（CCPA）（Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol．1988，337，687-689）。種々の例のＮ−ヘテロアリールアルキル置換Ａ₁選択アデノシン類似体が文献に報告されてきた。以下の内容は注目すべきである；すなわちこれらの幾つかはＮ −６又はＮ⁶−置換アデノシン誘導体として命名されているが、しかしアメリカンケミカルソサイエティ提案の命名と同等であり、アデノシンの６−アミノ位置上で置換された化合物は、Ｎ−置換アデノシン誘導体と称する。アデノシンレセプターの更にサブタイプＡ_2a，Ａ_2b（高および低アフィニティの）Ａ₃およびＡ₄に細分化する証拠がある。これらのサブタイプの最も新しい状態が検討された（Journal of Biological Chemistry，1992，267，6451-6454；D rug Development Researc h，1993，28，207-213；Trends in Pharmacological Sciences 1993，290-291）。Ａ₃レセプター（Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA，1992，89，7432-7436）は、対照リガンドの心臓血管効果のいくつかに対して信頼できるようである（British Journal of Pharmacology，1993，109，3-5 ）。Ｎ−チエニルアルキルおよびＮ−ピリジルアルキルアデノシン誘導体の合成および薬理活性が科学文献に発表された（例えばNucleosides and Nucleotides，1 992，11，1077-1088；Nucleosides and Nucleotides，1991，10，1563-1572；Ca nadian Journal of Pharmacology，1986，333，313-322）。更に、２−置換Ｎ− ピペリジニルアデノシン誘導体が最近報告された（Bioorganic and Medicinal C hemistry Letters，1993，3，2661-2666）。幾つかのＮ−イミダゾリルアルキルおよびＮ−インダリルアルキルアデノシン誘導体が又記載された（Life Sciences，1987，41，2295-3202；Justus Liebigs Annalen der Chemie 1976，4，745-761；Chemical & Pharmaceutical Bulletin ，1974，22，1410-13，Biochemical Pharmacology，1974，23，2883-2889）。Ｎ−ヘテロアリールアルキル置換基を含むアデノシンの６−アミノのサブリージョン（subregion：小区域）の種々の研究が発表された（Journal of Medicina l Chemistry 1986，29，989-996；Naunyn-Schmiedeberg'ｓ Archives of Pharma cology，1986，333，313-322；Biochemical Pharmacology，1986，35，2467-248 1）。Ｎ−ヘテロアリールアルキル置換基の範囲を有する改質アデノシン誘導体の例は、幾つかの特許に特許出願において権利要求されている。例えば、ヨーロッパ特許（EP）02328l3A2はＮ−ヘテロアリールシクロアルキルメチルアデノシンを含み、これは明らかに鎮痛剤、抗精神病薬、鎮静剤、抗高圧剤および抗アレルギー剤として有用である。米国（US）特許4,600,707は、Ｎ−ベンゾチエニルアデノシンおよび対応するＮ−オキシドおよびＳ−オキシドを抗精神病薬として開示する。国際公開（WO）8504882において、Ｎ−ヘテロアリールエチルアデノシンが心臓血管拡張薬として権利要求されている。Ｎ−ヘテロアリールアルキルアデノシン化合物を含む幾つかの同様の類似体が次の公報、ドイツ公開公報2147314、ドイツ公開公報2139107、ヨーロッパ特許公開0423776A2、ヨーロッパ特許公開0423 777A2、米国特許4,340,730および米国特許1,164,580に含まれているが、CNSに対する潜在的薬理作用については言及されていない。 PCTの国際公開9205177および米国特許3,901,876は血圧降下作用を有するＮ −置換アデノシン誘導体を開示しているが、いずれもプリンの２−位で更に置換されていない。中枢神経保護薬としてアデノシンレセプターアゴニストの利用は次に特許および特許公報に記載されている：WO 90／05526，EP 04908l8Al，US 5,187,162，EP 526866Al，US 5,219,839，WO 93／08206，WO 93/23417およびWO 93/23418。本発明は試験管内でアデノシンＡ₁レセプターに対し強力な結合を有しそして同時にＡ₂レセプターサブタイプのそれよりも試験管内で結合するＡ₁レセプターに対する選択性（方法記載に対し、European Journal of Pharmacology，1993， 242，221-228参照）を示す新規なアデノシン類似体に関する。加えて、本発明に含まれる化合物は特に６−アミノ基上で又はプリン２位で置換されていないアデノシン類似体に比較すると、比較的高い親油性を有する。この後者の性質は血液の脳のバリヤーを横切る通路に対しこれらの化合物を適当ならしめそして本化合物が本発明で述べたCNSおよび他の疾患に対する候補薬であることを支持する。幾つかの化合物が血液の脳のバリヤーに横切るヌクレオシド−特異性活性輸送システムに対し基体となりうることの可能性は、しかし排除されない。これらの有用な性質は、本化合物がヒトにおける前記のCNS疾患に対する候補薬となるであろう。しかし次の例がある；すなわち末梢に活性のアデノシンレセプターアンタゴニストの同時投与は、アデノシンアゴニストが哺乳動物モデルにおいて神経保護薬として用いられるとき心臓血管系に対し予期した用量関連副作用を低下できることが実証された（Journal of Molecular Neuroscience，1990，2，53-59 ）。潜在的副作用を低下する方法も又、本発明によってカバーされるアデノシンレセプターアゴニストの治療的使用において適用できる。本発明は又、前記アデノシン誘導体の潜在的プロドラッグをカバーする。プロドラッグとして有用性が見出すことのできるアデノシン糖部分エステルは本明細書中に例示される。本発明は次式（Ｉ）のプリン誘導体、又はその医薬として許容し得る塩である：前記式中、Ｘはハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ又はジ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノであり；Ｒ¹はＨ、又は直鎖もしくは分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はトリフルオロメチルであり；Ｒ⁴はＨ又は直鎖もしくは分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；又はＲ¹およびＲ⁴は共に一緒になってシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成し；ＹはＯ，Ｓ，SO₂，Ｎ−Ｈ又はＮ−アルキルであり；Ｒ⁵は次式（ＸＩ）又は（ＸII）：（式中、Ａは−NH−，−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｂは−CH−又は−NH−であり；Ｃは−CH-又は−Ｎ−である）で表わされる基であり、これは所望によりＲ⁸（これはＨ、フェニル、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、シアノ又はハロゲン）により置換されることができる；Ｒ⁶は水素、ベンゾイル又はＣ₁−Ｃ₆アルカノイルであり、そしてＲ⁷は水素、ベンゾイル又はＣ₁−Ｃ₆アルカノイルである。幾つかの例において、次の基は、これらのアデノシンアゴニストのリボース部分にすでに存在するこれらの不斉中心に加えて１個以上の不斉炭素原子を有することができる。本発明に係る化合物には生理学的に許容できる種々の塩が含まれる。これらは無機又は有機酸から誘導される付加塩、例えばアセテート、フマレート、グルタレート、グルタコネート、塩酸塩、ラクテート、マレート、メタンスルホネート、ホスフェート、サリシレート、スクシネート、スルフェート、スルファメート、タートレートおよびｐ−トルエンスルホネートが含まれる。いくつかの場合、遊離ヌクレオシド又は酸付加塩の溶媒和物が単離できそしてこれらの溶媒和物は、例えばヒドレート又はアルコレートであってよい。本発明に係る化合物は例えば次の化合物である：〔１Ｓ，トランス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロブチル〕−２−クロロアデノシン、〔１Ｒ，トランス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロブチル〕−２−クロロアデノシン、〔１Ｓ，シス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロブチル〕−２−クロロアデノシン、〔１Ｒ，シス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロブチル〕−２−クロロアデノシン、〔１Ｓ，トランス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロヘキシル〕−２−クロロアデノシン、〔１Ｒ，トランス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロヘキシル〕−２−クロロアデノシン、〔１Ｓ，シス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロヘキシル〕−２−クロロアデノシン、〔１Ｒ，シス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロヘキシル〕−２−クロロアデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−メトキシアデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）オキシ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン又は２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシン。アデノシンレセプターアゴニストとして作用する式Ｉの化合物はヒトにおける中枢神経系の状態、例えば不安、ニューロンの虚血／無酸素、痙れん疾患（f.in st．てんかん）および神経退化（パーキンソン病を含む）の治療において有用であることが動物モデルの観察から期待できる。これは、脳の領域へ血液が、例えば外傷性頭の損傷、心臓停止および発作中に中断される疾患の治療を含む。更に、式Ｉの化合物はプラスマ遊離脂肪酸レベルを低下させることにおける鎮痛薬として又は例えば心筋虚血の治療における心臓血管薬として有用であることが期待される。本発明は又前記化合物の製法にも関する。これらの方法は次の方法を含んでなる：方法Ａ式Ｉの化合物は、式III（式中、Ｌは脱離基例えばハロゲン原子（例えば塩素又は臭素原子）又はトリメチルシリルオキシ基であり、Ｒ²およびＲ³は同一でも異っていてもよく、水素又は保護基例えばベンゾイル−、ｐ−トルオイル−、Ｃ_1-6 アルカノイル−（例えばアセチル−）、２，３−Ｏ−（１−メチル）−エチリデン基又は置換シリル基（例えばトリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリル基（記載に対しNuclei c Acid Chemistry，Townsend L．B．and Tipson，R.S.，eds.，John Wiley and Sons Inc.，1986，3．and earlier volumesを参照）である）の物質を公知方法（例えばWO 93／08206およびWO 93／23416参照）によって合成された式IIIのアミン誘導体と反応させ反応生成物として式IVの化合物を得ることによって製造できる。Ｒ²およびＲ³が水素でない場合には、追加の工程が式IVの化合物から保護基を除去するため必要となろう；基Ｒ²およびＲ³が例えばＣ_1-6ルカノイル−又はベンゾイル−であるとき、脱保護の適当な条件はメタノール性アンモニア、メタノール中のアルカリ金属カーボネート、対応するアルコール中のアルカリ金属アルコキシドである。保護基が例えばアルキルシリコン又はアリールシリコン誘導体である場合、適当な保護方法には、例えばフッ化テトラアルキルアンモニウム又は酸もしくは塩基の存在下水性加水分解が含まれる。方法Ｂ式Ｉ（式中、Ｘは−NH−Ｒ⁹，Ｓ−Ｒ⁹又は−Ｏ−Ｒ⁹を表わし、ここでＲ⁹はＣ_1-6 アルキルである）の化合物は、式Ｖ（式中、Ｌは方法Ａで定義した脱離基である）の化合物を求核剤、例えばＣ_1-6アルキルアミノ（所望により適当な塩基の存在下）と反応させるか、又はアニオン（Ｃ_1-6アルコキシド又はＣ_1-6チオアルコキシド）と反応させ式IVの化合物を得ることによって製造できる。Ｒ²およびＲ³が水素である場合、式Ｉの化合物は直接得ることができる。しかし、Ｒ²およびＲ³が水素でない場合、式IVの化合物から保護基例えばＣ_1-6アルカノイル−又はベンゾイル−を除去するための追加の工程が含まれるであろう；保護基の除去の条件の例は方法（Ａ）に示している。アニオン（Ｃ_1-6アルコキシド又はＣ_1-6チオアルコキシド）による式Ｖ（ここで、Ｒ₂およびＲ²は例えばＣ_1-6アルカノイル−又はベンゾイル−である）の化合物の求核置換を含む幾つかの反応において、部分又は完全な脱保護が生起する、脱保護は方法（Ａ）で例示した条件下で完結される。方法Ｃ式Ｉの化合物は、式IV（式中、Ｂはを表わすか、又はＬは先に定義した意味である）の化合物をジアゾ化剤（例えば、３−メチルブチルニトリット）と反応させジアゾ−中間体を形成しこれは更に基−Ｘを式VIIの化合物に導入するため以下に例示される如く多様の物質（例えばクロロホルム、テトラクロロエタン、トリメチルシリルクロリド、ブロモホルム又はフルオロホウ酸）と反応させて得ることができる。Ｂが脱離基Ｌを表わす場合、例えば式IIIの化合物との更なる置換反応が、式I Vの化合物を得るため必要とされるであろう。基Ｒ²およびＲ³が水素でない場合、又は全てが水素でない場合、もう一つの工程が、式IVの化合物から保護基を除去するため必要となろう；保護基の除去の条件は方法Ａで示す。式Ｉ（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はＣ_1-6アルカノイル−又はベンゾイル−である）の化合物は、式IVおよび式VII（式中、Ｒ²およびＲ³はＣ_1-6ルカノイル−又はベンゾイル−を表わす）の化合物の如く方法Ａ−Ｃに従って得られる。Ｒ²およびＲ³がＲ⁶およびＲ⁷と異なる場合、Ｒ²およびＲ³は水素、Ｃ_1-6−アルカノイル− 又はベンゾイル−により公知方法に従って置換できる。試験管内のアデノシンレセプター結合の評価方法は検討されてきた〔Adenosin e Receptors，（Cooper，D.M.F．and Londos，C.，eds.）Alan R.Liss，Inc.，N ew York，1988，43-62〕。確立された動物モデルにおいてこれらの化合物の評価は、本発明の化合物が、望ましい中枢神経系作用を有することを示した。例えば、本化合物は抗けいれん薬として作用し、痛みを有する動物において有効でありそして剌激された大脳虚血を受けた動物実験において大脳保護効果を有する。加えて、本化合物は大脳浮腫および外傷性頭部損傷の場合において神経保護薬としてそして心筋虚血において保護薬として有効である。