BG99741A - Пуринови производни - Google Patents

Abstract

Синтезирани са съединения с формулар в която Х е халоген, трифлуорометил, циано, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкиламино или С1-6-диалкиламино, R1 и R4 са водород, С1-6-алкилс права или разклонена въглеродна верига или трифлуорометил или R1 и R4 образуват заедно циклоалкилов пръстен, Y e O, S,SO2, N-H или N-алкил, R5 в даден случай е заместен хетероцикъл, R6 и R7 са водород, бензоил или С1-6-алканоил, или техни фармацевтично приемливи соли. Производните или техните соли намират приложениеза лечение на заболявания на централната нервна система и на сърдечносъдовата система.

Description

Настоящето изобретение се отнася до терапевтично активни N-заместени аденозинови производни, които са заместени на 2-ро място в пуриновия пръстен и до техни фармацевтично приемливи присъединителни соли, до методи за получаването им, както и до методи за облекчаване на заболявания, които са в състояние да се лекуват чрез аденозиновите рецептори, до съединения, които се използват при тези методи и до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения.

Предшествуващо състояние на техниката

Аденозинът е природно срещащ се пуринов нуклеозид, от който са получени различни производни, агонисти на аденозинови рецептори, които притежават голям потенциал при лечение на заболявания на човека. (Life Sciences, 1 991, 49, 1435-1 453; Journal of Medicinal Chemistry, 1 992, 35, 407-422; Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1993, 28, 295-304).

Показано е, че аденозинът проявява голям брой значими ефекти върху централната нервната система на бозайници (Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1 988, 23, 39-48; Adenosine in the Nervous System, T.W. Stone, издателство Academic Press Ltd., Лондон 1991) и по-специално при състояния на нервен стрес, при

- 2 които съединението действа като ендогенен невропротектор (Progress in Neurobiology, 1988, 31, 85-108, Trends in Pharmacological Sciences, 1992, 1 1, 439-445). Напр. e демонстрирано, че концентрацията на аденозин се увеличава значително в някои области на мозъка след епилептични припадъци или при състояния на нервна исхемия/аноксия. (Brain Research, 1990, 516, 248-256). От няколко години е установено, че централно действащи агонисти на аденозиновите рецептори или съединения, които повишават екстрацелуларните нива на аденозина могат да се определят като активни невромодулатори. (Trends in Neuroscience, 1 984, 164-1 68). Такива вещества влияят за освобождаване на невромедиатори в областта на централната нервна система (Annual Review of Neuroscience, 1 985, 8, 1 03-1 24; (Trends in Neuroscience, 1 984, 1 64-1 68), c частични инхибиторни ефекти върху освобождаването на възбуждащата аминокиселина глутаминова киселина (глутамат) в централната нервна система (Nature, 1985, 316, 1 48-1 50) по-специално при състояния на исхемия (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1 683-1 690).

Има различни болести на централната нервна система, при които осъществената посредством аденозиновите рецептори невромодулираща активност може да осигури голяма терапевтична полза. Приме?р за това е лечението на конвулсивни състояния (European Journal of Pharmacology, 1 991, 1 95, 261 -265; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1982, 220, 70-76; European Journal of Pharmacology, 1 993, 242, 221 -228), предпазване от невродегенерация при условия на мозъчна аноксия/исхемия (Neuroscience Letters, 1 987, 83, 287-293; Stroke, 1988, 19, 1 1331139; Neuroscience, 1989, 30, 451 -462; Parmacology of Cerebral Ishemia 1 990. (Kriegelstein, J. and Oberpichler, H., Издателство Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH: Stuttgart, 1990, 439-448;

- з Trends in Pharmacological Sciences 1 992. 1 1, 439-445), или използването на пуринергични агенти при лечението на болка (European Journal of Pharmacology, 1 989, 162, 365-369; Neuroscience Letters, 1991, 1 21, 267-270).

Аденозиновите рецептори представляват подклас (Ρη) от групата на пуриновите нуклеотидни и нуклеозидни рецептори, известни като пуринорецептори. Този подклас по-късно е класифициран допълнително, като е разделен на два различни рецепторни типа, които са известни като А*| и А2· Проведени са интензивни изследвания по въпроса за идентифициране на селективните лиганди на тези активни центрове. Наистина съществуват селективни лиганди при А-, и А2 аденозиновите рецептори и е била разглеждано сродството на структурната активност на различни изследвани лиганди (Biochemical Pharmacology, 1 986 35, 2467-2481; Comprehensive Medicinal Chemistry, Том 3, (Han sc h, C., Sam me s, PG. and Taylor, J.B., Издателство Pergamon Press PLC: 1990, 601-642). Между познатите адснозин рецепторни агонисти по-селективни спрямо групата А-| рецептори, в сравниние с А2 рецепторите са примерите, при които адениновото ядро е заместено с циклоалкилова група при аминогрупата, напр. N-циклопентиладенозин (СРА) и Nциклохексиладенозин (CHA) (Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28, 1 383-1 384) или 2-хлоро-ГЧ-циклопентиладенозин (ССРА) (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1 988, 337, 687-689).

В литературата са описани различни примери на N-хетероарилалкил заместени А-, селективни аденозинови аналози. Трябва да се отбележи, че някои от тези производни са обозначени като

N 6 или Νθ-заместени аденозинови производни, но това е в резултат на внушената от American Chemical Society номенклатура, . 4 при която съединения, заместени при 6-амино-позицията в адено зина се обозначават като N-заместени аденозинови производни.

Има данни за допълнително подразделяне на аденозиновите рецептори на подгрупи, като Аза. ^А2Ь (^с по-висок или по-малък афинитет), A3 и Ад. В последно време беше обобщено състоянието на тези подгрупи (Journal of Biological Chemistry, 1 992, 267, 6451 6454, Drug Development Research, 1 993, 28, 207-21 3; Trends in Pharmacological Sciences 1 993, 290-291 ). Смята се, че A3 рецепторите (Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 1 992, 89, 7432-7436) са причина за някои кардиоваскуларни ефекти на разглежданите лиганди (British Journal of Pharmacology, 1 993, 1 09, 3 5).

Синтезирането и фармакологичните свойства на N-тиенилалкил и N-пиридилалкил аденозидни производни са публикувани в научната литература (напр. Nucleosides and Nucleotides, 1 992, 1 1, 1 077-1088; Nucleosides and Nucleotides, 1 991, 1 0, 1 563-1 572; Canadian Journal of Pharmacology, 1986, 333, 313-322). Освен това по-късно са описани 2-заместени N-пиперидиниладенозинови производни (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1 993, 3, 2661 -2666).

Известни са също и някои N-имидазолилалкил и Nиндолилалкил аденозинови производни (Life Sciences, 1 987, 41, 2295-3202; Justus Liebigs Annalen der Chemie 1 976, 4, 745-761, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1974, 22, 1410-1 3, Biochemical Pharmacology, 1974, 23. 2883-2889).

