SK82695A3

SK82695A3 - Purine derivatives

Info

Publication number: SK82695A3
Application number: SK826-95A
Authority: SK
Inventors: Jesper Lau; Lars J S Knutsen; Malcolm Sheardown; Anker Hansen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1992-12-23
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1996-04-03
Also published as: PL175029B1; FI953127A; BG61607B1; FI953127A0; AU5809394A; NO952508L; WO1994014832A1; ZA939663B; BG99741A; IL108119A0; KR960700260A; NZ259323A; AU690532B2; CA2152341A1; JPH08504777A; CZ164295A3; EP0675896A1; NO952508D0; US5484774A; DK155292D0

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka terapeuticky účinných N -substituovaných derivátov adenozínu, substituovaných v polohe 2 purínu a ich farmaceutický prijateľných adičných solí, spôsobov príprav uvedených látok, spôsobov zmierňovania ochorení liečiteľných cestou adenozí nových receptorov, zlúčenín použiteľných v uvedených spôsoboch a ich farmaceutický prijateľných solí.

Doteraj š í__stav techniky

Adenozí n je prirodzene sa vyskytujúci purí nový nukleozid, od ktorého je možné odvodiť rad antagonistických látok adenozí nových receptorov, ktoré majú značný význam pri liečbe ľudských ochorení (Life Sciences, 1991, 49, 1435-1453: Journal of Medicína! Chemístry, 1992, 35, 407-422: Annual Reports in Medicína! Chemístry, 1993, 28, 295-304).

Ukázalo sa, že adenozín má veľa významných účinkov na centrálny nervový systém (CNS) cicavcov (.Annual Reports in Medicína! Chemistry, 1988, 23, 39-48: Adenosine in Nervous

Systém, T.W. Stone, Ed., Academic Press Ltd., London 1991), zvlášť v podmienkach nervového stresu, kde pravdepodobne pôsobí ako endogénny neuroprotektant (Progress in Neurobíology, 1988, 31, 85-108, Trends in Pharmaco1ogical Sciences, 1992, 11, 439-445). Napríklad bolo dokázané, že koncentrácia adenozínu významne rastie v niektorých mozgových oblastiach pri epileptickom záchvate alebo neurónovej i schém i i/anoxi i (Brain Research, 1990, 516, 248-256).

V niekoľkých posledných rokoch bolo dokázané, že centrálne pôsobiace antagonistické látky adenozí nových receptorov, alebo zlúčeniny zvyšujúce extrace1ulárne hladiny adenozínu, vykazujú tzv. neuromodulátorové účinky (Trends in

Neurosciences, 1984, 164-168). Tieto zlúčeniny ovplyvňujú uvoľňovanie neurotransmi térov v nervového systému (Annual Revíeu oblastiach centrálneho n Neuroscience, 1985, 8,

1984, 164-168) v ktorých dochádza k výraznej inhibíci í uvoľňovania excitačnej am í nokyse1 i ny, kyseliny glutamovej (glutamátu) v CNS (Náture, 1985, 316,

184-150), obzvlášť v i schém i ckých podm i enkach ( Journa 1

Neurochemistry,

1992,

58,

1683-1690) .

Preto pr i niektorých ochoreniach

CNS je možné neuromodulačné úč i nky sprostredkované adeno2í novým i receptormi využití terapeuticky. Jedná sa napríklad o liečbu konvulz ívnych ochorení (European

1952,

261-265:

Journa1 of

Pharmacology and

Experi maríte 1

Therapeutics, 1982

220,

70-76: European

Journal of Pharmaco1ogy, 1993,

242, 221-228), prevenciu neurodegeneráci e v podmienkach mozgovej anoxi e/i schém i e ( Neurosc i ence Letters, 1987, 83,

287-293: Stroke, 1988, 19,

1133-1139: Neuroscience, 1989, 30, 451-462: Pharmacology of

Cerebral

Ischaemi a 1990, (Kriegelste i n,J. and Oberpichler,

H. ,

Wissenschaf t1 i ehe

Verlagsgesellschaft mbH^:

Stuttgart

Pharmaco1ogxca1

Sciences

1992,

439-445) alebo použitie ako purínergných činidiel pr i zm i erňovan í bo1est i

(.European Journal o f

Pharmaco1ogy,

1989, 162,

365 - 369:

Neuroscience Letters,

1991, 121, 267-270).

Adenozínové receptory predstavujú podtriedu (Pi) skúp i ny purí n nuk1 et idových a nuk1eozidových receptorov

2námych ako purínoreceptory.

Túto podtriedu je možné ďalej rozdeliť do dvoch receptorových typov označovaných Ai a Az.

Bol vykonávaný široký vý2kum so zámerom identi f i kovať selektívne 1 igandy prislúchajúce k uvedeným miestam. Pre adenozínové receptory

Ai a Ä2 existujú selektívne 1 igandy a bol vypracovaný prehľad o štruktúrne - akt i v itných závislostiach rôznych referenčných 1 igandov (Biochemical

Pharmaco1ogy, 1986,35, 2467-248!:

Comprehens í ι/e Medicína!

Chemistry, Volume 3,

J.B.. Eds., Pergamon

Pre s s PĹC '

1990, pp 601-642). Medzi známymi antagoni stám i adenozí nových receptorov, vykazujúc i m i vyššiu selektivitu pre receptory Ai ako pre A2 sú z1účen i ny, kde aminofunkcia adenozí nového jadra je subst í tuovaná cykloalkylovou skupinou, napríklad (CPA) a N-cyk1ohexy1adenozí n (CHA)

N -cyk1openty1adenoz í n (.Journal of Medicína!

Chemi síry,

1985,

28,

1383-1384) a 1 ebo

2-chlór-N-cyk1openty1adenoz í n (CCPA) (Naunyn-Schmíedeberg' s

Árch. Pharmacol. 1988, 337, 687-689).

V odbornej literatúre bol publikovaný rad príkladov N-heteroa1ky1 substituovaných analógov adenozínu selektívnych k Ai. Niektoré z nich sú označované ako N-6 alebo N⁶-substituované deriváty adenozínu, ale podľa nomenklatúrneho návrhu Američan Chemical Society je možné zlúčeniny adenozínu substituované v polohe 6-amíno označovať ako N-substituované deriváty adenozínu.

Existujú podklady pre ďalšie podrozde1 en i e adenozí nových receptorov na podtypy Ä2a, Ä2fa (s vyššou a nižšou afinitou), A3 a A4 Prehľad o tomto najnovšom triedení je možné nájsť v (.Journal of Biological Chemistry,

1992, 267, 6451-6454 : Grog Dei/elopmenL Research, 1993, 28,

207-213: Trends in Pharmaco!ogical Scíences 1993, 290-291).

Receptory A3 (Proceedings of National Academy of Sciences of the USA, 1992, 89, 7432-7436) sú zodpovedné za niektoré kardiovaskulárne účinky príslušných ligandov (British

Journal of Pharmacology, 1993, 109, 3-5) .

Syntéza a farmakologické vlastnosti N - thieny1 a 1ky1 a N-pyridy1 a1ky1 adenozí nových derivátov boli publikované v odbornej literatúre (napr. Nucleosides and Nucleotides, 1992, 11, 1077-1088: Nucleosides and Nucleotides, 1991, 1O, 1563-1572: Canadian Journal of Pharmacology, 1986, 333, 313-322). Nedávno boli popísané 2-substituované N-p i per i d iny1adenozí nové deriváty (Bioorganic and Medicína! Chemistry Letters. 1993, 3, 2661-2666).

T i ež bol i pop í sané n i ek toré

N - i m i dazo1 y1 a 1ky1 a N - indoly1alkyl adenozínové deriváty (.Life Sciences, 1987, 41, 2295-3202: JusLus Liebigs Anne len der Chemie 1976, 4, 745-761: Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1974, 22, 1410-1413: Biochemical Pharmacology, 1974, 23, 2883-2889).

Ďalej boli publikované rôzne štúdie týkajúce sa oblasti

6-amíno substituovaných adenozínov, ktoré zahŕňajú N-heteroal kyl substituenty (Journal of Itedicinal Chemistry 1986, 29, 989-996: Naunyn-Schm i edeberg' s Árch. Pharmacol . 1986, 333, 313-322; Biochemical Pharmacology, 1986, 35, 2467-2481).

Niektoré modifikované adenozínové deriváty obsahujúce rad N-heteroa1ky1 substituentov boli uvedené v patentových nárokoch niekoľkých patentov a patentových prihlášok. Napríklad EP O 232 813 A2 sa týka N-heteroary1 cyk1oa1ky1methy1 adenozínov, ktoré sa dajú použiť ako analgetiká, antipsychoti ká, sedatíva, antihypertenzíva a antiangináli a.

US 4,600,707 popisuje N-ben2othienyl adenozíny a zodpovedajúce N-oxidy a S-dioxidy, ktoré majú použitie ako ant i psychot i ká.

V dokumente WO 8504882 sú nárokované N-heteroary1ethyl adenozíny ako srdcové vazodi 1atátory. Niektoré podobné analogá obsahujúce N-heteroa1ky1 adenozínové zlúčeniny sú zahrnuté v Ger. Offen. DE 2147314, Ger. Offen. DE 2139107, EP 0 243 776 A2, EP 0 423 777 A2, US 4,340,730 a US 1,164, 580 , ale uvedené dokumenty nezahŕňajú zmienky o prípadných farmakologických účinkoch na CNS.

PCT-publikácie W0 9205177 a USP 3,901,876 popisujú N-substituované adenozínové deriváty s hypotenzívnymi účinkami, ale žiadny z nich nebol substituovaný v polohe 2.

Použitie antagonistov adenozí nových receptorov ako cerebrálnych neuroprotektantov je nárokované v nasledujúcich patentoch a patentových publikáciách: W0 90/05526. EP 0490818A1, US 5,187,162, EP 526866A1, US 5,219,839. W0 93/08206, W0 93/23417 a W0 93/23418.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka nových adenozí nových analógov ktoré sa viažu in vitro k adenozí novému receptoru Ai a vykazujú in izitro vyššiu selektivitu k receptoru Ai ako k receptorovému podtypu A2 (popis postupu viz European Journal o£ Pharmacology, 1993, 242, 221-223) . Naviac sú predkladané zlúčeniny relatívne vysoko lipofilné v porovnaní s adenozí novým i analógmi nesubstituovanými na amínoskupine alebo v polohe 2. Táto vlastnosť umožňuje uvádzaným zlúčeninám vhodné prestúpenie mozgovými krvnými bar i éram i a podporuje prípadné použitie týchto zlúčenín ako i eč i v CNS aj iných porúch v rámci predkladaného vynálezu.

Nebola však vylúčená možnosť, že niektoré z uvádzaných zlúčenín môžu byť substrátmi pre nuk1eozi d-špeci f ický aktívny transportný systém cez mozgové krvné bariéry. Aj táto vlastnosť podporuje prípadné použitie týchto zlúčenín ako liečiv CNS a iných vyššie uvedených porúch.

V niektorých prípadoch bolo na zvieracích móde 1 och dokázané, že spolupodanie antagonistov periferne úč i nných adenoz í nových receptorov môže znížiť očakávané vedľajšie účinky na kardiovaskulárny systém závislé na použitej dávke, pokiaľ je adenozínový antagonista použitý ako neuroprotektant {Journal of tlolecul ar Neurosc i ence , 1990, 2, 53-59)

Tento spôsob znižovania vedľajších účinkov je možné tiež aplikovať počas terapeut i ckého antagonistov adenozí nových receptorov uvádzaných v predkladanom vynáleze.

Predkladaný vynález tiež zahŕňa prekurzory liečiv na báze vyššie popísaných adenozí nových derivátov. Medzi tieto prekurzory patria napríklad estery cukornej časti adenozínu. ako je uvedené ďalej.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú purínové deriváty všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné so 1 i :

(I) kde X predstavuje halogén, amino, tri f 1uórmethy1, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, Ci_e - a 1ky1thi o, cyano,

Ci.6-alkylamíno alebo C i_&-dia1ky1 am i no;

R¹ predstavuje H alebo priamy či rozvetvený Ci-6-alkyl alebo tr i f 1uórmethy1 ;

R⁴ predstavuje H alebo priamy či rozvetvený Ci-&-alkyl; alebo R¹ a R⁴ spolu vytvárajú cyk1 obutý1ový, cyklopentylový alebo cyklohexy1ový kruh;

Y predstavuje O, S, SO2, NH alebo N-alkyl;

R⁵ predstavuje skupinu všeobecného vzorca XI alebo XII:

kde A predstavuje -NH-,

B predstavuje -CH- alebo -N-;

C predstavuje -CH- alebo -N-;

ktorý je prípadne substituovaný R^s predstavujúcim H, fenyl, Ci-6-alkyl, tri f 1uórmethy1, amino, hydroxy, Ci-6-alkoxy, cyano alebo halogén;

R⁶ predstavuje H, benzoyl alebo Ci_ô - a1kanoy1; a

R⁷ predstavuje H, benzoyl alebo Ci-e-alkanoyl.

n i ektorých prípadoch obsahuje skupina j eden

alebo viac asymetrických uhlíkových atómov nav i ac k asymetrickým centrám už prítomným v ribózovej časti týchto adenozí nových antagonistov. Predkladaný vynález zahŕňa vsechny výsledné diastereoizoméry a ich zmesy.

Medzi zlúčeniny predkladaného vynálezu patr í i rad zodpovedajúcich fyziologicky prijateľných solí.

Sú to ad i čné soli odvodené od anorganických alebo organických kyselín, napr.

acetáty, f umaráty, g 1utaráty, glutakonáty, hydrochlor idy, laktáty, maláty, methansulfonáty, fosfáty, salicyláty, sukcináty, sulfáty, sulfamáty, tartaráty a parato1uénsulfonáty. V niektorých prípadoch je možné izolovať solváty voľných nuk1eoz i dov alebo adičných sol í s kyselinami, napr.

hydráty alebo alkoholáty.

Medzi zlúčeniny predkladaného vynálezu patria napríklad:

[1S,trans]-N-[2-[(2-Benzothiazolyl)thio]cyk1 obutý1]- 2-chlór adenoz í n [1R, transl-N-[2-[(2-Benzoth i azolyl)thio]cyk1 obutý11 - 2- chlór adenoz í n [lS.cisl-N-[2-[(2-Benzoth i azolyl)thiolcyk1 obutý11-2-chlór adenoz í n [lR,cis]-N-[2-[(2-Benzoth i azolyl)thio]cyk1 obutý1]-2-chlór adenoz í n [1S,trans J-N-[2-[(2-Benzoth i azolyl)thio]cyk1ohexy1]-2-chlór adeno2í n

I

- 8 [1R, trans]-N-[2-[(2-Benzothiazoly1)th i o J cyk1ohexyl]- 2-chlóradenozí n [1S,cis]-N-[2-[(2-Benzoth i azolyl)thio]cyk1ohexyl1 - 2-ch 1ór adenoz í n [ÍR,c i s]-N-[2-[(2-Benzoth i azoly1)thio]cyk1ohexyl]-2-chlóradenoz í n

N-[(R)-1-(2-Benzoth i azolyl)thio-2-propyl]- 2-methoxyadenoz í n

N-[ ( R)- 1 -(2-Benzothiazoly1)oxy-2-propyl]- 2-chlóradenozí n

2-Chlór- N-[(R)- 1 -(6-hydroxy-2-benzoth i azolyl)thio-2-propy1]adenoz í n

Podľa pozorovania na zvieracích modeloch sa dá očakávať, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré pôsobia ako antagonisti adenozí nových receptorov, budú použiteľné pri liečbe niektorých porúch centrálneho nervového systému ako je napríklad úzkosť, neurónová ischém i a/anoxi a, konvulzívne poruchy (napr. epilepsia) a neurodegeneráci a (vrátane Park insonovej choroby) u ľudí. Liečba zahŕňa poruchy súvisiace s prerušením krvného toku do niektorých mozgových oblastí.

ku ktorému dochádza napr.

pr i traumatickom poranení hlavy, srdcovej zástave a mŕtvici.