アデノシンＡ₁およびＡ₂レセプターに対する生体内結合の評価アデノシンＡ₁レセプターに対する本発明の新規化合物の親和性は、ラジオリガンド（radioligand）として〔³Ｈ〕−（Ｒ）−PIA〔Ｎ−（Ｒ）−（１−フェニル−２−プロピル）アデノシン〕を用い本質的に文献記載の如く測定した（Na unyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology，1980，313，179-187）。Ａ₂ レセプターに対する親和性はラジオリガンド〔³H〕−CGS 21680（European Jour nal of Pharmacology，1989，168，243-246）を用いて測定し、そして代表的化合物に対する値（１回測定のみ）を下記の表に示す。参照標準CPAおよび（Ｒ） −PIAに対して得られた試験管内レセプタ−結合値を比較のため示す。用いた方法は、European Journal of Pharmacology，1993，242，221-228に完全に記載されている。マウスにおけるDMCM誘発発作、I.P.30分 DMCM（メチル６，７−ジメトキシ−４−エチル−β−カルボリン−３−カルボキシレート）は、ベンゾジアゼピンレセプターで逆アゴニストであり、恐らくGA BAレセプター／ベンゾジアゼピンレセプター／クロリドイオノホア錯体の阻害力を減少させることによって発作を生ぜしめるであろう。方法 0.02Ｎ HCl（１mg／ml）に溶解したl8mg／kgのDMCMを、体重20± ２ｇの雄NMRIマウスに300μｌの容量で腹腔内投与する。これは、２種の異なる応答を誘発する：ａ）幾匹かの動物は立直り反射の短い損失を示すか、又は立直り位置をとりここにおいて動物は前方四肢の軽く短い間代性けいれんを有する、ｂ）他の動物は全ての四肢の強く間代性のかつ強直性のけいれんを示しそしてしばしばその後死亡する。DMCMを、試験化合物の腹腔内注入30分後に投与する。強く間代性のかつ強直性のけいれんの出現までの潜伏時間を、DMCMの投与後15分まで記録する。各試験化合物の少なくとも５回用量を、用量当たり８匹のマウスについて試験する。この方法は、European Journal of Pharmacology，1993，242 ，221-228により詳しく述ベられている。本発明の化合物を試験して得られた結果を表１に示す。本発明の化合物は、通常の補助薬、担体、又は希釈剤、および所望によりその医薬として許容され得る酸付加塩の形で、医薬組成物およびその単位用量の形態にすることができ、そしてそのような形態において固体として、例えば錠剤又は充填カプセル、又は液体、例えば溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤又はそれらを充填したカプセル（全て経口投与のため）、直腸投与に対し坐剤の形態で；又は非経口使用（皮下投与および注入を含む）に対し殺菌した注射可能な溶液の形態で用いることができる。このような医薬組成物およびその単位用量形態は、追加の活性化合物又は要素と共に又はそれらなしで、通常の成分を通常の割合で含むことができ、そしてそのような単位用量形態は、用いられるべき意図される日用量の範囲に適した、任意の適当に有効な量のアデノシンレセプターアゴニストを含有できる。錠剤当たり、活性成分1Omg、又はそれ以上、10〜l00mgを含有する錠剤は、従って適当な代表的単位用量形態である。従って、本発明の化合物はガレン製薬に従って、ヒトを含む哺乳動物に対し例えば経口又は非経口投与のための医薬製剤に対して使用できる。通常の賦形剤は、活性物質とは有害に反応しない非経口又は経腸投与に適したそのような医薬として許容し得る有機又は無機担体物質である。そのような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。医薬製剤は殺菌されそして必要により補助剤、乳化剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤および／又は着色物質等（これらは活性物性と有害に反応しない）と混合される。非経口投与に対し、注入可能な溶液又は懸濁液が特に好ましく、ポリヒドロキシル化ひまし油に溶解した活性化合物を有する水性溶液が好ましい。アンプル剤は好都合な単位用量形態である。タルクおよび／又は炭水化物担体又は結合剤等を有する錠剤、糖剤、又はカプセル剤（担体は好ましくはラクトースおよび／又はコーンスターチおよび／又はじゃがいもデンプンである）は、経口投与に対して特に適している。シロップ、エリキシル剤等も甘味ビヒクルが用いられる場合に使用できる。一般に、本発明の化合物は、単位用量当たり医薬として許容し得る担体中に0. 05−100mgを含んでなる単位形態で分散される。本発明に係る化合物の用量は、薬として患者、例えばヒトに投与した場合、0. 1−300mg／日、好ましくは10−100mg／日である。通常のタブレット技術により製造できる典型的錠剤は以下の成分を含有する。活性化合物 5.0mg ラクトロサム（Lactosum） 67.0mg Ph.Eur. アゼヒル（商標） 31.4mg アンバーライト（商標）IRP 88 1.0mg マグネシーステアラス（Magnesii stearas） 0.25mg Ph.Eur. 痛みおよび痙れん疾患に対するそれらの活性並びに無酸素／虚血状態下神経退化の予防の結果、本発明の化合物は、本発明化合物のアゴニスト活性に対して有効な量を投与するとき、哺乳動物における関連した症状の治療において極めて有用である。本発明の化合物は、アデノシンレセプターアゴニストを必要とする、ヒトを含む被験者、例えば生ている動物体に投与でき、そして所望によりその医薬として許容し得る酸付加塩の形態で（例えば臭化水素、塩化水素又はスルフェート、通常の又は常法で製造される場合、例えば、酸と共に溶液中遊離塩基の蒸発乾固）、通用の、同時の、又は医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に、特にそして好ましくはその医薬組成物の形で、経口、直腸の、又は非経口（皮下を含む）投与により、アデノシンレセプターアゴニストの有効量でそしていかなる場合も無酸素、外傷性損傷、虚血、片頭痛又は他の痛みの症状、てんかん又はそれらのアデノシンレセプターアゴニスト活性による神経退化に有効な量で投与できる。適当な用量範囲は１日当たり１−200mg、１日当たり10−1 00mg、そして特に１日当たり5−50mgであり、これらの用量はそれが投与される投与の正確な形態、投与が意図される適用、投与される被験者および被験者の体重および担当の医師又は獣医の好みと経験に依存する。式Ｉの化合物の製法を以下の実施例について更に説明する。以下、TLCは薄層クロマトグラフィーであり、THFはテトラヒドロフランであり m.p.は融点である。融点が与えられる場合これらは逆修正されていない。化合物の構造は、400MHz NMRスペクトル（これから代表的ピークを採用する）の帰属によりおよび適当な場合微量分析により確認される。出発物質として用いられる化合物は、公知化合物であるか又は自体公知方法により製造できる。カラムクロマトグラフィーを、Still，W.C．et al.，Journal of 0rganic Chemistry，1978， 43，2923 on Merck silica gel 60（Art 9385）に記載される技術を用いて行った。HPLCはシステムモデルを介して逆相Ｃ₁₈カラム（250×４mm、５μｍ、100Å 、溶離液の流速１ml／分）に対するWatters 490多波長検出機に連がれたWatters モデル510クロマトグラフィーについて行った。保持時間は分で与えられる。例１２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシン表題化合物を一般方法Ａに従って製造した。２′，３′，５′−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（チアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシン２−〔（Ｒ）−Ｎ−第三−ブチルオキシカルボニル〕アミノ−１−プロパノール（4.0ｇ、23mmol）、２−メルカプトチアゾール（2.9ｇ、25mmol）および窒素雰囲気下乾燥トルエン（50ml）中のトリフェニルホスフィン（7.3ｇ、28mmol）の懸濁液に、乾燥トルエン（30ml）を溶解したジイソプロピルアゾカルボキシレート（4.9ｇ、28mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を20℃で40時間撹拌し次いで濾過した。濾液を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製前に蒸発させオイルとした。ヘプタンおよび酢酸エチル（３：２）の混合物で溶出し、オイルとして２−〔２−（Ｒ）−第三ブチルオキシカルボニルアミノ−１−プロピルチロ〕−チアゾール（3.0ｇ、48％）を得た、TLC R_f0.33〔ヘプタン／酢酸エチル（３：２）〕。２−〔２−（Ｒ）−第三ブチルオキシカルボニルアミノ−１−プロピルチオ〕チアゾール（3.0ｇ、11mmol）を酢酸エチル（30ml）に溶解し次いで乾燥酢酸エチル（15ml）に溶解した塩酸６Ｎ溶液を加えた。室温で20時間後、反応混合物を濾過し、吸湿性の明白な二塩酸塩（2.3ｇ）として粗製２−〔（Ｒ）−２−アミノプロピル−１−プロピルチオ〕チアゾールを得た。乾燥ジオキサン（50ml）に溶解した９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル −β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（1.5ｇ、2.4mm ol）の溶液に、前記２−〔（Ｒ）−２−アミノプロピル−１−プロピルチオ〕チアゾリル二塩酸塩（1.5ｇ、7.1mmol）およびトリエチルアミン（0.78ｇ、7.7mmo l）を20℃で導入した。50℃で40時間撹拌後、反応混合物を濃縮し黄色オイルとし、これをヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）の混合物を用いフラッシュクロマトグラフィーで溶出して精製し表題化合物２′，３′，５′−トリ−Ｏ−ベンゾイル −２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシン（1.2ｇ、63％）をフォームとして得た、TLC R_f 0.19〔SiO₂；ヘプタン／酢酸エチル（１：１）〕。２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）チオ−２−プロピル）〕アデノシン２′，３′，５′−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−（２ −チアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシン（1.2ｇ、1.5mmol）を、メタノール性アンモニア（25ml）（予じめ−10℃で飽和）に溶解し次いで20℃で40時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮してオイルとし次いでジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（90：10：１）の混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによる溶出により精製し、フォームとして表題化合物２−クロロ−Ｎ −〔（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）チオ−２−プロピル）〕アデノシン（0.32 ｇ、46％）を得た；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.31（3H,d,CHCH ₃），3.95（1H,q,H-4 ′），4.12（1H,q,H-3′），4.51（1H,q,H-2′），5.07（1H,t,5′-OH），5.22 ，5.50（2H,2d,2′−および3′-OH），5.82（1H,d,H-1′），7.63（1H,d,Ar-H），7.72（1H,d,Ar-H），8.41（1H,s,H-8），8.48（1H,d,N-H）。 C_l6H₁₉CIN₆O₄S₂．H₂O理論値 C，41.1；H，4.3；N，18.0。測定値:C，41.2；H， 4.3；N，17.4％。例２２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（１−メチル−２−イミダゾリル）チオ−２− プロピル〕アデノシン表題化合物を、例１で記載した如く方法Ａに従い、（Ｒ）−１− （１−メチル−２−イミダゾリル）チオ−２−プロピルアミン塩酸塩〔２メルカプト−１−メチルイミダゾール（3.31ｇ、29mmol）および２−〔（Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル〕アミノ−１−プロパノール（5.08ｇ、29mmol）から例１で記載した方法と同じ方法を用い引き続き酸性加水分解により調製〕（2.30 ｇ、11.1mmol）を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（2.46ｇ、5.5mmol）と反応させ、次いでメタノール性アンモニアを用い精製物の脱ベンゾイル化によって調製した。これはカラムクロマトグラフィー後フォームとして表題化合物２−クロロ−Ｎ −〔（Ｒ）−１−メチル−２−イミダゾリル−チオ−２−プロピル〕アデノシン（l.1ｇ、43％)を与えた。¹HNMR（DMSO-d₆）δ1.28（3H,d,-CHCH ₃），3.53-3.60 （1H,m,H-5′_a），3.63-3.70（1H,m,H-5′_b），3.95（1H,q,H-4′），4.13（1H, q,H-3′），4.51（1H,q,H-2′），5.07（1H,t,5′-OH），5.22，5.50（2H,2d,2 ′-および3′-OH），5.82（1H,d,H-l′），6.92（1H,s,Ar-H），7.20（1H,s,Ar- H），8.40（1H,s,H-8），8.55（1H,s,N-H）。HPLC保持時間19.3分〔公配溶出、2 0−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。 C₁₇H₂₂CIN₇O₄S．1.0H₂O 理論値 C，43.1；H，5.1；N，20.7。測定値：C，43.4； H，5.0；N，20.7％。例３２−クロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−〔５−メチルー（１，３，４−チアジアゾール −２−イル）〕チオ−２−プロピル｝−アデノシン表題化合物を、例１で記載した如き方法Ａに従って、２−〔（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピルチオ〕−５−メチル−〔１，３，４〕−チアジアゾール塩酸塩〔メタンスルホン酸、２−〔（Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニルアミノ〕 −１−プロピルエステル（ 3.04ｇ、12mmol）を用い、２−メルカプト−５−メチルー（１，３，４）−チアジアゾール（1.32ｇ、10mmol）をアルキル化し次いで酸性加水分解により調製〕（1.01ｇ、4.47mmol）を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ −リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（2.36ｇ、3.73mmol）と反応させ、次いでメタノール性アンモニアを用い精製物の脱ベンゾイル化を行うことによって調製する。