Правени са различни изследвания в областта около 6-амино групата на аденозина, включително има публикация за N-хетероарилалкилни заместители (Journal of Medicinal Chemistry 1986, 29, 989-996; Naunyn-Schmiederberg's Archives of Pharmacology, 1 986, 333, 31 3-322: Biochemical Pharmacology, 1 986, 35, 2467-2481 )

.. 5 Примери за модифицирани аденозинови производни, съдържащи различни N-хетероарилалкилни заместители са публикувани в няколко патента и патентни описания. Така в ЕР 0 232 81 3 А2 са описани N-хетероарилциклоалкилметиладенозини, които очевидно са полезни като аналгетици, антипсихотични, седативни, антихипертензивни и антистенокардични агенти.

В патент на САЩ 4,600,707 са разкрити N-бензотиенил аденозини и съответните N-оксиди и S-оксиди като антипсихотични средства,

В патентно описание WC) 8504882 се претендира за Nхетероарилетиладенозини като сърдечни вазодилататори. Някои подобни аналози, съдържащи N-хетероарилалкиладенозинови съединения са включени в публикации на Германия DE 2147314 и DE 21 391 07, също в ЕР 0 423 776 А2, ЕР 0 423 777 А2, US 4,340,730 и LJS 1,164,580, в които изобщо не се споменава, че е възможно съединенията да притежават потенциален фармакологичен ефект върху централната нервна система.

В РСТ-публикация WO 92051 77 и в US-патент 3,901,876 са разкрити N-субституирани аденозинови производни с хипотензивни свойства, но нито едно от тях не е било заместено по-късно на 2ро място Het пуринового ядро.

Полезността на аденозин рецепторни агонисти като церебрални невропротектори е описана в следващите патенти и патентни описания: WO 90/05526, ЕР 0490818А1, US 5.1 87,1 62, ЕР 526866А1, US 5,219,839, WO 93/08206, WO 93/2341 7 и WO 93/23418.

Същност на изобретението

Настоящето изобретение се отнася до нови аденозинови производни, които притежават силна свързваща активност in vitro спрямо аденозин А·] рецепторите и в същото време проявяват

с.елективност спрямо A-j рецепторно свързване in vitro в сравнение

- 6 с това на Ау> рецепторната подгрупа (за описание на метода виж European Journal of Pharmacology, 1 993, 242, 221-228). Освен това, съединенията, съгласно изобретението имат относително висока липофилност, особено когато се сравняват с аденозинови производни, които не са заместени при 6-амино групата или на 2ро място в пуриновия цикъл. Посочените свойства правят тези съединения подходящи да преминават през кръвната мозъчна бариера и подкрепят предположението, че тези съединения могат да бъдаг използвани като лекарства за централната нервна система и за други заболявания, споменати тук.

Възможността някои от съединенията да бъдат субстрат за нуклеозид· специфични активни транспортни системи за преминаване на кравната мозъчна бариера не е изключена. Тези полезни свойства подкрепят предположението, че съединенията могат да бъдат използвани като лекарства за централната нервна система и за други заболявания при човека. Има обаче случаи, при които е демонстрирано, че съвместно приложение на периферно активни аденозин рецепторни антагонисти може да понижи очакваните в зависимост от дозата странични ефекти върху кардиоваскуларната система, когато аденозиновия агонист се използва като невропротектор при животни. (Journal of Molecular Neuroscience, 1990, 2, 53-59). Този метод за понижаване на потенциала на страничните ефекти също е приложим по време на терапевтичното използване на аденозиновите рецептор агонисти, съгласно настоящето изобретение.

Изобретението обхваща също възможните предшественици на аденозиновите производни, описани по-горе. Естери на аденозина с захарни групи, които могат да се използват като предшественици (междинни продукти) също са дадени като илюстрация в настоящето изобретение.

Съединенията, съгласно изобретението са пуринови производни с формула I, или техни фармацевтично приемливи соли:

|<⁷() Ol/ където X е халоген, амино, трифлуорометил, C-i.g-алкил, C-|.gалкокси, .θ-алкилтио, циано, С-| ..θ-ал кипамино или ди-С-ι.θалкиламино;

R¹ е водород, С-|.g-алкил с права или разклонена въглеродна верига или трифлуорометил:

R⁴ е водород или C-j .β-алкил с права или разклонена въглеродна верига;

или R¹ и R⁴ образуват заедно циклобутилов, циклопентилов или циклохексилов пръстен:

Y е О, S, SOp, N-Н или N-алкил;

R⁵ е група с формула XI или XII:

- 8 ·

s

R (XI) (XII) където A e -NH-. -O- или -S-;

В е - С Н - ипи · N ;

С е -СН- или -Ν-;

които могат да бъдат заместени с R⁸, който означава водород, фенил, C^g-алкил, трифлуорометил, амино, хидрокси, C^.gапкокси, циано или халоген;

R⁶ е водород, бензоил или С-| .θ-алканоил и

R⁷ е водород , бензоил или С-| .θ-алканоил.

В някои случаи групата

може да съдържа един или повече асиметрични въглеродни атома, освен асиметричния център, който вече е наличен в рибозния остатък на тези аденозинови агонисти. Изобретението включва всички получаващи се диастереомери и техни смеси

Съединенията, съгласно изобретението включват различни сопи, които могат да се смятат като физиологично приемливи. Такива са присъединителните соли с неорганични или органични киселини, напр., ацетати, фумарати, глутарати, хидрохлориди, лактати, малеати, метансулфонати, фосфати, салицилати, с.укцинати, сулфати, сулфамати, тартарати и р-толуенсулфонати. В някои случаи солватите на свободните нуклеозиди или присъединителните с киселини соли могат да се изолират. Такива сопвати могат напр. да бъдат хидрати или алкохолати.

Съединения, съгласно изобретението са например следните:

[1 в,транс]-М-[2-[(2-Бензотиазолил)тио]циклобутил]-2хлороаденозин, [1 R дран с ]-N-(2-((2-Бензотиазолил)тио]цикл обутия]- 2хлороаденозин, [1 в,цис]-М-[2-[(2-Бензотиазолил)тио]циклобутил]-2хлороаденозин, [1 R,цис] - N-[2-((2-Бензотиазолил)тио]циклобудилил]-2хлороаденозин, [1в.транс]-М-[2-[(2-Бензотиазолил)тио]циклохексил]-2хлороаденозин, [1Я,транс]-М-(2-[(2-Бензотиазолил)тио]циклохексил]-2хлороаденозин,

8,цис]-М-(2-[(2-Бензотиазолил)тио]циклохексил]-2хло роаденозин, [1 А,цис]· М-[2-[(2-Бензотиазолил)тио]циклохексил]-2х.пороаденозин,

N-[(R)-1 -(2-Бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-метоксиаденозин,

N-[(R)-1 -(2-Бензотиазолил)окси-2-пропил]-2-хлороаденозин или

2-Xnopo-N~[(R)·-1 - (6- хидрокси-2-бензотиазолил)тио -1 - пропил]аденозин.

