PT95628A - Metodo de tratamento de perturbacoes de mobilidade gastrointestinal com composto de adenosina - Google Patents

Description

G. D . SEARLE ?/. CO · DE MOBILIDADE GASTROINTES-

TIVA "MÉTODO DE TRATAMENTO DE PERTURBAÇÕES TINAL COM COMPOSTO DE ADEMOSINA"

MEMÓRIA

RESUMO Q presente invento diz respeito a um método de tratamento de perturbações da mobilidade gastrointestinal de um mamífero, έ caracterisado por pela administração ao mamífero com necessidade de desse tratamento de uma quantidade terapeutica-,mente eficaz dentro de gama de dosagem de 0,1 a 1C*Ô mg/Kg de preferência de 10 a 3® mg/Kg de composto de adenosina substituída a N(6) da fórmula qeral

R4— N

ou um seu. sal farmaceuticamente aceitável

Antecedentes da invento

Este invento refere-se a um método de tratamento de perturbações da mobilidade gastrointestinal de um mamífera pela administração ao mamífero que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapêutica eficaz de um composto aqui revelado ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Os compostos aqui utilizados são compostos derivados de purina e adenosina. 0 método pode ser utilizado para tratar perturbaçSes da mobilidade gastrointestinal tal como α refluxo çastroesofageal, doenças caracterizadas por evacuação com atraso, ileus, síndroma do intestino irritado, e semelhantes. Descobriu-se que 05 compostos aqui revelados apresentam actividade proquinética gastrointestinal e são portanto, úteis no tratamento das perturbações gastrointestinais.

Alquns dos compostos revelados como sendo agentes proquinéticos gastrointestinais foram anteriormente descobertos por serem úteis como vasodilatadores cardiovascular/corenários, nibidores de agregação de plaquetas, reguladores de crescimento e agentes anti-neopiásticos. Alguns dos compostos anteriores apresentam actividade biologica tal como contractibi1 idade dos músculos lisos e actividade ciclase adenilato, actividade anti--hipertensiva, actividade anti-alérgica, actividade anti-lipoli-tica e actividade anti-hiper1ipémica. A patente japonesa 49/30396 de Kohjin Company Limited; patente japonesa 49/30395 também de Kohjin Company Limited; patente americana 3.901.876 de Schering; patente americana 3.551.409 de Boehrinqer Mannheim; patente americana 4.464.361 de Fujisawa Pharmaceutical Company Limited; e patente alemã 2139107 de Merck Patente 6mbH; descrevem a utilidade de vários derivados de adenosina como agentes cardiovasculares ou vasodilatadores coronárias, agentes anti-hipertensivos» agentes bradicârdicos ou agentes para o sistema nervoso centrai. A patente americana 4.340.739 de G.D. Ssarle & Co descreve actividade anti-hipertensiva para determinados derivados de adenosína. K. Kikuqawa, et al. descreve em J. Carbohvdrates, Nuplsosides, Muc1eotides, 5, 47 <1976) que determinados derivados de adenosína tem utilidade como agentes de crescimento, agentes antineoplAstico, e exibem actividade citoquinina. Η. P. Baer descobriu aue determinados derivados de adenosína elidem contractibilidade dos músculos lisos e actividade ciclase adenilato em estudos in vitro, Can J. of PhvsioloQy Pharmacol. 63, 53 (1985). A patente americana 4.7€’4.3Β1 de Boehrinqer Mannheim descreve que determinados derivados de adenosína que exibem actividade anti-alérqica podem ser usados como agentes anti-alér— gicos. A patente europeia 0€>61001A1 de Yamasa iâhovu descreve que determinados derivados de adenosína exibem actividade anti--alérgica. A patente americana 3.851.956 de Boehrinqer Mannheim descreve que determinados derivados de adenosína exibem actividade anti-lipolítica e actividade anti-hiperlipémica.

SIJMÁRID DO INVENTO 0 presente invento está relacionado com um método de -4- -4- tratamento de perturbações da mobilidade gastrointestinal pela admnistração a um mamífero que necessite de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto com a fórmula -v·) R4—^R3

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OH OH em que cada haleqénio, piperazino, por alquilo. hidro:<ilo, piperidino, substituído R, e é independeutemente hidroqénic, alquilo, fenilo, alcoxi, morfolino, feno:-;i, t.iofeno:;i ou amino opc ionalmen te arai quilo, ou fenilo; em que cada R-, pode independentemente ser hidrogénio ou alquilo inferior; em que X pode ser alquileno de cadeia linear, ramificada ou cíclico com desde 1 a 1€> átomos de carbono; e em que R^ pode ser opcionalmente substituído por imidazole-l-ilo, imidazol-2-ilo, ••'1 imidazol-4-ilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazo- lilo, hidro^ialquilo, dihidroxialquila, alco:<i alquilo, e dialco-;cialqui lo,

que λ pode ser uma ligação de valência e pode ser -6- Ν

Μ)

l^ÊÈÈêÂ

sm aue alquila cada Rc- e R^ pode aralauilo, fenila, e ser independer· temente hidrogénio, opcionalmente fenilo substituído e arai quilo; e sm aue cada Ry pode ser independentemente hidrogénio, alquilo, aralquilo, arilo, ciano ou nitro; em que cada Rg pode ser inoeuertdentemente hidrogénio, alquilo, aralquilo, arilo ou acilo; sm que cada R0 pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcanoiloxi inferior e bensoiloxi; em que cada R. pode ser indeoertden temen te hidrogénio, halogénio,

J. -V hidroxi, alcoxi interior, alcanoi loxi inferior, benzoiloxi, alquila inferior S(0) , sulfonamida, trifluorometilo, alquilo inferior, amino, mono- ou dialquilamina inferior, nitro au sulfidrilo; sm que cada R^ pode ser indep&ndentemente hidrogénio, hidroxi, halogénio, amino, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior; em que cada pode sre indeoertden temente hidrogénio, hidroxi, halogénio, amino, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; em que cada Rj-?, pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoilo inferior, nitro, amino, trifluorometilo, halogénio ou tomados em conjunto um grupo metilenodioxi; em que cada R14 pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, ou alquilo inferior; -9- em que cada pode ser mdependentemente alquilo inferior linear ou ramificado; alquilo em que cada R,, pode ser 1 íj .inferior, alco;<i inferior. independentemente hidroqénic cu alcanoiloxi inferior; hidroxi,, inferior em que cada R ^ pode ser independentemente hidrogénio, alcoxi inferior, alquilo inferior, amina, monoalquilo amino, dialquilo inferior amina, nitra ou. halogénio; sm que cada R^g pode ser independentemente hidrogénio, alquila inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoilo inferior, nitro, trif luorotneti lo, halogénio, amino, monoalquilo inferior amino, dialquilo inferior amino, ou tomados em conjunto são um grupo meti .1 enodiax i ; em que caca pode ser independentemente hidrogénio, alquila inferior ou alcanciio inferior; em que cada pode ser indeoendentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, carbealcoxi inferior, cu alcanoiloxi inferior;

em que V pode ser uma ligação de valência, 0, S(0) , NR na qual R d é H, alquila inferior, alcanoilo inferior ou benzoilo, ou -CH=CH-em que M pode ser G, S, S0 ou S0o; em que Z pode ser -C<CHT>, ~CH0-, -CRU-CH-,- ou -CH=CH- —* ΐΐ jí.

em que A pode ser uma ligação de valência, Q, S : ch_> ) r

H

Cl-U Γ < CH,,)