Ďalej sa dá predpokladať, že zlúčeniny všeobecného vzorca I budú použ i te ľné ako analgetiká pri znižovaní hladiny voľných mastných kyse1 í n v plazme, alebo ako kardi ovaskulárne činidlá, napr.

pre i ečbu i schém i e myokardu.

Predk1adaný vynález ďalej zahŕňa spôsoby príprav vyššie uvedených zlúčenín:

Spôsob A

Zlúčeninu všeobecného vzorca

I je možné pripraviť reakciou látky všeobecného vzorca

II, kde L predstavuj e odstupujúcu skupinu ako je napr.

ha 1ogénový atóm (napr.

ch1ór, bróm) alebo trimethy1 s i 1 y 1oxy skupina,

R² a R³ sú zhodné a 1 ebo rozdielné a predstavujú H alebo chrániacu skúp i nu napr.

benzoyl-, ρ-toluoyl-, C i_6 - a 1kanoy1 (napr.

acetyl-)

3-O-(1 -methy1)ethy1 idén alebo substituovaný

I (napr.

trimethy1 s i 1 y1 alebo t-buty1 d imethy1 s i 1 y1) (pop i s víz Nucleic Aci d

R.S. , eds. , John W i 1ey i/olumes) , s amínovým pripraveným postupmi

Chemistry, Tounsend L.B.

and Sons Inc., 1986, 3.

derivátom všeobecného známymi v tejto obiasti napr. WO 93/08206 a WO 93/23418) and Tipson, and earlier vzorca techn i ky

III ( VÍ2 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

V prípadoch, kedy

R² a R³ nie sú H, je nutné zari ad i ť ešte ďalší krok odstránenia chrániacich skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV;

ak sú

R² a R³ napr. C i_ô - a 1kanoy1 - alebo benzoyl-, vhodné deprotekčné podmienky zahŕňajú methano1 ický amon i ak, roztok uh1 i č i tanú alkalického kovu v methanole, a 1kox i d alkalického kovu v zodpovedajúcom alkohole. Ak sú

I

- 10 chrániacimi skupinami napr. alkylsilyly alebo arylsilyly, vhodné deprolekčné podmienky zahŕňajú napr. reakciu s tetraalkyl- amóniumf1uóri dm i alebo kyslo či bázický kata1yzovanou hydrolýzou.

Spôsob B

Zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde X predstavuje -NH-R⁹, S-R⁹ alebo -0-R⁹, kde R⁹ je Ci-6-alkyl, je možné pripraviť reakciou látky všeobecného vzorca V

R¹ YR^e

(kde L je rovnaké ako bolo v spôsobe A) s nuk1eofi 1om, napr.

Ci _6-alkylamí nom (pr í padne v prítomnosti vhodnej bázi) alebo s aniónom ( C i - e - a1kox i d alebo C i-e-thioa1koxi d) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV. V prípadoch, kedy R² a R³ predstavujú H, je možné získať zlúčeninu všeobecného vzorca I priamo. V prípadoch, kedy R² a R³ n i e sú H, je nutné zaradiť ešte ďalší krok odstránenia chrániacich skúp í n napr. C i_6-a 1kanoy1 - alebo benzoyl- zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV; príklady deprotekčných podmienok boli uvedené v spôsobe A. Pri niektorých reakciách zahŕňajúcich nukleofilnú substitúciu zlúčeniny všeobecného vzorca V aniónom (Ci-6 - a1koxi d alebo

C i_6-thioa1koxi d) , môže prítomnosti Ci_e-alkanoylovej alebo benzoylovej skúpi ny v polohe

R² a R³ dochádzať k čiastočnej a 1 ebo úplne j deprotekc i týchto chrániacich skupín. V prípadoch, kedy dochádza iba k č i astočnej je nutné odstránen i e chrániacich skupín dokončiť podľa spôsobu A.

Spôsob C

Z1účen i nu všeobecného vzorca je možné pripraviť reakc i ou látky všeobecného vzorca VI (kde B predstavuje alebo L ( ako

ako bolo definované vyššie) s diazotačným č i n idióm je napr.

3-methylbutyl n i tri t) za vzn i ku d iazo-intermediátu, ktorý môže ďalej reagovať s radom substrátov (ako sú napr. chlóroform, tetrachlórethan, trimethy1 s i 1 y1 ch1 or i d, brómoform alebo kyselina fluórboritá) ako je uvedené ďalej, so zámerom zaviesť skupinu X do z 1účen i ny všeobecného vzorca VII.

V prípade, kde

B predstavuje skupinu L, je nutné zaradiť ešte ďalší reakčný krok nahradenia B zlúčeninou všeobecného vzorca

III za vzniku zlúčeniny IV.

V prípadoch, kedy R² a R³ nie sú H, alebo aspoň jedna z nich nie je H, je nutné zaradiť ešte ďalší krok odstránenia chrániacich skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV;

príklady deprotekčných podmienok boli uvedené v spôsobe A.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R⁶a R⁷ predstavujú Ci-e-alkanoylalebo benzoyl-, je možné pripraviť podľa postupov A-C ako zlúčen i ny všeobecných vzorcov IV a VII, v ktorých R² a R³ predstavujú

Ci-6-alkanoyl- alebo benzoyl-. V prípadoch, kedy sa R² a R³líšia od R⁶ a R⁷, j e možné R² a R³ nahradiť vodíkom Ci-ď-alkanoylom alebo benzoylom postupmi známymi v príslušnej oblasti techniky.

Spôsoby stanovenia charakteru väzby na adenozí nové receptory in i/ i tro bo 1 i pop í sané

L Adenosine

Receptors, (Cooper, D.n.F.

and Ĺondos, ) Ά1an R.

L iss, Inc. ,

Neu York, 1988,

43-62].

Z hodnotení účinkov týchto zlúčenín na základných zvieracích modeloch vyplýva, že zlúčeniny predkladaného vynálezu vykazujú požadované účinky na centrálny nervový systém. Pôsobia napríklad ako antikonvulz íva, majú vplyv na vnímanie bolesti u zvierat a vykazujú cerebroprotektívne účinky pri laboratórnych pokusoch na zvieratách, u ktorých bola vyvolaná cerebrálna ischémia. Naviac môžu tieto zlúčeniny vykazovať účinky ako neuroprotektíva v prípadoch cerebrálneho edému a traumatického poranenia hlavy a môžu ochranne pôsobiť pri i schém i í myokardu.

Stanovenie charakteru väzby na adenozínové receptory Ai a Ä2 i n iz i L ro

Afinita nových zlúčenín predkladaného vynálezu k adenozí novému receptoru Ai bola stanovená presne podľa postupov uvedených v literatúre s použitím [³H]-(R)-PIAIN-(R) - 1-fenyl-2-propyl)adenoz í nu] ako rádioligandu (Naunyn-Schmiedeberg' s Árch. Pharmacol. 1980, 313, 179-187). Afinita k receptorom A2 bola stanovená s použitím rádioligandu [³H1-CGS 21680 (European Journal oť Pharmacology, 1989, 168, 243-246), a hodnoty pre reprezentatívne zlúčeniny (iba jedno meranie) sú uvedené ďalej v tabuľke. Pre porovnanie sú uvedené aj hodnoty in i/itro väzby referenčných štandárd CPA a (R)-PIA k receptorom. Plne sú použité postupy popísané v (European Journal of Pharmacology, 1993, 242, 221-228).

Epileptický záchvat u myší vyvolaný DMCM, I.P.30 min

DMCM (methy1 6,

- d i me thoxy - 4 - e thy 1 - /3 - kar bo 1 í n 3-karboxy1 át)

i nverzná antagon i st i cká átka benzod i azep í nového receptoru pravdepodobne vyvolávajúca epileptický záchvat oslabením inhibície komplexu GABA receptor/benzodiazepí n receptor/chlor idový iónofór.

Postupy mg/kg DUCH rozpusteného v 0,02 N HCI (1 mg/ml) bolo podané i.p. v objeme 300 ul samcom NMRI myší s hmotnosťou 20 +_ 2g. Tým boli vyvolané dve rôzne odpovede: a) u niektorých zvierat došlo ku krátkej strate vzpriamovacích alebo schopnosti zaujať klonusom, b) a tonickým úmrt í m.

re f 1 exov, s miernym k 1 on i ckým nasledovaných i ntraper i toneá1 ne j doba počiatku silných je 15 min po podaní DMCM. podávaná aspoň v 5 dávkach Tento postup je podrobne Pharmacology, 1993, 242,

Výsledky vykonaných u ostatných kŕčom

DCMC vzpriamenú polohu dochádzalo k silným všetkých končatín často bolo podané 30 min po estovanej zlúčeniny. Latentná a tonických kŕčov a smrti Každá testovaná zlúčenina bola skupine po 8 myšiach na dávku.

uvedený v (European Journal of

221-228} .

testov so zlúčeninami predkladaného vynálezu sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Testovaný adenoz í nový antagon istá (príklad č.)	Väzba k receptoru Ai (Kí, nmol)	Väzba k receptoru A2 (Ki, nmol)	Pomer Ai/Az
13	3, 4	2570	756
23	4, 5	170	38
15	7	950	136
3	9	990	1 10
22	10	1000	100
27	14	4970	355
CPA	1,2	192	161
(R) -PIA	1.9	116	61

Zlúčeniny predkladaného vynálezu spolu s bežnými adjuvans, nosičom alebo riedidlom a pokiaľ je to ž iadúce vo forme farmaceutický prijatelnej príslušnej adičnej soli, je možné spojiť j ednotkove j do formy farmaceutického prípravku a príslušnej dávky. Farmaceutické prípravky sa dajú použiť ako pevné iekové formy napr.

tablety alebo plnené kapsle, alebo ako kvapaliny napr.

roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry alebo kapsle plnené uvedeným i kvapalinami, všetko pre orálne podávanie, alebo ako čipky pre rektálne podávanie; alebo vo forme sterilných injekčných roztokov pre parenterálne podávanie (vrátane subkutánnej i nj ekc i e a infúzie). Tieto farmaceutické prípravky a ich jednotkové dávkové formy môžu obsahovať bežné prísady v obvyklých množstvách a prípadne ďalšiu aktívnu zložku. Uvedená jednotková dávková forma obsahuje účinné množstvo niektorého z antagonistov adenozí nových receptorov úmerne k zamýšlanému rozmedziu dennej dávky. Reprezentatívnou liekovou formou sú tablety obsahujúce 10 mg účinnej zložky a 1 ebo š i rši e 10 až

100 mg na jednu tabletu.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu sa dajú použiť k príprave farmaceutických prípravkov, napr.

určených pre orálne a parenterálne podanie c i cavcom vrátane ľudí.

v súľade s bežnými farmaceutickými postupm i.

Bežným i exc i pi entam i sú farmaceutický prijatelné organické alebo anorganické nosiče, vhodné pre parenterálnu ktoré nepôsobia negatívne na účinné zložky.

Príkladom vhodného nosiča sú napr. voda, soľné roztoky, a 1 koho1 y, po1ye thy1éng1yko1 y, po1 yhydroxye thoxy1ovaný kastorový olej, že 1at i na, laktóza, amylóza, magnézium stearát, ta 1ok, kyse1 i na krém i č i t á, monog1ycer i dy diglyceridy mastných kyselín, estery mastných kyselín pentaerytri tom, hydroxymethy1ce1ul02a po 1 yv i ny1pyrro1 i don .

Farmaceutické prípravky sa dajú sterilizovať a miešať pomocným i č i n i dl am i, emul z i f i kátorm i, so ľam i pre ovplyvňovanie apod. , pok i a ľ osmotického tlaku, puframi a/alebo farbivami nepôsobia negatívne na účinné zložky.

Pre parenterálnu aplikáciu sú predovšetkým vhodné injekčné roztoky alebo suspenzie, výhodne vodné roztoky obsahujúce účinnú zložku rozpustenú v po1yhydroxy1ovanom kastorovom oleji. Pohodlnými jednotkovými dávkovými formami sú ampule.

Pre orálne použitie sú predovšetkým vhodné tablety, dražé alebo kapsle obsahujúce uhľovodík a/alebo talok ako nosič alebo spájadlo a pod., výhodným nosičom je laktóza a/alebo obilný škrob a/alebo zemiakový škrob. V prípadoch, kde je možné použiť sladký nosič je vhodnou liekovou formou sirup, elixír a pod.

Všeobecne sa pripravujú jednotkové dávkové formy s obsahom 0,05 až 100 mg zlúčeniny predkladaného vynálezu vo farmaceutický prijatelnom nosiči na jednu jednotku.

Dávkové množstvo zlúčenín predkladaného vynálezu podávané pacientom, napr. ľuďom, je 0,1 až 300 mg/deň, výhodne 10 až 100 mg/deň.

Typická tableta pripravená bežným tabletovacím postupom obsahuj e =

Účinná zložka	5, 0	mg
Lactosum	67, 0	mg Ph.Eur.
Av i ce1 ™	31,4	mg
Amberl i te™IRP 88	1 , o	mg
tlagnesii stearas	0,25	mg Ph.Eur

Ako látky pôsobiace proti bolesti alebo konvulzívnym poruchám a pri prevencií neurodegeneráci e v podmienkach anoxi e/i schém i e, sú zlúčeniny predkladaného vynálezu veľmi výhodné pri i ečbe súvisiacich príznakov u cicavcov, podávané v množstve dostatočnom pre svoju antagonist ickú receptorovú akt i v i tu.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu sa dajú teda podávať zvieratám i ľuďom, ktorí vyžadujú liečbu antagoni stám i adenozí nových receptorov, pokiaľ je to ž iadúce aj vo forme príslušných farmaceutický prijatelných adičných so1 í (napr.

hydrobrom i d, hydrochlorid alebo sulfát, pripravených bežnými postupmi tj. odparením roztoku voľnej báz i a kyseliny do sucha), sprevádzané farmaceutický prijatelným nosičom alebo riedidlom, výhodne vo forme farmaceutického prípravku, cestou orálnou, rektálnou alebo parenterálnou (vrátane subkutánnej), v množstve účinnom pre antagonistickú receptorovú aktivitu, v každom prípade v množstve dostatočnom pre liečbu anoxie, traumat i ckého poranen i a, i schém i e , migrény alebo iných bolestivých pr í znakov, ep i 1eps i e alebo neurodegeneratívnych porúch.

Vhodné dávky sa pohybujú v rozmedzí 1 až 100 mg na deň, 10 až 100 mg na deň alebo 5 až 25 mg na deň, podľa cesty podania, formy podania, liečebného zámeru, stavu pacienta, jeho telesnej hmotnosti a rozhodnutia ošetrujúceho lékara či veter i nára.

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I je ďalej ilustrovaná nasledujúcimi príkladmi.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Vysvetlivky pre nasledujúci text: TLC je tenkovrstvová chromatograf ia,

THF je tetrahydrofurán, TFA je kyselina

b. t.

je bod topenia. Uvedené body topenia nie sú kor i gované.

Štruktúry zlúčenín boli potvrdené ana1ýzou

400 MHz NMR spekter (reprezentatívne piky sú uvedené) a prípadne m ikroanalýzou. Zlúčeniny použité ako pôvodné sú buď bežne známe, alebo je možné ich pripraviť známym i postupmi. Stĺpcová chromatografia bola vykonávaná postupom podľa Stíll, P.C.

a kol . , Journal of Organ i c

Chemístry, 1987, 43, 2923, na silikagéle Merck 60 ( Art

9385). HPLC bola vykonávaná na prístroji Waters model 510 spojeným systémovým modulom s Waters 490 de tek torom s širokým rozsahom vlnových dĺžok, na stĺpci s reverznou f ázou C18 (250 x 4 mm, 5 um, 100 Á: prietok m 1 / m i n) .

Retenčné časy sú udávané v minútach.