Съединенията с формула I, които действат като агонисти на аденозинови рецептори се очаква според изследвания върху животни да бъдат полезни за лечение на заболявания свързани с централната нервна система, като страх, нервна исхемия/аноксия, конвулсивни заболявания (напр. епилепсия) и невродегенерация (включително болестта на Паркинсон) при човека. Това включва и

- 10 лечение на заболявания, при които кръвния поток в областта на мозъка е прекъснат, напр. при травми на главата, сърдечна недостатъчност и удар.

Освен това се очаква съединенията с формула I, съгласно изобретението да бъдат полезни като средства за аналгезия, за понижаване на нивото на свободните мастни киселини в плазмата или като кардиоваскуларни средства, напр. за лечение на исхемия на миокарда.

Изобретението се отнася също до методи за получаване на посочените по-горе съединения. Тези методи включват:

Метод А

Съединение с формула I може да се получи при взаимодействие на съединение с формула II, в която L означава отцепваща се група, като халогенен атом (напр. хлорен или бромен атом) или триметилсилилоксигрупа, R2 и R³ са еднакви или различни и означават водород или защитна група, като бензоил-, р-толуил-, Ci ..θ-алканоил-, (напр. ацетил-), 2,3-0-(1 -метил)-етилиденова група или заместена силилова група (напр. триметилсилил или трет.бутилдиметилсилилова група) (виж Nucleic Acid Chemistry, Tounsend L.B., Tipson, R.S., издателство John Wiley and Sons inc., 1 986. 3. и по-раншни томове), c амино производно с формула III, получено по познати методи (виж WO 93/08206 и WO 93/2341 8).

R7— Ο 0—R⁷ при което като продукт на реакцията се получава съединение с формула IV. В случаи, когато R² и R3 не означават водород е необходим допълнителен етап за отстраняване на защитните групи от съединението с формула IV; В случаи, когато R² и R² означават напр. С-| .θ-алканоил- или бензоил- е подходящо защитната група да се отстрани с помощта на метанолен разтвор на амоняк, с алкалометален карбонат в метанол, с алкалометален алкоксид в съответен алкохол или при други подходящи условия. Когато защитните групи са напр. алкилсиликон- или арилсиликонови производни, е подходящо отцепването им да се извърши напр. при обработване с тетраалкиламониеви флуориди или при хидролиза с вода в присъствие на киселина или база.

Метод В

Съединение с формула I, в която X означава -NH-R⁹, S-R⁹, или -О-R⁹, при което R⁹ е С-|_е-алкил може да се получи при взаимодействие на съединение с обща формула V

(където L е отцепваща се група, както е определена при метод А) с нуклеофилно съединение, напр. С-| .θ-алкиламино (по избор в присъствие на подходяща база), или с анион (С-) .θ-алкоксид или С-| .θ-тиоалкоксид) до получаване на съединение с формула IV. В случаите, когато R^ и R³ са водород, съединението с формула I може да се получи директно. Обаче, в случаи, когато R^ и R³ не са водород е необходим още един етап за отстраняване на защитните групи, като С-| .θ-алканоил- или бензоил- от съединението с формула IV; примери за условията, при които става отстраняване на защитните групи са дадени при метод А. При някои реакции на вмъкване на нуклеофилен заместител в съединение с формула V с анион (С-| .θ-алкоксид или С-| .θ-тиоалкоксид), когато R² и R³ са напр. С-| .θ-алканоил- или бензоил-, може да се проведе частично или напълно отстраняване на защитните групи. В случаите, когато е необходимо частично отстраняване на защитни групи, то може да

- 13 се осъществи при условията, за които са дадени примери при метод А.

Метод С

Съединение с формула I може да се получи при взаимодействие на съединение с обща формула VI (в което В означава

или L има значенията, посочено по-горе), с диазотиращ реагент (като напр. 3-метилбутилнитрит) до получаване на междинно диазо съединение, което може след това да взаимодей ства с различни вещества (напр. хлороформ, тетрахлороетан, триметилсилилхлорид, бромоформ или флуороборна киселина), както е посочено по-долу, така че да се въведе групата -X в съединение с формула VII.

в

R1— 0 О—R⁷ (IV)

В случай, когато В означава отцепваща се група L е необходимо провеждане на друга реакция на заместване, напр. със съединение с формула II!, за да се получи съединение с формула IV. В случаите, когато R² и R^ не са водород, или само единият е водород е необходимо провеждане на друг етап за отстраняване на защитните групи от съединение с формула IV, като условията за провеждане на отстраняването на защитните групи са. същите, описани при метод А.

Съединенията с формула I, в които R⁶ и R⁷ са С-| _6*^{алканоил} или бензоил-, могат да се получат по методите от А до С, като съединения с формула IV и VII, в които R² и R² са С-| .θ-алканоилипи бензоил-. В случаите, когато R² и r3 _са различни от R6 и R⁷ . R² и R² могат да се заместят с водород, С-| .θ-алканоил- или бензоил- по методи, познати на специалистите в тази област.

Методи за оценка на аденозин рецепторно свързване in vitro са описани в литературата [Adenosine Receptors, Cooper, D.M.F. and Londos, C., Изд. Alan R. Liss, Inc;., New York, 1988, 43-62].

Оценката на съединенията, съгласно изобретението при изследване върху животни показва, че те притежават желаните качества за лечение на централната нервна система. Така напр. те действат като антиконвулсивни агенти, ефективни са при състояния на болка при животни, и проявяват церебралнозащитен ефект при лабораторни изследвания на животни, подложени на симулирана церебрална исхимия. Освен това, съединенията, съгласно изобретението могат да бъдат ефикасни като невропротекторни средства в случаи на церебрална одема и при травматични наранявания на главата, както и като защитни средства при исхемия на миокарда.

- 15 Оценяване на in vitro свързване с аденозин А·^ и А2 рецептори

Афинитетът на новите съединения, описани в настоящето изобретение към аденозин А-| рецепторите се определя по същество както е описано в литературата при използване на [³H]-(R)-PIA [N(R)-(1-фенил-2-пропил)аденозин] като радиолиганда (NaunynSchmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 1980, 31 3, 1 79-1 87), Афинитетът към A2 рецепторите се измерва при използване на радиолиганда [³H]-CGS 21680 (European Journal of Pharmacology, 1989, 168, 243-246), и стойностите които показват представителни съединения (само единични определения) са дадени в таблицата по-долу. Стойностите на рецепторно свързване in vitro за стандартите СРА и (R)· PIA са включени за сравнение, Използваните методи за оценка са описани подробно в European Journal of Pharmacology, 1993, 242, 221 -228.