これはカラムクロマトグラフィー後フォームとして表題化合物２−クロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−メチル−（１，３，４−トリアゾール− ２−イル）〕チオ−２−プロピル｝アデノシン（0.94ｇ、53％）を与える。¹H N MR（DMSO-d₆）δ1.35（3H,d,-CHCH ₃），2.67（3H,s,-CH₃），3.53-3.61（2H,m,H -5′_aおよびH-5′_b），3.96（1H,q,H-4），4.14（1H,q,H-3′），4.52（1H,q,H- 2′），5.07（1H,t,5′-OH），5.22，5.50（2H,2d,2′-および3′-OH），5.83（ 1H,d,H-1′），8.33-8.46（2H,m,H-8および-NH）。HPLC保持時間9.9分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。例４Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾオキサゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン表題化合物を、例１に記載した如く方法Ａに従い、２−〔（Ｒ）−アミノ−１ −プロピルチオ〕ベンゾオキサゾール塩酸塩〔メタンスルホン酸、２−〔（Ｒ） −Ｎ−第三ブチルオキシカルボニルアミノ〕−１−プロピルエステル（7.2ｇ、 30mmol）をアルキル化し次いで酸性加水分解によって調製する）（1.7ｇ、6mmol ）を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈプリン（2.7ｇ、6.0mmol）と反応させ、次いでメタノール中のナトリウムメトキシドを用い精製物を脱アシル化することにより調製する。これはカラムクロマトグラフィー後フォームとして表題化合物Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾオキサゾリル）チオ−２−プロピル〕−２ −クロロアデノシン（0.37ｇ、28％）を与える。¹HNMR（DMSO-d₆）δ1.38（3H,d ,-CHCH ₃），3.40-3.75（4H,m,H-5′_aおよびH-5′_bおよび-CH₂-），3.94（1H,q,H -4），4.12（1H,q,H-3′），4.52（1H,m,H-2′），5.06（1H,t,5′-OH），5.22 ，5.49（2H,2d,2′-および3′-OH），5.82（1H,d,H-1′），7.26-7.35（2H,m,Ar -H），7.53-7.64（2H,m,Ar-H），8.39（1H,s,H-8），8.48（1H,d,-NH）。 C₂₀H_2lCIN₆O₅S．0.25EtOH 理論値 C，48.8；H，4.5；N，16.6。測定値：C，48.6；H，4.5；N，16.5％。例５Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン表題化合物を、例１で記載した如く方法Ａに従い、２−〔（Ｒ）−２−アミノ −１−プロピルチオ〕ベンゾチアゾール塩酸塩〔２−〔（Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル〕アミノ−１−プロパノール（2.5ｇ、14mmol）および２−メルカプトベンゾチアゾール（2.3ｇ、14mmol）を用い例１で記載した如きミツノブ反応を用い次いで酸性加水分解することにより調製〕を、９−（２，３，５− トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ− プリン（2.8ｇ、4.5mmol）と反応させ、次いでメタノール性アンモニア（200ml ）（予じめ−１０℃で飽和）中で精製された２′，３′，５′−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２− プロピル〕アデノシンを脱ベンゾイル化して表題化合物２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２）−ベンゾチアゾリルチオ−２−プロピル〕アデノシン（1.05ｇ、 24％）（カラムクロマトグラフィーによる）を得ることによって調製する；¹H N MR（DMSO-d₆）δ1.38（3H,d,-CHCH ₃），3.50-3.68（4H,m,H-5′_aおよびH-5′_bおよび-CH₂-），3.95（1H,d,H-4′），4.12（1H,d,H-3′），4.51（1H,q,H-2′），5.07（1H,t,5′-OH），5.22，5.50（2H,2d,2′-および3′-OH），5.83（1H,d, H-1′），7.34，7.45（2H,2t,Ar-H），7.85，7.98（2H,2d,Ar-H），8.40（1H,s, H-8），8.53（1H,d,N-H）。HPLC保持時間16.6分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。 C₂₀H₂₁CIN₆O₄S₂．0.5EtOH 理論値 C，47.4；H，4.5；N，15.8。測定値：C，47.3；H，4.5；N，15.8％。例６Ｎ−〔（Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン表題化合物を、例１で記載した如く方法Ａに従い、２〔（Ｓ）−２−アミノ− １−プロピルチオ〕ベンゾチアゾール塩酸塩〔２−〔（Ｓ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル〕アミノ−１−プロパノール（3.5ｇ、20mmol）および２−メルカプトベンゾチアゾール（3.35ｇ、20mmol）を用い例１でのべた如きミツノブ反応により次いで酸性加水分解により調製〕を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（2.8 ｇ、 4.5mmol）と反応させ、次いでメタノール中のナトリウムメトキシドを用い精製された２′，３′，５′−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−クロロ−Ｎ−〔（Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシンの脱ベンゾイル化を行ない表題化合物２−クロロ−Ｎ−〔（Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシン（0.88ｇ、 49％）（カラムクロマトグラフィーのあとで）を得ることにより調製する¹H NMR（DMSO-d ₆ ）δ1.38（3H,d,-CHCH ₃），3.50-3.68（4H,m,H-5′_aおよびH-5′_bおよび-CH₂- ），3.95（1H,d,H-4′），4.12（1H,d,H-3′），4.51（1H,q,H-2′），5.07（1H ,t,5′-OH），5.22，5.50（2H,2d,2′-および3′-OH），5.83（1H,d,H-1′），7 .34，7.45（2H,2t,Ar-H），7.85，7.98（2H,2d,Ar-H），8.40（1H,s,H-8），8.5 2（1H,s,N-H）。HPLC保持時間20.1分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。 C₂₀H₂₁CIN₆O₄S₂．1.5H2O 理論値 C，44.8；H，4.5；N，15.7。測定値：C，44.9；H，4.1；N，15.2％。例７Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−ブロモアデノシン表題化合物を、例１で記載した如き方法Ａに従い、２〔（Ｒ）−２−アミノ− １−プロピルチオ〕ベンゾチアゾール塩酸塩（例５で述べた如く調製）（1.07ｇ )3.6mmol）を、２−ブロモ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ− リボフラノシル）−６−クロロ−９Ｈ−プリン（WO 93／08206；Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，1993，3，2661-2666参照）（1.48ｇ、3.0mmol ）と反応させ、次いでメタノール中のナトリウムメトキシドを用い精製された２ ′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−２−ブロモ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２− ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシンを脱アシル化し、フォーム（カラムクロマトグラフィーのあとで）として表題化合物Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロリル〕−２−ブロモアデノシン（0.20ｇ、14％）を得ることにより調製する；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.38（3H,d,-CHCH ₃），3.50-3.77（4H,m,H-5′_aおよびH-5′_bおよび-CH₂-），3.94（1H,d,H-4′），4 .12（1H,d,H-3′），4.51（1H,q,H-2′），4.70（1H, m,-CHCH₃），5.05（1H,t,5′-OH），5.22，5.49（2H,2d,2′-および3′-OH），5 .83（1H,d,H-1′），7.36，7.46（2H,2t,Ar-H），7.86,7.99（2H,2d,Ar-H），8. 40（1H,s,H-8）。HPLC保持時間6.74分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。 C₂₀H₂₁N₆BrO₄S₂．0.1H₂O 理論値 C，43.3；H，3.8；N，15.1。測定値：C，43.7；H，4.3；N，14.7％。例８Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−メチルアデノシン表題化合物を、例１で記載した如く方法Ａに従い、２〔（Ｒ）−ベ−アミノ− １−プロピルチオ〕ベンゾチアゾール塩酸塩（例５で示した如く調製）（0.89ｇ、3.0mmol）を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン（1.07ｇ、2.5mmol〔２−メチルリノシン（Journol of Organic Chemistry，1967，32，3258-3260）から標準アシル化および塩素化工程によって調製）を反応させることにより調製した。メタノール中のナトリウムメトキシドを用い、精製された２′，３′，５′−トリ −Ｏ−アセチル−Ｎ−〔Ｒ−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−メチルアデノシンの脱アシル化により回収のＮ−〔（Ｒ）−１−（２− ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−メチルアデノシン（0.28ｇ、11 ％）（カラムクロマトグラフィーのあと）を得た；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.40（3 H,d,-CHCH ₃），2.30（3H,s,-CH₃），3.50-3.77（4H,m,H-5′_aおよびH-5′_bおよび-CH₂-），3.98（1H,d,H-4′），4.13（1H,d,H-3′），4.63（1H,q,H-2′），4 .86（1H,br,-CHCH₃），5.19，5.42（2H,2d,2′-および3′-OH），5.70（1H,t,5 ′-OH），5.85（1H,d,H-1′），7.36，7.47（2H,2t,Ar-H），7.80-7.96（2H,m,A r-H）8.0（1H,s,N-H）， 8.26（1H,s,H-8），8.52（1H,s,N-H）．HPLC保持時間22.4分〔公配溶出、20− 80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。 C₂₁H₂₄N₆O₄S₂．H₂O 理論値 C，49.8；H，4.8；N，16.6.測定値：C，49.9；H，5. 1；N,16.4％. 例９Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−メチルチオアデノシン表題化合物を、方法Ａに従って調製した。９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン（Nu cleic Acid Chemistry，Townsend L.B.and Tipson，R.S.，eds.，John Wiley an d Sons Inc.，1986，3，144）（4.0ｇ、9.3mmol）をアセトニトリルに溶解した。イソアミルニトリル（10.84ｇ、93mmol）を導入し、次いでメチルジスルフィド（4.14ml，46mmol）を導入し次いで反応混合物を油浴温度100℃で２時間加熱した。発生したガスを次亜塩素酸塩スクラバーを用い酸化させた。反応混合物を冷却し、蒸発させそしてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。最初にジクロロメタンを用いて溶出し、次いでジクロロメタン／メタノール（100：1）により溶出し、フォームとして９−（２，３，５−トリ−Ｏ− アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロ−２−メチルチオ−９Ｈ−プリン（3.1ｇ、71％）を得た；¹H NMR（CDCl₃）δ2.12，2.14，2.18（9H,3s,2′, 3′および5′-O-アセチル（CH₃），2.66（3H,s,-SCH₃），4.28-4.51（3H,m,H-5 ′_a,H-5′_bおよびH-4′），5.66（1H,t,H-3′），6.0（1H,t,H-2′），6.13（1, d,H-1′），8.11（1H,s,H-8）. 上記９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６ −クロロ−２−メチルチオ−９Ｈ−プリン（0.5ｇ、 1. 1mmol）を（例５でのべた手順により）２−〔（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピル−チオ〕ベンゾチアゾール塩酸塩（0.5ｇ、 1.5mmol）と反応させ、次いでメタノール性アンモニア（200ml）（予じめ−10℃で飽和）を用い精製された２′ ，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−メチルチオアデノシン（0.085ｇ、16％）をフォーム（カラムクロマトグラフィーのあとで）として得た；¹H NMR（DMSO-d₆） δ1.39（3H,d,-CHCH ₃），2.31（3H,s,-SCH ₃），3.46-3.71（4H,m,H-5′_aおよびH -5′_bおよび-CH₂），3.92（1H,q,H-4′），4.14（1H,q,H-3′），4.60（1H,q,H- 2′），4.70-4.91（1H,m,-CH），5.05（1H,t,5′-OH），5.22，5.45（2H,2d,2′ −および3′-OH），5.83（1H,d,H-1′），7.31-7.53（2H,m,Ar-H），7.84，8.0 （2H,2d,Ar-H），8.10（1H,d,N-H），8.25（1H,s,H-8）. 