Príklad 1

2-Ch1ó r-N-[(R)-l-(2-thiazolyl)thio-2-propy1 J adenozin

Titulná zlúčenina bola pripravená všeobecným postupom uvedeným v spôsobe A.

2’ ,3' ,5' -tr i -0-Benzoyl-2-chlór-N-[(R) -l-(2-thiazolyl)thio-2

-propyl]adenoz í n

K suspenzi í

2-[(R)-N-tert-buty1oxykarbony1 J am í no - 1 -

-propano1 u (4,0 g, mmol), 2-merkaptothiazo 1 u (2,9 g, mmol) a tri feny1 fosfínu (7,3 g, 28 mmol) v suchom to 1uéne (50 ml) pod dus í kom bol pr i kvapkaný roztok di izopropy1azokarboxy1átu (4,9 g, 28 mmol) v suchom to 1uéne (30 ml). Reakčná zmes bola miešaná 40 hodín pri 20 °C a pre f i 1trovaná. Filtrát bol odparený do hustého oleja a prečistený f 1ash chromatografiou.

Elúciou 2mesou rozpusťad i e 1 heptán/ethy1acetál (3:2) bo 1 z í skaný

- [ 2-(R)- N -tert-buty1oxykarbony1 am í no-1 -propylth i o]th i azol (3,0 g,

%) ako olejovitá látka,

TLC Rf

0.33 [heptán/ethy1acetát (3:2)].

roztoku 2-[2-(R)

-N-tert-butyloxykarbony1 am í no- 1 -propylthi o]thi azolu (3, 0 g, mmo 1) v ethylacetáte (30 ml) bol pridaný roztok kyseliny ch1órovodí kovej v suchom ethylacetáte (15 ml). Po hodinách státia pri

1aboratórnej teplote bola reakčná zmes pre f i 1trovaná a získaný surový

2-[(R)- 2 - am í nopropy1 - 1 -propylth i o]th iazo1 d i hydrochlor i d ako hygroskopická soľ (2,3 g).

K roztoku 9-(2,3,5-tri-0-benzoy1 -β-D-r ibofuranozy1)-2,6-dichlór-9H-purínu ( 1,5 g, 2,4 mmol ) v suchom dioxáne (50 ml) bol pridaný vyššie uvedený

2- [ (R) - 2- am í nopropy1 - 1 -propylth i o]th iazo1 d i hydroch1 or i d

7,1 mmo1) a triethylamín (0,78

7,7 mmol) pr i °C. Reakčná zmes bola miešaná 40 hodín pri 50 °C, zakoncentrovaná do žltého oleja a chromatografovaná.

Elúciou zmesou rozpúštadiel heptán/ethyIacetát (1:1) bo 1 í skaný t i tul ný 2’ .3’ ,

5' - tri-O-benzoyl-2-chlór-N-[(R)- 1 -(2-thiazolyl)thio-219 propy1 Jadenozí n (1,2 g, 63 %) vo forme pevnej peny, TLC Rf

0, 19 [S1O2; heptán/ethylacetát (1:1)1.

2-Chlór-N-[(R)-l-(2-thi azolyl)thio-2-propylJ adenoz í n

2' ,3' ,5' -tri-0-Benzoyl- 2-chlór-N-[(R)-1-(2-thi azoly1) thi o - 2-propy1 Jadenozí n (1,2 g,

1,5 mmol) bol rozpustený v methanolickom amoniaku (25 ml) (saturovanom pri -10 °C) a reakčná zmes bola miešaná 40 hodín pri 20 °C. Potom bola reakčná zmes zahustená na olej pri zníženom aku a chromatografovaná elučnou zmesou d i chlórmethan/ethano1/ / anión i ak (90:10:

Bol z í skaný titulný

2-chlór-N-[(R)-1-(2-th i azolyl)thio-2-propyl1adenoz í n ( 0, g, 46 %) vo forme pevne j peny. ‘H NMR (DMSO-d_&) ó ( 3H, d, ( 1H, q,

H-4' ) , 4,12 ( 1H, q, H-3’)

4, (

1H, g, H-2’ ) , 5, 07 ( 1H, t,

5'

-OH) ,

5,22, 5,50 (2H.

2d,

2' a 3'

-OH), 5,82 (1H, d, H-ľ ) ,

7, 63 (1H, d, Ar-H),

7,72 ( 1H, d,

Ar-H) , 8, 41 ( 1H, s, H-8) ,

8, 48

1H, d, N-H).

Pre

CiôHigClN6O4S2.H2O vypočítané

C, 41

1; H, 4,3; N, 18,0.

Nájdené: C, 41,2; H,

4, 3;

N, 17,4

Pr í k 1 ad 2

2-Chlór- N-[(R)- 1 -( 1 -methy1 - 2 - i m i dazoly1)thio-2-propy1 J adenoz í n

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom A ako je uvedené vyššie v príklade 1 reakciou (R)-l-(l-methy1 - 2-i m i dazolyl)thio-2-propy1 am í n hydroch1 or i du (2,30 g, 11,1 mmol) [pripraveného postupom popísaným v príklade 1 z 2-merkapto-1-methylimidazolu (3,31 g, 29 mmol) a 2-[(R)- N-tert-buty1oxykarbony1 J am í no- 1 -propano1 u (5,08 g, 29 mmol) a následnej acidolýzy] s 9-(2,3,

5-tr i - O -benzoyl-β- D- - r i bof uranozy1) -2,6-dichlór-9H-purinom (2,46 g, 5,5 mmol). nasledujúcou debenzoy1áciou prečisteného produktu v methanolickom amoniaku. Týmto postupom bol pr i pravený

2-ch1ór- N - [ ( R)-1 - (l-methyl-2-imi dazolyl)thio-2-propylJ adeno2í n (1,1 g, 43 %) ako pevná pena po chromatograf i i .

‘HNMR (DMSO-de) <8 1,28 ( 3H, d,

-CHCH₃)

3, 53-3,60 ( 1H,

3, 63-3,70 (1H, m, Η-5'b)

3, 95

1H.

q,

H-4’), 4, ( 1H,

q.

H-3' )

4, 51 (

1H,

Q, H-2' ) , 5,07

1H, t,

5'-OH),

5,22, 5,50 ( 2H,

2d, 2' a 3’ -OH) ,

5,82 (1H, d, H- ľ ) , 6,92 (1H, s,

Ar-H)

7,20 (

H-8), 8,55 (1H, d,

N-H) .

HPLC retenčný čas 19,3 [gradi ent

20-80 % acetón itri 1/voda (obsahujúci 0,1%

TFA)J.

Pre C17H22CIN7O4S.H2O vypočítané

C, 43,

H,

N, 20,7.

Nájdené; c, 43,4; H, 5,0; N, 20,7 %.

Príklad 3

2-Chlór-N-((R) - 1 -[5-methyl-

3,4-th i ad i azol-2-yl)Jthio-

-2-propyl)adeno2Ín

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom A ako je uvedené vyššie v príklade 1 reakciou

2-[(R)-2-amíno-l-propylthio]-5-methyl-[1,3,4]-thi adiazol hydrochloridu (1,01 g, 4,47 mmol) [pripraveného alkyláciou

2-merkapto-5-methy1 -( 1,3,4)-thi ad iazo1 u (1,32 g, 10 mmol)

- [(R)-N-tert-butyloxykarbonylJ am í no-1 -propyl methansulfonátom (3,04 g, 12 mmol) a následnou acidolýzou] s 9-(2,3, 5-tri - 0-benzoy1 -β-D-ribofuranozy1) -2,

6-d ichlór-9H-purínom (2,36 g,

3,73 mmol), nas1eduj úcou debenzoy1á c i ou preč i sleného produktu v methanoli okom amon i aku.

Týmto postupom bol pripravený t i tulný

2-chlór-N((R) - 1 - [5-methy 1 - ( 1,3, 4-
-th i ad i azol-2-yl)]thio-2-propy1)adenoz í n (0,94	g,	53 %)	ako
pevná pena	po chromatograf i í.	‘H NMR (DMSO-dó) δ	1,35	( 3H,
d, -CHCH3) ,	2,67 (3H, s, -CH3),	3,53-3,61 (2H,	m,	H-5' b )	, 3,
96 (1H,	q,	H-4 ) , 4,14( 1H, q,	H-3’ ) , 4, 52 ( 1H,	q.	H-2’ )	, 5,
07 (1H,	t,	5’ -OH) , 5,22, 5,50	(2H, 2d, 2’ - a	3’	-OH) ,	5. 83
( 1H, d,	H- 1	’), 8,33-8,46 (2H,	m, H-8 a N-H).	HPLC retenčný

čas 9,9 min [gradient 20-80 % acetón itri 1/voda (obsahujúci

0,1 % TFA)].

Pr í k 1 ad 4

N-[(R)- 1 -(2-Benzoxazoly1)th i o-2-propy1]- 2-chlóradenosí n

2-[(R) - 2-am í no-1 -propy1thí oJbenzoxazo1 hydrochloridu (1,7 g, 6 mmol) [pripraveného alkyláciou 2-merkaptobenzoxazo1 u (3, 5 g, 23 mmo1)2-[(R) - N-1ert-buty1oxykarbony1 J am í no- 1 -propy1 methansulfonátom (7,2 g, 30 mmol) a následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tri - 0-benzoyI-(3-D - ribofuranozy1) -2,6 dichlór9H-purínom (2,7 g, 6 mmol), nasledujúcou deacyláciou prečisteného produktu v methanoláte sódnom. Týmto postupom bol pripravený titulný N-[(R)- 1 -(2-benzoxazolyl)thio-2-propy1]- 2-chloradenozí n (0,37 g, 28 %) ako pevná pena po chromatografi i . NMR (DMSO-de) <3 1,38 (3H, d, -CHCH3), 3,

40-3,75 (4H, m, H-5'_a, H-5’_b a -CH₂-), 3,94 ( 1H, g. H-4' ), 4,12 (1H, q, H-3' ) , 4,52 (1H, q, H-2’), 5,06 ( 1H, t, 5’ -OH),

5,22, 5,49 (2H, 2d, 2’ - a 3' -OH), 5,82 ( 1H, d, H-1 ' ) , 7,

26-7,35 (2H, m, Ar-H), 7,53-7,64 (2H, m, Ar-H), 8.39 (1H, s, H-8), 8,48 (1H, d, N-H).

Pre C20H21CIN6O5S.O,25 EtOH vypočítané C, 48,8: H, 4,5: N,

16,6. Nájdené: C, 48,6: H, 4,5; N, 16,5 %.

Príklad 5

N-[(R) - 1 -(2-Ben2othiazolyl)thio-2-propy1]- 2 - ch1 óradenoz í n

2-[(R) -2-amíno-1 -propy1thiolbenzothi azo1 hydroch1 or i du (1,7 g, 5,7 mmol) [pripraveného uvedené v príklade 1 karbonyllamí no-1 -propanolu a 2-merkaptobenzothiazo1 u (2, acidolýzou] s 9-(2,3,

6-dichlór- -9H-purínom

Mitsunobu reakciou ako je

2-[(R)-N-tert-butyloxy14 mmol) s následnou

-2, nas1eduj úcou z

(2,5 g, g, 14 mmo1)

5-tr i-0-benzoyl- β-D-r ibofuranozy1) (2,8 g, 4,5 mmol), debenzoy1áciou prečisteného 2' , 3' ,

5' - tri-0-benzoyl-2-chlór-N-[ (R) -1 -(2-benzothiazo1 y1)thi o - 2-propy1]adenozínu v methano1 ickom amoniaku (200 ml) (sýtenom pri -10 °C). Týmto postupom bol pripravený titulný

2- ch1ór- N -[(R) -1-(2-benzoth i azolyl)thio-2- -propy1 J adenoz í n

(1,05 g,	24 %)	(po chromatograf i i) .	‘H NMR (DMSO-	dó) <5	1,38
( 3H,	d,	-CHCH3)	, 3,50-3,68 (4H, m, H	- 5'_a , H- 5'b a	-ch₂-)	, 3,
95 (	1H,	g, H-4’	) , 4,12 ( 1H, q, H-3’ )	, 4,51 ( 1H, q,	H-2’ )	, 5,
07 (	1H,	t,	5' -	OH), 5,22, 5,50 (2H,	2d, 2' - a 3'	-OH) .	5. 83
( 1H,	d,	H- 1 ' ) ,	7,34, 7,45 (2H, 2t,	Ar-H) , 7, 85,	7,98	( 2H,
2d,	Ar-	H) ,	8,	40 (1H, s, H-8) ,	8,53 (1H, d,	N-H) .	HPLC

retenčný čas 16,6 min [gradient 20-80 % acetonitril/voda (obsahujúci 0,1% TFA)J.

Pre C20H21C1N6O4S2.0,5 EtOH vypočítané C, 47,4; H, 4,5; N,

15,8. Nájdené: C, 47,3: H, 4,5; N, 15,8 %.

Pr í k 1 ad 6

N-[(S) - 1 - (2-Benzoth i azolyl)thio-2-propy11 - 2- ch1óradenoz í n

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom A ako je uvedené vyššie v príklade 1 reakciou 2-[(S) - 2-am í no- 1 -propy1thi o1benzothazo1 hydroch1 or idu (1, g, 4,2 mmol) [pripraveného ľlitsunobu reakciou ako je uvedené v príklade 1 z 2-[(S)-N-tert-buty1oxykarbony1]am í no- -1-propanolu (3,5 g, 20 mmol) a 2-merkaptobenzothiazo1 u (3,35 g, 20 mmol)

9-(2,3,

-9H-purí non preč i sleného s následnou ac i do 1ýzou]

5-1r i - O -benzoy1 -β- D - r ibof uranozy1) - 2. 6 - d i chlór - (2,8 g, 4,5 mmol), nasledujúcou debenzoyláciou

2' ,3' ,5' - tri-O - benzoy 1 - 2 - chl ór - N - [ ( S) -1-(2-benzothiazo1 y1)thi o-2-propy1 Jadenozínu v methanoláte sódnom. Týmto postupom bol pripravený titulný

2-chlór-N-[(S) -1 -(2-benzothiazolyl)thio-2-propy1 J adenozí n

( 0,88 g,	49 %)	( po	chromatograf i i) .	‘H NMR	(DMSO-	d6) <8	1 ,	38
( 3H,	d,	-CHCH3)	, 3	.50-3,68 (4H, m, H	-5’ a , H	- 5' b a	-ch₂-)	•	3,
95 (	1H,	g, H-4'	) ,	4, 12 ( 1H, g, H-3’ )	. 4, 51	(1H, g,	H-2’ )		5,
07 (	1H,	t, 5· -	OH)	, 5,22, 5,50 (2H,	2d, 2'	- a 3'	-OH) ,	5,	83
( 1H,	d,	H- 1 ' ) ,	7,	34, 7,45 (2H, 2t,	Ar-H),	7, 85,	7.98	( 2H.
2d,	Ar-	H) , 8,	40	( 1H, s, H-8) .	8,52 (	1H, d.	N-H) .	HPLC
retenčný	čas	20,	1 min ígrád i ent	20-80 %	acetonitri1/voda
(obsahuj	úc i 0.1	%	TFA)1.
Pre	C20H2iClNó0₄Sz	.1,5 H2O vypočítané C,	44.8; H	[. 4,5;		N,

15,7. Nájdené: c, 44,9: H, 4,1; N, 15,2 % .