Епилептични припадъци при мишки, индуцирани с DMCM, приложен I.P. (интраперитонеално) 30 min след активното вещество

DM СМ (метил 6 7-ди мето кси-4-етил - β-карболов-З карбо ксилат) е обратим агонист на бензодиазепинов рецептор, вероятно предизвикващ припадъци чрез намаляване на силата на инхибиране на GABA рецептор/бензодиазепинов рецептор/хлорид-йонофорен комплекс.

Методи mg/kg DMCM, разтворен в 0.02 N солна киселина (1 mg/ml) се прилага i.p. в обем 300 μΙ на мъжки мишки от вида NMRI с гегло з 2 д. Това индуцира два вида отговор: а) някои от животните проявяват краткотрайна загуба на рефлекси за движение или застават в изправено положение при което проявяват леки краткотрайни спазми на горните грайници; б) други животни проявяват интензивни спазми и усилени конвулсии на всички

- 16 крайници, често последвани от смърт. DMCM се прилага 30 mm след интраперитонеално инжектиране на изследваното съединение. Времето на задържане (латентност) в проявата на интензивни спазми и усилени конвулсии и смърт се отбелязва до 15 min след приложението на DMCM. Изследват се най-малко по 5 дози от всяко изследвано съединение, върху групи от по 8 мишки за всяка доза. Този метод е описан по-подробно в European Journal of Pharmacology, 1 993, 242, 221-228.

Резултатите, получени при изследване на някои от съединенията, съгласно изобретението са представени в Таблица I

ТАБЛИЦА I

Изследвани	Свързващи	Свързващи	Съотношение
агонисти на	А] рецептор	А 2 рецептор	A2/A-i ,
аденозина	(Кр пМ)	(Кр пМ)
Пример No
1 3	3.4	25 70	756
23	4.5	1 70	38
1 5	i	950	1 36
3	9	990	11 0
О 9	1 0	1 000	1 00
27	1 4	4970	355
СРА	1 .2	1 92	1 60
(R)-PIA	1 .9	1 1 6	61

Съединенията, съгласно изобретението заедно с обичайните помощни средства, носители или разредители и при желание под формата на техни фармацевтично приемливи присъединителни киселинни соли могат да се приготвят във вид на фармацевтични състави и фармацевтични форми за еднократно дозиране. Те-зи форми могат да бъдат за орално приложение във вид на твърди вещества, като таблети или твърди капсули, или под формата на течности, като разтвори, суспензии, емулсии, елексири, или капсули, запълнени с такива, или за ректално приложение под формата на супозитории; или за парентерално използване (включително субкутанно или чрез инфузия) под формата на стерилни инжекционни разтвори. Такива фармацевтични състави и форми за еднократно дозиране могат да съдържат обичайните съставки в обичайни съотношения, както и да съдържат или да не съдържат допълнително активни вещества или елементи, формите за еднократно дозиране могат да съдържат всяко подходящо количество от аденозин рецепторен агонист пропорционален на предвидената за използване дневна доза. Таблети, съдържащи 10 до 100 милиграма в таблета са съответно подходящи като пример за единичните форми на приложение.

Така че, съединенията, съгласно изобретението могат да се използват за приготвяне на фармацевтични препарати, напр. за орално и парентерално приложение при млекопитаещи, включително при човека по познатите методи на фармацията.

Обичайни добавки са такива фармацевтично приемливи органични или неорганични носители, подходящи за парентерално или ентерално приложение, които не предизвикват вредни реакции с активните вещества.

Примери за подходящи носители са вода, солни разтвори, алкохоли, полиетиленгликопи, полихидроксиетоксилирано рициново масло, желатин, лактоза, амилоза, магнезиев стеарат, талк, силициева киселина, моноглицериди и диглицериди на мастни киселини, пентаеретритолови естери на мастни киселини, х и д ρ о к с и м е т и л ц е ,п у л о з а и π о л и в и н и л п и ρ о л и д о н.

- 18 Фармацевтичните препарати могат да се стерилизират и при желание да се смесят с помощни средства, емулгатори, соли за промяна на осмотичното налягане, буфери и/или оцветители или подобни, които не предизвикват вредни реакции с активните вещества.

За парентерално приложение са подходящи разтвори или суспензии за инжектиране, за предпочитане водни разтвори с активното вещество, разтворено в полихидроксилирано рициново масло.

Ампулите са обичайни форми за еднократно дозиране.

Таблети, дражета или капсули, които съдържат талк и/или въглехидратни носители или подобни, за предпочитане лактоза, и/или царевично нишесте, и/или картофено нишесте са особено подходящи за орално приложение. Сиропи, елексири и други подобни могат да се използват, когато е желателно добавянето на подсладител.

Обикновено съединенията, съгласно изобретението се приготвят във форми за еднократно приложение, съдържащи 0.05100 rng от съединението във всяка форма за дозиране, заедно с фармацевтично приемлив носител.

Когато се прилагат като лекарство на пациент дозата на съединението, съгласно изобретението е от 0.1 до 300 rng/ден, за предпочитане 10-100 mg/ден.

Типични таблетни форми могат да се приготвят при използване на обичайната техника за таблетиране и съдържат:

Активно вещество	5.0 mg
Лактоза	67.0 mg (Ph.Eur.)
Авицел™	31.4 mg
Амберлит™ iRP 88	1.0 mg
Магнезиев стеарат	0.25 mg (Ph.Eur.)

- 19 ЕЗ резултат на тяхната активност срещу болка или при състояния на конвулсии и за предпазване от невродегенериране при състояния на аноксия/исхемия, съединенията съгласно изобретението са изключително полезни за лечение на подобни симптоми при бозайници, когато се прилагат в ефективни количества, така че да се прояви активността на съединенията, съгласно изобретението като агонисти (вещества, притежаващи сродство към рецепторите). Съединенията, съгласно изобретението могат да се приложат върху субекта, напр. върху живо същество, включително при човека, който се нуждае от лечение с агонисти на аденозиновите рецептори. При желание съединенията се използват под формата на фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли (като бромоводородна, хлороводородна или сулфатна сол, приготвени по познатите за тази цел начини, напр. чрез изпаряване до сухо на разтвор, съдържащ свободната база заедно със съответната киселина), обичайно едновременно или в смес с фармацевтично приемлив носител или разредител. Поспециално и за предпочитане съединенията или техните соли се използват под формата на фармацевтичен състав за орално, ректално или парентерално (включително субкутанно) приложение, в ефективно количество като агонисти на аденозиновите рецептори и при всеки случай в количество ефективно за третиране на аноксия, травматични наранявания, исхемия, мигрена или други симптоми свързани с болка, епилепсия или невродегенеративни състояния, свързани с тяхната активност като агонисти на аденозиновите рецептори. Подходящите дози са в ι раници от 1 до 200 mg дневно, 10-100 mg дневно и по-специално 5-25 гпд дневно, както обикновено в зависимост от конкретния начин на приложение, от формата, която се прилага, от състоянието на субекта и от неговото телесно тегло, както и от предпочитанията и опита на лекаря или ветеринарния лекар, коиго провеждат лечението.