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H em que cada Ar pode ser independentemente <1) fenilo, <2> 1- ou 2-naftalenilo, (3) 2- ou 3-1leni lo, (4? 2- ou 3-furanilc, (5) 2-, 4-, ou 5-tiazilo (6) 2-, em que cada um dos <1), 3-, ou 4-piridilo, ou (7) 2-pirimidilo (2), (3), (4), (5) , U>) ou (7) é não substituído ou substituído por pelo menos um alquilo inferior, halogénio, trif luorometi lo, hidroxi, alco;:i inferior, acilo:<i inferior, amino, N-monoalquila inferior ou N,N-dialquilamina inferior, tioalquilc- inferior, alquilo inferior sulfonilo, ou nitro; ou em que m pode ser em que n pode ser um inteiro desde Θ até 4; em que p pode ser um inteiro desde 1 até 4; em que q pode ser um inteiro desde 0 até 2; em que r pode ser um inteiro desde 0 até 3; em que s pode ser 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável -11- -11- ΞΝΤΟ -SCRIQSG bETALfiADA Dí □ invento tio respeito a um método para o tratamento de perturbações da 'mobilidade aastrointestinalem mamíferos que necessitem de tal tratamento, pela ad.unistracàa ao refertido inamífero de u.ma Quantidade t.eraoeut icamert te efectiva de um composto de fórmulas Rí—

hidroxilo, oiperidino, substituído em que cada e é independer! temente hidrogénio, halogénio, alquilo, fenilo, alccixi, morfolino, piperazino, fenoxi, tiofsnoxi ou amino opcionalmente aor alquilo, aralquilo, ou. fenilo; em que cada R-* pode independentemente ser hidrogénio ou alquilo i riferior; em que X pode ser alquileno de cadeia linear, ramificada ou ciclico com desde 1 a lô átomos de carbono; e em que pode ser opcionalmente substituído por im.idazale-i-i la , imidaza 1 -2-ila, imidazol-4-i lo, pirrolinilo, pirrol idirvi lo, piperidinilo,

tiaζα 1 i I ο, hid ro:·; xa 1 qui 1 o, d i a 1 c o ;< i a i q u. i 1 q , dihidro;·: xalqui lo , alco;u alquila, e

em que X pode ser uma ligação de valência e R pode ser ·|

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em que cada R,. e pode ser independer, temente hidrogénio., alquilo, araiauilo, fenilo, e opoionalmente fenilo substituído e aralquilo; e em pue cada Fu pode ser independemtemente hidrogénio, alquilo, aralquilo, arilo, ciano ou nitro; em que cada Rg pode ser indeoendentemente hidrogénio, alquilo, aralquilo, arilo ou acilo; em aus cada R0 pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo interior, alcanciloxi inferior e benzoiloxi; em aue cada R1 oode ser indeoenòentemente hidrogénio, halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiioxi inferior, benzoilo;<i, alquilo inferior S(G) , sulfonamida, trifluorometilo, alquilo d inferior, amino, mono- ou d.i.a lqui lamino inferior, nitro ou suIfidrilo; em que cada pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, haloqenio, amino, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior; em que cada oode sre halogénio, amino, trifluarometila; nitro, indeaeodentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior ou em que cada Rp pode ser independentemente hidroqénio, alquilo interior, alcoxi inferior, hidroxi, alcancilo inferior, nitro, amino, trifluorcmstilo, halogénio ou tomadas em conjunto um grupo meti ienodioxi; em que cada pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, ou alquilo inferior; em que cada R pode ser independentemente alquilo inferior

i vJ linear ou ramificado; alquilo hidroxi, inferior em que cada R, , oode ser independentemente hidroqénio, .inferior, alcoxi inferior, ou alcanoiloxi inferior; em que cada alcoxi inferior, amino, dialquilo sm que cada inferior, alcoxi trifluorometi 1 o, dialquilo inferi poae ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, amino, monoalquilo inferior amino, nitro ou halogénio; pode ser independentemente hidrogénio, alquila inferior, hidroxi, alcanoilo inferior, nitro, halogénio, amino, monoalquilo inferior amino, r amino, ou tomados em conjunto são um grupo metilenodioxi; em que cada R^<-, pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; em que cada R-^ oode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, carboalcoxi inferior, ou alcanoiloxi inferior; em que Y pode ser uma ligação de valência, □ , S(0)^, NR na qual R é H, alquila inferior, alcanoilo inferior ou benzoilo, íCH7)c, ou -CH=CH-em que M pode ser G, S, SO ou SG0;

em que Z pode ser -C (CH-y)-,-, -CH-.-OU- ou -CH=CH-em que A pode ser uma ligação de valência, G, S -17- Η (ChU) 2 Ρ 1 ί *Η ) ' 72' ρ Η (CH^) Ia Ρ Η

em que cada Ar pode ser independentemente (1) fenilo, <2) 1-) 2-nafta leni lo, (3) 2- ou 3-tienilc, (4) 2- ou 3-furanilo, <5> 4-, ou 5-tiazilo íó) 2-, 3-, ou 4—piridilo, ou (7) 2-pirimidilo em que cada um dos ¢1), ¢2), (3'), ¢4), (5), (6) ou ¢7) é não substituído ou substituída por pela menos um alquilo inferior, halogénio, trif kicrcmstilo, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi inferior, amino, M-monoalquilo inferior ou N,N-dialquilamino inferior, tioalquilo inferior, alquilo inferior sulfoniio, ou nitro; em que m pode ser 2 ou 3; em que n pode ser um inteiro desde 0 até 4; em que p pode ser um inteiro desde 1 até 4; em que q pode ser um inteira desde & até 2; em que r pode ser um inteire desde até 3; em que s pode ser 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável -18-

Um método preterido para o tratamento da mobilidade gastrointestinal é consequido pela administração a um mamífero necessitado de tal tratamento de uma quantidade teraoeuticamente afectiva de um composto oe fórmulas

-18- R4—^r3 N

em que cada R ^ e é indeoendentemente hidrogénio, hidroxilo, haloqénio, alquilo, fenilo, alcoxi, morfolino, piperidino, piperazino, fenoxi, tiofenoxi ou amino opcionalmente substituído por alquilo, aralquilo, ou fenilo; em que cada R^. pode independentemente ser hidrogénio ou alquila inferior; em que X pode ser alquileno de cadeia linear, ramificada ou ciclico com desde 1 a lô átomos de carbono; e em que R^ pode ser opcionalmente substituído por imidazole-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazo-lilo, hidrcxialquilo, dihidroxialquilo, alcoxi alquilo, e dialca-xialqui1 o, -19- -19-

QLi um seu sal farmaceuticamente aceitável e em que Re-, R,„ R-. e m sáo coma anteriormente definidos.

Outro método preferido de tratamento das perturbações da mobilidade gastrointestinal é conseguido pela administração a

Um mamífero neccs eficaz de um compo í tado to com de tal tratamento de a. fórmula: uma quan t. idade R4—/R3

em que cada R^ e R,-, é independentemente hidrogénio nalogénio, alquilo, fenilo, alcoxi., morfolino, piperazino, fenoxi, tiofenoxi ou amino opcionalmente por alquilo, aralquilo, ou fenilo; em que cada R^. pode mdependentemente ser hidreqéni inferior; am que X pode ser uma ligação oe valência e R^ pode hidroxilo, piperidino, substituído ou alquilo er