Príklad 7

N-[(R)-1-(2-Benzoth i azolyl)thio-2-propy1]- 2 -brómadenoz í n

2-[(R) - 2 - am í no - 1 -propy1thi oJbenzothazo1 hydrochloridu (1. 07 g, 3,6 mmol) (pripraveného ako je naznačené v príklade 5) s 2 - bróm - 9-(2,3,

5-tr i - 0-acety1 -β-D-r ibofuranozy1) -6-ch1ór- -9H-purínom (viz WO 93/08206: B i oorgarnc and tledicinal Chemistry LeLLers, 1993, 3, 2661 - 2666) (1,48 g, 3,0 mmol), a nasleduj úcou deay1ác i ou preč i steneho 2' ,3' .5' -1r i - 0·acety1 - 2 -

- bróm-N-[(R) - 1 -(2-benzoth iazolyl)thio-2-propy11adeno2í nu v methanolickom roztoku methanolátu sodného. Týmto postupom bol pripravený titulný N-[(R)-l-(2-benzothiazolyl)thio-2• propy1]-2-brómadenozí n (0,20 g, 14 %) ako pevné peny po

chromatografi i.	’H NMR (DMSO-de) ó 1,38 (3H,	d, -CHCH3), 3,
50-3,77 (4H, m,	H-5’ a	. H-	5'b a -CH2-). 3,94	( 1H. q, H-4' ) ,
4,12 ( 1H, q,	H-3’ ) ,	4,	51 ( 1H, q, H-2’ ) ,	4,70 (1H, m,
-CHCH3). 5,05	( 1H,	t,	5' - OH) , 5,22, 5,49	(2H, 2d, 2' -
a 3’ -OH) , 5,83	(1H, d,	H- 1	' ) , 7,36, 7, 46 (2H,	2t, Ar-H). 7,
86, 7,99 (2H,	2d, Ar-	H) ,	8,40 ( 1H, s, H-8) .	HPLC retenčný

čas 6,74 m i n [ gradient.

20-80 % acetón itri 1/voda (obsahujúci

0,1 % TFA)J,

Pre C20H2iBrNô04Sz.0, 1

H2O vypočítané C.

43,3: H, 3,8:

N,

15,1. Nájdené: c, 43,7: H, 4,3: N, 14,7 %.

Príklad 8

N-[(R) -1-(2-Benzoth i azolyl)thio-2-propy1 J - 2-methy1adenoz í n

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom A ako je uvedené vyšš i e pr í k 1ade reakc i ou

2-[(R) - 2-am í no-1 -propy1thi o]benzothazol hydrochloridu (0, g, 3,0 mmol) (pripraveného ako je naznačené v príklade 5) s 9-(2,3,5-tri-0-acetyl-ŕJ-D-ribofuranozyl)-6-chlór-2-methy1 -9H-purínom (1,07 g, 2,5 mmol) [pripraveného z 2-methy 1 i noz í nu (Journa/ of Organic ChemisLry, 1967 , 32. 3258-3260) štandardnými postupmi acylácie a chloráciel.

Deacylácia prečisteného 2’,3’,5' -tri-O-acetyl-N-[(R)-1-(2-benzoth iazo1 y1)thi o - 2-propy1]-2-methy1adenozínu v methanolickom roztoku methanolátu sódneho viedla k titulnému N[(R) -l-(2-benzothi azolyl)thio-2-propyl1-2-methy1adenoz í nu ( 0, 23 g , 11 % ) ( po chromatogra f i i ) . ¹H NMR ( DMSO - dô ) <S 1,40

( 3H,	d, -CHCH3),	2,30 (3H, s.	-CH3), 3,50-3,77	(	4H,	m,
H-5’_a.	H-5' b a -	CH₂-) , 3,98 ( 1H,	d, H-4’ ) , 4,13	(	1H,	d.
H-3' ) ,	4, 63 ( 1H,	q, H-2’), 4,86 (1H, br, -CHCH3),	5,	19,	5.
42 ( 2H	, 2d, 2’- a	3' -OH) , 5, 70 ( 1H,	t, 5'-OH), 5,85	(	1H,	d,
H- 1 ’ ) ,	7,36, 7,47	' (2H, 2t, Ar-H),	7.80-7,96 (2H, m		Ar -	H) ,

8,0 (1H, s, N-H) , 8,26 (1H, s, H-8), 8,52 (1H, s. N-H). HPLC

retenčný čas 22,	4	m i	n [gradient	20-80 S	S acetón itri 1/voda
(obsahujúci 0,1 %	TFA) 1
Pre C20H24N6O4S2	H₂0	výpoč í tané C,	49,8;	H, 4,8; N. 16,6.
Nájdené: C, 49,9;	H.	5.	1; N, 16,4%.

Príklad 9

N-í(R)-1-(2-Benzothiazo1 y1)thi o-2-propyl]-2-methylthi oadenozí n

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom A. 9-(2,3,

5- tr i - 0 - Ace ty 1 - (3 - D - r i bo f uranosy 1 )

-2- am í no-6- chlór -9H-purí n (4,0 g, (Nucleic Acid Chemistry,

Tounsend L.B.

and eds., John Wíley and Sons

Inc., 1986, 3, i 44) bo 1 rozpustený v acetonitrile

100 ml).

K roztoku bol pr i daný i zoamy1 n i tr i t (10,84 g.

mmo1) a me thy 1 d i sul f i d (4,14 ml, 46 mmol) a reakčná zmes bola zahrievaná na olejovej kúpe 1 i pr i

100 °C hodiny.

Vyvíjajúci sa plyn bol oxidovaný hypochlor i tom. Reakčná zmes bo 1 a och1adená, odparená prečistená f 1ash chromatograf iou na šili kage1 e.

E1úc i a vykonávaná d i ch1órmethanom následne zmesou d i chlórmethan/methanol (100:1) v i edla k 9-(2,3,5-tri-0-ace ty1 -β- D- r ibof uranozy1) -6-chlór-2-me thy1th i o-9H-pur í nu

(3.1	9,	72 %) vo	forme pevnej	bielej peny.	^!H NMR	(DNSO-dó)
<5 2,	12,	2, 14, 2,	18 (9H, 3s,	2'	, 3' a 5' -0-	acety1	CH3), 2,66
( 3H,	s,	-SCH3),	4,28-4,51	( 3H,	m , H - 5 ’ a , H	-5’ b a	H-4’ ) . 5,
66 (	IH,	L, H-3' )	, 6,0 (IH,	t,	H-2'). 6,13	(IH, d.	H-1’), 8,
1 1 (	IH,	s, H-8).

Vyššie popísaný 9-(2,3,5-tri - 0-acety1 -β-D - r ibofuranozy1) -6-ch1ór-2-methy1Lhi o-9H-purí n (0,5 g, 1, 1 mmol) sa nechal reagovať s 2-[(R)-2-am íno-

- 1-propylthiolbenzothazol hydroch1 or i dom (0,5 g, 1.5 mmol) (postupom uvedeným v príklade 5). Deacylácia prečisteného 2’ ,3’ ,5’ -tri-0-acetyl- -N-[(R)-l-(2-benzoth i azolyl)th i o -

- 2-propy11 - 2-methy11h i o - adenozínu v methano1 ickom amoniaku (200 ml) (sýtenom pr i

- 10 °C) v i edla k t i tulnému

N -[(R) - 1 -(2-benzothiazoly 1)th i o - 2-propy11-2-methylLhioadenozínu (0,085 g, 16 %) vo forme pevnej bielej peny po chromatografi i . Ή

3, 92 ( 1H,

4,70-4,91

NľlR (DMSO-dô) 6 1,39 (3H, (3H, s,

2d, 2’ - a d, -CHCH3), 2,

-SCH3),	3,46-3,71	( 4H,	m, Η-5'a, H-5'b	a -CH₂-),
q, H-4' )	, 4, 14 ( 1H,	g,	H-3’ ) , 4,60 ( 1H,	Q, H-2' ) ,
(1H, m.	-CH) ,	5, 05 (	1H,	t, 5' -OH) , 5,22,	5,45 (2H,
3' -OH)	, 5, 83	( 1H,	d,	H- 1 ' ) , 7, 31-7,53	( 2H, m,

8,10(1H, d, N-H), 8,25 (2H, 2d, Ar-H).

Ar-H), 7,84-8,00 ( 1H, s, H-8) .

Príklad 10

N-[(R) -1-(2-Benzothiazolyl)thio-2-propy11 - 2- ( d i me thy1 am í no)adenozí n

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom B reakciou N-[(R)-l-(2-benzoth i azolyl)thio-2-propy1]- 2-chlóradenoz í nu (1,02 g, 2,0 mmol) (príklad 5) v d imethy1 formamidu (10 ml) za vzniku N-[(R)-1 -(2-benzoLhiazoly1)thio-2-propy1]-2- ( d imethy1 am í no)adenozínu (0,12 g, 12 %) ako pevnej bielej

peny po chromatografi i . ^JH NMR	(DMSO-dô) <§ 1,38	( 3H,	d.
-CHCH3),	2,92 (6H, s, -N(CH3>2)	3, 40	-3,72 (4H, m,	H-5’	a ,
Η-5'b a -	ch₂-),	3,88 (1H, q, H-	4' ) , 4.	15 (1H, q, H	-3' ) ,	4,
65 (1H,	q, H-2'	) , 4, 72-4, 85 (	1H, m,	-CH-), 4,89	( 1H,	t,
5' -OH) ,	5, 14, 5,	36 (2H, 2d,	2' - a	3'-OH), 5,75	( 1H,	d,
H- 1 ’ ) , 7,	35-7,46	(2H, m, Ar-H),	7,50	(1H, d, N-H),	7, 84-	7,
99 (2H, 2d, Ar-H)	, 7,94 (1H, s,	H-8) .	HPLC retenčný	čas 16,

min [gradient 20-80 % aceton itri 1/voda (obsahujúci 0,1%

TFA)].

Pre C22H26N7O4S2. 0,5 H2O vypočítané C, 50.2; H, 5.2; N, 18,

6. Nájdené: C, 50,5: H, 5,7; N, 18,2 %.

Pr í k 1 ad 11

N - í ( R) -l-(2-Benzothiazolyl)thio-2-propylJ - 2-(ethylam í no) adenozí n

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom B reakciou N-[(R) - 1 -(2-benzoth i azolyl)thio-2-propyl1 - 2-brómadenoz í nu (0,24 g, 0,35 mmol) (príklad 7) s 70 % vodným ethylamínom (0,23 g) v dioxáne (10 ml) v zatavenej nádobe pri 100 °C za vzn i ku N -[(R)-1 -(2 -benzothi azo1 y1)thi o-2-propy1] - 2- ( ethylam í no)adenoz í nu ako pevnej bielej peny po chromatografi i. ¹H NMR (DMSO-dó) Λ 1,04 (3H, br t,

-NCH2CH3),

1,42 (3H, d, -CHCH3) , 3,20 (3H, br

-NCH2CH3),

3,55-3,80 ( 4H, m, H-5’_a,

H-5'b a -CH₂-),

3,95 (

1H, q, H-4’),

Q,

H-3' ) ,

5,16, 5,41 (2H, 2d,

2' - a 3'

-OH), 5,79

6, 22 (1H, t, -NHCH2CH3),

7,43,

7,54 (2H, 2t,

Ar-H), 7,98 ( 1H, s, H-8). HPLC retenčný čas 17,0 min [gradient 20-80 % acetonitril/voda (obsahujúci

0,1 % TFA)].

Príklad 12

2-Amíno-N-[(R)-1 -(2-benzoth i azoly1)thio-2-propylJ adenoz í n

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom A ako je uvedené v príklade 1 reakciou 2-í(R) - 2-am i no- 1 -propy1thi o]benzothiazol hydrochloridu (pripraveného podľa príkladu 5) (7,13 g, 24 mmol) s 2-amíno-9-(2,3,5-tri-0-acetyl-β-D-r i bofuranozy1) - 6-chlór-9H-purínom (8,56 g, 20 mmol) (Nucleic Acid Chemistry, Tounsend L.B. ad Tipson, R.S., eds. , John W íley and Sons Inc. , 1986, 3, 144) . Deacyláci a čast i preč i steného 2” ,3’ ,5' -tri-0-acety1 - 2- am í no - N -[(R)-1(2-benzothiazo1 y 1)thi o-2-propy1]adenozínu v methanolickom roztoku methanolátu sodného viedla k titulnému

- am í no- N-[(R)- 1 -< 2-benzoth i azolyl)th i o - 2-propy1]adenozínu (0,71 g, 19 %) vo forme pevnej bielej peny po chromatograf i i . ¹H NMR (DMSO-dó) <5 1,34 (3H, d,

-CHCH.3), 3,50-3,73 (4H, m, Η-5'a, H-5'_b a -CH₂-), 3,90 ( 1H.

q,	H-4' ) , 4,10	( 1H.	d, H-3‘ ) , 4,51 ( 1H	q, H-2’), 5,11,	5,
37	( 2H,	2d,	2' -	a 3’	-OH) ,	5, 40 (	: 1H, t,	5’ -OH) , 5.73 ( 1H,	d,
H- 1	' ) , .	5, 79	( 1H	br,	-nh₂)	, 7,36,	7, 47	(2H, 2t, Ar-H) , 7	, 92
( 1H	, s,	H-8)	1	8,0 (	1H, d,	N-H) .	HPLC	retenčný čas 13,5	m i n

[gradient, 20-80 % acetonitril/voda (obsahujúci 0,1 % TFA)].

Príklad 13

N -[(R) - 1-(2-Benzothiazolyl)thio-2-propy1)- 2- f 1uóradenoz í n

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom C reakciou 9-(2,3,5-tri - 0 - ace ty 1 - /3 - D - r i bof uranozy 1 ) - 2 - am í no -6-chlór-9H-purínu (viz príklad 9) (0,45 g, 0,73 mmol) postupom diazotácie/kys. fluóroboritá uvedeným skôr v (W0 93/08206;

Bioorganic and tledicinal Chemistry Letters, 1993, 3,

2661-2666) za vzniku 2’,3',

5' -tri -0-acety1-N-[(R)-l-(2-benzothiazo1 y1)thi o-2-propy1]-2-f 1uoradenozínu (0,19 g, 43 %) . Následná deacylácia v methano1 ickom roztoku methanolátu sódneho viedla k titulnému N-[(R)- 1 -(2-benzothiazo1 y1)thi o-2-propy1]-2-f 1uóradenozínu (0,088 g) (po

chromatograf i i)	^XH NMR (DMSO-dô)	á 1,37 (3H,	d, -CHCH3)	, 3,
50-3,79 (4H. m,	H-5’ a ,	Η-5'b a -	CH₂-), 3,95	(1H, d, H-	4’ ) ,
4,13 ( 1H, m,	H-3’),	4, 51 ( 1H, g, H-2' ) ,	4,67 (1H,	br,
-CHCH3), 5,07	( 1 H. t,	5’ -OH) ,	5,23, 5,50	(2H, 2d,	2' -
a 3’-OH), 5,79	( 1H, d, H	:- ľ ), 7,	37, 7,48 (2H.	2t. Ar-H)	, 7,
85, 7,79 (2H,	2d, Ar-H)	8,36 (	1H, s, H-8),	8,58 (1H.	d,
N-H). HPLC retenčný	čas 18.	9 min [gra	d i ent 20 -	80

acetonitri1/voda (obsahuj úc i 0.1 % TFA)].

Pre C20H21FN6O4S2. 1,25 H₂0 vypočí tané C,

16,3. Nájdené: c, 46,5; H, 4,5; N, 16,3 %.