例10 Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−（ジメチルアミノ）アデノシン表題化合物を、方法Ｂに従い、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン（1.02ｇ、2.0mmol）（例５）をジメチルホルムアルデヒド（10ml）中で反応させることによりフォーム（カラムクロマトグラフィーのあとで）として目的のＮ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−（ジメチルアミノ）−アデノシン（0.12 ｇ、12％）を得る；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.38（3H,d,-CHCH ₃），2.92（6H,s,-N （CH ₃）₂），3.40-3.72（4H,m,H-5′_aおよびH-5′_bおよび-CH₂-），3.88（1H,q, H-4′），4.15（1H,q,H-3′），4.65（1H,q,H-2′）,4.72-4.85（1H,m,-CH-）， 4.89（1H,t,5′-OH），5.14，5.36（2H,2d,2′-および3′-OH），5.75（1H,d,H- 1′），7.35，7.46（2H,2t,A r-H），7.50（1H,d,N-H），7.84，7.99（2H,2d,Ar-H），7.94（1H,s,H-8）．HPL C保持時間16.8分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.l％TFAを含有）〕。 C₂₂H₂₆N₇O₄S₂．0.5H₂O 理論値 C，50.2；H，5.2；N，18.6.測定値：C，50.5；H ，5.7；N,18.2％．例11 Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−（エチルアミノ）アデノシン表題化合物を、方法Ｂに従い、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−ブロモアデノシン（例７）（0.24ｇ、0.35mmol）を、ジオキサン（10ml）に溶解した70％ｗ／ｗの水性エチルアミン（0.23ｇ）と10 0℃の密閉容器中で反応させフォーム（カラムクロマトグラフィーのあとで）として目的のＮ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕 −２−（エチルアミノ）アデノシンを得る；¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.04（3H,br t,- NCH₂CH ₃），1.42（3H,d,-CHCH ₃），3.20（3H,br m,-NCH ₂CH ₃），3.55-3.80（4H, m,H-5′_aおよびH-5′_b，および-CH₂-），3.95（1H,q,H-4′），4.15（1H,q,H-3 ′），5.16，5.41（2H,2d,2′-および3′-OH），5.79（1H,d,H-１′），6.22（1 H,t,-NHCH₂CH₃），7.43,7.54（2H,2t,Ar-H），7.98（1H,s,H-8）．HPLC保持時間 17.0分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。例12 ２−アミノ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシン表題化合物を、例１に示した如き方法Ａに従い、２−〔（Ｒ）−２−アミノ− １−プロピルチオ〕ベンゾチアゾール塩酸塩（例５で記載した如く調製）（7.13 ｇ、24mmol）を、２−アミノ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロ−９Ｈ −プロリン（Nucleic Acid Chemistry，Townsend L.B.and Tipson，R.S.，eds. ，John Wiley and Sons Inc.，1986，3,144）（8.56ｇ、20mmol）と反応させ次いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドを用い、精製された２′，３′ ，５′−トリ−Ｏ−アセチル−２−アミノ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシンの一部を脱アシル化してフォームとして（カラムクロマトグラフィーのあとで）表題の２−アミノ−Ｎ−〔（Ｒ）− １−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシン（0.71ｇ、19％ )を得ることによって製造した；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.34（3H,d,-CHCH ₃），3.5 0-3.73（4H,m,H-5′_aおよびH-5′_bおよび-CH₂-），3.90（1H,q,H-4′），4.10（ 1H,d,H-3′），4.51（1H,q,H-2′），5.11，5.37（2H,2d,2′-および3′-OH）， 5.40（1H,t,5′-OH），5.73（1,d,H-1′），5.79（1H,br,-NH₂），7.36，7.47（ 2H,2t,Ar-H），7.92（1H,s,H-8），8.0（1H,d,N-H）．HPLC保持時間13.5分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。例13 Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−フルオロアデノシン表題化合物を、方法Ｃに従い、先に記載したジアゾ化／フルオロホウ酸塩（WO 93／08206；Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，1993，3,2661-266 6参照）を用い、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン（例９参照）（0.45ｇ、 0.73m mol）を反応させ、２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−〔（Ｒ）−１ −（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−フルオロアデノシン（0.19ｇ、43％）を得、次いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドを用い脱アシル化して表題のＮ−〔（Ｒ）−１−（２−（ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−フルオロアデノシン（0.088ｇ）（カラムクロマトグラフィーのあとで）を得る；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.37（3H,d,-CHCH ₃），3.50 -3.79（4H,m,H-5′_aおよびH-5′_bおよび-CH₂-），3.95（1H,d,H-4′），4.13（1 H,m,H-3′），4.51（1H,q,H-2′），4.67（1H,br，-CHCH₃），5.07（1H,t,5′-O H），5.23，5.50（2H,2d,2′-および3′ -OH），5.79（1H,d,H-l′），7.37，7. 48（2H,2t,Ar-H），7.85，7.79（2H,2d,Ar-H），8.36（1H,s,H-8），8.58（1H,d ,N-H）．HPLC保持時間18.9分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％T FAを含有）〕。 C₂₀H₂₁FN₆O₄S₂．1.25H₂O 理論値 C，46.6；H，4.1；N，16.3.測定値：C，46.5； H，4.5；N,16.3％．例14 Ｎ−〔（Ｓ）−２−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−１−プロピル〕−２−クロロアデノシン（Ｓ）−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−１−プロピルアミン（1.5ｇ、5.0mm ol）（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミンから例１で記載した方法により調製）を、トリエチルアミン（2.77ml，20mmol）の存在下、ジオキサン（20ml）に溶解した９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）− ２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（1.49ｇ、2.4mmol）と反応させ、２′，３′ ，５′−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−〔（Ｓ）−２−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−１−プロピル〕−２−クロロアデノシンを得、これをメタノール−性アンモニア（予じめ−10℃で飽和）を用いて脱アシル化し、フォームとして（カラムクロマトグラフィーのあとで）表題のＮ−〔（Ｓ）−２−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−１−プロピル〕−２−クロロアデノシンを得る；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.52（3H,d,-CH₃）， 3.56（1H,ABX,H-5′_a），3.68（1H,m,H-5′_b），3.73-3.91（1H,m,-C-H），3.84 -3.92（1H,m,-C-H），3.96（1H,q,H-4′），4.15（1H,m,H-3′），4.53（1H,dd, H-2′），5.08（1H,t,5′-OH），5.23，5.50（3H,3 br,2′および3′-OH），5.8 4（1H,d,H-1′），7.36，7.47（2H,2,Ar-H），7.83，7.99（2H,2d,Ar-H），8.40 （1H,s,H-8），8.72（1H,t,N-H）．HPLC保持時間17.8分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。 C₂₀H₂₁CIN₆O₄S₂．0.5H₂O．0.1EtOAc 理論値 C，46.5；H，4.4；N,16.0.測定値： C，46.6；H，4.4；N,15.8％．例15 Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−ブチル〕−２−クロロアデノシン表題化合物を、例１で記載した如き方法Ａに従い、２〔（Ｒ）−２−アミノ− １−ブチルチオ〕ベンゾトリアゾール塩酸塩（1.16ｇ、4.2mmol）を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ −９Ｈ−プリン（1.57ｇ、3.5mmol）と反応させ、次いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドを用い精製された２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル −２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシンを脱アシル化を行うことによって調製した。これは、表題Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−ブチル〕−２−クロロアデノシン（0.93ｇ、51％）（カラムクロマトグラフィーのあとで）を与える；¹H NMR （DMSO-d₆）δ1.38（3H,d,-CH₂CH ₃)，1.65-1.86（2H,m,-CH ₂CH₃），3.95（1H,q, H-4′），4.14（1H,d,H-3′），4.48-4.62（2H,m,H-2′および-CHCH₂H₃），5.07 （1H,t,5′-OH），5.22，5.50（2H,2d,2′-および3′-OH），5.83（ 1H,d,H-1′），7.34，7.45（2H,2t,Ar-H），7.84，8.0（2H,2d,Ar-H）．HPLC保持時間21.8分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。 C₂₁H₂₃CIN₆O₄S₂．理論値 C，48.2；H，4.4；N，16.1.測定値：C，47.9；H，4.5 ；N,15.7％. 例16 Ｎ−〔１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−３−メチル−２−ブチル〕−２−クロロアデノシン表題化合物を、例１で述べた如き方法Ａに従い、２−〔２−アミノ−３−メチル−１−ブチルチオ〕−ベンゾチアゾール塩酸塩（1.37ｇ、4.2mmol）を９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（1.57ｇ、3.5mmol）と反応させ、次いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドを用いて精製された２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−Ｎ−〔１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシンを脱アシル化することにより調製した。これをフォーム（ジアステレオ異性体混合物）として（カラムクロマトグラフィーのあとで）、表題Ｎ−〔１ −（２−ベンゾチアゾリル）チオ−３−メチル−２−ブチル〕−２−クロロアデノシン（0.69ｇ、37％）を与えた；¹H NMR（DMSO-d₆）δ0.97-1.05［6H,m,-CH（ CH ₃）₂］，2.0-2.13［1H,m,-CH（CH ₃）₂］，3.50-3.70（3H,m,H-5′_aおよびH-5 ′_bおよび-CH-），3.88-3.97（2H,m,H-4′および-CH-），5.02，5.06（1H,2t,5 ′-OH），5.21，5.50（2H,2d,2′-および3′-OH），5.32（1H,dd,H-1′），7.36 ，7.46（2H,2t,Ar-H）．HPLC保持時間23.8分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。 C₂₂H₂₅CIN₆O₄S₂．理論値 C，49.2；H，4.7；N，15.7.測定値：C，49.3；H，5.0 ；N,15.4％．例17 Ｎ−〔３−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン表題化合物を方法Ａに従って調製した。２−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル）アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−プロパノールを、２−ヒドロキシメチル−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（3.16ｇ、20mmol）をジフェニルホスホリルアジド（5.50ｇ、20mmol）と反応させることによって調製した。得られた４−（トリフルオロメチル）オキサゾリン−２−オンを塩酸で処理し２− アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパノールを得た。このアミンは、２−（Ｎ−第三−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３− プロパノール（0.65ｇ）、TLC R，0.37〔SiO₂；酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）〕を得るため標準条件下（例18参照）、Ｎ−Boc保護された。