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·-✓ -24- em que R, pode ser indeoendsntement.e hidrogénio, alquilo, arai-quilo, feniio, e feniio opcionalmente substituído e araiquilo; e em que cada Rg pode ser independentemente hidrogénio, alquilo, araiquilo, arila ou acilo; em que cada R^ pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcanoilcxi inferior e benzoilaxi s em que cada R ^ pode ser .independentemente hidrogénio, halogénio, hidroxi, alcDXi inferior, alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alquilo inferior S(0> , sulfonamida, trif 1 uctroinoti lu, alquilo inferior, amirto, mono- ou dialquilamino inferior, nitro ou sulfidrilo; em que cada pode ser independentemente hidrogénio, alquilo .inferior, hidroxi cu alcosi inferior; em que cada R^,-> pode ser .independentemente hidrogénio, hidroxi, halogénio, amino, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trif1uorometilo; sm que cada pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcnxi inferior, hidroxi, alcanoilo inferior, nitro, amino, tri f luorometi 1 o, halogénio ou. tomados em conjunto um qrupo meti 1encdioxi; em que cada pode ser independen temen te hidrogénio, hidroxi, ou alquilo inferior; em que cada Rjg pode ser independentemente alquilo inferior linear ou ramificado; em que cada inferior, a R16 lco* i pode ser inferior, inaepen:iantemente hidrogénio, ou alcanoi lo;·; i inferior; alquiΙα hidro:<i, inferior em que cada R^_, alc.o;-;i inferior, amino, diaiguilo pode ser indeqendentemente hidrogénio, alquilo inferior, amino, monoalquilo inferior amino, nitro ou haiogenia; em que cada R,_ pode ser independentemente hidroqénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoilo inferior, nitro, tnfluorometilo, halogénio, amino, monoalquilo inferior amino, dialquilo inferior amino, ou tomados em conjunto sSo um qrupo m2f i .i ãnodiox i ; em que cada pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou a1canoilo inferior; em que cada pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, carboalcoxi inferior, ou alcanoi1oxi inferior;

em que Y Dode ser uma iiaaçãc de valência, 0, S(0) , NR na qual R

H é H, alquilo inferior, alcanciilo inferior ou benzoilo, <CH„) , Qu i S' -CH=CH- em que M pode ser ‘3, S, S3 ou 30,-,; em que Z pode ser -C í CH.,.) , -CH,,-, -CH^-CH^,- ou -CH~CH~ em que A pode ser uma ligação de valência, 0, S,

6- C

t Η

Η Ρ

em que cada Ar pode ser indeqendentemente (1) fenilo, (2) 1- ou ’iaf ta 1 sni lo, (3) 2- ou 3-tienila, <4) 2- ou 3-furanilo, (5) 2- 4-, ou 5-tiariii;; (6) 2-, 3-, ou 4-oiridilo, ou. (7) 2-pirimidilo

substituída ou substituído oor oelo menos um alquilo inferior.

inferior, amino, N-rnonoal qui 1 o inferior ou M, N-dia 1 qui lamina inferior, tioalquilo inferior, alquilo inferior sulfonilo, ou nitro; em que n pode ser um inteiro desde Θ até 4; em que ρ oode ser um inteira desde 1 até 4;

em que q pode ser um inteiro desde tf até 2; em que r oode ser um inteiro desde tf até 3; em que s pode ser 1 ou 2; du um seu sal farmaceuticainente aceitável. um

Um outro método preferido para □ tratamento da mobilidade gastrointestinal é conseguido pela administração a

mamífero necessitado de tal tratamento de uma quantidade terapeu-ticamente efectiva de um composto de fórmula; -;y

em que cada R R4—^r3

é hidrogénio e -XR^ pode ser;

Ν

em que cada Rj e R^, ê independentemente hidrogénio, hidroxilo, nalogénio, alquilo, fenilo,alco::i, marfolino, tíiqeridino, pipera-cino, feno>íi, tiofonc;;i ou amino opcionalmente substituído por alquilo, aralquilo ou. fenilo.. em que cada Rg pode ser independeutemente hdroqeniD, alquilo, aralquilo, fenilo e fenilo opciona1 mente substituída e aralquilo; Q em que cada Rg pode ser independentemente hidrogénio, alquilo, aralquilo ou acilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -29-

Nas estruturas ou fórmulas anteriores a representação de uma liqação triangular a cheio representa uma ligação que se e:·;tende para fora a partir do plano do papel na qual está desenhada. De um maneira semelhante, a séries de tracejados de comprimento decrescente são utilizadas para para representar uma ligação que se eKteo.de abaixo do plano do papel na qual a estrutura está desenhada. Uma ligação desenhada como uma linha ondulada representa que qualquer configuração pode estar presente. Uma ligação desenhada perpendicularmente ao meio da ligação representa que a ligação pode ser a qualquer átomo de carbono adjacen te.

Nas fórmulas estruturais, a linha tracejada representa uma ligação opcional entre dois átomos. Por exemplo, as linhas a cheio e a. tracejado (uma linha recta e acima uma série de de linhas tracejadas do mesmo comprimanto) indicam indicam que a ligação pode ser uma ligação simples eu uma ligação dupla entre os dois átomos»

Os compostos que apresentam utilidade nos métodos aqui descritosnâo são limitadas por qualquer configuarção estereoquí-mica para a cadeia lateral N-(6). Ambos os isómeros cis e trans, quando possíveis, estão dentro do âmbito do invento e podem ser utilizados no método aqui descrito. Adicionalmente, isómeros geométricos, diasteroisómeros e enantiómeros estão também dentro do âmbito do método aqui descrito. 0 termo '‘alquilo inferior" como aqui usado significa alquilos de cadeia linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono. O termo "arilo" com aqui usado significa fenilo ou fenilo substituído.

0 termo 11 tioteniIo" como aqui usado significa o grupo que tem uma estrutura

0 termo !Isais farmacsuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido com ácidos convencionais que incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico e ácidos orgânicos tais como ácido etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluencssuifónico, citríco, succínica, tartári ca, láctico, acético e semelnantes. (ver por exempla "Pharmaceutical Salts" , J. Pbar;;.. Sei (1977) 66 (1):1-19). Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos também incluem sais de amómio quaternário. Exemplas de tais sais incluem sais com comoostos tais como R_,-Y em que R_ é C ^ alquilo. fenilo-—C, , alquilo, ou ^ cic1oalauila, e Y é um anião de um ácida. Exemplos aorooriados de Rv incluem metilo, etilo e n- e iso-pro-pilo; e bencilo e fenil etilo. Exemplos aprooriados de Y incluem haletos tais como cloreto, brometo s iodeto.

Ds sais de adição de ácidos podem ser preoarados dissolvendo a base livre numa sdução aquosa ou numa solução aquosa alcoólica ou noutros solventes apropriados contendo o ácido apropriado a isolando o sal por evaporação do solvente, ou por reacção da base livre e ácido num solvente orgânico, caso em que o sal á separada directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.

Sais as amónia; auaternár ic; oodem sar preparados cior rsac;âo cia base livre com um haieto orgânico apropriado como anteriorme.ats descrito. A rsacção pode ser sfsctuada num solvente tal como acetona, metanol, ctanol ou dimeti1formamida a temperatura ambiente ou a temperatura elevada com ou sem pressão. □s M-óxidcs :o composto podem ser formados de maneira convencional . N-óxidos do átomo de azoto do sistema de anel cíclico são produzidos por rsacção de um composto com um perácido orgânico, tal como ácido m-c.1 orcmerbenzoico em, por exemplo um solvente hidrocarboneto clorada à temperatura amfcicnt;·:·.. 0 método aqui descrito pode ser utilizado para o tratamento de mamíferos sue apresentam perturbações gastrointestinais tais como refluxo gastroesofágico, perturcaçóes caracteri-zadas pelo esvaziamento gástrico com atraso, ileus, síndroma do intestino irritado e semei hantes. 0 referido método à realizada p&Ja administração de um dos compostos referidos a ·_··« mamífero que necessite de tal tratamento numa quantidade tarapeuticamente efectiva. os composto" podem ser administrados na forma de doses orais tais como comprimidos, cápsulas, gelas moles, pílulas, pós, grânulos, elixires ou xarooes. os compostos podem ser administrados intravascularmente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramus-cu.larmente ou topicamente, utilizando formas conhecidas na técnica farmacêutica. Em geral a forma preferida de administração é a oral ou de tal maneira aue se localize o agente orocinético para o tracto gastrointestinal. Por exemplo, é possível administrar os comuastos via suoositório.

Para a administração oral dos compostos na prática do método referido, os compostos anteriores são administrados em

mistura com diluent.es farmacêuticos adequados, excipientes ou veículos icolectivamente aqui referidos como veículos) apropriados seleccionados rei ativamente à forma, de admin istraçsc escolhida , isto é, oral, comprimidos, cápsulas, geles moles, elixires, xaropes, gotas e semelhantes, e consistente com a prática farmacêutica convencionai.