Примери за изпълнение на изобретението

Получаването на съединенията с формула I се илюстрира със следните примери При тях се използват съкращенията: TFA ~трифлуороцетна киселина, Et = етил, Ас ~ ацетил. Когато е посочена точка на топене (т.т.) тя не е корегирана. Структурата на съединенията се потвърждава от 400 MHz NMR (ЯМР) спектри (представителни пикове от които са посочени в примерите), както и от елементен анализ, когато е уместно. Съединенията, които се използват като изходни продукти са познати съединения, или могат да се получат по известни на специалистите методи, Колонната хроматография се провежда при използване на техника, описана от Still, W.C. et al., Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923, върху силикагел Merck 60 (от вида 9385). Високоефективната течно хроматография се провежда на хроматограф Waters model 510 свързан със системен модул Waters 490 многовълнов детектор към е

С-,д-колони с обратна фаза (250 х 4 mm, 5цт, 100А, скорост на елуентния поток 1 ml/min). Времето на задържане е дадено в минути

Пример 1

2-Xnopo-N-[(R)-1 - (2-тиазолил)тио-2 - пропил ]аденозин Съединението се получава съгласни основния метод А: 2’ ,3’ ,5’-Три-О-бензоип - 2-xnopo-N~[(R)-1 - (2-тиазолил)тио -2пропип]аденозин

Към суспензия на 2-[(Р)-М-трет.бутилоксикарбонил]амино 1 пропанол (4.0 д, 23 mmol), 2-меркаптотиазол (2.9 д, 25 mmol) и трифенилфосфин (7.3 д, 28 mmol) в сух толуен (50 ml) под азот на капки се прибавя разтвор на диизопрорилазокарбоксилат (4,9 д, 28 mmol) в сух толуен (30 ml). Реакционната смес се бърка е . 21 продължение на 40 часа при 20^иС и се филтрира, филтратът се изпарява, до получаване на масло, което се пречиства чрез флаш хроматография при използване на смес от хептан и етилацетат (3:2) като елуент. Получава се 2-[2-(И)-трет.бутилоксикарбонил· амино-1 -пропилтио]тиазол (3.0 д, 48 %) във вид на масло, тънкослойна хроматография - Rf = 0.33 [хептан/етилацетат (3:2)].

2-[2-(Р)-трет.бутилоксикарбониламино-1 -пропилтиофгиазол (3.0 д, 11 mmol) се разтваря в етилацетат (30 ml) и се прибавя 6N разтвор на хлороводородна киселина в сух етилацетат (15 ml). Реакционната смес се оставя при стайна температура в продължение на 20 часа след което се филтрира. Получава се суров 2-[(R)·2-аминопропил-1 -пропилтио]тиазол, във вид на хигроскопична дихидрохлоридна сол (2,3 д),

Към разтвор на 9-(2,3,5-три-О-бензоил-p-D-рибофуранозил)2,6-дихлоро-9Н-пурин (1.5 д, 2.4 mmol) в сух диоксан (50 ml) се прибавя полученият по-горе 2-[(R)-2-аминопропил-1-пропилтио]тиазол дихидрохлорид (1.5 д, 7.1 mmol) и триетиламин (0.78 д,

7.7 mmol) при температура 20°С. След разбъркване при 50°С в продължение на 40 часа реакционната смес се концентрира до получаване на жълто масло, което се пречиства чрез флаш хроматография при елуиране със смес от хептан и етилацетат (1:1). Попучава се 2’,3’,5’-три-О-бензоил-2-xnopo-N-[(R)-1 -(2тиазолил)тио-2-пропил]аденозин (1.2 д, 63 %) във вид на пянообразно вещество. При тънкослойна хроматография се получава Rf = 0.19 [S1O2, хептан/етилацетат (1:1)].

- Хл о ро - N-[ (R) -1 - (2-тиазолил)тио-2-пропил]аденозин

2’ ,3’ ,5’-Три-О-бензоил-2-xnopo-N-[(R)-1 - (2-тиазолил)тио-2пропил]аденозин (1.2 д, 1.5 mmol) се разтваря в метанолен амоняк (25 ml) (предварително наситен при -10°С) и се бърка при 20°С в продължение на 40 часа. Реакционната смес се концентрира под понижено налягане до получаване на масло, което се пречиства чрез флаш хроматография при елуиране със смес от дихлорметан, етанол и амоняк (90:10:1). Получава се посочения в заглавието 2 xnopo-N-[(R)-1-(2-тиазолил)тио-2-пропил]аденозин (0.32 д, 46 %) във вид на пянообразно вещество.

¹Н NMR (DMSO-dg) δ 1.31 (ЗН, d, СНСН3), 3.95 (1Н, q, Н-4’), 4.12 (1 Н, q, Н-3’), 4.51 (1 Н, q, Н-2’), 5.07 (1 Н, t, 5’-ОН), 5.22, 5.50 (2Н, 2d, 2’- и 3’-ОН), 5.82 (1 Н, d, Н-Г), 7.63 (1 Н, d, Аг-Н), 7.72 (1 Н, d, Аг-Н), 8.41 (1 Н, s Н-8), 8.48 (1 Н, d, N-H).

Елементен анализ за С-jθΗ*|gCINgO4S2.H2O: Изчислено С, 41.1;

H, 4.3; N, 18.0. Намерено. С, 41.2; Н, 4.3; N, 17.4%.