Príklad 14

N-[(S)-2-(2-Benzothiazo1 y1)th i o - 1 -propy11 - 2 - ch1óradenoz í n (S)-(2-Benzothiazoly1)thi o- 1 -propy1 am í n (1,5 g, 5, mmol) (pripravený postupom uvedeným v príklade 1 z ( S) - 2-hydroxypropy1 am ínu) reagoval s 9-(2,3,5-tri-0-acetyl-β-D-ribofuranozyl)-2, 6-dichlór-9H-purinom (1,49 g, 2,4 mmol) v dioxáne (20 ml) v prítomnosti triethy1 am ínu (2, m 1 , 20 mmo 1 ) za vzniku 9-(2',3',5’-tri-0

-acety1-N-[(S)-2-(2-benzoth i azolyl)thio-l-propy11 - 2-chlóradenozínu. Následná deacylácia v methanolickom amoniaku (sýtenom pri -10 °C) viedla k titulnému N -[(S) - 2-(2-benzoth i azolyl)thio-l-propy1]- 2- ch 1óradenoz í nu

(0,78 g,	47 %)	vo	forme pevnej peny po chromá	tograf i i .	‘H
NMR (DMSO	-dó)	<5 1 ,	52	(3H, d,	-ch₃),	3,56	( 1H,	ABX, H-5	a ) ,
3, 68 ( 1H,	m, H	-5' b)	, 3	,73-3,91	(1H, m, -C	-H), 3,84-3,92	( 1H,
m, -C-H),	3, 96	( 1H,	q,	H-4’ ) ,	4, 15 (	1H,	m, H-3	' ) , 4, 53	( 1H,
dd, H-2'	) , 5,	08 (	1H,	t, 5’ -	OH), 5,	23,	5, 50	(3H, 3br.	2' -
a 3' -OH) ,	5,84	( 1H,	d,	H- 1 ' ) ,	7,36,	7, 47	( 2H,	2d, Ar-H)	, 7,
83, 7,99	( 2H,	2d,	Ar-	H) , 8,40 ( 1H,	s,	H-8) ,	8,72 (1H,	t,
N-H). HPLC	retenčný	čas	17,8	m i n	[gradient 20-	80 %

acetón itri 1/voda (obsahujúca 0,1 % TFA)J .

Pre C20H21CIN6O4S2.0,5 H2O.O.

EtOAc vypočítané

C, 46,5; H,

4,4; N, 16,0. Nájdené: C, 46,6; H, 4,4; N, 15,8 % .

Pr í k 1 ad 15

N - í(R) -1-(2-Benzoth i azolyl)thio-2-butyl] -2-chlóradenoz í n

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom A ako je uvedené v príklade 1 reakciou 2-[(R)-2-amíno- 1 -buty1thi o]benzothiazo1 hydrochloridu (7,13 g, 24 mmol) s 9 - ( 2, 3, 5 - tri -0-acetyl - (3 - D - r ibofuranozyl ) - 2,6-dichlór-9H-purínom (1,57 g, 3,5 mmol). Deacylácia prečisteného

2' ,3' ,5' -tri - 0-acetyl- 2-chlór-N-[(R) - 1 -(2-benzoth i azoly1) - thi o - 2-buty11adenozínu v methanolickom roztoku methanolátu sódneho v i edla t i tulnému

N-[(R) -1-(2-benzothiazo1 y1)th i o- 2-buty11 - 2 -chlóradenoz í nu ( 0,93 g,

%) (po chromatograf i i) . *H NMR (DMSO-dô) <5

1,38 (3H, d,

-CH2CH3) (

( 1H, (

2d,

1,65-1,86 (2H, m, -CH2CH3), 3,95 (1H, g, H- 4' ) , 4,

1H.	d,	H-3' ) ,	4,48-4,62 (2H, m, H-2’	a CHCH2CH3),	5,07
t ,	5’	-OH), 5,	22, 5,50	( 2H, 2d, 2' - a	3' -OH) , 5’ -OH)	, 5,
1H,	d,	H- 1 ¹ ) ,	7,34, 7,	45 (2H, 2t, Ar-	H) , 7,84, 8,0	( 2H,
Ar	-H)	. HPLC	retenčný	čas 21,8 min	[gradient 20-	80 %

% TFA)J.

'acetón itri 1/voda (obsahujúci 0,1

Pre C21H23C1N6O4S2 vypoč í tané C, 48.2; H, 4,4; N, 16,1.

Nájdené: C, 47,9; H, 4.5; N, 15,7 % .

Pr í k 1 ad 16

N-[1 -(2-Benzothi azolyl)thio-3-methyl- 2-buty1 J - 2-chlóradenoz í n

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom A ako je uvedené v príkladu 1 reakciou 2-[2-am í no-3-methy1 - 1 -buty1thi o]benzothiazo1 hydrochloridu (1,37 g, 4,2 mmol) s 9-(2,3,5-tri-0-acetyl- d - D- r ibof uranozy1) -2,6-dichlór-9H-pur í nom (1,57 g, 3,5 mmo1) . Deacy1ác i a preč i steného 2' ,

3’ ,5’ - tri-0-acetyl-2-chlór-N-[1-(2-benzothiazo1 y1)thio-3-methy1 - 2-buty1]adenozínu v methanolickom roztoku methanolátu sódneho viedla k zmesi d iastereoizomérov t i tulného

N - [ 1 - ( 2 -benzoth i azolyl)thio-3-methyl-2-butyl]-2-chlór) adenoz í nu ( 0,69 g,

ý) vo forme pevnej peny po chromatograf i i) . *H

NMR (DMSO-da) <5

0,97-1,05 (6H.

-CH(CH3)2), (1H, m, -CH(CH3)2),

H-5’

H-5'

-CH - )

3,88-3,97 (2H, m.

H-4’ a CH- ) . 5, dd,

2t, 5’

H- 1 ' ) ,

-OH) ,

5, 21

5, 50 ( 2H, 2d, 2’ a 3' -OH) , 5,32 (

1H.

7,36,

7, 46 (2H, 2t, Ar-H). HPLC retenčný čas

23.

m i n [grád i ent

20-80 % acetón itri 1/voda (obsahujúci 0,

TFA)].

Pre C22H25CIN6O4S2 vypočítané

C, 49,2; H, 4,7: N, 15,7.

Nájdené^; C, 49,3; H, 5,0; N, 15,

Príklad 17

N-[3-(2-Benzothiazolyl)thio-l, 1, l-trifluór-2-propy1]2 -chlóradenozí n

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom A.

2-(N-tert-butyloxykarbonyl)am í no-1,1,

-tr i f 1uór- 3-propano1 bol pripravený reakciou kyseliny

2-hydroxymethy1 - -1,1,

-tr i f 1uór- 3-propi ónove j (3.

mmol) s difény1 fosfory1azi dom (5,5 g, 20 mmo 1 ) v Ĺert,-butano 1 e .

Výs1edný 4-(tr i f 1uórmethy1)oxaz i d í n - 2 - on ďalej reagoval s kyse1 i nou ch1órovodíkovou za

3-tr i f 1uórpropano1 u.

Tento am í n bol za štandardných podmienok (víz príklad 18) chránený skupinou N-Boc za vzniku

N-tert-butyloxykarbonyl)am í no 1, 1 -tri f 1uór-3-propano1 u (0,65 g), TLC R_f 0,37 [S i0₂; ethy1acetát/cyk1ohexán (1 = 1)1.

N -[3-(2-Benzoth i azolyl)thio-l, 1, 1-trifluór- 2-propy1 J - 2-chlóradenozí n bol pripravený všeobecným postupom A ako je uvedené v príklade reakciou 2-[(R)-2-am í no - -1,

-tri f 1uór-2-propy1thi o1benzothiazo1 hydrochloridu (0,13

0,47 mmol) [pripraveného Mitsunobu reakciou ako je uvedené v príklade vyššie uvedeného

N-tert-butyloxykarbonyl)am í no-1, 1, 1 -tr i f 1uór- 3-propanoI u

2-merkaptobenzot h i azo1 u s nasledujúcou acidolýzou]

9-(2, 3,

5-tri-0-ace ty1 -β- D- r i bo f uranozy1) -2,6-dichlór-9H-pur í nom (0,21 g,

0,45 mmol). Deacylácia prečisteného 2' ,

5'

-tri -0-acetyl- N-[3-(2-benzothiazolyl) 1 -tr i f 1uór2-propy1]- 2 - ch1óradenozínu v methanol ickom amoniaku (20 ml) (sýtenom pri

-10 °C) viedla k titulnému

-tr i f 1uór- 2 -propy1 J - 2 -chlóradenozínu (0,12 g, 45 °4) po chromatografi i) [zmes (R) - & (S)- diastereoizomérovJ .

¹H

NMR (DMSO-de) δ 3,39-3,49 ( 1H, m, -CH), 3,58, 3,68 (2H,

ABX,

H-5’ a a H-5’b), 3,98 (1H,

4, 1 1	-4, 18	( 2H,	m, H-3	a -CH-),	4, 47-	4, 56	( 1H, m, H-2' )	, 5,
08	( 1H,	t.	5'	-OH), 5,	18-5,28	( 1H,	m,	-CHCHa), 5,27,	5, 57
( 2H,	2d,	2’ -	a	3’ -OH) ,	5, 94 ( 1	H, d,	H- 1	'), 7,08, 7,30	( 3H,
3d,	Ar-H)	, 7,71	( 1H, d,	Ar-H),	8,75	( 1H,	s. H-8) , 8,79	( 1H,

d, N-H) .

Príklad 18 trans-N-[2-(2-Benzoth i azo 1 y1)th i o1cyklopentyl-2-chlóradenoz í n trans-N - (tert-Buty1oxykarbonyI) -2-hydroxycyk1openty1 am í n (viz WO 93/23418) bol pripravený ako zmes enantiomérov reakciou cyklopentén epoxidu (8,0 g, 95,1 mmol) s 25 % vodným amoniakom (35 ml) v zatavenej sklenenej nádobe pri

Reakčná zmes bola ochladená a odparená na polovicu, pri 0 °C bol pridaný po kvapkách IN roztok hydroxidu sódneho (95 ml) a THF (100 ml) a reakčná zmes bo 1 a m i ešaná hodín pri

1aboratórnej teplote. Fázy bo 1 i

Spojené (100 ml), vodná vrstva organické fázy sušené ( ľígS04) premytá ethy1acetátom (100 ml ) .

boli premyté soľným roztokom a odparené. Pevný zvyšok bol rekryšta1ovaný zo zmesi heptán/ethy1acetát (10^:1) (55 ml) za vzniku analytického vzorky trans-N-(tert-buty1oxykarbony1)-2-hydroxycyk1openty1 am ínu (4,06 g, 21 %) , b. t. 103-105 °C.

Pre C t o H19NO3 vypočítané C, 59,7; H, 9,5: N, 7,0. Nájdené'·

C, 59,6; H, 9,

Trans- N-( tert-butyloxykarbony1) - 2 - hydroxycyk1openty1amín (24,7 g, 123 mmol) (pripravený postupom podľa príkladu bol rozpustený

THF pr i daná kyse 1 i na

4- n i trobenzoová ( 20,51

123 mmol) a tri feny1 fosfí n ( g,

184 mmo1).

Potom bol po kvapkách pridaný roztok

184 mmol) v THF (250 ml).

Reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote, odparená a prečistená flash chromatografiou. Elúcia zmesi cyk1ohexán/ethylacetát (4=1) átke viedla k intermediátu 4-n itrobenzoy1esteru, pevnej (25,5 g) TLC Rf 0,52 [ S i O2 ; ethylacetát/cyk1ohexán ( 1 :

1)1.

Pripravený ester bol suspendovaný v zmesi methanol (180 ml) a 25 % vodný amoniak, reakčná zmes miešaná pri laboratórnej teplote 70 chromatografiou. Elúcia zmesi cyk1ohexán/ethylacetát (4^:1) v i edla k c i s - N-[terĹ -butoxykarbony1-2-hydroxycyk1openty1 am í nu (11 g, 44 %), ktorý pri odparovaní kryštaloval (b. t.

64-65 °C).

trans-N-[ 2 - (2-Benzothiazolyl)thiolcyk1openty1 - 2 -chlóradenoz í n

Vyššie uvedený cis-N-[terl-butoxykarbonyI- 2-hydroxycyk1openty1 am í n bol prevedený na trans-N-[tert-butoxykarbonyl- 2-hydroxycyk1openty1 am í n hydrochlorid sledom reakcií uvedeným v príklade thioétheru, ktorej výsledkom nasledovaná acidolýzou skupiny (tj. Mitsunobuova tvorba je inverzia v polohe 2, N - Boe) .

Tento trans-N-[terí-butoxykarbonyl-2-hydroxycyklopentylamín hydrochlorid (1,0 g, 3,0 mmol) reagoval s 9-(2,3, 5-tr i - 0 - acety 1 -/3 - D - r i bof uranozy 1 ) - 2, 6 - d i ch 1 ór - 9H-purínom (1,34 g, 3,0 mmol) v prítomnosti tri ethy1 am ínu (1, 66 ml) podľa postupu uvedeného v príklade 1. Deacylácia prečisteného [transl-2¹,3',5'-tri - 0-acety1 - N-[3 - ( 2-benzothiazo1 y1)thi o1 -cyk1openty1 -2-chlóradenozínu v methanolickom amoniaku (200 ml) d i astereo i zomérov (sýtenom pri -10 °C) viedla k zmesi titulnej zlúčeniny, HPLC retenčný čas 24, a 24,82 min [ i zokrat i cky % acetonitril/ 65 % voda (obsahuj úc i

0,1 %

TFA)].

C i stý trans-N-Í2-Í2-benzoth i azo1 y 1) th i o J cyk1openty1-2-chlóradenozín d iastereoizomér (0,11

%) bol získaný vo forme pevnej peny (po krátkej chromatograf i i) ^JH NMR (DMSO-da) ó 1,65-2, (6H.

-CH2CH2CH2 - ) , 3,

-3,58 a 3,62-3,69 (2H, ABX,

H-5' a a

H-5'

b). 3,94 (IH, br q,

H-4' ) 4, (IH. br q, H-3’ ) .

4, 28 ( IH,

9,

-CH-) , 4,49 ( IH, q, H-2‘ ) .

4,68 (IH.

m, -CH-)

q.

H-2’ ) 5,07 ( IH, t,

5,22, 5,50 (2Η, 2d, 2’- a 3' -OH), 5,82 ( 1H, d, H-1 ' ) , 7,35, 7,45 (2H,

2d, Ar-H), 7, 79, 7,98 (2H, 2d, Ar-H). 8,40 (1H, s, H-8), 8,71 (1H, d, N-H). HPLC retenčný čas 24,82 min [gradient 20-80 % aceton itri 1/voda (obsahujúci 0,1 % TFA)J.

Pre C22H23CIN6O4S2.O,5 EtOH vypočítané C. 49,5; H, 4,7; N, 15,1. Nájdené: c, 49,1; H, 4,8; N, 14,9 %.

Príklad 19 c i s - N -[2-[(2-Benzothi azo1 y1)th i o]cyk1openty1 J - 2- ch1óradenoz í n trans- N -(te rĹ -butoxykarbony1) - 2 -hydroxycyk1openty1 am í n (v i z príklad 16) bol prevedený na c i s-N-(Lert-butyloxykarbony1) - 2-hydroxycyk1openty1 am í n hydroch1 or i d sledom reakcií popísaným v príklade 1 (tj. tvorba thioétheru

Mitsunobuovym postupom vedúca i nverz i i polohy 2 u cyklopentánu, nasledovaná acidolýzou Boc-skupiny) (víz tiež WO 93/23418).

c i s- N-(ĹerL-Buty1oxykarbony1) - 2 -hydroxycyk1openty1 am í n hydrochlorid (1,5 g, 4,6 mmol) bol zmiešaný s 9-(2,3,

-tr i - 0-acety1 -β- D- r ibof uranozy1)- 2,6-di chlór-9H-pur í nom (2,0 g, 4,5 mmol) v prítomnosti triethy1 am ínu ( 2,49 ml) podľa postupu uvedeného v príklade

Deacy1ác i a preč isteného [cis] -2' ,3' ,5’ -tr i - 0-acety1-N-[2-[(2-benzoth i azolyl)thiol-cyk1openty1]

- 2- ch 1óradenoz í nu v methanolickom roztoku methanolátu sodného viedla k zmesi diastereoizomérov (2U) cis-N-[2-[(2-benzothi azolyl)thio]cyk1openty1]- 2-

-chlóradenozínu	( 0, 89	g,	38 %) vo	forme	pevnej peny po
chromatograf i i .	(DMSO-	d₆)	á 1,62-2,45	( 6H,	5m, -CH2CH2CH2-),
3.52-3,60 (1H,	m, H-	5' a)	, 3,64-3,70	( 1H,	m, H-5’b), 3,94
( 1H, br q, H-4'	) 4,11	( 1H,	br q, H-3’	) , 4,	62 ( 1H, q, H-2' ) ,
5,75-5,83 (1H,	2m, H-1	‘ ,	7,26-7,94 (4H. 4m	, Ar-H).