Por exemplo, para administração oral na forma de comprimidas ou cápsulas, os componentes da droga activa podem ser combinados com qualquer veiculo não toxico inerte farmaceutica-iTier.te aceitável, tal como lactose, amido, sucrose, celulose, estearato de maqnêsio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol e semelhantes ou suas várias combinações. Para administração oral na forma líquida tais corri geles macios, elixires, xaropes, rebuçados e semelhantes, as componentes da driga activa podem ser combinados com qualquer veículo oral não tóxico inerte farmaceuticamente aceitável, tal coma água, solução salina, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, vários tampões e semelhantes ou suas várias combinações. Além disso, quando desejado ou necessária, agentes de liqação, lubrificantes, desinteqrantes e corantes podem também ser incorporados na mistura. Agentes de ligação apropriadas incluem amido, gelatina, açucares naturais, adocicantes de cereais, gomas sintéticas e naturais tal como acácia, alginato de sódio, carboximetilc.elulose, carboxietilcelulose, polietileno glicol, e ceras ou suas combinações. Lubrificantes utilizados nestas formas de dosaqem incluem ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes ou suas combinações.

Agentes desinteqrantes .incluem, sem limitação, am.ido, metilcelu-lose, aqar, bentonite, gama guar e semelhantes ou suas

combinações. Adacicant.es e aasntes aromatizantes e preservativos podem também ser incluídos se apropriado.

Para administração intravascular, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, supositórios ou aerosol os comocnentes da draga activa podem ser combinados com veículos apropriados tal como água, solução salina, dextrose aquosa e semelhantes. Tendo em vista a via de administração seleccíonada os comoostos descritos como utilizáveis no método referido podem ser formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos pelos peritos desta arte. Gs compostos podem ser formulados utilizando sais de adição deácidos farmaco-logicamente aceitáveis. Além disso, os compostos ou os seus sais podem ser utilizados numa. forma hidratada apropriada.

Tendo em vista a via de administração seleccíonada uma Quantidade não tóxica mas terapeuticamente efectiva de um ou roais dos compostos descritas é utilizada no métDdo aqui referido. 0 regímen de dosagem para prevenção ou tratamento de perturbações da mobilidade gastrointestinal com os compostos é seleccíonada de acorda com uma variedade de factores, incluindo perturbações tipo, idade, peso, sexo, e condições médicas do paciente, da severidade da perturbação da mobilidade gastrointestinal, da via de administração, a em particular· do composta utilizada no tratamento. 0 médico ou veterinário com perícia normal pode facilmente determinar- a prescrever a quantidade efectiva para prevenir ou parar o progresso da condição. Com este procedimento o médico,ou veterinário pode empregar doses relativamente baixas de início e subseouentemente aumentar a dose at.é que seja obtida uma resposta máxima.

Os compostos aqui descritos podem ser precarados por qualquer processo disponível. Por exemplo, alguns das processas

são conhecidos na arte e para os propósitos e prática da método aqu.i descrito, qualquer método apropriado para a. preparação dos compostos e aceitável. Os compostos u.teis no método aqui descrito sSo qeralmente preparados de acordo com o esquema de reacção a seguir referidos.

Alguns dos compostos aqui descritos são compostos conhecidos e os métodos para a sua preparação são bem conhecidos. Métodos de síntese estão descritos na sequinte ista de patentes ^ ctΓΠ ti Γ .l.C ί\Γι β5 para alguns dos compostos aqui descritos :4.340.730; 3.9Θ1.676; 4.704.3815 3.881.056; 3.531. 409; 4.593.019; 4..663.313; 4.614.732; 4.614.670; 4.683.223; 4.791. ltf 3; 4.714.697; 4 η O 1 Ó m 0^0« 4.626.526; 4.501.735; 4.755.594; 4.764. 506; 4.60O.707; 4.636.493; 4.733.954; e 4.532.323. 0 sequinte esquema de reacção A mostra a sequência de reacção para a preparação de derivados de adenosina 6-N-substi— tuída.

Esquema η

Como ilustrado no esquema A □ derivado ribosida 6-clo-rapurina é feito reagir com uma amina apropriada ciara aroduzir a derivado adenosina. A reacçâo é conduzida numa mistura de trie-tilamina e etanol e é aquecida ao refluxo para fornecer a produto derivado de adenosina.

Os sequintes exemples são fornecidos cara ilustrar a preparação do produto derivado de adenosina ut.il no método aqui descrito utilizando o esquema de reacção mostrado no esquema A. Estes exemplos como todos os exemplos, são dados somente a titula ilustrativoe não deve ser entendidos como limitativos do invento no seu espírito ou Smbito, uma vez que muitas modificaçae em materiais e métodosserão aparentes a partir desta descrição aos peritos desta técnica. Nesses exemplos as temperaturas são dadas em qraus Celcius Í°C> e as quantidades dos materiais em qramas e mililitros a menos que de outro modo indicado.

Exemplo 1 Ν-Γ 1 - ( ferii 1 meti 1 > -4~pi peridini 1 Uadenosina

NH

Foi formada uma suspensão de 6—c loropurina ribosida <1,5 q, 5,2 (ήπιοί) em etanol absoluto (20 ml). A esta suspensão foi adicionada 4-amino-l-ben2i 1 piperidina <1,08 g, 5,7 mmol) (comercialmente disponível) mais trietilamina (0,72 g, 7,2 mmol). A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 88 horas. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e o aolvente foi removido in vácuo. 0 resíduo resultante foi cromata-qrafado em silica qel eluindc com um eluente que consiste em 12 partes de amónia saturada em etanol EtOH (NH-.) e 88 partes de dic lorometano o qual produziu 1,87 g <82/1 de rendimento) do produto em titulo. A recristalisação a partir de éter/metanol forneceu rosetas com um ponto de fusão de 176-182‘-'C. MS: Calculado para 441; enccntrado 441.

Análise de combustão para C22H28Nó°4:

Calculado: C, 59,99; H, fc,41; N, 19,08. Encontado: C, 59,7Ô; H, 6,46 5 N, 19,08.

ΟίΤιΡ lo 2 Μ— II2— < d is ti1 anuno ) e t i. I 1 adenosina

exemplo 1 em todos os que 10 q <34,9 mmol) de em 100 ml de etanol

Foi repetido o experimento do seus detalhes essenciais com a excepção 6-cloropurina ribosida foram suspensos absoluto. A esta suspensão foi adicionado 5,07 cj <43,6 mmol) de N , N-dia ti le ti ienodiam.ina (comercialmente disponível) mais 5,29 g <52,3 mmol 1,5 eq.) de trietilamina. A sequir a um refluxo de 72 horas o resídua foi separado por cromatografia em sílica gel utilizando uma relação de 10:90 de MeGHÍNH^) para diclorometano. D produto em titulo foi recolhido, com uma produção de 3,03 g < 487.) . MB para C ^ : Calculado, 367; observado, 367.

Análise de combustão para H26N6D4: Calculado: C, w*· »f "T w' H H, 7,15; N, 22,94 Encontado: C, cr AP, H, 7,34; N, 22,70

Foi repetido o experimento do exempla 1 em todas os seus detalhes essenciais com a. e>:cepçSo que 2,0 g (7,0 mmol ) de í-cloropurina ribosida taram suspensos em 21 ml de etanol absoluto. A esta suspensão foi adicionado 1,0 g <7,7 mmol) de N,N~ -dietil-1,3-propanodiamina <comercialmente disponível) e 1,06 g (10,5 mmol 1,5 eq») de trietilamina. fi mistura de reacçãa foi aquecida ao refluxo durante 63 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. 0 produto em titulo foi recolhido para produzir 2,39 g (99%) do produto.

Para 3Νώ04 MH+" Calculado, 381; observado Análise de combustão par a C Νώ04.3/2Η20: Calculado: C, 50,11; H, 7,67; N, 20,62. Encontado: C, 50,16; H, 7,24; N, 20,34.