Пример 2

2-Xnopo-N-[(R)-1 - (1 -метил-2-имидазолил)тио-2-пропил]аденозин

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на (R)-1(1 -метил-2-имидазол ил)тио-2-пропил амин хидрохлорид [получен при използване на същия метод, описан в Пример 1 οί 2-меркаптоI метилимидазол (3.31 д, 29 mmol) и 2-[(Н)-М-трет.бутилоксикарбо нил]амино-1-пропанол (5.08 д, 29 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (2.30 д, 11.1 mmol) с 9-(2,3,5-три-О-ацетил-р-Dрибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н ·пурин (2.46 д, 5.5 mmol), и следващо дебензоилиране на пречистения продукт при използване на метанолен амоняк. По този начин се получава съединението 2хлоро - N-[(R)-1 - (1 - метил-2-имидазол ил )тио-2-пропил ]аденозин, посочено в заглавието, (1.1 д, 43 %) във вид на пяна, след пречистване чрез колонна хроматография 1 Н NMR (DMSO-dg) δ

I. 28 (ЗН, d, СНСН3), 3.53-3.60 (1 Η, m, Η - 5 ’ _a), 3.63-3,70 (1 Η, ιτι, Η 5’_b), 3.95 (1 Η, q, Η-4’), 4.13 (1 Η, q, Η-3’), 4.51 (1Η, q, Η-2'), 5.07 (1 Η, 1, 5'-ΟΗ), 5.22, 5.50 (2Η, 2d, 2’- и 3’-ΟΗ), 5.82 (ΊΗ, d, Η-Γ), 6.92 (1 Η, s, Ar Ή). 7.20 (ΊΗ, s, Ar-H), 8.40 (ΊΗ. s, Н-8), 8.55 (1 Η, s,

- 23 N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 19.3 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Елементен анализ за С | 7H22CIN7O4S. 1.0 HgO: Изчислено С, 43.1; Н, 5.1; N.. 20.7 Намерено: С, 43.4; Н, 5.0; N, 20.7 %.

Пример 3

2-Xnopo-N-{(R)-1 -[5-метил-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)]тио-2пропил}аденозин

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 2[(R)-2-ами но-1 - пропилтио]-5-метил-[1,3,4]-тиадиазол хидрохлорид [получен при алкипиране на 2-меркапто-5-метил-(1 ,3,4)-тиазиадол (1.32 д, 10 mmol), като се използва метансулфонова киселина, 2-[(Р)-И-трет.бутилоксикарбониламино]-1-пропил естер (3.04 д, 12 гпгпοI), последвано от киселинна, хидролиза] (1.01 д, 4.47 mmol) с 9- (2,3,5-три-О-бензоил-р-О-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (2.36 д, 3.73 mmol), и следващо дебензоилиране на пречистения продукт при използване на метанолен амоняк. По този начин се получава съединението 2-хлоро-И-{(Р)-1 -[5-метил-(1 ,3,4-тиадиазо.п2-ил)]тио-2-пропил}аденозин, посочено в заглавието, (0.94 д, 53 %) във вид на пяна, след пречистване чрез колонна хроматография ’Н NMR (DMSO-άθ) δ 1.35 (ЗН, d, СНСН3), 2.67 (ЗН, s, -СН3), 3.533.61 (2Н, m, Н-5'_а и Н-5’_Ь), 3.96 (1 Н, q, Н-4), 4.14 (1 Н, q, Н-3’), 4.52 (1 Н, q, Н-2’), 5.07 (1 Н, t, 5'-ОН), 5.22, 5.50 (2Н, 2d, 2'·· и 3’-ОН), 5.83 (1 Н, d, Н-Г), 8.33-8.46 (2Н, m, Н-8 и -NH). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 9.9 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Пример 4

N- [(R)-1 -(2-Бензоксазолил)тио-2-пропил]-2-хлороаденозин

- 24 Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 2[(Р)-2-амино-1-пропилтио]-бензоксазол хидрохлорид [получен при алкилиране на 2-меркаптобензоксазол (3,5 д, 23 mmol) при използване на метансулфонова киселина. 2-[(R)-N-трет.бутилоксикарбониламино]-1-пропилестер (7.2 д, 30 mmol) и последвано от киселинна хидролиза] (1.7 g, 6 mmol) с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-р-0рибофуранозип)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (2.7 g, 6 mmol), и следващо деацилиране на пречистения продукт при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението N[(Н)-1-(2-бензоксазолил)тио-2-пропил]-2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0.37 д, 28 %) във вид на пяна, след пречистване чрез колонна хроматография. Н NMR (DMSO-dg) й 1.38 (ЗН, d, СНСНз), 3.40-3.75 (4Н, т, Н-5’_а и Н-5’_Ь и -СН₂-), 3.94 (1 Н, d, Н-4), 4.12 (1 Н, q, Н-3'), 4.52 (1 Н, т. Н-2’), 5.06 (1 Η, t, 5'-ОН), 5.22, 5.49 (2Н, 2d, 2’и 3’-ОН), 5.82 (1 Н, d, Н-Г), 7.26 - 7.35 (2Н, т, Аг-Н), 7.53 - 7.64 (2Н, т, Аг-Н), 8.39 (1 Н, s, Н-8), 8.48 (1 Н, d, N-H).

Елементен анализ за C₂qH₂i CINgOgS. 0.25 С₂Н5ОН: Изчислено С, 48.8; Н, 4.5; N, 16.6. Намерено: С, 48.6; Н, 4.5; N, 16.5 %.

Пример 5

N[ (R)-1 - (2-Бензотиазол ил )тио-2-пропил ]-2-хлороаденозин

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 2[(R)-2-амино-1 -пропилтио]бензотиазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в Пример 1, при използване на 2-[(R)· N -трет.бутилоксикарбонил]амино-1 - пропанол <2.5 д, 14 mmol) и 2-меркаптобензотиазол (2.3 д, 14 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (1.7 д, 5.7 mmol) с 9-(2,3,5 ιри-О-бензоил -β-0-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (2.8 д,

4.5 mmol), и следващо дебензоилиране на пречистения 2’, 3’, 5’-

- 25 три-О-бензоил-2-хлоро-М-[(В)-1-(2-бензотиазолил)тио-2пропил]аденозин в метанолен амоняк (200 ml) (предварително наситен при -10°С). По този начин се получава съединението 2xnopo-N-[(R)-1 -(2-бензотиазолил)тио-2-пропил]аденозин, посочено в заглавието, (1.05 д, 24 %) след пречистване чрез колонна хроматография. ¹ Н NMR (DMSO-dg) δ 1.38 (ЗН, d, СНСНз), 3.503.68 (4Н, т, Н-5’_а и Н-5'_ь и -СН₂-), 3.95 (1 Н, d, Н-4’), 4.12 (1 Н, d, Н-3’), 4.51 (1 Н, q, Н-2'), 5.07 (1 Н, t, 5’-ОН), 5.22, 5.50 (2Н, 2d, 2’- И 3' ОН), 5.83 (1Н, d, Н-Г), 7.34, 7.45 (2Н, 2t, Аг-Н), 7.85, 7.98 (2Н, 2d, Аг-Н), 8.40 (1Н, s, Н-8), 8.53 (1 Н, d, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 16.6 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)]

Елементен анализ за Π₂οΗ₂1 ΟΙΝθθ45₂· 0.5 С2Н5ОН: Изчислено С, 47.4; Н, 4.5; N, 15.8. Намерено: С, 47.3; Н, 4.5; N, 15.8 %.