Príklad 20

N-[(R) -1-(6 -Am í no -2-benzothiazo1 y1)th i o - 2 -propy1]- 2-chlóradenoz í n

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom

A ako je uvedené vyšši e pr í k1ade reakc i ou

6-am í no-2-[(R)-2-amíno-l-propy11h i o Jbenzothi azo 1 hydrochloridu (2,51 g, 7,2 mmol) [pr i praveného

M i tsunobu reakciou ako je uvedené v príklade z 2-[(R)-N-tert-buty1oxykarbony1Jamíno-1 -propano1 u (13,1 g, mmol) a 6-amíno-2-merkaptobenzothi azo1 u (13,7 g, mmo1) s následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tri-0-acetyl-£-D-ribofuranozy1) -2,6 - d i ch1ór-9H-purínom (2,68 g, 6,0 mmol), nasledujúcou deacyláciou prečisteného 2’,3',

5' -tr i - 0-ace ty1 - N-[(R)- 1 -(6- am í no-2-benzothi azo1 y 1 ) thi o - 2-propy1 J 2-chlór- adenozínu v methano1 ickom amoniaku (200 ml) (sýtenom pri -10 °C). Týmto postupom bol pripravený t i tulný

N-[(R)-1-(6 -amíno-2-benzoth i azolyl)thio-2-propy1]-2-chlór-

adenoz í n ( 1	,97 g, 63 %) (po chromatograf i i) .	Ή	NMR
( DMS	Ό - dó ) ó	1,36 (3H, d, -CHCH3),	3,50-3,71 (4H. m	, H-	5' a,
H-5’	b a -CHz-	) , 3, 95 ( 1H, q, H-4’ ) ,	4,14 ( 1H, d, H	-3' )	, 4,
53 (	1H, q, H -	2' ) , 4, 63 ( 1H, m, -CH) ,	5,08 (1H, t. 5'	-OH)	. 5,
22,	5,50 (2H,	2d, 2’ - a 3' -OH) , 5, 83	( 1H, d, H- 1 ' ) ,	6, 71	, 6,
99,	7,53 (3H	, 3d, Ar-H) , 8,41 ( 1H,	s, H-8). 8,52	( 1H,	d,
N-H)	HPLC	retenčný čas 10,29	min [grád i ent	20-	80 %

aceton i tr i 1/voda (obsahuj úc i 0,1 % TFA) ] .

Príklad 21

2-Chlór- N-[(R) -1 -(6-ethoxy -2-benzothiazolyl)thio-2-propy11 adenoz í n

- [ (R) -2-am í no-1 -propylthiol 6 - ethoxybenzothi azo1 hydrochloridu (3,8 g, 11,1 mmol) [pripraveného M itsunobu reakciou ako je uvedené v príklade 1 z 2-[(R) - N-tert-buty1oxykarbony11 am í no - 1 -propano1 u (3,5 g, mmol) a 6-ethoxy-2-merkaptobenzothiazolu (4,23 g, 20 mmol) s následnou acidolýzoul s 9-(2,3,

- tr i-0-acety1 - β - D - r i bo- f uranozy1) -2, 6-dichlór-9H-pur í nom (1,1 g, 2,5 mmo1) , nas1eduj úcou deacy1ác i ou preč i steneho 2' ,

3' ,5' -tri - O-acety1 - 2- chlór-N-[(R)-1-(6-ethoxy- 2-benzoth i azolyl)thio-2-propyl]adenozínu v methanolickém roztoku methanolátu sódneho. Týmto postupom bol pripravený titulný

N-[(R) - 1 -(6-ethoxy17 %) (po chromatografi i ) . NMR (DMSO-dô) <5

1,32-1,40 (6H, m, -CH2CH3 a

-CHCH3), 3,44-3,81 (4H,

H-5· _a .

H-5' b

-CH2CH3),

4, 14

3, 97 ( 1H,

q.

g, H-4‘), 4,08 (2H,

( 1H,	d,	H-3' ) ,	4,53 ( 1H, q, H-2‘ ) ,	4,68 (1H,
( 1H,	t,	5' -OH) ,	5,23. 5,51 (2H, 2d	, 2' - a 3' -
d,	H- 1'	) , 7,06,	7,57, 7,74 (3H,	3d, Ar-H),

m,

HPLC retenčný

OH) ,

d, N-H).

H-8) , 8,53 ( 1H.

-CH) ,

5, 09

5, 83 ( 1H, (1H, s, čas

22,4 min [gradient 20-80 % acetón i tri

1/voda (obsahujúc i

0, 1 % TFA)

Pre C22H25C1N6O5S2·0,5 H2O vypočítané C, 47,2; H, 4,8;

N,

14,5. Nájdené; C, 47,3; H, 4,9; N, 14,3 %.

Príklad 22

2-Chlór-N-[(R) - 1 -(5-chlór-2-benzothi azolyl)thio-2-propyl1 adenoz í n

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom

A ako

uvedené vyšš i e pr í k 1ade reakc i ou

2-[(R) -2-amíno-1 -propy1thiol-5-chlórbenzoth i azo1 hydrochloridu (0,5 g,

1,5 mmo1) [pr i praveného

M i tsunobu reakc i ou ako uvedené pr í k 1ade z 2-[(R) -N-tert-butyloxykarbonyllamíno-1-propanolu (1, g, 10 mmol) a 5-chlór-2-merkapto- benzothiazo1 u (2,02 g, mmol) s následnou acidolýzouls 9-(2,3,5-tri-0-acetyl-pD-r ibofuranozy1) - 2,6-d ichlór-9H-purínom (0,54 g, 1, 2 mmol), nasledujúcou deacyláciou prečisteného 2’ ,3' ,

5' -tr i -0-ace ty1 - 2 -chlór-N - [ ( R)-1 -(5-chlór- 2-benzoth i azolyl) thi o-2-propy1 Jadenozínu v methanol ickom roztoku methanolátu

sódneho.	Týmto	postupom	bo 1	pr i pravený	t i tulný
N-[(R)- 1 -	(5 - ch1ór-	2-benzoth i azolyl) -th i o	-2-propylJ - 2-	chlór-
adenoz í n	(0,30 g,	46 %)	ako	pevná látka b.t. 145	°C (po
chromatograf i i ) . ¹	H NMR	( DMSO	- dó ) <5 1 ,	39 (3H, d, -	CHCH₃),
3,45-3,78	( 4H, m,	H-5’a,	H-5' b	a -CH₂-),	3,96 (1H, g,	H-4' ) ,
4,14( 1H,	L, H-3'	). 4,52	( 1H,	t, H-2’),	4, 72 ( 1H, m	, -CH),
5,84 ( 1H,	d, H-ľ )	, 7, 41	( 1H,	dd. Ar-H),	7,94 ( 1H. s,	Ar-H),

8,42 ( 1H, s, H-8)	. 8,52	( 1H,	d, N-H). HPLC retenčný čas 23
58 min [grádi ent	20-80	% acetón itri 1/voda (obsahujúci 0,1
TFA)1.

Pre C20H20C12Nď04S₂ 1,0 H₂0 vypočítané C, 42,8:	H,	3,9; N
15,0. Nájdené: c, 42,9: H, 3,8; N, 14,8 %.

Príklad 23

- Ch1ór-N-[(R)-l-(2-thieny1)th i o- 2-propy1]adenoz í n

2-[(R) - 2-am í no - 1 -propy1thi o]th i ofén hydrochloridu (0,63 g,

3,0 mmol) [pripraveného Mitsunobu reakciou ako je uvedené v príklade z 2-[(R) - N - tert-buty1oxykarbony11 am í no- 1 -propano1 u (7,53 g, mmo1) a 2-merkaptothi ofénu (5.00 g.

mmo1) s následnou acidolýzou] s

9-(2,3,

5-tri-0-acetyl-β- D- r ibof uranozy1) -2,6-dichlór-9H

-pur í nom (1,12 g, 2,5 mmol), nasledujúcou deacyláciou prečisteného

2’ ,3’ ,5' -tr i -0-acety 1-2- ch1ór- N -[(R)-1 -(2-th i eny1)th i o2-propy1]adenozínu v methano1 ickom roztoku methanolátu sódneho. Týmto postupom bol pripravený titulný

2-chlór-H-[(R) - 1-(2-thienyl)thio-2-propyl]adeno2Ín (0,95 g,

82 %) vo	f orme	pevnej peny (po	chromatograf i	i )	. ‘H NMR
(DMSO-da)	<5 1 ,	26 (3H, d, -CHCH3)	2,95-3,18	(	2H, ABX,
-CH₂- S -) ,	3, 55 a	3,61 (2H, ABX, H-5’	a , H-5' b) . 3,	95	(1H, q,·
H-4' ) , 4,	14 ( 1H,	t, H-3' ) , 4, 44 (1H,	m, - CH-) , 4,	54	(1H, t,

H-2' ) , 5,84 (1H, d, H-1 ' ) , 7,03 (1H, t, Ar-H), 7,23, 7,61 (2H, 2d, Ar-H), 8,38 (1H, d, N-H), 8,42 (1H, s, H-2). HPLC retenčný čas 19,5 min [gradient 20-80 % acetoni t.r i 1/voda (obsahujúci 0.1 % TFA)].

Pre C17H20C1NsO4S2 vypočítané: C, 44.6; H, 4,4; N, 15,3.

Nájdené: c, 44,2; H, 4,5; N, 15,0

Príklad 24

2-Chlór-N-[(R)-1 -(4-methy1-1,2,4-triazol-3-yl)thio-2-propy1]adenoz í n

3-[(R)-2-amíno-1 -propylthio]-4-me thy1 - 1,2,4-tr i azo1 hydrochloridu (0,56 g, 2,2 mmol) [pripraveného reakciou ako je uvedené v príklade z 2-[(R)-N-tert-butyloxykarbonyllamíno-1 - propáno1 u 20 mmol) a 3-merkapto-4-methy1 - 1,2, 4-triazo1 u 20 mmol) s následnou acidolýzou] s

-tr i - 0 -ace ty 1 - β - D - r ibof uranozy1) - 2,6- d i chlór-9H(1,0 g, 2,2 mmol). nasleduj úcou deacy1á c i ou 3' ,5’ - tri-0 - ace ty 1 - 2 - chl ór - N- [(R) -1-(4-

4-tr i azol-3-yl)thio-2-propy1Jadenozínu v roztoku methanolátu sódneho. Týmto postupom titulný 2-chlór-N-[ (R) - 1 -(4-methy1 M i tsunobu (3.5 g, (2,3 g, 9-(2,3,

-pur í nom prečisteného 2’,

-me thy1-1,2, methanolickom bol pripravený

1,2, 4-tr i azo1)

7) vo forme pevnej peny (DMS0-d_e) ó 1,24 (3H, d, th i o-2-propy1]adenozí n (0,17 g, (po chromatograf i i) . Ή NMR

-CHCH3)	, 3,56, 3,67	( 2H,	ABX	•	H-5’ a, H-5’b), 3,95	( 1H,	q,
H-4' ) ,	4,14( 1H, br	q, H-	3' ) ,	4,	15 - 4, 42 ( 2H, m , - CII₂	-s-) ,	4,
52 (1H,	br q, H-2' )	4,	80 (	1H,	m, -CHCHa), 5,07 (	1H,	br,
5' -OH) ,	5,22, 5,50	( 2H,	2br		2' - a 3' -OH) , 5,82	( 1H,	d,
H- 1 ’ ) ,	8,33 ( 1H, d,	N-H)	, 8,	39,	8,41 (2H, 2s, H-2	a Ar-	H) .
HPLC	re tenčný	čas	7,	79	min [gradient	20-80 %

acetón i tr i 1/voda (obsahujúci 0, 1 % TFA)].

Príklad 25

N -[ ( R)-1-(2-Benzi m i dazolyl)thio-2-propyl]- 2- ch1 óradenoz í n r

3-[(R) - 2-am í no- 1 -propy1thi o]benzi m idazo1 hydroch1 or idu (0, g, 2,2 mmol) [pripraveného Mitsunobu reakciou ako je uvedené v príklade 1 z 2-[(R) - N - tert-buty1oxykarbony1]am í no- -1-propanolu (1, 75 g, 10 mmol) a 3-merkaptobenzi m ida2o1 u (1,5 g, 10 mmol) s následnou acidolýzou] s 9-(2,3,

5-tr i - 0-acety1 -β-D-r i bof uranozy1)- 2,6-d i chlór -9H- -purí nom (1,0 g, 2,2 mmol), nasledujúcou deacyláciou prečisteného 2',

3’ , 5' -tr i

- 0-acety1-2-chlór-N [(R) - 1-( 2-benz i m i dazolyl)th i o 2 -propy1]

- 2-chlóradenoz í nu methanolickom amoni aku (200 ml) (sýtenom pri -10 °C)

Týmto postupom bol pripravený titulný

N-[(R)-1-(2-benzimidazolyl)thio-2-propy1]- 2 - ch1óradenoz í n

9,

213-215 °C (po chromatografi i ‘H NMR a tri turác i i d i chlórme thane) (DMSO-da) ó 1,38 (3H, v

d, -	CHCH3),		95 (1H,	q, H-4’	) , 4,	12 (1H,	br	q.	H-3’ ) , 4,
42-4	,70 (2H,	m,	-CHCH3	a H-2'	), 5,07 (1H,	br,	5'	-OH), 5,22,
5, 50	( 2H, 2	br,	2' - a	3'-OH),	5, 82	( 1H, d,	H- 1 ' )	, 7,04-7,57
( 4H,	2m, Ar-	H) .	8,42 (	:1H, s,	H-2) ,	8,73 (	1H,	d.	N-H). HPLC

re tenčný čas

20-80 % acetonitril/voda n [gradient

13, 7mi ( obsahuj úc i 0,1 % TFA) ]

Príklad 26

2-Chlór- N-[(R)- 1 -(4-feny1 - 2 -thiazo1 y 1)thi o- 2-propy11adeno2í n

3-[(R) -2-amíno-1 -propylthiol-fenylthiazol hydrochloridu (1, g, 4,0 mmol) [pripraveného Mitsunobu reakciou ako je uvedené pr í k 1adu

2-[(R)-N-tertbuty1oxykarbony1]am í no-1 -propanolu (2, g, 15,5 mmol) a 3-merkapto-4-feny1thiazo1 u (3,0 g,

15, 5 mmol) s následnou acidolýzou] s 9-(2,3, 5-tri-0-acetyl-β-D-ribofuranozyl)-2.

6-dichlór-9H- -purínom (1,5 g, 3,35 mmol), nasledujúcou deacyláciou prečisteného 2' ,3' , 5' -tri - 0-acetyl-2-chlór

- N-[(R) -1 -(4-f eny1 -2-th ia2olyl)thio-2-propy1 J adenoz í nu v methano1 ickom roztoku methanolátu sódneho. Týmto postupom bol pripravený titulný 2-chlór-N-[(R) - 1 -(4-feny1 2-thiazo1 y1)thi o - 2 - -propy11adenozí n (0,36 g, 20 %) vo forme pevnej peny (po chromatograf i i) . ¹H NMR (DMSO-dô) <5 1,37 (3H, d, -CHCH₃), 3, 4-3,73 (2H, m, Η-5'a, H-5’b a -CH₂-S-),

3,94 (1H, q. H-4’), 4,13 (1H, q, H-3’), 4,52 (1H, q, H-2‘),

4,71 (1H, m, -CHCH₃), 5,06 (1H, t, 5' -OH), 5,22, 5,50 (2H. 2br, 2’- a 3' -OH), 5,83 (1H, d, H-1 ’ ) , 7,33, 7,42 ( 3H, dt, Ar-H). 8, 41 (1H, s, H-2), 8,47 (1H, d, N-H). HPLC retenčný čas 18,99 min [gradient 20-80 % acetón itri 1/voda (obsahujúci 0,1 % TFA)].