E; amolo 4 Ν-ί 2- (dietilamino ) eti 1 2-N-fneti 1 adencsina

H

N r

N

CH 3

CH 3

N

N

N

HO

OH OH

Foi rape tido o experimento da exempla 1 em todos os seus detalhes essenciais com a excepçãc do sequinte. foi formada uma suspensão de ò-cloropurina ribosida utilizando 2,0 g (7,0 mmlo9 de ribosida em 14 ml de etanc-i absoluto. Foi adicionado à suspensão N,N—disti1-N^-meti 1etilenodiamina < comercialmente ;Jã.sponível ) numa quantidade de 1,1 g (8,4 mmol ) juntamente com 1,06 q (10,5 mmol, 1,5 eq.) de trieti1amina. A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 72 horas e a seguir arrefecida até à temperatura ambiente para produzir o produto. 0 produto em titulo foi separado por cromatoqrafia numa coluna de silica gel eluindo com um eluente formado por 1Θ partes de metanol, 90 partes de diclcrometano e 0,5 parte de hidroxido de amónio (NH^DH). 0 produto em titulo foi recolhido numa quantidade de 1,47 g ¢55¾) e apresentou um ponto de fusão de 63-66°C. -40-

Para U -,Ηο_Ν,0. M : I/ lo O 4 Calcuia^c "7 Ο ·:Ττ m H ·-' '-Í *J *1 observado, 380. Análise de combustão para u.^ —» !-í t\j Π 28 dU 4.1/2H20: L. a 11_ lí 1 a d o: u . o .o. 4 ó ^ iJ “7 cr. 1 « i 1 t| / η w À. μ M, 21 ,53.. Encantados C, 52,97; H, 7,4o; N, 21 ,54.

Hidrocloreta de N-C2-(iH-imidazol-4 I )eti13adenosina

N

NH

Foi repetido o experimento do exemplo 1 em todos os seus detalhes essenciais com as sequint.es excepçSes. Foi formada uma suspensão de ò-cloropurina ribosida por suspensão de 2,0 g (7,0 mmol) em 14 ml de etariol absoluto. Foi adicionado à suspensão 1,41 g (7,7 mmol) de dihidrocloreto de histamina (comercial-mente disponível).

Foi adicionada à suspensão uma quantidade de 2,8 g (28 mmol) de trietilamina e a mistura de reacção foi sujeita a refluxo durante 9ó horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo re-dissolvido sm 60 ml de H^O/MeOH (1:1). A solução -41

resultante foi tratada com 3,Θ9 q (22,3 mmol) de carbonata de potássio, h suspensão resultante foi agitada durante 0,5 horas, filtrada e o filtrado concentrado in vácuo para dar um resíduo que foi cromatcsrafado em silica gel eluindo com um eiuente de 15 partes de metanol, 3õ partes de d ic: lorometano e 1 parte de hidroxidc de amónio para produzir 1,37 g (52,37,) do produto em titulo. □ produto resultante apresentou um ponto de fusão de 133—145 CC MS Calculado: 362; observado, 362.

Análise de ccmbust3c para Ο,,-Η. oN^0. . 1/4HC1.1 /4Ho0 Calculado: C, 48,€·5; H, 5,31; N, 26,15; Q, 2,36.

Encantado: C, 49,17; H, 5,54; W, 25,37; 0, 2,29. Εκemolo 6

Monohidroc1oreto de N-C2-(1-pirrolidini1)etilladenosina

OH OH -42-

Foi repetido o experimento do exemplo 1 em todos os seus detalhes essenciais com as seguintes excepçSes. Foi formada uma suspensão de t>-c loropur.ina ribosida utilizando 1,80 g <6,3 mmol) em 12 ml de etancl acsoluto. Foi adicionado à suspensão uma quantidade de €>,93 g (8,2 mmal)de 2-< 1-pirrol idini 1)etilamina <comercialmente disponível). Foi adicionado á suspensão uma quantidade de 0,95 g (9,4 mmol, 1,5 eq.) de trietilamina e a mistura de reacção foi sujeita a refluxo durante 68 horas. A concentração in vácuo deu um resíduo que foi purificada par cromatoqrafia em silica qei eiuindo com umeluente d elO partes de metanol, 9€> partes de dic lorometano, e 0,5 partes de hodroxido de amónio para dar um vidro que foi cristalizado a partir de eta-nol/acetona a -60':‘Cpara dar o sal hidrocloreto. G produto em titulo foi recolhido numa quantidade de 0,37 g (16%) e apresentou um ponto de fusão de ?5-102-'C. MS Calculado: 365; observado, 365*.

Análise de combustão para C. . 0 . .HC1.1 /21-^,0 lo iT O 4 *1

Calculado: C, 46,88; H, 6,39; W, 20,50; Cl, 8,65.

Er.contado: C, 46,72; H, 6,34; W, 19,84; Cl, 8,14. :ís-n- 1 _ Γ T_ < -f 1 na c-xentolc 7 f luorofencx i ) propi 1 3-3-metoxi-4—piperidini 1 Jâd&nosi-

Foi repetido o experimento do exemplo 1 em tocos os seus detalhes essenciais com as seguintes excemçoes. Foi formada, uma suspensão utilizando 1,25 g (4,43 mmoi > de ò-c1oropurina ribosida em 12 ml de et.anol absoluto. A amida < oreoarada de acordo com a patente europeia 76530) com a estrutura que se segue foi adicionada rruuua auantidade de 1,25 q (4,43 minol i juntamente com ·Λ,67 g (6,6 mmoi) de trietilamina.

A mistura de reacçSo foi sujeita a refluxo durante 96 -44 horas. 0 resíduo resuçltante foi separado oor cromatografia em silica gel eluindo com urna mistura se 10 partas de MeOH (NH-.> e 90 partes de diclorometano. 0 produto em titulo foi produzido numa quantidade d'e 1,5 q (647.) e apresentou u.m ponto de fusão de 77-87 °C. MS Calculad o: 533; observado, P-3 ’"3 Análise de combustão para C25H33 N6°6F: Calculada: C, 56,38; H, 6 ,25; M, 1 J , / Q q F f| 3,57. Encontado: C , w 6 , Ο ϋ ; Η·, ó ,34; N, 15s40; F, 3,40.

Eterno lo 8

Monohidroc loreto de endo-*M·· (8-metil~S-azabiciclo L3.2.1 . 3oc tan-3--i15 adsnosina

H

em todos os Foi formada ribosida em

Foi repetido o experimento do exemplo 1 seus detalhes essenciais com as seguintes excepçSes. uma suspensão de 2,0*0 g <6,98 mmol) de 6—cloropurina -45- 14 ml de etartol absoluta, .nmol ) ds uma amina cr oiti a acorda com a procedimento

Foi adicionada a. susoensão 0,93 q (3,98 estrutura que se segue ipriduzida de em J. Atjt _ Ci ieiii. Soc. 79 , 4194 (1957)1

H2N

¥ e 0,85 g (8,37 mmol)de trieti1amuna. A mistura de rsacção foi sujeita a refluxo durante 96 horas. A mistura, de reacção depois de aquecida tornou-se uma suspensão espessa a qual foi arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada, lavada, com etanol absoluto, e seca para produzir 2,3 g (87%) da produto em titulo que apresentou um oonto de fusão de 231--2320C. MS Calculado; 391; observado, 391.. Análise de combustão para C,QH_,N.0..HC1: 18 23 o 4

Calculado; c, 5#,64; H, t) ^ õ 7 5 Μ , 19,39; Cl, 8,30. c, í.d-í H, 6,42? M, 19,57; Cl , 8,38. -46- t-xemolo 9 N-C2-(1-pi peridiniI)eti1ladennsina

Foi repetida a experimento da exemplo 1 em todos as seus detalhes essenciais co(» as sequintes excepçSes. Foi preparada uma suspensão utilizando 2,0 g (ò,98 mmol) de ò-cloropurina ribosida em 3Θ ml de etanol absoluto. Foi adicionada l-(2-amino-etil)piperidina (comercialmente disponível) numa quantidade de 1.07 g <0,7 ml, 8,3 mmol). Foi também adicionado a esta suspensão 1,5 ml (10,5 mmol) de trietilamina. A mistura de reacç3o foi sujeita ao refluxo durante 72 horas. 0 resíduo resultante foi cromatografado numa coluna de sílica geleluindo com um eluente de 20 partes de metanol, 79 partes de diclorometano e uma parte de hidroxido de amónio. 0 produto em titulo foi produzido com um rendimento de 1,1 q (427.). -47- Π3 Calculada: 379; observada, 379.

Análise de combustão croduzida para C., _H„ . N . D , . Θ , 4EtíjH : 1 / *LÒ ώ 4

Calculado: C, 33,87; H, 7,21; N, 21,13.

Encantado;; C, 53,58; H, 7,22; N, 21,15» N-C2- ( dipropi lamino ) a ti I .ladenasina

CH 3

NH

Foi reoetido o experimento do exempla 1 em todos os seus detalhes essenciais com as seguintes excepçaes. Foi formada uma susoensão de 2,0 g (6,98 mmol) 6-cloropurina ribosida em 30 ;nl de etanol absoluto. Foi adicionada à suspensão 1,17 g (6,98 mmol) de N,N—di-π—prooi1etileno diamina (comercialmente disponível) e 1,5 ml (10,5 mmol) de trieti1amina. A mistura de reacção foi sujeita ao refluxo durante 72 horas no fim das quais o resíduo foi separado por cromatoqrafia numa coluna de silica gel eluindo com um eluente de 20 partes de metanol, 79 oartes de -43- dic.1 orometano e uma cart.e de hidra;·:ido de amónio para produzir 2,15 q (737.) do composto em titulo DSC--130,7 - 134,4 *. MS Ca. 1 cu lado; 395: observado, 395. E;:s £ 11 A — .1 1 · ... _i ... rIMcU J. :·=·*= combustão para Cigl· <3®N6°4S Ca 1 cu1ada: w «j w '1 a| J. 1} H, 7,66, N, 21,30 Encontado: Γ 1 o * , wJ q J. . n H, 7,30; N, 21,03

Monorudrocloreta de e>:o~N— (3—meti 1 — B—azsbicicloC3.2.1 ) octan-3-i 1 ) adenosina

<1898) !-oi repetido o experimento do exemplo 1 em todos os seus detalhes essenciais com as seguintes excepçoes. Foi formada uma suspensão contendo de 2,O g <6,98 mmol) 6—cloropurina ribosi— da em 30 ml de stanol absoluto. Foi adicionada à suspensão 1,17 g (B,37 mmol) de uma amina com a seguinte estrutura (formada de acordocom o proasB^a descrita em Berichte 31., 12Θ2 -49- -49-

β 1,5 ml (10,5 mmcíl) de trieti 1 amina. A mistura de reacção foi sujeita ao refluxo durante 90 horas. A mistura de reacção depois do refluxo tornou-se uma suspensão espessa que foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada, lavada com atanol absoluto, e seca cara fornecer 2,2 g do produto desejado (74%), p.f. 153 171 *C,.

Análise de co mbustãc para C^g H^6N6°4'HC1 : Calculado: c, 50,64; H, 6,37; N, 19,69; Cl, 8,30 Encontado: 49,82; H, 6,47; N, 19,16; Cl, 8,12 E^emolo 12 lodeto de N,N-diet.iI—N-meti 1--2-1 (9B-u-ribof uranosil~9H-purina-6--il )am.ino3stanoamónia

A uma solução de 0,7® g (1,9 mmol) do composto em titulo do Exemplo 2 em 6 ml de CH_.CN/MeOH (2:1) foi adicionado 0,3® g (2,1 mmol) de iodeto de metilo. A mistura de reacção foi agitada durante 15 horas. Uma quantidade adicional d eiodeto de metilo (0,054 g, 0,38 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante mais 1,5 horas. A solução foi concentrada in vacuo produzindo 0,92® g do composto emtitulo (95'i de rendimento) como uma espuma incolor (p.f. 86— 102C‘C).

Análise de combustão para Cj1 s Calculado: C, 4®,17; H, 5,75; N, 16,53; I, 24,96.

Encontado: C, 40,02; H, 5,85; N, 16,60; I, 24,76. -51-

Exemolo 15

Monohidroc 1 ore to de N-C2- <2,5-dihidro- IH-pirrol-1 i .1 ) eti 1iadenosi-na

A uma suspensão de 6-cloropurina ribosida <1,27 g, 4,42 mmol) em 10 ml de etanol absoluto foi adicionado 2-(2,5-dihidro--lH-pirrol-l-i1)-l-etanamina (preparada de acordo com Arzeim. Forsch. 21. (12) 2€i89 (1971)) numa quantidade de 0,54 g(4,9 mmol). A mistura de reaaçãc foi aquecida ao refluxo durante 40 horas. A concentração da mistura de reacção in. vacuo forneceu um resíduo que foi cromatoqrafado em pó de celulose (Whatman CC31). D eluente era constituído por 85 partes de n-butanol e 15 partes de água. A fracção monitorada foi finalizada com cromatcqrafia de camada fina em sílica gel (Kieselgel 60 F254) eluindo com uma mistura de 20 partes de metanol, 79 partes de cloreto de metilenc· e uma parte de hidra:·:ido de amónia. A cromatografia forneceu um vidro que foi azec-tropado com água três vezes para remover o n-butanol. A liofilização da solução aquosa forneceu o composta

em titula numa quantidade de 0,41 g (21¾ de rendimento) como um pó branco (p.f. 88-105 ,:>C) MS MH+ Calculada: 363, Encontrada: 363.

Análise de combustão para C, , 0. .HC1 -Ho0:

Calculado: C, 46,10; H, 6,05; N, 20,16; CL, 8,50-Encontado: C, 46,35; H, 5,82; N, 20,28; Cl, 8,95.

Exemplo 14 ;)

Hidrocloreto de N-C2-(IH-imidazal-l-il>etiljcdenosida Γ~\

A uma suspensão de 6-cloropurina ribosida (1,63 g, 5,69 mmol) em 12 ml de etanol absoluto foi adicionado O,63 g (5.7 mmol) de 2-<imidazol-l-il)-1-etanamina (preparada de acordo com Z. Obsch. Chem. 9 1933 (1939); Chem. Ab. 1940 2466) mais 0,80 g (8,0 mmol) de trietilamina. A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 77 horas. A remoção do solvente ir», vácuo e cromatografia do residuo em silica gel eluindo com uma mistura de

amónia metanol saturado, MeOI-KNH^), e diclorcmstano numa relação de 14:86 forneceu a base livre do composto em titulo numa quantidade de 1,2 g (597Í de rendimento). O material foi convertido nbo sal hidricloreto por suspensão do material em 20 (rd. de água a 0C'C e adição de ácido clorídrico 1M até se atingir o pH de 2,6. A solução foi congelada e liofilizada num pó branco que foi feito passar através de uma coluna de celulose em pó eluindo com uma mistura de 85 partes de n-butanol e 15 partes de égua. As frac-çBes apropriadas foram combinadas e concentradas para se obter um vidro que foi azeotropado duas vezes com água e depois dissolvido com água, congelado e liofilizado produzindo 0,87 g do composto em titulo (41V. de rendimento) como um pó branco. c, _ r 1 •ye □ 15 19 7 4 17; N, 23, 05; N, 23, MB: MH+ Calculada: 362, Análise de combustão par