Пример 6

N-[(S)-1 - (2-Бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-хлороаденозин Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 2 [(в)-2-амино-1-пропилтио]бензотиазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в Пример 1, при използване на 2-[(8)-М-трет.бутилоксикарбонил]амино-1 - пропанол (3.5 д, 20 mmol) и 2-меркаптобензотиазол (3.35 д, 20 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (1.1 д, 4.2 mmol) с 9-(2,3,5три-О-бензоил-p-D-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (2.8 д,

4.5 mmol), и следващо дебензоилиране на пречистения 2’, 3’, 5'три-О-бензоил-2-хлоро-М-[(в)-1-(2-бензотиазолил)тио-2пропил]аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението 2-хлоро-Ь]-[(в)-1 -(2бензотиазолил)тио-2-пропил]аденозин, посочено в заглавието, (0.88 д, 49 %) след пречистване чрез колонна хроматография. Н

- 26 NMR (DMSO-dg) δ 1.38 (ЗН, d, CHCH3), 3.50-3.68 (4H, in, H b θ и Η 5’ь и -CH₂-), 3.95 (1 Н, d, Н-4^!), 4.12 (1 Н, d, H-3’), 4.51 (1 H, q, H-2j, 5.07 (1H, ΐ, 5^!-OH), 5.22, 5.50 (2Н, 2d, 2'- и 3'-ОН), 5.83 (1Н, d, НГ), 7.34, 7.45 (2Н, 2t, Аг-Н), 7.85, 7.98 (2Н, 2d, Аг-Н), 8.40 (1 Н, s, Н8), 8.52 (1 Н, d, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 20.1 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Елементен анализ за C₂qH₂i CINgC^So 1.5 Н₂О: Изчислено С, 44.8; Н, 4.5; N, 15.7. Намерено: С, 44.9; Н, 4.1; N, 15.2 %.

Пример 7

N - [ (R) -1 - (2 - Б е н з о т и а з о л и л) т и о - 2 - π ρ о п и л ] - 2 - б ρ о м о а д е н о з и н

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 2[(R)-2-амино-1 -пропилтио]бензотиазол хидрохлорид [получен по начина описан в Пример 5] (1.07 д, 3.6 mmol) с 2-бромо-9-(2,3,5три-О-ацетил-p-D-рибофуранозип)-6-хлоро-9Н-пурин (виж WO 93/08206; Bioorgariic and Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3, 2661 2666) (1 48 g 3.0 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2‘, 3'. 5’-три-О-ацетил-2-бромо-П-[(В)-1 - (2-бензотиазо лил)тио-2пропил]аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението N-[(R)-1-(2б е н з о т и а з о л и л) т и о 2 - π ρ ο п и л ] - 2 - б ρ о м о а д е н о з и н. посочено в заглавието, (0.20 д, 14 %) във вид на пяна, след пречистване чрез колонна хроматография ¹Н NMR (DMSO-dg) δ 1.38 (ЗН, d, СНСН3), 3.50-3.77 (4Н, m, Н-5'_а и Н-5’_Ь и -СН₂-), 3.94 (1 Н, d, Н-4’), 4.12 (1 Н, d, Н 3‘), 4.51 (1 Н, q, Н-2’), 4.70 (1 Н, т, -СНСН3), 5.05 (1 Н, t, 5’-ОН),

5.22, 5.49 (2Н, 2d, 2’·· и 3’-ОН), 5.83 (1 Н, d, Н-Г), 7.36, 7.46 (2Н, 2t, Аг-Н), 7.86, 7.99 (2Н, 2d, Аг-Н), 8.40 (1 Н, s, Н-8). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 6.74 min.

- 27 [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил./вода (съдържаща 0 ί % ТГA) j.

Елементен анализ за С₂оН₂1 ΝθΒΓθ45₂. 0.1 Н₂О: Изчислено С, 43.3; Н, 3.8; Ν, 15.1. Намерено: С, 43.7; Н, 4.3; Ν, 14.7 %.

Пример 8

N-[(R)-1 - (2-Бе н зотиазо л ил )ти 0-2-пропил]-2-метил аденозин

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по горе в Пример 1, при взаимодействие на 2[(Р)-2-амино-1 -пропилтио]бензотиазол хидрохлорид [получен по начина описан в Пример 5] (0,89 д, 3.0 mmol) с 9-(2,3,5-три-Оацетил-р-0-рибофуранозил)-6-хлоро-2-метил-9Н-пурин (1.07 д, 2.5 mmol), [получен от 2-метилинозин (Journal of Organic Chemistry, 1967, 32, 3258-3260 чрез стандартните етапи на ацилиране и хлориране]. След деацилиране на пречистения 2’, 3’, 5’-три-Оацетил-М-[(Р)-1 - (2-бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-метил аденозин при използване на натриев метоксид в метанол се получава съединението N-[(R)-1 -(2-бензотиазолил)тио-2-пропил]-2метиладенозин, посочено в заглавието, (0.28 д, 11 %) (след колонна хроматография). ¹ Н NMR (DMSO-d^) δ 1.40 (ЗН, d, -СНСН3), 2.30 (ЗН, s, -СН₃), 3 50-3.77 (4Н, т, Н-5’_а и Н-5'_Ь и -СН₂-), 3.98 (1Н, d, Н-4’), 4.13 (1 Н, d, Н-3’), 4.63 (1 Н, q, Н-2’). 4.86 (1Н, br. СНСН3), ⁵·¹⁹· 5.42 (^2Н· ^2d, ²’- ^и 3’-ОН), 5.70 (1 Н, t, 5’-ОН), 5.85 (1 Н, d, Н-Г), 7.36, 7.47 (2Н, 2t, Аг-Н), 7.80 - 7.96 (2Н, т, Аг-Н), 8.0 (1Н, s, N-H), 8.26 (1 Н, s, Н-8), 8.52 (1 Н, s, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 22.4 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TEA)].

Елементен анализ за С₂-| Η₂4Νθθ4δ₂. Н₂О: Изчислено С, 49.8;

Н. 4.8; Ν, 16.6. Намерено: С, 49.9; Н, 5.1; Ν, 16.4 %.