Ｎ−〔３−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−１，１，１−トリフルオロ−２− プロピル〕−２−クロロアデノシンを、例１で記載した如く方法Ａに従い、２− 〔（Ｒ）−２−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−プロピルチオ〕ベンゾチアゾール塩酸塩〔前記２−（Ｎ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−プロパノールおよび２−メルカプトベンゾチアゾールを用い例３でのべたミツノブ反応次いで酸性加水分解により調製した〕を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（0.21ｇ、 0.45mmol）と反応させて調製した。メタノール性アンモニア（20ml）（予じめ−20℃で飽和）中で精製された２′，３′，５′− トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−〔３−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−１，１，１− トリフルオロ−２−プロピル−２−クロロアデノシンの脱ベンゾイル化により、表題のＮ−〔３−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピル−２−クロロアデノシン（0.12ｇ、45％）（カラムクロマトグラフィーのあとで）（（Ｒ）と（Ｓ）−ジアステレオ異性体の混合物）を得た；¹H NMR（DMSO-d₆）δ3.39-3.49（1H,m,-CH），3.58，3.68（2H,ABX,H-5′_a およびH-5′_b），3.98（1H,q,H-4′），4.11-4.18（2H,m,H-3′および-CH-），4 .47-4.56（1H,m,H-2′），5.08（1H,m,5′-OH），5.18-5.28（1H,m,-CHCH₂-）， 5.27，5.57（2H,2d,2′-および3′-OH），5.94（1H,d,H-1′），7.08，7.22，7. 30（3H,3t,Ar-H），7.71（1H,d,Ar-H），8.75（1H,s,H-8），8.79（1H,d,N-H）．例18 トランス−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロペンチル〕−２ −クロロアデノシントランス−Ｎ−（第三ブチルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミン（WO 93／23418参照）を、シクロペンテンエポキシド（8.0ｇ、95.1m mol）と25％水性アンモニア溶液（35ml）とを密封ガラス管中110℃で1.5時間反応させることによりエナンチオマーの混合物として得た。１ＮのNaOH溶液（95ml ）およびTHF（100ml）を０℃で導入する前に、反応混合物を冷却しそして元の量の半分まで蒸発させた。THFに溶解したジ−第三ブチルジカーボネート（21.8ｇ、99.6mmol）の溶液を添加しそして反応混合物を室温で18時間撹拌した。相を分離しそして水性相を酢酸エチル（100ml）で洗った。有機相を一緒にし次いで飽和ブライン（100ml）で洗い、乾燥（MgSO₄）そして蒸発させた。固体残留物をヘプタンおよび酢酸エチルの10：１混合物から再結晶し、トランス−Ｎ−（第三ブチルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミン（4.06ｇ、21％）、mp 103−105℃の分析サンプルを得た。 C₁₀H₁₉NO₃ 理論値 C，59.7；H，9.5；N，7.0．測定値：C，59.6；H，9.8；N，7. 0％．前記トランス−Ｎ−（第三ブチルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミン（24.7ｇ、123mmol）（例11で記載した如く調製）をTHF（500ml ）に溶解し次いで４−ニトロ安息香酸（20.5lｇ、123mmol）を加え、次いでトリフェニルホスフィン（48.28ｇ、184mmol）を加えた。THF（250ml）に溶解したジエチルアゾジカルボキシレート（32.06ｇ、184mmol）の溶液を滴下導入した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、蒸発させ次いでシクロヘキサンおよび酢酸エチル（４：１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体（25.5ｇ）として中間体４−ニトロベンゾイルエステル、TLC R_f 0.52〔SiO₂ ：シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）〕を得た。このエステルをメタノール（180ml）および25％水性アンモニア溶液（20ml）の混合物中に懸濁させ次いで混合物を蒸発して残留する前に室温で70時間撹拌した。シクロヘキサンおよび酢酸エチル（４：１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し表題化合物を含有する分画を得、これは蒸発によりシス−Ｎ−（第三ブチルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミンを固体（11.0ｇ、44％）として得る、m.p64−65℃。トランス−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロペンチル〕−２ −クロロアデノシン前記シス−Ｎ−（第三ブチルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミンを、例１で述べた一連の反応（すなわち、２位での転化をもたらすミツノブ反応によるチオエーテル形成、次いでＮ−Boc−基の酸性加水分解）によりトランス−２−（２−ベンゾチアゾリル）シクロペンチルアミン塩酸塩に変えた。トランス−２−（２−ベンゾチアゾリル）シクロペンチルアミン塩酸塩（1.0 ｇ、3.0mmol）を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（1.34ｇ、3mmol）およびトリエチルアミン（1.66ml）と一緒にしそして例１で記載した手順を用いて反応させた。精製した〔トランス〕−２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロペンチル−２−クロロアデノシンの脱アシル化を、メタノール性アンモニア（200ml）（予じめ−10℃で飽和）を用いて行いこれはジアステレロ異性体の約１：１混合物として表題化合物を与えた、HP LC保持時間24.1および24.82分〔イソクラテック（isocratic）溶出、35％アセトニトリリル／65％水（0.1％TFA含有）〕。トランス−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロペンチル〕−２−クロロアデノシン（0.llｇ、7％）の単一なジアステレオ異性体をフォームとして（ショートパスカラムクロマトグラフィーのあとで）得た；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.65-2.62（6H,5m,-CH₂CH₂CH₂- ），3.51-3.58および3.62-3.69（2H,ABX,H-5′_aおよびH-5′_b），3.94（1H,br q ,H-4′），4.13（1H,br q,H-3′），4.28（1H,q,-CH-），4.49（1H,q,H-2′）， 4.68（1H,m,-CH-），4.62（1H,q,H-2′），5.07（1H,t,5′-OH），5.22，5.50（ 2H,2d,2′-および3′-OH），5.82（1H,d,H-l′），7.35，7.45（2H,2t,Ar-H）， 7.79，7.98（2H,2d,Ar-H），8.40（1H,s,H-8），8.71（1H,d,N-H）．HPLC保持時間24.82分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。 C₂₂H₂₃ClN₆O₄S₂．0.5EtOH 理論値 C，49.5；H，4.7；N，15.1.測定値：C，49.1 ；H，4.8；N，14.9％．例19 シス−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロペンチル〕−２−クロロアデノシントランス−Ｎ−（第三ブチルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミンを、例１で述べた一連の反応（すなわち、シクロペンタン２位での転化をもたらすミツノブ反応によるチオエーテル形成、次いでＮ−Boc−基の酸性加水分解）（WO 93／23418参照）によりシス−２−（２−ベンゾチアゾリル）シクロペンチルアミン塩酸塩に変えた。前記シス−２−（２−ベンゾチアゾリル）シクロペンチルアミン塩酸塩（l.5 ｇ、 4.6mmol）を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（2.0ｇ、4.5mmol）およびトリエチルアミン（2.49ml）と一緒にしそして例１で記載した手順を用いて反応させた。精製したシス−２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロペンチル−２−クロロアデノシンの脱アシル化を、メタノールに溶解したナトリウムメトキシドを用いて行いフォームとして（カラムクロマトグラフィーのあとで）表題シス−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロペンチル〕−２−クロロアデノシン（0.89ｇ、38％）（ジアステレオ異性体の約２：１混合物）を得た；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.62-2.45（6H ,5m,-CH₂CH₂CH₂-），3.52-3.60（1H,m,H-5′_a），3.64-3.70（1H,m,H-5′_b），3 .94（1H,br q,H-4′），4.11（1H,br q,H-3′），4.62（1H,q,H-2′），5.75-5. 83（1H,2m,H-1′），7.26-7.94（4H,4m,Ar-H）．例20 Ｎ−〔（Ｒ）−１−（６−アミノ−２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン表題化合物を、例１に記載した如く方法Ａに従い、６−アミノ−２−〔（Ｒ） −２−アミノプロピル−１−プロピルチオ〕ベンゾチアゾール塩酸塩〔２−〔（Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル〕アミノ−１ −プロパノール（13.1ｇ、75mmol）および６−アミノ−２−メルカプトベンゾチアゾール（13.7ｇ、75mmol）を用いて例１で記載した如くミツノブ反応により次いで酸性加水分解により調製〕（2.51mg，7.2mmol）を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（2.68ｇ、6.0mmol）と反応させ、次いでメタノール性アンモニア（200ml）（予じめ−10℃で飽和）中で精製された２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル− Ｎ−〔（Ｒ）−１−（６−アミノ−２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシンの脱アシル化を行って表題のＮ−〔（Ｒ）−１−（６ −アミノ−２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン（1.93ｇ、63％）をフォームとして（カラムクロマトグラフィーのあとで）得ることにより調製した；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.36（3H,d,-CHCH ₃），3.50-3.71 （4H,m,H-5′_aおよびH-5′_bおよび-CH₂-），3.95（1H,d,H-4′），4.14（1H,d,H -3′），4.53（1H,q,H-2′），4.63（1H,m,-CH-），5.08（1H,t,5′-OH），5.22 ，5.50（2H,2d,2′-および3′-OH），5.83（1H,d,H-1′），6.71，6.99，7.53（ 3H,3d,Ar-H），8.41（1H,s,H-8），8.52（1H,d,N-H）．HPLC保持時間10.29分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.l％TFAを含有）〕。例21 ２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ −２−プロピル〕アデノシン表題化合物を、例１に記載した如く方法Ａに従い、２−〔（Ｒ）−２−アミノプロピルチオ〕−６−エトキシベンゾチアゾール塩酸塩〔２−〔（Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル〕アミノ−１−プロパノール（3.5ｇ、20mmol）および６−エトキシ−２−メルカプトベンゾチアゾール（4.23ｇ、20mmol）を用いて例１で記載した如くミツノブ反応により次いで酸性加水分解により調製〕（1.1mg，2.5mmol)を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ− ９Ｈ−プリン（1.1ｇ、2.5mmol）と反応させ、次いでメタノール中のナトリウムメトキシドを用い精製された２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシンの脱アシル化を行って表題のＮ−〔（Ｒ）−１−（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン（ 0.22ｇ、17％）をフォームとして（カラムクロマトグラフィーのあとで）得ることにより調製した；¹H NMR（DMSO-d₆）1.32-1.40（6H,m,-CH₂CH ₃および-CHCH ₃），3.44-3.81（4H,m,H-5′_aおよびH-5′_bおよび-CH₂-），3.97（1H,d,H-4′′），4.08（2H,q,-CH ₂CH₃），4.14（1H,d,H-3′），4.53（1H,q,H-2′），4.68（1H ,m,-CH），5.09（1H,t,5' -OH），5.23-5.51（2H,2d,2′-および3′-OH），5.83 （1H,d,H-1′），7.06，7.57，7.74（3H,3d,Ar-H），8.42（1H,s,H-8），8.53（ 1H,d,N-H）．HPLC保持時間22.4分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0. 1％TFAを含有）〕。 C₂₂H₂₅ClN₆O₅S₂．0.5H₂O．0.2EtOAc 理論値 C，47.2；H，4.8；N，14.5.測定値：C，47.3；H，4.9；N,14.3％．