Calculado: c. 42,39; H, Encontado: c, 42,34; H,

Encontrada: 362. .4HC1.0. 7H^0; 07; Cl , 11,68 58; Cl , 11 ,81 E;:emolo 15

HidrDC 1 ore to de N-C2-\ 2-msti l-ÍH-im.ida2Dl-l-il > eti 1 ladenosida

Foi preoarada uma suspensão contendo 1,64 g (5,74 mmal) de 6-c1oropurina ribosida em 12 ml de etanol absoluto. A suspensão foi adicionada 0,72 g (3,7 mmal) de 2-(2-inetil-imidazol-l-il) eti lamina (preparada de acordo com Z. Obsch. Chim. 1_1_, 545 (1941); Chem. Ab. 1941 6938) inais 0,61 g (8,0 mmal ) de trietil-amina. A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 77 horas. A remoção do solvente in. vácuo e cromatografia do resíduo em silica gel foi realizada eluindo com uma mistura 22 partes de metanol, 88 partes de cloreto de metileno e uma parte de hidróxido de amónio. 0 composto em titulo foi abtido como uma base livre produzindo 1,2 g (55/i de rendimento) . Este material foi convertido nbo sal hidricloreto por suspensão em 20 ml de água a 0°C e adição de ácido clorídrico IN até se atingir o pH de 2,6. A solução foi congelada e liofilizada num pó branco que foi feito passar através de uma coluna de celulose em pó eluindo com uma

mistura de 85 partes de n-dutanol e 15 partes de água. As frac-çc-es apropriadas foram combinadas e concentradas para se obter um vidro que foi aseotropado e depois dissolvido com água, congelado e liofilizado produzindo 1,1 g (44/1 de rendimento) do composto em titulo como um pó branco. - véM'· MS: MH+ Calculada: 376, Encontrada: 376. Análise de combustão para C^H,.l^N70^ . 1 . 1HC1 . H.,0: Calculado: C, 44,33; H, 5,60; N, 22,62; Cl , 8,45. Encontado: C, 44,18; H, 5,27; N, 22,79; Cl , 9,21 . b.: emolas 16-18

Os tres compostos de adenosina que estes trás exemplos compreendem são compostos comercialmente disponíveis. As suas estruturas são como seque:

♦

Ds comoostos aqui referidos s3o conhecidas cama sendo úteis para o tratamento das perturbações da mobilidade gastrointestinal em mamíferos. A sua utilidade tem sido mostrada pela actividade procinética demonstrada de compostos representativos.A actividade procinética de qualquer composto pode ser determinada medição do aumento do esvaziamento gástrico de uma refeição de um rato ao qual o composto foi administrado. Este método para determinação da actividade procinética de um composto foi descrito por Dropoieman, et al . J. Pharutacol . and Methods 4: 2.27-230 í1930).

Protocolo do esvaziamento gástrico do rato

Foi preparada uma refeição teste para medição do esvaziamento gástrica nos ratos. Dez gramas de metilcelulose (solução a 27. = 15 centipoises; Aldrich Chemical Company, Mil-waukee, WI> foi adicionado a 200 ml de água fria e misturado a 20.000 rpm num misturador Waring para assegurar a dispersão e

hidratação da meti Icelulose. Em adição, 01:)1¾ cubos de caldo de carne (Wylsr's, Columbus, EH) dissolvidos em 100 ml de égua quente foram adicionados è. mistura, seguido de 16 g de caseína (Hammersten, Schwartz/Mann, Orangeburg, NY>, 3 g de açúcar de confeitaria em pó e S g de amido de milho. Os ingredientes foram misturadas durante 2 minutas a 20«000 rpm e a resultante refeição teste foi arrefecida durante 48 horas para permitir que o ar preso escapasse.

(Js ratos machos Charles Rivers, Cri: CDBS, CD <SD) BR

Strain, 180-200 g peso corpora1 , foram uti1izados em grupos de seis animais, Ds animais foram privados de comida durante as 24 horas antes da experiência com acesso a áaua ací 1 i b i t.um. Os compostos a serem avaliados foram preparados numa solução aquosa de met.1.1 celulose a 0,5'/;. Se insolúvel, a mistura foi homogeneizada durante 2 minutos a 5500 rpm utilizando' Try-R-Stir—R. Os compostas foram injsctados intraperitonealmente num volume de 5 ml/Kg, 30 minutos antes da refeição teste, <3,0 ml/rato i.q.>. Os animais de controlo receberam só o veículo. Sessenta minutas depois da refeição teste, os ratos foram sacrificados por deslocação cervical. Os estômagos foram removidos intactas e pesados. Mantiveram-se os estSmaqc-s abertos, cuidadosamente limpos com égua da torneira, secos com papei absorvente, e o estomSgo vazio foi pesado, A diferença de peso entre o estomaqo cheio e vazio indica a quantidade da refeição que permanece no estomâgo. A quantidade da refeição que permanece no estomâgo foi subtraída do peso de 3 ml da refeição teste para determinar a quantidade de comida esvaziada do estomâgo durante o teste. 0 peso da refeição teste foi determinado pesando três amostras <3 ml) no princípio e tres amostras no fim de cada experiência e calculando a média. Foram calculadas a média e o erro padrão para a quantidade de refeição esvaziada. -58- A dose do composto -foi considerada actíva se o esvaziamento em 4 dos 6 animais aos quais se deu o composto excedeu a quantidade média que os animais de controlo esvaziaram. Estes compostos foram a seguir testados para os efeitos da moticidade antral de c3es conscientes.

Mobilidade An trai ar Cães em .jejum Conscientes A activitíade contráctil antral gástrica é estimulada por drogas procinéticas as quais favorecem α esvaziamento gástrico de comida solida como foi mostrado por Jacoby et al, Sastroentsrology, 52 676-684 (1967). Pensa-se que esta actividade contráctil favorece o esvaziamento gástrico por reduzir mais rápidamente as partículas de comida para a passagem através do piloro. A capacidade do um composto em teste aumentar a frequência e/ou a amplitude da actividade contráctil è uma medida de actividade orocinética gastrointestinal do comoosto.

Em cães rafeiros de ambos os sexos foram implantados cirurgicamente com calibragem do esforço transdutores de força no antrum gástrico a 6 cm, 4 cm e 2 cm da junção gastroduodenal. Os cães foram deixados a recuperar durante duas semanas e foram treinados para se manterem sossegados em arreios de Pavlov.

Os cães foram sujeitos a jejum durante 18 a 24 horas antes de cada experimentapara registar a actividade antral con-tráctil caracteristica do estado de jejum chamada Migrating Motor Complsx (MMC). 0 período do ciclo MMC 2 de aproximadamente de 9® a 12® minutos e consiste de de 45 a ώ® minutos de imobilidade motora (Fase I> 3® a 43 minutos de actividade intermitente (Fase II) e 1® a 15 minutas de actividade contráctil intensa (Fase III) .. 0 período MMC controlado é registado antes da administração do composto para se obter a duração do período de imobilidade -59-

Fase I. 0 comoasto é dada intravenasamente na fim da Fase III do ciclo do MMC de controlo e o período subsequente Fase I é examinada quanto à caoacidade do compastu produzir contracções de uma detraminada duração» O qu.adro I fornece os resultados de avaliação do esvaziamento gástrico de ratos e da motilidade antral em cães em jejum de compostos representativos dc· invento. No quadro , o resultado indicado para o esvaziamento gástrico em ratos está em percentagem do aumento em esvaziamento gástrico na dose de 10 miligramas por Quilograma <mkp)administrado intraperitonealmente (IP>. 0 valor da metoclopramida a 10,0 mkp (IP) é o valor do quadro dado entre parêntesis. Os resultados para o estuda da motilidade antral de cães em jejum está referido como a dose em miligramas por quilograma (mkp) administrado intravenosamente e à duração em minutos da actividade antral. Os dados do quadro I que se reportam a estudos de esvazia.r.anto gástrico de ratos para os exemplos 13, 15, 17 e 1B foram conduzidos a uma dose de 3 miligramas por quilograma. Os dados do quadro I que se reportam a estudos de esvaziamento gástrico de ratos para o exemplo 16 foi conduzido a uma dose de 1 miligrama por quilograma. -60-