Pr í k 1 ad 27

- Ch1ór- N -< ( R) -l-[5-fenyl-( 1,2,4-tr i azo1 - 3 - y1) J th i o- 2-propy1 >

adenoz í n

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom

A ako uvedené vyšš i e pr í k 1ade reakc i ou

3-[(R)- 2 - am í no-1 -propylt h i o J-5-fenyl- 1,2,4- tr i azo1 hydrochloridu (0,50 g. 1,8 mmol) [pripraveného

M i Lsunobu reakciou ako je uvedené v príklade 1 z 2-[(R) -N-tert-buty1oxykarbony1 J am í no- 1 -propano1 u (2,0 g,

11,4 mmol) a 3-merkapto-5-feny1 - 1,2,4-triazo1 u (2,0 g, 11 mmol) s následnou acidolýzoul s 9-(2,3,5-tri-0-acetyl- p - D-r iboíuranozy1)-2,6-dichlór-9H-purínom (0,75 g,l, mmol), nasledujúcou deacyláciou prečisteného 2’,3’, 5' -tr i - O -acety1 - 2 -chlór- N-((R) - 1 -[5-fenyl-( 1,2,4-tri azo1 -

3-yl)Jthio-2-propylJadenozínu v methano1 i ckom roztoku methanolátu sódneho.

Týmto postupom bol pr i pravený t i tulný

2-chlór-N-((R) - 1 -[5-fenyl	-(1.2, g, 24 %)	4- tr i azo1 vo forme	-3-yl)1 pevne j	th i ο- ρθή y ( po
2-propyl	)adenoz í n (0,	21
chromatograf i i) . ¹H NMR (	DMSO-dô)	<5 1,34	( 3H	. d, -CHCH3), 3.
37-3,70	( 4H, m , -CH₂-,	H-	5’a, H-5	’ b) , 3,	95 (	1H, q,	H-4’ ) , 4,
14 ( 1H,	t, H-3'), 4,	53	(1H, t,	H-2‘ )	. 4,	59-4,69	( 1H, m,
-CHCHs),	5, 07 ( 1H,	t,	5’ - OH) ,	5, 22,	5,	50 (2H,	2br, 2‘ -
a 3’ -OH)	, 5, 83 ( 1H. d.	H-	1·), 7,43-7,56	( 3H,	m, Ar-	H), 7,90,
8,0 (2H,	m, Ar-H), 8,	40	(1H, s,	H-2) ,	8,42 ( 1H,	d, N-H).
HPLC	retenčný čas	14, 5	m i n	[grád i ent	20-80 %

acetón itri 1/voda (obsahujúci 0,1 % TFA)J.

Pre C2 1H23C1 NSO4S .1,0 H2O .0,15 CyH 1 e> v y po Č í tané C , 4S , 0: H,

5,0; N, 20,3. Nájdené; C, 48,2: H, 4,8: N, 20,2 %.

Príklad 28 *

N-[(R)- 2 - ( 2 -Benzothi azolylthio)-1 -ethy1]-2-chlóradenoz í n

2-(2-Benzoth iazo1 y1thi o) - 1 - ethy1 am í n dihydrochlorid bol pripravený štandardným syntetickým postupom M itsunobuovou reakciou medzi N-(2-hydroxyethy1)f ta 1 i m i dom a 2-merkaptobenzothiazo1om, nasledovanou rekáciou s hydrazín hydrátom. Tento amín dihydrochlorid reagoval ďalej s 9-(2,3,

5-tr i - 0 -acety 1 -β- D - r i bof uranozy1)-2,6-dichlór-9H- -pur inom (0, 79 g, 1,7 mmol), a nasledovala deacylácia prečisteného

2’,3’, 5 ’ -1 r i - 0 -acety1-2-chlór-N-[(R)- 2 - (2-benzothiazolylthio) - 1 -ethy1]adenozínu v methanolickom roztoku methanolátu sódneho. Týmto postupom bol pripravený titulný

N-[ (R) - 2 - ( 2-benzothiazolylthio) -1-ethy11 - 2 - ch1 óradenozí n vo forme pevnej peny (po chromatograf i i ) . *H NMR (DMSO-dô) <5 3,

54-3,60 a 3,64-3,71 ( 4H, m, q, -CH2-), 3,96 ( 1H, d, H-4') q, H-2' ) , 5, 08 ( 1H, t, 5’ a 3’ -OH) , 5,85 (1H, d, H-1 ' ) ,

85, 8,02 (2H, 2d, Ar-H), 8. N-H). HPLC retenčný čas aceton itri 1/voda (obsahujúci

-CH2-, H-5'_a, Η-5'b), 3,42 (2H, , 4, 15 ( 1H, q, H-3' ) , 4,52 ( 1H,

-OH) ,	5,22,	5,51	( 2H,	2d,	2' -
7, 38	, 7, 48	( 2H,	2t,	Ar-H)	, 7,
43 ( 1H	, s,	H-8) ,	8,68	( 1H,	t.
18,5	m i n	[grád i ent	20-	80 %

O, 1 % TFA) ] .

Príklad 29

N - [ ( R)-1-(2-Benzoth i azo1 y1 am í no) - 2-propy1]- 2 - ch1óradenoz í n

2-[ ( R)-N-terc-butyloxykarbony1 am í no]- 1 -propy1amín bo1 pr í pravený štandardným synte t i ckým postupom z ( R) - N - terc-buty1oxykarbony1 am í no-1 -propanol u M itsunobuovou reakciou s ftalimidom nasledovanou rekáciou hydraz í n hydrátom.

Tento am í n (0,52 g,

3,O mmol) a 2-chlórbenzothiazol (0,76mg, 4,5 mmol) boli rozpustené v dioxáne (20 ml) a triethy1 am í ne (0,83 ml,

6,O mmol).

Reakčná zmes bola zahrievaná na 50 °C 18 hodín, odparená to a prečistená f 1ash chromatograf i ou elučnou zmesou heptán/ethy1ace Lát (10^3).

Bol z í skaný olej ov i tý

2-[(R)- 2-(N-terc-buty1oxykarbony 1 am í no)

- 1 -propy1 am í no)benzothiazo1 (0,09 g, [sío₂;

hexán/ethy1acetát/ (10:3)].

2-[(R) trihydrochlor i d (0,

065 g,

%), b.

t. 226-226 °C, bol následne pripravený hydro1ýzou zmes i

N kyseliny chlórovodí kovej a ethylacetátu (2 ml), postupom uvedeným v príklade 1. Tento

2-[(R) -(2-am í no-1 -propy1)benzoth i azo1 trihydroch1 or i d (0,

0,19 mmol) reagova1 d'a lej

9- ( 2, 3, 5- tri - 0 - ace ty 1 -/3 - D - r i bof uranozy 1 ) - 2.6 - d i chl ór - 9H-pur í nom (0, 127g,

1,2 mmol), s následnou deacyláciou prečisteného 2', 3',

5’ - tri -0-acetyl - N-í(R)- 1 - (2-benzothi azo1 y1 am í no)- 2-propy1]2-chlóradenozínu v methano1 ickom roztoku methanolátu sódneho (odstránenie 2’ a 3'-0-acetyl skupín) a ethylamínom v ethanole. Týmto postupom bol pripravený titulný N-[(R)1 - ( 2-benzoth i azoly1 am í no)- 2-propy1 J - 2-chlóradenoz í n (0,027g,

	29 %)	vo forme pevnej peny	( po	chromatog	ra f i i) .	*H	NMR
	(DMSO-	de) δ 1	,25 (3H, d, -CHCH3),	3,52-3,70	( 4H, m,	H-5	Ä 1
	H-5' _b	a -CH₂-)	3, 94 (1H, d, H	-4' )	, 4,12 ( 1H	. q, H-	3' ) ,	4,
	52 (1H, g, H-	2' ) , 4,53-4,62 (	1H,	m, -CHCH3),	5,07	( 1H,	t,
	5'-OH)	, 5,22,	5,48 (2H, 2d,	2' -	a 3’ -OH) .	5,84	( 1H,	d,
·»	H- 1 ’ ) ,	7,01,	7, 22 (2H, 2t,	Ar-	H) , 7, 43,	7,66 (2H,	2d,
	Ar-H),	8, 14 (	1H, t, N-H) , 8,41	( 1	H, s, H-8),	8,44	( 1H,	d,
v	N-H) .	HPLC	retenčný čas 1	0, 7	min [grád i ent	20-80 %

acetón itri 1/voda (obsahujúci 0,1 % TFA)] .

Príklad 30

N - L(R) -1-(2-Benzoth i azo1 y1su1 f ony1)- 2-propy1]- 2 -chlóradenoz í n

2-[(R)-2-(N-terc-butyloxykarbony1 am í no)- 1 -propy1 J sulfony1)benzothiazo1 bol pripravený oxidáciou 2-[(R)-2- ( N-terc-butyloxykarbony1 am í no) - 1 -propy1th i o)benzoth i azo1 u (víz príklad 5) (0,55 g, 1,7 mmol) Oxonom na

Montmori11ionitovom nosiči. Oxidáciou vznikla zmes sulfonyl a sulf i ny1 der i vátov,

2-t(R)-2-(N-terc-buty1oxykarbony 1 amino)- 1 -propy1sulf ony1) benzoth i azo1 bol izolovaný chromatograf icky.

Odšt i epen i e chráň i ac ich skupín bolo vykonané pr i štandardných podm i enkach chlórovodí kom v ethylacetáte,

Výs1edný

2-[(R)

- 2 - am í nopropy1 j benzoth i azo1 hydroch1 or i d (0.088 g, 0, mmo1) reagova ďal e-j

Cľ

-β-D-ribofuranozyl)-2,

6-dichlór-9 H-purinom mmo1), nás 1ednou

2' , 3

5’ - tri -0-acetyl- N-í(R) - 1

-propy11 - 2 -ch lóradenoz í nu methano1 i ckom roztoku methanolátu sódneho. Týmto postupom bol pripravený titulný

N-[(R) -1-(2-benzoth iazo1 y1 -sulf ony1) - 2-propy11 2-chlóradenozín vo forme pevnej peny (po chromatografi i) .

‘H NMR (DMSO-da) 01,83	( 3H,
H-5' a ,	H-5‘b)	, 3.96	( 1H,	q,
( 1H, q,	H-2' )	, 5, 08	( 1H,	t,

a 3'-OH), 5,95 (1H, d, H-1’) (1H, t, N-H) , 8,71 (1H, min [gradient 20-80 % ace TFA)].

d, -CHCH3), 3	,55-3,66 (4H,	ABX,
H-4' ) , 4,17 (	1H, q, H-3'),	4, 59
5’ -OH) , 5,24,	5,68 (2H, 2d,	2’ -
7,34, 7,47	(2H, 2t, Ar-H)	. s,
;, H-8) . HPLC	retenčný čas	13, 5
on i tr i 1/voda	(obsahujúci 0,1 %

Príklad 31

5' - O-Ace ty1 - 2-chlór- N-[(R) -1-(6 - e thoxy- 2 -benzoth i azolyl)t h i o- 2-propyl]adenoz í n

Čiastočná deacylacia prečisteného 2' , 3' ,

5’ -tr i - 0-acety1 - N - [ ( R)- 1 -(6- ethoxy- 2-benzoth i azolyl)thio2-propy1]adenozínu (popísaného v príklade 19) v methanol ickoíi roztoku methanolátu sódneho viedla k titulnému 5' - 0-acety1 - 2-chlór-N-[(R)- 1 - ( 6 - ethoxy2-benzothiazo1 y1)thi o-2-propy11adenozínu (0,070 g, 18 %) vo forme pevnej peny (po chromatografi i) . ^XH NMR (DMSO-dó) 8 1, 34-1,41 (6H, m, -CH2CH3 a -CHCH3), 2,03 (3H, s, -COCH3), 4, ( 1H, q, H-2’ ) , 4,68 ( 1H, m,

2’- a 3' -OH), 5,86 (1H, d, H-1 ’

7,72 (2H, 2d, Ar-H) 8,38 (1H,

HPLC retenčný čas 25,6 aceton itri 1/voda (obsahujúci 0,

Pre C24H27CINsO₆S₂1,5 H₂0.0,2

5.0; N, 13,5. Nájdené; C, 48,7;

-CHCH3),	5,42, 5, 62 (2H. 2d,
) ,	7, 04	(1H, dd, Ar-	H) , 7,57,
s,	H-8)	. 8,52 (1H.	d. N-H).
	m i n	[grád i ent	20-80 \
1 %	TFA)	J .
CyH	14 v	ypoč í tané C ,	48.9 ; H,
H,	4,9;	N, 13,4%.

Príklad 32

5’ -0-Acetyl-2-chlór-N-((R) -l-[5-fenyl-l,2,4-tri a2o1-3-yl) ]th i o45

- 2 -propyl)adenozí n

Čiastočná deacylácia prečisteného 2',3',

5' -tri - 0 -acety1-2- -chlór- N -((R)- 1 -[5 -fenyl-( 1,2,

4-triazol-3-y1)Jthi o-2-propy 1 ) - adenozínu (popísaného v príklade 27) v methano1 ickom roztoku methanolátu sódneho viedla k titulnému 5’ - 0-acety1 - 2-chlór- N -<(R) - 1 -[5-f eny1 - 1,2,4-tr iazo1 -3-y1)lthio-2-propyl) adenozínu (0,035 g,

%) vo forme pevnej peny (po chromatograf i i) . ¹H

NMR ( DMS0-d₆) <S 1 , (3H,

2,02 (3H,

-COCH3)

4,53-4,68 ( 2H , q,

H-2’ a

-CHCH3), 5.

3’-OH),

5, 86 ( 1H, d, H-1 ‘ ) , 7, 38-8, (5H, 3m, Ar-H), 8,37, (1H, s,

H-2) .

HPLC retenčný čas 16, acetón itri 1/voda (obsahujúci 0, 1 %

- 46 P \J

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Zlúčenina všeobecného vzorca

I alebo jej f armaceuti cky prijateľná soľ,

R⁵ YR^e (I) vyznačuj úca s' a tým že X predstavuje halogén, am í no, tr i f 1uórmethy1,

Ci -6 -alky1,

Ci-6-alkoxy, Ci-6 - a 1ky1thi o, cyano, C i-s - a 1ky1 am í no alebo C i_6-dialkylamí no;

R¹ predstavuje H alebo priamy či rozvetvený Ci-e>-alkyl alebo tri f 1uórmethy1;

R⁴ predstavuje H alebo priamy či rozvetvený Ci-6-alkyl;

alebo R¹ a R⁴ spolu vytvárajú cyk1 obutý1ový, cyk1openty1ový alebo cyk1ohexy1ový kruh;

Y predstavuje 0, S, SO2, NH alebo N-alkyl;

R⁵ predstavuje skupinu všeobecného vzorca XI alebo XII^: (XI)

kde A predstavuje - NH-, -0- alebo -S- B predstavuje -CH- alebo - N -; C predstavuje -CH- alebo - N-; ktorý je pripadne subst i tuovaný R⁸ predstavujúcim H, fenyl, Ci-6-alkyl, tr i f 1uórmethy1, amino, hydroxy, Ci-6-alkoxy, cyano alebo halogén;

R⁶ predstavuje H, R^-7 predstavuje H, benzoy1 benzoy1 a 1 ebo a 1 ebo Ci-e - a 1kanoy1; Ci-6-alkanoyl. a 2. Z1účen i na podľa nároku 1 , vyzná č u j ú c a sa t ý m , že R⁵ je skupina všeobecného vzorca XI . 3. Z1účen i na podľa nároku 1 , vyzná č u j ú c a sa t ý m , že R⁵ je skupina všeobecného vzorce XII.

4.

Z1účeni na podľa nároku

5.

Z1účen i na

6.

Zlúčenina

7.