例22 ２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）チオ− ２−プロピル〕アデノシン表題化合物を、例１に記載した如く方法Ａに従い、２−〔（Ｒ）−２−アミノプロピル−１−プロピルチオ〕−５−クロロベンゾチアゾール塩酸塩〔２−〔（Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル〕アミノ−１−プロパノール（1.75ｇ、 10mmol）および５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール（2.02ｇ、 10mmol）を用いて例１で記載した如くミツノブ反応により次いで酸性加水分解により調製〕（O.5mg，1.5mmol）を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（0.54ｇ、1.2mmol）と反応させ、次いでメタノール中のナトリウムメトキシドを用い精製された２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−２ −クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）チオ−２ −プロピル〕−２−クロロアデノシンの脱アシル化を行って表題のＮ−〔（Ｒ） −１−（５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕２−クロロアデノシン（0.30ｇ、46％）を固体、mp 145℃として（カラムクロマトグラフィーのあとで）得ることにより調製した；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.39（3H,d,-CHCH ₃ ），3.45-3.78（4H,m,H-5′_aおよびH-5′_bおよび-CH₂-），3.96（1H,q,H-4′），4.14（1H,t,H-3′），4.52（1H,t,H-2′），4.72（1H,m,-CH），5.84（1H,d,H -1′），7.41（1H,dd,Ar-H），7.94（1H,s,Ar-H），8.02（1H,dd,Ar-H），8.42 （1H,s,H-8），8.52（1H,d,N-H）．HPLC保持時間23.58分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％ TFAを含有）〕。 C₂₀H₂₀Cl₂N₆O₄S₂．1.0H₂O 理論値 C，42.8；H，3.9；N，15.0.測定値：C，42.9 ；H，3.8；N,14.8％．例23 ２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−チエニル）チオ−２−プロピル〕アデノシン表題化合物を、例１に記載した如く方法Ａに従い、２−〔（Ｒ）−２−アミノ −１−プロピルチオ〕チオフェン塩酸塩〔２−〔（Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル〕アミノ−１−プロパノール（7.53ｇ、43mmol）および２−メルカプトチオフェン（5.00ｇ、43mmol）を用いて例１で記載した如くミツノブ反応により次いで酸性加水分解により調製〕（0. 63mg，3.0mmol）を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（1.12ｇ、 2.5mmol）と反応させ、次いでメタノール中のナトリウムメトキシドを用い精製された２′，３′，５ ′−トリ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−チエニル）チオ−２−プロピル〕アデノシンの脱アシル化を行って表題の２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−チエニル）チオ−２−プロピル〕アデノシン（0.95ｇ、82％）をフォームとして（カラムクロマトグラフィーのあとで）得ることにより調製した；¹H NMR（DMSO-d₆)δ1.26（3H,d,-CHCH ₃)，2.95-3.18（2H,ABX,-CH₂-S-），3.55および3.61（2H,ABX,H-5′_aおよびH-5′_b），3.95（1H,q,H-4），4.14（1 H,t,H-3′），4.44（1H,m,-CH-CH₃），4.54（1H,t,H-2′），5.84（1H,d,H-1′ ），7.03（1H,t,Ar-H），7.23，7.61（2H,2d,Ar-H），8.38（1H,d,-NH），8.42 （1H,s,H-2）．HPLC保持時間19.5分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（ 0.1％TFAを含有）〕。 C₁₇H₂₀ClN₅O₄S₂ 理論値 C，44.6；H，4.4；N，15.3.測定値：C，44.2；H，4.5； N,15.0％．例24 ２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３ −イル）チオ−２−プロピル〕アデノシン表題化合物を、例１に記載した如く方法Ａに従い、３−〔（Ｒ）−２−アミノ −１−プロピルチオ〕−４−メチル−１，２，４−トリアゾール塩酸塩〔２−〔（Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル〕アミノ−１−プロパノール（3.5ｇ、20mmol）および３−メルカプト−４−メチル−１，２，４−トリアゾール（2. 3ｇ、20mmol）を用いて例１で記載した如くミツノブ反応により次いで酸性加水分解により調製〕（0.56mg，2.2mmol）を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（1.0ｇ、2.2mmol）と反応させ、次いでメタノール中のナトリウムメトキシドを用い精製された２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシンの脱アシル化を行って表題の２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（４−メチル −１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−２−プロピル〕アデノシン（0. 17ｇ、17％）をカラムクロマトグラフィーのあとでフォームとして得ることにより調製した；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.24（3H,d,-CHCH ₃），3.56，3.67（2H,ABX,5 ′_aおよびH-5′_b），3.95（1H,q,H-4），4.14（1H,br q,H-3′)，4.15-4.42（2H ,m,-CH₂S-），4.52（1H,br q,H-2′），4.80（1H,m,-CHCH₃）,5.07（1H,br,5′- OH），5.22，5.50（2H,2br,2′-および3′-OH）,5.82（1H,d,H-1′），8.33（1H ,d,-NH），8.39，8.41（2H,2s,H-2およびAr-H）．HPLC保持時間7.79分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。例25 Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾイミダゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン表題化合物を、例１に記載した如く方法Ａに従い、２−〔（Ｒ）−２−アミノ −１−プロピルチオ〕ベンゾイミダゾール塩酸塩〔２−〔（Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル〕アミノ−１−プロパノール（1.75ｇ、 l0mmol）および２ −メルカプトベンゾイミダゾール（1.5ｇ、10mmol）を用いて例１で記載した如くミツノブ反応により次いで酸性加水分解により調製〕（0.63mg，2.20mmol）を、９ −（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（1.0ｇ、2.2mmol）と反応させ、次いでメタノール性アンモニア（2O0ml）（予じめ−10℃で飽和）中で精製された２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾイミダゾリル）チオ−２− プロピル〕−２−クロロアデノシンの脱アシル化を行って表題のＮ−〔（Ｒ）− １−（２−ベンゾイミダゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン（0.52ｇ、51％）を、カラムクロマトグラフィー処理およびジクロロメタンで砕いた後得ることにより調製した；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.38（3H,d,-CHCH ₃），3. 95（1H,q,H-4），4.12（1H,br q,H-3′），4.42-4.70（2H,m,-CHCH₃およびH-2′ ），5.07（1H,br,5′-OH），5.22，5.50（2H,2br,2′-および3′-OH），5.82（1 H,d,H-1′），7.04-7.57（4H,2m,Ar-H），8.42（1H,s,H-2），8.73（1H,d,-NH）．HPLC保持時間13.7分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。例26 ２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（４−フェニル−２−チアゾリル）チオ−２− プロピル〕アデノシン表題化合物を、例１に記載した如く方法Ａに従い、２−〔（Ｒ）−２−アミノ −１−プロピルチオ〕−４−フェニルチアゾール塩酸塩〔２−〔（Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル〕アミノ−１−プロパノール（2.72ｇ、15.5mmol）および２−メルカプト−４−フェニルチアゾール（3.0ｇ、 15.5mmol）を用いて例１で記載した如くミツノブ反応により次いで酸性加水分解により調製〕（1.15mg ,4.0mmol）を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（1.5ｇ、3.35mmol）と反応させ、次いでメタノール中のナトリウムメトキシドを用い精製された２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（４−フェニル−２−チアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシンの脱アシル化を行って表題の２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（４−フェニル−２ −チアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシン（0.36ｇ、 20％）をフォームとして（カラムクロマトグラフィーのあとで）得ることにより調製した；¹H NMR （DMSO-d₆）δ1.37（3H,d,-CHCH ₃），3.4-3.73（2H,m,5′_aおよびH-5′_bおよび- CH₂-S-），3.94（1H,q,H-4），4.13（1H,q,H-3′），4.52（1H,q,H-2′），4.71 （1H,m,-CHCH₃），5.06（1H,t,5′-OH），5.22,5.50（2H,2d,2′-および3′-OH ），5.83（1H,d,H-1′），7.33，7.42（3H,dt,Ar-H），7.91（2H,d,Ar-H），8.4 1（1H,s,H-2），8.47（1H,d,-NH）．HPLC保持時間18.99分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。例27 ２−クロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−〔５−フェニル−（１，２，４−トリアゾール −３−イル）〕チオ−２−プロピル｝アデノシン表題化合物を、例１に記載した如く方法Ａに従い、３−〔（Ｒ）−２−アミノ −１−プロピルチオ〕−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール塩酸塩〔２− 〔（Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル〕アミノ−１−プロパノール（2.0 ｇ、11.4mmol）および３−メルカプト−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール（2.0ｇ、11mmol）を用いて例１で記載した如くミツノブ反応により次いで酸性加水分解により調製〕（0.50mg，1.8mmol）を、９−（２，３，５−トリ −Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（0.75ｇ、1.7mmol）と反応させ、次いでメタノール中のナトリウムメトキシドを用い精製された２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（５−フェニル−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−２−プロピル〕アデノシンの脱アシル化を行って表題の２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−〔５−フェニル− （１，２，４−トリアゾール−３−イル）〕チオ−２−プロピル〕アデノシン（ 0.2lｇ、24％）をフォームとして（カラムクロマトグラフィーのあとで）得ることにより調製した；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.34（3H,d,-CHCH ₃），3.37-3.70（4H, m,-CH₂-,H-5′_aおよびH-5′_b），3.95（1H,q,H-4），4.13（1H,t,H-3′)，4.53 （1H,t,H-2′），4.59-4.69（1H,m,-CHCH₃），5.07（1H,t,5′-OH），5.22，5.5 0（2H,2d,2′-および3′-OH），5.83（1H,d,H-1′），7.43-7.54（3H,m,Ar-H），7.90，8.0（2H,m,Ar-H），8.40（1H,s,H-2），8.42（1H,d,-NH），HPLC保持時間14.5分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。 C₂₁H₂₃ClN₈O₄S．1.0H₂O．0.15C₇H₁₆ 理論値 C，48.0；H，5.0；N，20.3.測定値：C，48.2；H，4.8；N,20.2％．例28 Ｎ−〔（Ｒ）−２−（２−ベンゾチアゾリルチオ）−１−エチル〕−２−クロロアデノシン２−（２−ベンゾチアゾリルチオ）エチルアミン二塩酸塩を、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドと２−メルカプトベンゾチアゾールとの間のミツノブ反応、その後のヒドラジン水和物との反応による、標準合成工程によって調製した。このアミン二塩酸塩（0.52ｇ、2.11mmol）を、９−（２，３，５−トリ− Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（ 0.79ｇ、 1.7mmol）と反応させ、次いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドを用い精製した２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−〔（Ｒ）−２ −（２−ベンゾチアゾリルチオ）−１−エチル〕−２−クロロアデノシンの脱アシル化を行い、カラムクロマトグラフィー後、フォームとして表題のＮ−〔（Ｒ）−２−（２−ベンゾチアゾリルチオ）−１−エチル−２−クロロアデノシンを得た；¹H NMR（DMSO-d₆）δ3 .54-3.60および3.64-3.71（4H,m,H-5′_aおよびH-5′_bおよび-CH₂-），3.42（2H, q,-CH₂-），3.96（1H,d,H-4′），4.15（1H,q,H-3′），4.52（1H,q,H-2′），5 .08（1H,t,5′-OH），5.22，5.51（2H,2d,2′-および3′-OH），5.85（1H,d,H-1 ′），7.38，7.48（2H,2t,Ar-H），7.85，8.02（2H,2d,Ar-H），8.43（1H,s,H-8 ），8.68（1H,t,N-H）．