QUftDRO I

Moti1i dade antral de cães G m jeium Composta da Eâvaziainenmta aá strico Exemplo Md. je ra tos Dose (mko) Duração 1 -7,1 (----) '-i 18,3 (27,6) 3,0 48 min. 10,0 60 min. *T 16,7 (32,9) 3,0 60 .T.in. 10,0 60 min. 4 -4,1 (33,3) 3,0 30 min. 5 29,5 (14,2) 0,3 40 min. 3,0 52 min. 6 24,3 (30,8) — — 2,0 (30,0) — — 8 16,7 (43,1) 3,0 49 min. 10,0 60 min- 9 14,3 (30,0) — — 10 0,8 (24,0) — — 11 15,1 (------) 3,0 52 min. 10,0 60 min. 12 4,7 (27,5) — — < “T 15,5 (17,0) 3,0 60 min. 14 20,2 (14,0) 0,3 35 min. 3,0 60 min, 15 6,7 (14,0) 3,0 60 min. 16 15,7 (25,8) — — 17 34,6 (----> — — 18 27,3 (----) — — — M >—

Claims (1)

1. Λ ♦

   1 a „ - rétocc cs tratãinsnt.j de perturhacSas da diob.il idade αastr α ι n tes t. ina 1 carac terizada por coinoreender a atimin istraçãa a u.n mamífero necessitado de um tal tratamento de uma quantidade ieraoeuticamente eficaz dentro de ciama de dosaciem de 0,1 a 100 mg/Kg de prefarâxia de 10 a 30 mg/Kg de um composto de fórmula aiii oue cada na 1agénic, piperazino, oor alquilo

   n: , e K, i o - 1 quilo, fenilo, alcoíii,, morfolino, εηοχί, tiofeno;;.! ou amino opcicna 1 monte aralqu.ilo, ou fenilo5 hidra;·; i 1 a , oioeridina, substituído em que cada R-τ pode indepo; iden temen ts ser hidrogénio ou alquilo IΠ "f Έ 2 Ο Γ Ã em que X pode ser alquileno de cadeia linear, ramificada ou cíclica com desde 1 a 10 átomos de carbono; e em que pode ser opcionalmente substituído por imidazole-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-i1o, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazo-lilo, hidro:·:ialquilo, dihidro:·;ia 1 qui 1 o, alcali alquilo, e dialco-;-;ial qui lo,

   em que X pode ser uma »* ligaçSo de valência e oode ser 1

   McO r N

   N Re Rs N •R« v

   N

   R« -64-

   — Í.CT_ em que cada. RU e R, pode ser independentement.e hidrogénio, O Ò alquilo, aralquilo, fenilo, e opcianalmente fenilo substituída e arai quilos e em que cada R_, pode ser independentemente hidrogénio, alquilo, / aralquilo, arilo, ciano ou nitro; em que cada Rr pode ser independentemente hidrogénio, alquila, aralquilo, arilo ou acilo; em que cada RQ pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcanoiicxi inferior e benzciloxi; em que cada R^ pode ser independente-mente hidrogénio, halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilaxi inferior, benzoiloxi, alquilo inferior S<0) , sulfonamida, trifluorometilo, alquilo inferior, amino, mono- ou die.lquilamino inferior, nitro ou sulfidriIo; em que cada pode ser indecendentemente hidrc-qénio, hidroxi, halogénio, amino, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; em que cada pode sre independentemente hidrogénio, hidroxi, haloqénio, amino, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trif1uorometilo; em que cada R^ pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoilo inferior, nitro, amino, trifluorometilo, halogénio ou tomadas em conjunto um grupo metilenodioxiq •w-' — ώ0 — sm que cada r '14 pade ser indeoeodentemente hidroaéníc, hidroxi, ou alquiia x, " ‘Srior; r indepencien temente alquila inferior em que cada p ,. "15 P°de linear ou rsmi-f- miTicaco; em aue cada p . . . là inferior, alcoxi pode ser in feriar, independent.emente hidragéri io, ou alcanoiloxi inferior; alquilo em que cada R alcoxi inferior, amino, dialquila hidroxi, inferior pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, amino, monoalquilo inferior amino, nitro ou halogénio; em que cada R^g pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoila inferior, nitro, trifluarometila, halogénio, amino, monoalquilo inferior amino, dialquilo inferior amino, ou tomadas em conjunto sêía um grupo metilenadiaxi; em que cada pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; em que cada pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, carboalcoxi inferior, ou alcanoiloxi inferior; em que Y pode ser uma ligação de valência, 0, S(0) , NR na qual R é H, alquilo inferior, alcanoilo inferior ou benzoilo, (CH2>S, ou -CH-CH- em que M pode ser 0, S, S0 ou S07; em que Z pode ser -C(CH7)n“, -CHn-, ~CH,-,-CH0- ou — CH~CH— ^ J JL. ‘ jíL *- em que A pode ser uma ligação de valência, 0, S, H (ca,)

   H

   H em que cada Ar pode ser independemtemente (1) fenilo, (2) 1- ou 2-naftalenilo, (3) 2- ou 3-tienila, (4) 2- ou 3-fu.ranilo, (5) 2-, 4-, ou 5-t.iazilo (6) 2-, 3-, ou 4-piridilo, ou (7) 2-pirimidilo em que cada um dos (1), (2) (4), (5), (6) ou (7) é não substituído ou substituído por pelo menos um alquilo inferior, halogénio, trifluorometilo, hidroxi, alconi inferior, aciloxi inferior, am.ino, N-monoalquilo inferior ou N, N-d ia 1 qui 1 amino inferior, tioalquilo inferior, alquilo inferior sulfonilo, ou nitro; em que m pode ser 2 ou 3; em que n pode ser um inteiro desde β até 4; em que μ pode ser um inteiro desde 1 até 4; em que q pode ser um .inteiro desde d até 2; em que r pode ser um inteiro desde Θ até 3; em que s pode ser 1 ou 2; ou um seu sal fannacsuticamente aceitável. -68 caracter i- 2a, - Método dtr at-ordo com a reivindicação a d *— e o r X sar lí m a .i. z. o a c a o o e v a. 1 a r Ί c i a. e 8 ^ a e c y

   n McO -i \

   F

   * -69- -70-

   y,a. betado de acordo com 2 <s d o po r K'„ ser

   MeO

   -71- reivindicação 2 caracteri- F *

   4â» — Método bs SLordu com a reiv indicação 1 caracteri- r a o i f i c a d a o u o o r .1. iTi x d s. z o 1 olinilo, pirrolidi··· z ado, i_*o r X ser θ. 1 qui iene de s. fj e cíclico com desde 1 até í y átomos -1-ilo, imic JazoI-2- ilo, imidazol- 4-q. lo Ά Ο V: 1 3. L ΐΟ.θβΓ n arbano e R i, pir mio, piperidipilo, triazc-1ilo, hidroxialaui

   5ã. Método de acordo com reivindicação í caracte rir.ado por o composto ser NH

   6â. - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri zado por a composto ser

   ψ V 7§. - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri cado por a composto ser \ -74-

   Qa. - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-zado por o composto ser

   N N HO OH OH 9â. - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-cado por o composto ser \

   ΝΗ

   - Método de acordo com a reivindicaçeÇo 1 caracte-rizadc1 por o composto ser NH N «^/

   llâ. - Hétodo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por o comoosto ser 1

   OH OH Í2§. - Método de acordo com a reivindicação 1 rizado por o composto ser caracte H

   caracte 13ã. - Método de acordo com a reivindicação 1 rizado por o composto ser / '/

   ΝΗ

   OH OH 14iS. - Método de acordo com a reivindicação 1 rizado por o composto sor caracte~ c"i

   oh caracte— I5â. - Método de acorde com a reivindicação 1 rizado por o composto ser \ *r

   16§. - Método de rizado por o composto ser acordo com a reivindicação 1 carac te- 17â H >C ^

   Método de acc-rdo com a reivindicação 1 caracte- .,:v rizado por o composto ser * r

   18â. - Método de acordo com a reivindicação 1 caracte-risado cor o cDfDCcatc ser

   19^, - Método de acorda com a reivindicação 1 caracte— riçado por o composta ser \

   20â- --· Método de acordo com a reivindicação 1 risado por o composto ser carac te

   21§. - Método de acordo com a reivindicação 1 risado por o composto ser caracte > -81-

   Lisboa, 18 dc· Outubro de 1990

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CTOR CORDON. 10-A 3.· 1200 LISBOA óy