Z1účen i na že B podľa že A podľa že A podľa že Y predstavuje nároku predstavuje nároku predstavuj e nároku 6, predstavuje

-SR⁶ je halogén.

je vodík a R⁷ je vod í k.

Z1účen i na podľa nároku 7, že X j e chlór.

9. Zlúčenina podľa nároku 1, zvolená zo skupiny látok^:
2-Chlór-N-[(R) - 1 -(2-th iazolyl)thio-2-propy1 J adenoz í n

2-Chlór-N -[(R)- 1 -(1-me thy1 - 2 - i m i dazolyl)thio-2-propyl]adenoz í n

2-Chlór-N-((R)- 1 -[5-me thy1-(1,3.4-thi ad i azol-2-yl)thio2-propyl 1adenozí n

N - [ (R)-1-(2-Benzoxazolyl)thio-2-propyl1 - 2-chlóradenoz í n

N- 1(R) -1-(2-Benzoth i azolyl)thio-2-propy1 J-2-chlóradenoz í n

N-[(S)-1-(2-Benzoth i azolyl)thio-l-propyl1 - 2-chlóradenoz í n

N-[(R)- 1 -(2-Benzothi azoly1)th i o-2-propy11 - 2-brómadenoz í n

N-[(R)-1-(2-Benzothi azolyl)thio-2-propyl1 - 2-methy1 adenoz í n

N-[(R)-1-(2-Benzothi azolyl)thio-2-propyl1 - 2-methy1th i o adenoz í n

N - [ ( R)-l-(2-Benzothi azolyl)thio-2-propylJ - 2-(d i methy1 am í no)adenoz í n

N-[(R)-1-(2-Benzothi azolyl)thio-2-propylJ - 2-(ethylamí no)adenoz í n

2- Am í no- N-1(R) -1-(2-benzoth i azolyl)thio-2-propylJ adenoz í n N-[(R)-l-(2-Benzothi azoly1)thi o-2-propy1 J - 2-f 1uóradenoz í n N-[(S)-1-(2-Benzoth i azolyl)thio-l-propyl1 - 2-chlóradenoz í n N-[(R)-1-(2-Benzothi azoly1)th i o- 2-buty11 - 2-chlóradenoz í n

N-[(R)-1-(2-Benzothi azolyl)thio-3-methy1 - 2-buty11 - 2- chlór adenoz í n

N-[3-(2-Benzothi azo1y1)thi o-1, 1, 1-trifluor-2-propyl] - 2 chlóradenoz í n trans-N-[2-[(2-Benzoth i azolyl)thio]cyklopentyl]-2-chlóradenozí n cis-N-[2-[(2-Benzothi azoly1)thi o]cyk1openty1]- 2-chlóradenoz í n

N-[(R) - 1-(6-Amíno-2-benzothi azolyl)thio-2-propy1]-2-chlóradenoz í n

2-Chlór-N-[(R) - 1 -(6-ethoxy-2-benzothi azolyl)thio-2propyl]-adenozí n

2-Chlór-N-[(R) - 1 -(5-chlor-2-benzothi azolyl)thio-2-propy1]adenoz í n

2-Chlór-N-[(R)-l-(2-thienyl)thio-2-propyl]adenoz í n

2-Chlór-N-[(R)- 1 - ( 4-methy1-1,2,4-tr iazol-3-yl)thio-2propyl]-adenozí n

N-[(R)- 1-(2-Benzimi dazolyl)thio-2-propy1]- 2-chlóradenoz í n

2 -Chló r- N -[(R) -l-(4-fenyl-2-thi azo1 y1)thi o - 2-propy1] adenoz í n

2 - Chlór-N-((R)-l-[5-fenyl-l,2,4-triazol-3-yl)]thio-2propyl)-adenozí n

N -[2-Benzoth i azolyl)thio-l-ethy1]- 2-chlóradenoz í n

N -[(R) - 1 - (2-Benzothiazoly1)am í no - 2-propy11-2-chlóradenoz í n

N -[(R)- 1 -(2-Benzoth i azo1 y1)sulf ony1 - 2 -propy11 - 2 -chlóradenoz í n

5' - 0-Acety1 - 2 - ch1ór- N-[(R) -1-(6 - e thoxy-2-benzothi azo1 y1) thio-2-propy1 J adenoz í n

5’ - 0-Acety1-2-chlór-N-((R) - 1 -[5-fenyl- 1,2,4-triazol-
3-yl) ]th i o- 2-propy11adenoz í n

L1S, trans]-N-[2-[(2-Benzothi azolyl)thiolcyk1 obutý 11 2-chlóradenoz í n [ 1R, trans]-N-[2-[(2-Benzothi azo1 y1)th i o]cyk1 obutý 1 ] - 2 chlóradenoz í n [lS,cisl-N-[2-[(2-Benzoth i azolyllthio]cyk1 obutý 11 - 2 - ch1ór adenoz í n [lR,cis]-N-[2-[(2-Benzothi azoly1)th i o]cyk1 obutý 1]- 2- chlóradenoz í n [1S,trans]-N-[2-[(2-Benzothi azo1 y1)th i o]cyklohexyl1- 2 chlóradenoz í n [1R, trans]-N-[2-[(2-Benzothi azo1 y1)th i o]cyklohexyl] - 2 chlóradenoz í n [lS,cis]-N-[2-[(2-Benzothi azoly1)th i o]cyklohexyl]- 2 -chlóradenoz í n [lR,cis]-N-[2-[(2-Benzothi azolyl)thiolcyklohexyl]-2-chlóradenoz í n

N - L ( R)- 1 -(2-Benzoth i azo1 y1)th i o- 2 -propy1]- 2-me thoxyadenoz í n

N-[(R) - 1 -(2-Benzothiazolyl)oxy-2-propy1]- 2 - ch1óradenoz í n

2 - Ch1ór-N-[(R)-1-(6-hydroxy- 2 -benzothi azolyl)thio-2-propy 1 ]adenoz í n, a 1 ebo pr í s 1 ušné f armaceut i cky prijateľné soli.

10. Spôsob prí pravý zlúčeniny všeobecného vzorca vyznačuj úc s a tým, že zahŕňa kroky:

a) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II, (II) kde X má vyššie uvedený význam, L je odstupujúca skupina a R² a R³ sú rovnaké alebo odlišné a predstavujú vodík, benzoyl-, Ci.6-alkanoyl.

s aminovým derivátom všeobecného vzorca III, (III) kde R¹,R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam, za vzniku zlúčeniny predkladaného vynálezu, kde R⁶ a R⁷ v všeobecnom vzorci I sú rovnaké alebo odlišné a predstavujú vodík, benzoyl-, C i-ô - a 1kanoy1, a 1 ebo

b) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II, (II) kde X má vyššie uvedený význam, L je odstupujúca skupina a R² a R³ sú rovnaké a 1ebo odli šné a predstavujú benzoyl-, tr imethy1 si 1 y1 alebo t-buty1 d imethy1 s i 1 y1, s aminovým derivátom všeobecného vzorca III, (III) kde R¹,R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde X, R¹,R²,R³,R⁴ (IV) majú vyššie uvedený význam a reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV s vhodným deprotekčným činidlom ako je methanolický amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v alkohole alebo tetraalkylamóni um f 1uór i d, za vzniku zlúčeniny predkladaného vynálezu, kde R⁶ a R⁷ vo všeobecnom vzorci I predstavujú vodík, alebo

c) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde L, R¹,R⁴ a sú nezávisle vod í k, seba vyššie uvedený (V) význam a R² a R³ benzoyla 1 ebo

C i -e - a1kanoy1, nuk1eof i 1om

XH, kde predstavuj e

C i_6-alky1 am í no, C i-6 -di alky1 am í no alebo Ci-ô-alkoxy, za vzniku zlúčeniny predkladaného vynálezu, a 1 ebo

d) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde L, R¹,R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a R² a R³sú nezávisle na sebe vodík, benzoyl- alebo C i_ 6 - a1kanoy1, s nukleofilom XH. kde X predstavuje

C i_a-a1ky1 am í no alebo Ci-ó-alkoxy, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV, (IV) kde R¹,R²,R³,R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a X predstavuje Ci_e-alkylamíno alebo Ci_6-alkoxy a reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV s vhodným deprotekčným činidlom ako je methanolický amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v alkohole alebo tetraa1ky1amóni um fluórid, za vzniku zlúčeniny predkladaného vynálezu, kde R⁶ a R⁷ vo všeobecnom vzorci I predstavujú vodík, alebo

e) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VI,

B

F?-O O-R² kde B predstavuje (VI)

R¹ YR® kde Y, R'.R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a R² a R³sú vodík, benzoyl- alebo Ci-6 - a 1kanoy1, s diazotačným činidlom ako je

3-methylbuty1 n itri t, za vzniku d iazo-intermediátu, ktorý ďalej reaguje s chlóroformom, tetrachlórethánom, trimethyl- s i 1 y1chlor i dom, brómoformom alebo kyselinou fluórboritou za zavedenia skupiny -X do zlúčeniny predkladaného vynálezu, alebo

f) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde R²a R³ majú vyšiše uvedený význam (VI) kde Y, R¹,R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a R² a R³sú vodík, benzoyl- alebo Ci-alkanoy1, d i azotačným č i n i dlom ako

3-methylbutyln i tri t, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde X, R¹,R²,R³,R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV s vhodným deprotekčným činidlom ako je methanolický amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v alkohole alebo tetraalkylamónium fluorid, za vzniku zlúčeniny predkladaného vynálezu, kde R⁶ a R⁷ vo všeobecnom vzorci I predstavujú vodík, alebo

g) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VI,

B (VI) kde B je odstupujúca skupina L majúca vyššie uvedený význam a R² a R³ sú vodík, benzoyl- alebo

C i-ó-alkanoy1, s diazotačným činidlom ako je

3-methy1buty1 n itri t, za vzniku intermediátu, ktorý ďalej reaguje s chloroformom, tetrachlórethánom, trimethy1 s i 1 y1 - chloridom, brómoformom alebo kyselinou fluórbóritou za zavedenia skupiny -X do zlúčeniny všeobecného vzorca II,

L

R-O O-R kde X, L, R² a R³ majú vyššie uvedený význam a reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II s am í novým derivátom všeobecného vzorca III

R¹ YR^a >---< (III)

H_aN R⁴ kde R¹,R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam, za vzniku zlúčeniny predkladaného vynálezu, alebo

h) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VI,

B (VI) kde B je odstupujúca skupina

L majúca vyss i e význam a R² a R³ sú benzoylC i -ô - a1kanoy1, d i azotačným č i n i dlom ako

3 - me vzniku intermediátu, uvedený a 1 ebo je ktorý ďalej reaguje s chloroformom, tetrachlórethánom, trimethyl- s i 1 y1chlor i dom, brómoformom alebo kyselinou fluórbóritou za zavedenia skupiny -X do zlúčeniny všeobecného vzorca II,

L

R-O O-R kde X, L, R² a R³ majú vyššie uvedený význam a reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II s amínovým derivátom všeobecného vzorca III

R¹ YR^e >—< <lll>

H_aN R⁴ kde R¹,R⁴ a R⁵ ma j ú vyššie uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV, (IV) kde X, R¹,R²,R³,R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV s vhodným deprotekčným činidlom ako je. methanolický amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v alkohole alebo tetraa1ky1amóni um fluorid, za vzniku zlúčeniny predkladaného vynálezu, kde R^Ď a R⁷ v všeobecnom vzorci I predstavujú vodík, alebo

i) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II, c-

R-O O-R (II) kde X má vyššie uvedený význam.

L je odstupujúca skupina a R² a

R³ sú rovnaké a1ebo odli šné a predstavujú benzoyl- alebo C i.ó - a 1kanoy1, s amínovým derivátom všeobecného vzorca III,

R¹ YR “ '>---< <')

H_aN R⁴ kde R¹,R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV, (IV) kde X, R¹,R²,R³,R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV s vhodným deprotekčným činidlom ako je methanolický amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v alkohole alebo tetraalky1amóni um fluorid, za vzniku zlúčeniny predkladaného vynálezu, kde R⁶ vo všeobecnom vzorci I predstavuje benzoyl- alebo C i_ô - a1kanoy1, alebo

j) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V.

kde L, R¹,R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a R² a R³sú rovnaké alebo odlišné a predstavuj í vodík, benzoylalebo C i_ô - a 1kanoy1, s nukleofilom XH, kde X predstavuje C i-a - a 1ky1 am í no alebo Ci_&-alkoxy, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV, (IV) kde R¹,R²,R³,R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a X predstavuje C i - e> - a 1 ky 1 am í no alebo Ci-6-alkoxy a reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca -IV s vhodným deprotekčným činidlom ako je methanolícký amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v alkohole alebo tetraa1ky1amóni um fluorid, za vzniku zlúčeniny predkladaného vynálezu, kde R⁶ vo všeobecnom vzorci I predstavuje benzoyl- alebo C i_6-a1kanoy1, alebo

k) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde R²a R³sú rovnaké alebo odlišné a predstavujú vodík, benzoylalebo C i_ď-a 1kanoy1, i·

C- (VI) kde Y, R¹,R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a R² a R³sú vodík, benzoyl- alebo C i_ó-a 1kanoy1, s diazotačným činidlom ako je

3-methy1buty1 n itri t, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV, (IV) kde X, R¹, R²,R³, R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV s vhodným deprotekčným činidlom ako je methanolícký amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v alkohole alebo tetraa1ky1amóni um fluorid, za vzniku zlúčeniny predkladaného vynálezu, kde R⁶ vo všeobecnom vzorci I predstavuje benzoyl- alebo C i-a 1kanoy1, alebo

1) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VI,

B kde B je odstupujúca skupina L majúca vyššie uvedený význam a R² a R³ sú rovnaké alebo odlišné a predstavujú benzoyl- alebo C i_ď - a1kanoy1 , s diazotačným činidlom ako je

3-methylbutylnitri t, za vzniku intermediátu, ktorý ďalej reaguje s ch1óroformom, tetrachlórethánem, trimethy1 s i 1 y1 - chloridom, brómoformom alebo kyselinou fluórbóritou za zavedenia skupiny -X do zlúčeniny všeobecného vzorca II, (II) kde X, L, R² a R³ majú vyššie uvedený význam a reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II s am í novým derivátom všeobecného vzorca III c

R¹ YR^a >—< «>

H_aN R⁴ kde R¹,R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

(IV) kde X, R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV s vhodným deprotekčným činidlom jko je methanolický amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v alkohole, roztok alkoholátu alkalického kovu v alkohole alebo tetraa1ky1amóni um fluorid, za vzniku zlúčeniny predkladaného vynálezu, kde R^ó vo všeobecnom vzorci I predstavuje benzoyl- alebo C i - e, - a 1 kanoy 1 .

Farmaceutický prípravok, vyznačuj úc i tým, že ako aktívnu zložku obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a 1ebo jej farmaceut i cky prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.

12.

Farmaceutický prípravok vhodný pre liečbu porúch centrálneho nervového systému, vyznačuj úc i

sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčen i nu podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický pr i j ateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič. 13. Farmaceuti cký prípravok podľa nárokov 1 1 alebo 12, v y 2 n a č u júci sa tým, že vo forme orálnej dávkovej jednotky obsahuje 1 až 200 mg účinnej

z 1ožky.

14.

Spôsob

1 i ečby porúch centrálneho nervového systému tým podan i e účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi trpiacemu príslušnou poruchou.

15. Spôsob liečby porúch centrálneho nervového systému vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi trpiacemu príslušnou poruchou vo forme f armaceut i ckého pr í pravku.

ktorý ďalej obsahuj e farmaceut icky pr i j ate1ný nosič alebo riedidlo.

16. Použ i t i e zlúčeniny podľa nároku pre prípravu farmaceuti ckého výrobku na zmiernenie porúch centrálneho nervového systému liečiteľných cestou adenozí nových receptorov.

17. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 pri príprave farmaceutického výrobku určeného k liečbe ochorenia kardiovaskulárneho systému.