HPLC保持時間18.5分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。例29 Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン２−〔（Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニルアミノ〕−１−プロパノールを、（Ｒ）−２−（第三ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−プロパノールから、フタルイミドとのミツノブ反応、次いでヒドラジン水和物との反応による標準合成工程により調製した。このアミン（0.52ｇ、3.0mmol）および２−クロロベンゾチアゾール（0.76ｇ、4.5mmol）をジオキサン（20ml）に溶解し次いでトリエチルアミン（0.76ｇ、45mmol）を導入した。反応混合物を50℃で18時間加熱し、蒸発させ次いでヘプタン／酢酸エチル（10：3）を用いて溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オイルとして２−〔（Ｒ）−２−（Ｎ− 第三ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−プロピルアミノ〕−ベンゾチアゾール（0.09ｇ、10％）を得た；TLC R_f 0.3l〔SiO₂：ヘキサン／酢酸エチル〕。２〔（Ｒ）−（２−アミノ−１−プロピル）アミノ〕ベンゾチアゾール三塩酸塩（0.065ｇ、70％）、m.p．226-226℃を、６Ｎ塩酸および酢酸エチル（２ml）の混合物中で加水分解することにより引き続き得た、手順は例１に記載した。この２−〔（Ｒ）−（２−アミノ−１−プロピル）アミノ〕−ベンゾチアゾール三塩酸塩（0.06ｇ，0.19mmol）を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（0.127ｇ、1.2mmol）と反応させ、次いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドを用い（２′および３′−アセチル基を除去するため）次いでエタノール中エチルアミンを用い精製した２′，３′，５′−トリ−Ｏ− アセチル−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシンを脱アシル化して表題のＮ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン（0.027ｇ、 29％）をフォームとして（カラムクロマトグラフィー後）得た；¹H NMR（DMSO-d₆ ）δ1.25（3H,d,-CHCH ₃），3.52-3.70（4H,m,H-5′_a，H-5′_bおよび-CH₂-），3 .94（1H,q,H-4′），4.12（1H,q,H-3′），4.52（1H,q,H-2′），4.53-4.62（1H ,m,-CHCH₃），5.07（1H,t,5′-OH），5.22，5.48（2H,2d,2′-および3′-OH）， 5.84（1H,d,H-1′），7.01，7.22（2H,2t,Ar-H），7.43，7.66（2H,2d,Ar-H）， 8.14（1H,t,N-H），8.41（1H,s,H-8），8.44（1H,d,N-H）．HPLC保持時間10.7分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。例30 Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリルスルホニル）−２−プロピル〕−２ −クロロアデノシン２−〔（Ｒ）−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−プロピルスルホニル〕ベンゾチアゾールを、２−〔（Ｒ）−２−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−プロピルチオ〕ベンゾチアゾール（例５参照）（0.55ｇ、1.7mmol）をモンモリロン石支持体上の「オキソン（Oxone）」で酸化することによって調製した。スルホニルおよびスルフィニル誘導体の混合物を得、次いで２−〔（Ｒ）−２ −（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−プロピルスルホニル〕ベンゾチアゾールを単離し、次いでカラムクロマトグラフィー処理した。脱保護を、酢酸エチル中塩化水素を用い標準条件下で行った。得られた２−〔（Ｒ）−２− アミノプロピル−１−プロピルスルホニル〕ベンゾチアゾール塩酸塩（0.088ｇ、0.4mmol）を、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（0.18ｇ、0.4mmol）と反応させ、次いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドを用い、精製された２′，３′ ，５′−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）スルホニル−２−プロピル〕−２−クロロアデノシンの脱アシル化を行い、表題のＮ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）スルホニル−２−プロピル〕−２ −クロロアデノシンをフォームとして（カラムクロマトグラフィーのあとで）得た；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.83（3H,d,-CHCH ₃），3.55，3.66（2H,ABX,H-5′_aおよびH-5′_b），3.96（1H,q,H-4′），4.17（1H,q,H-3′），4.59（1H,q,H-2′），5.08（1H,t,5′-OH），5.24，5.68（2H,2d,2′-および3′-OH），5.95（1H,d, H-1′），7.34，7.47（2H,2t,Ar-H），7.84，8.01（2H,2d,Ar-H），8.14（1H,t, N-H），8.71（1H,s,H-8）．HPLC保持時間13.5分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。例31 ５′−Ｏ−アセチル−２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−アデノシンメタノールに溶解したナトリウムメトキシドを用い、精製された２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（６−エトキシ− ２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシン（例１９に記載）の部分脱アシル化により、表題の５′−Ｏ− アセチル−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ− ２−プロピル〕−２−クロロアデノシン（0.070ｇ、18％）をフォームとして（カラムクロマトグラフィーのあとで）得た；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.34-1.41（6H ,m,-CH₂CH ₃および-CHCH ₃），2.03（3H,s,-COCH₃），4.60（1H,q,H-2′），4.68 （1H,m,-CHCH₃），5.42，5.62（2H,2d,2′-および3′-OH），5.86（1H,d,H-1′ ），7.04（1H,dd,Ar-H），7.57，7.72（2H,2d,Ar-H），8.38（1H,s,H-8），8.52 （1H,d,N-H）．HPLC保持時間25.6分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（ 0.1％TFAを含有）〕。 C₂₄H₂₇ClN6₈O₆S₂．0.5H₂O．0.2C₇H₁₄ 理論値 C，48.9;H，5.0；N，13.5.測定値：C，48.7；H，4.9；N,13.4％．例32 ５′−Ｏ−アセチル−２−クロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−〔５−フェニル−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）〕チオ−２−プロピル｝−アデノシンメタノールに溶解したナトリウムメトキシドを用い、精製された２′，３′，５′−トリ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−〔５−フェニル− （１，２，４−トリアゾール）−３−イル〕チオ−２−プロピル｝アデノシン（例２７に記載）の部分脱アシル化により、表題の５′−Ｏ−アセチル−２−クロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−〔５−フェニル−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）〕チオ−２−プロピル｝アデノシン（0.035ｇ、8％）を、カラムクロマトグラフィーのあとでフォームとして得た；¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.34（3H,d,-CHCH ₃ ），2.02（3H,s,-COCH₃），4.53-4.68（2H,q,H-2′および-CHCH₃），5.40，5.61 （2H,2d,2′-および3′-OH），5.86（1H,d,H-1′），7.38-8.01（5H,3m,Ar-H），8.37（1H,s,H-2）．HP LC溶出時間16.9分〔公配溶出、20−80％アセトニトリル／水（0.1％TFAを含有）〕。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者シェアルダウン，マルコルムデンマーク国，デーコー―2765 スメルム，ビオルハベン 33 (72)発明者ハンセン，アンケルヨンデンマーク国，デーコー―2920 シャルロッテンルンド，エングバックバイ 20

Claims

【特許請求の範囲】 1．次式（Ｉ）：（式中、Ｘはハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ又はジ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノであり；Ｒ¹はＨ、又は直鎖もしくは分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はトリフルオロメチルであり；Ｒ⁴はＨ又は直鎖もしくは分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；又はＲ¹およびＲ⁴は共に一緒になってシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成し；ＹはＯ，Ｓ，SO₂，Ｎ−Ｈ又はＮ−アルキルであり；Ｒ⁵は次式（ＸＩ）又は（ＸII）：（式中、Ａは−NH−，−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｂは−CH−又は−NH−であり；Ｃは−CH−又は−Ｎ−である）で表わされる基であり、これは所望によりＲ⁸（これはＨ、フェニル、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ又はハロゲンである）により置換されることができる；Ｒ⁶は水素、ベンゾイル又はＣ₁−Ｃ₆アルカノイルであり、そしてＲ⁷は水素、ベンゾイル又はＣ₁−Ｃ₆アルカノイルである）で表わされる化合物又はその医薬として許容し得る塩。 2．Ｒ⁵が式（ＸＩ）の基である、請求の範囲第１項記載の化合物。 3．Ｒ⁵が式（ＸII）の基である、請求の範囲第１項記載の化合物。 4．Ｂが−Ｎ−である、請求の範囲第１項記載の化合物。 5．Ａが−Ｓ−である、請求の範囲第４項記載の化合物。 6．Ａが−Ｓ−でありそしてＸがハロゲンである、請求の範囲第１項記載の化合物。 7．Ｙが−Ｓ−であり、Ｒ⁶が水素でありそしてＲ⁷が水素である、請求の範囲第６項記載の化合物。 8．ＸがClである、請求の範囲第７項記載の化合物。 9．次の群：２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシン、２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（１−メチル−２−イミダゾリル）チオ−２ −プロピル〕アデノシン、２−クロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−〔５−メチル−（１，３，４− チアジアゾール−２−イル）〕チオ−２−プロピル｝アデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾオキサゾリル）チオ−２−プロピル〕−２− クロロアデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン、Ｎ−〔（Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−ブロモアデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−メチルアデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−メチルチオアデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−（ジメチルアミノ）アデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−（エチルアミノ）アデノシン、２−アミノ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−フルオロアデノシン、Ｎ−〔（Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−１−プロピル〕−２−クロロアデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−ブチル〕−２−クロロアデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−３−メチル−２−ブチル〕−２−クロロアデノシン、Ｎ−〔３−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−１，１，１−トルフルオロ−２− プロピル〕−２−クロロアデノシン、トランス−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロペンチル〕− ２−クロロアデノシン、シス−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロペンチル〕−２− クロロアデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（６−アミノ−２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−クロロアデノシン、２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシン、２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）チオ −２−プロピル〕アデノシン、２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−チエニル）チオ−２−プロピル〕アデノシン、２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール− ３−イル）チオ−２−プロピル〕アデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾイミダゾリル）チオ−２−プロピル〕−２− クロロアデノシン、２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（４−フェニル−２−チアゾリル）チオ−２ −プロピル〕アデノシン、２−クロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−〔５−フェニル−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−２−プロピル〕｝アデノシン、Ｎ−〔２−ベンゾチアゾリル）チオ−１−エチル〕−２−クロロアデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−プロピル〕−２− クロロアデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）スルホニル−２− プロピル〕−２−クロロアデノシン、５′−Ｏ−アセチル−２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（６−エトキシ−２− ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−アデノシン、５′−Ｏ−アセチル−２−クロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−〔５−フェニル−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）〕チオ−２−プロピル｝−アデノシン、〔１Ｓ，トランス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロブチル〕−２−クロロアデノシン、〔１Ｒ，トランス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロブチル〕−２−クロロアデノシン、〔１Ｓ，シス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロブチル〕−２−クロロアデノシン、〔１Ｒ，シス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロブチル〕−２−クロロアデノシン、〔１Ｓ，トランス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロヘキシル〕−２−クロロアデノシン、〔１Ｒ，トランス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロヘキシル〕−２−クロロアデノシン、〔１Ｓ，シス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロヘキシル〕−２−クロロアデノシン、〔１Ｒ，シス〕−Ｎ−〔２−〔（２−ベンゾチアゾリル）チオ〕シクロヘキシル〕−２−クロロアデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕−２−メトキシアデノシン、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）オキシ−２−プロピル〕−２− クロロアデノシン又は２−クロロ−Ｎ−〔（Ｒ）−１−（６−ヒドロキシ−２−べンゾチアゾリル）チオ−２−プロピル〕アデノシンから選ばれる、請求の範囲第１項記載の化合物又その医薬として許容し得る塩。 10．前記式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、ａ）次式（II）：（式中、Ｘは先に定義した意味を有し、Ｌは脱離基であり、そしてＲ²およびＲ³ は同一でも異っていてもよくそして水素、ベンゾイル−、Ｃ_1-6アルカノイル− を表わす）の化合物を、次式（III）：（式中、Ｒ¹，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味を有する）のアミン誘導体と反応させ本発明の化合物（ここで式（Ｉ）におけるＲ⁶およびＲ⁷は同一でも異っていてもよく、そして水素、ベンゾイル−、Ｃ_1-6−アルカノイル−を表わす）を形成するか、又はｂ）次式（II）：（式中、Ｘは先に定義した意味を有し、Ｌは脱離基でありそしてＲ²およびＲ³は同一でも異っていてもよくそして水素、又はベンゾイル−、ｐ−トルオイル−、Ｃ₁−Ｃ₈−アルカノイル、トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルである）の化合物を、次式（III）：（式中、Ｒ¹，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味である）のアミン誘導体と反応させ次式（IV）：（式中、Ｘ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味である）の化合物を形成し、次いで式（IV）の化合物を適当な脱保護剤、例えばメタノール性アンモニア、アルコール中アルカリ金属カーボネート又はフッ化テトラアルキルアンモニウムと反応させ本発明の化合物（ここで式（Ｉ）中のＲ⁶およびＲ⁷は水素である）を形成するか、又はｃ）次式（Ｖ）：（式中、Ｌ，Ｒ¹，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味を有しそしてＲ²およびＲ³ は独立に水素、ベンゾイル−又はＣ_1-6アルカノイル−である）で表わされる化合物を求核剤XH（ここでＸはＣ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ又はＣ_1-6アルコキシである）と反応させ本発明の化合物を形成するか、又はｄ）次式（Ｖ）：（式中、Ｌ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味を有する）の化合物を求核剤XH（ここで、ＸはＣ_1-6アルキルアミノ又はＣ_1-6アルコキシである）と反応させ、次式（IV）：（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味を有し、そしてＸはＣ_1-6アルキルアミノ又はＣ_1-6アルコキシである）の化合物を形成し、次いで式（IV）の化合物を適当な脱保護剤例えばメタノール性アンモニア、アルコール中のアルカリ金属カーボネート又はフッ化テトラアルキルアンモニウムと反応させ本発明の化合物（ここで式（Ｉ）中のＲ⁶およびＲ⁷は水素である）を形成するか、又はｅ）次式（VI）：（式中、Ｂは（ここで、Ｙ，Ｒ¹，Ｒ⁴、およびＲ⁵は先に定義した意味である）であり、そしてＲ²およびＲ³は水素、ベンゾイル−又はＣ_1-6アルカノイル−である）の化合物をジアゾ化剤、例えば３−メチルブチルニトリットと反応させジアゾ −中間体を形成しこれは更に本発明の化合物に基−Ｘを導入するためクロロホルム、テトラクロロエタン、トリメチルシリルクロリド、ブロモホルム又はフルオロホウ酸と反応させることができるか、又はｆ）次式（VI）（式中、Ｒ²およびＲ³は先に定義した意味を有し、そしてＢは（式中、Ｙ，Ｒ¹，Ｒ⁴，Ｒ⁵は先に定義した意味を有する）である）の化合物をジアゾ化剤例えば３−メチルブチルニトリットと反応させ次式（IV）（式中、Ｘ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味を有する）の化合物を形成し、次いで式（IV）の化合物を適当な脱保護剤例えばメタノール性アンモニア、アルコール中のアルカリ金属カーボネート又はフッ化テトラアンモニウムと反応させ本発明の化合物（ここで式（Ｉ）中のＲ⁶およびＲ⁷は水素である）を得るか、又はｇ）次式（VI）：（式中、Ｂは先に定義した意味を有する脱離基Ｌであり、そしてＲ²およびＲ³は水素、ベンゾイル−又はＣ_1-6アルカノイル−である）の化合物をジアゾ化剤、例えば３−メチルブチルニトリットと反応させ中間体を形成し、これは更に次式（II）：（式中、Ｘ，Ｌ，Ｒ²およびＲ³は先に定義した意味を有する）の化合物に基−Ｘを導入するためクロロホルム、テトラクロロエタン、トリメチルシリルクロリド、ブロモホルム又はフルオロホウ酸と反応させることができ、次いで式（II）の化合物を次式（III）：（式中、Ｒ¹，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味を有する）のアミン誘導体と反応させ本発明の化合物を形成するか、又はｈ）次式（VI）：（式中、Ｂは先に定義した意味を有する脱離基Ｌであり、そしてＲ²およびＲ³は先に定義した意味を有する）の化合物をジアゾ化剤、例えば３−メチルブチルニトリットと反応させ中間体を形成し、これは更に次式（II）：（式中、Ｘ，Ｌ，Ｒ²およびＲ³は先に定義した意味を有する）の化合物に基−Ｘを導入するためクロロホルム、テトラクロロエタン、トリメチルシリルクロリド、ブロモホルム又はフルオロホウ酸と反応させることができ、次いで式（II）の化合物を次式（III）：（式中、Ｒ¹，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味を有する）のアミン誘導体と反応させ次式（IV）：（式中、Ｘ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味を有する）の化合物を形成し、次いで式（IV）の化合物を適当な脱保護剤、例えばメタノール性アンモニア、アルコール中アルカリ金属カーボネート又はフッ化テトラアルキルアンモニウムと反応させ本発明の化合物（ここで式（Ｉ）中のＲ⁶およびＲ⁷は水素である）を形成するか、又はｉ）次式（II）：（式中、Ｘは先に定義した意味を有し、Ｌは脱離基であり、そしてＲ²およびＲ³ は同一でも異っていてもよくそしてベンゾイル−又はＣ_1-6アルカノイルである）の化合物を次式（III）：（式中、Ｒ¹，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味を有する）のアミン誘導体と反応させ、次式（IV）：（式中、Ｘ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味を有する）の化合物を形成し次いで式（IV）の化合物を、試剤、例えばメタノール性アンモニア、アルコール中アルカリ金属カーボネート又はフッ化テトラアルキルアンモニウムを用いて脱保護し本発明の化合物（ここで式（Ｉ）中のＲ⁶ はベンゾイル又はＣ_1-6アルカノイルである）を形成するか、又はｊ）次式（Ｖ）：（式中、Ｌ，Ｒ¹，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味を有しそしてＲ²およびＲ³ は同一でも異っていてもよく、ベンゾイル又はＣ_1-6アルカノイルを表わす）の化合物を、求核剤XH（式中、ＸはＣ_1-6アルキルアミノ又はＣ_1-6アルコキシである）と反応させ次式（IV）：（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味を有し、そしてＸはＣ_1-6アルキルアミノ又はＣ_1-6アルコキシである）の化合物を形成し、次いで式（IV）の化合物を試剤、例えばメタノール性アンモニア、アルコール中アルカリ金属カーボネート、アルコール中アルカリ金属アルコキシド又はフッ化テトラアルキルアンモニウムを用いて脱保護し本発明の化合物（ここで式（Ｉ）中のＲ⁶はベンゾイル−又はＣ_1-6アルカノイル−である）を形成するか、又はｋ）次式（VI）：（式中、Ｒ²およびＲ³は同一でも異っていてもよく、ベンゾイル又はＣ_1-6アルカノイルを表わし、そしてＢは、（ここで、Ｙ，Ｒ¹，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味を有する）の化合物をジアゾ化剤例えば３−メチルブチルニトリットと反応させ次式（IV ）：（式中、Ｘ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味である）の化合物を形成し、次いで式（IV）の化合物を試剤、例えばメタノール性アンモニア、アルコール中アルカリ金属カーボネート、アルコール中アルカリ金属アルコキシド、又はフッ化テトラアルキルアンモニウムを用いて脱保護し本発明の化合物（ここでＲ⁶はベンゾイル又はＣ_1-6アルカノイルである）を形成するか、又は１）次式（VI）：（式中、Ｂは先に定義した意味を有する脱離基Ｌであり、そしてＲ²およびＲ³は同一でも異っていてもよくそしてベンゾイル又はＣ_1-6アルカノイルである）の化合物をジアゾ化剤、例えば３−メチルブチルニトリットと反応させ中間体を形成し、これは更に次式（II）：（式中、Ｘ，Ｌ，Ｒ²および^R3は先に定義した意味を有する）の化合物に基−Ｘを導入するためクロロホルム、テトラクロロエタン、トリメチルシリルクロリド、ブロモホルム又はフルオロホウ酸と反応させることができ、次いで式（II）の化合物を次式（III）：（式中、Ｒ¹，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味を有する）のアミン誘導体と反応させ、次式（IV）：（式中、Ｘ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵は先に定義した意味である）の化合物を形成し、次いで式（IV）の化合物を試剤、例えばメタノール性アンモニア、アルコール中アルカリ金属カーボネート、アルコール中アルカリ金属アルコキシド、又はフッ化テトラアルキルアンモニウムを用いて脱保護し本発明の化合物（ここでＲ⁶はベンゾイル又はＣ_1-6アルカノイルである）を形成することを特徴とする、前記方法。 11．活性成分として請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩および医薬として許容し得る担体を含んでなる医薬組成物。 12．中枢神経系疾患の治療において使用するための医薬組成物であって、活性成分として請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩および医薬として許容し得る担体を含んでなる、前記医薬組成物。 13．１〜200 mgの活性成分を含有する経口用量単位形態にある、請求の範囲第11又は12項記載の医薬組成物。 14．中枢神経系疾患の治療を必要とするヒトにおける該中枢神経系疾患の治療方法であって、該疾患の軽減に有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物を該ヒトに投与することを特徴とする、前記方法。 15．中枢神経系疾患の治療を必要とする被験者における中枢神経系疾患の治療方法であって、該被験者に対し該疾患の軽減に対し有効な請求の範囲第１項記載の化合物の量を、その医薬組成物（この組成物中には該活性化合物は医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に存在する）の形で投与する工程を含んでなる、前記方法。 16．アデノシンレセプターを経由して治療できる中枢神経系疾患の軽減に対する医薬製品を製造するための請求の範囲第１項記載の化合物の使用。 17．血臓血管系の疾患の治療に対する医薬製品を製造するための請求の範囲第１項記載の化合物の使用。