Пример 9

- 28 N-[(R)-1 - (2-Бензотиазолил)тио-2- пропил ] 2- метилтиоаденозин Съединението, посочено в заглавието се получава се получава по метод A. 9-(2,3,б-Три-О-ацетил-р-Б-рибофуранозил)· 2-амино-6 хлоро-9Н-пурин (Nucleic Acid Chemistry, Townsend L.B. and Tipson, R.S., издателство John Wiley and Sons Inc., 1 986, 3 144) (4.0 g, 9.3 mmol) се разтваря в ацетонитрил (100 ml). Към разтвора се прибавя изоамилнитрит (10.84 rn1, 93 mmol) и след това метилдисулфид (4.14 ml, 46 mmol) и реакционната смес се нагрява на маслена баня при 100°С в продължение на 2 часа. Отделеният газ се окислява при използване на скрубер с хипохлорит. Реакционната смес се охлажда, подлага се на изпаряване и се пречиства чрез флаш хроматография със силикагел. Елуира се първоначално с дихлорметан и след нова със смес от дихлорметан и метанол (100:1), при което се получава 9-(2,3,5-три-О-ацетил-р0-рибофуранозил)-6-хлоро-2-метилтио-9Н-пурин (3.1 д, 72 %) във вид на пяна. ¹ Н NMR (CDCI₃) δ 2.12, 2.14, 2.18 (9Н, 3s, 2’, 3', 5’ -Оацетил-СНз), 2.66 (ЗН, s, -SCH3), 4.28 - 4.51 (ЗН, т, Н-5’_а и Н-5’_Ь и -СН₂-)> 5.66 (1Н, t, Н-3¹), 6.0 (1 Н, t, Н-2’), 6.13 (1 Н, d, Н-Г), 8.11 (1 Н, s, Н-8).

Полученият πо-гορе 9-(2,3.5 три-О-ацетил-р-О-рибофуранозил)

6-хлоро-2-метилтио-9Н-пурин (0.5 д, 1.1 mmol) взаимодейства с ?-[(R)-2-амино-1-пропилтио]б«нзотиазол хидрохлорид (0.5 д, 1.5 mmol) (получен по начина, описан в Пример 5). След деацилиране на пречистения 2’, 3’, 5’-три-О-а.цетил-Н-[(А)-1-(2-бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-метилтиоаденозин при използване на метанопен разтвор на амоняк (200 ml) (предварително наситен при -10°С) се получава съединението N-[(R)-1 -(2-бензотиазолил)тио-2пропил]-2-метилтиоаденозин, посочено в заглавието, (0.085 д, 16 %), във вид на пяна (след колонна хроматография). ¹ Н NMR (DIVISOd₆) δ 1.39 (ЗН, d, -СНСН3), 2.31 (ЗН, s, -SCH3), 3.46-3.71 (4Н, m, Η-

- 29 5 ’ _а и Η - 5 ’ ь и - С Η 2 -), 3.92 (1 Η, q, Η · 4 ’), 4.14 (1 Η, q, Η 3'), 4.60 (1 Η. q, Η-2’), 4.70-4.91 (1 Η, m, CH), 5.05 (1 Η, t, 5’ -OH), 5.22, 5.45 (2Η, 2d, 2'- и 3'-ОН), 5.83 (1Н. d, Н-Г), 7.31 - 7.53 (2Н, т, Аг-Н), 7.84, 8.0 (2Н, 2d, Аг-Н), 8.10 (1 Н, d, N-H), 8.25 (1 Н, s, Н-8).

Пример 10

N-[(R)-1 -(2-Бензотиазол ил )тио-2-проп ил]-2-(диметил ами но)аденозин

Съединението посочено в заглавието се получава по метод В, при взаимодействие на N-[(R)-1-(2-бензотиазолил)тио-2-пропил|-2хлороаденозин (1.02 д, 2.0 mmol) (Пример 5) в диметилформамид (10 ml) до получаване на желания N-[(R)-1 - (2-бензотиазол ил)тио-2пропил]-2-(диметиламино)аденозин, (0,12 g , 12 %), във вид на пяна след пречистване чрез колонна хроматография. ^!Н NMR (DMSO-όβ) о 1.38 (ЗН, d, -СНСН₃), 2.92 (6Н, s, -N(CH₃)₂, 3.40 - 3.72 (4Н, т, Н5’а и Н-5'_Ь и -СН₂-), 3.88 (1 Н, q, Н-4’), 4.15 (1 Н, q, Н-3’), 4.65 (1 Н, q, Н-2’), 4.72 - 4.85 (1 Н, т, -СН), 4.89 (1 Н, t, 5’ -ОН), 5.14, 5.36 (2Н, 2d, 2'- и 3’-ОН), 5.75 (1 Н, d, Н-Г), 7.35, 7.46 (2Н, 2t, Аг-Н), 7.50 (1 Н, d, N-H), 7.84, 7.99 (2Н, 2d, Аг-Н), 7.94 (1 Н, s, Н-8). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 16.8 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Елементен анализ за C2₂H₂6^N7°4^S2· θ·⁵ Н₂О: Изчислено С, 50.2; Н, 5.2; Ν, 18.6. Намерено: С, 50.5; Н, 5.7; Ν, 18.2 %.

Пример 11

N-[(R)-1 -(2- Бензотиазол ил )тио-2-пропил ]-2 - (етил ами но)аденозин

Съединението посочено в заглавието се получава по метод В, при взаимодействие на N-[(R)-1 -(2-бензотиазолил)тио-2-пропил]-2 бромоаденозин (0.24 д, 0.35 mmol) (Пример 7) с 70 % тегл/тегл. воден етиламин (0.23 д) в диоксан (10 ml) в затворен реакционен

- 30 съд при 100°С до получаване на желания N-[(R)-1-(2бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-(етиламино)аденозин, във вид на пяна (след колонна хроматография). 1 Н NMR (DMSO-άθ) δ 1.04 (ЗН, br t, -NHCH2CH3), 1.42 (ЗН, d, -СНСН₃), 3.20 (ЗН, br m, N Н С Η 2 С Η 3), 3.55 - 3.80 (4 Η. m, Η - 5' _а и Η - 5 ’ 5 и - С Η 2 -), 3.95 (1 Η, q, Η-4'), 4.15 (1 Η, q, Η-3’), 5.16, 5.41 (2Η, 2d, 2’- и 3’-ΟΗ), 5.79 (1 Η, d, Η-1 '), 6.22 (1 Η, I, -NHCH2CH3), 7.43, 7.54 (2Η, 2t, Ar-H). 7.98 (1Η, s, Η··8). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 17.0 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Пример 12

2-Amhho-N- [ (R) -1 - (2-бензотиазолил)тио -2-пропил]аденозин

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано в Пример 1, при взаимодействие на 2-[(R)-2амино-1 -пропилтио]бензотиазол хидрохлорид (7.13 д. 24 mmol) (получен по начина, описан в Пример 5) с 2-амино-9-(2,3,5-три-Оа ц е т и л - [3 - D - р и б ο ф у р а н о з и л) - 6 - х л ο ρ о - 9 Η - п у р и н (Nuclei с A с i d Chemistry, Townsend L.B. and Tipson, R.S., издателство John Wiley and Sons Inc., 1 986, 3 1 44) (8.56 g, 20 mmol) След деацилиране на порция от пречистения 2’, 3’, 5’-три-О-ацети.л-2-амино-Н· [(R) 1-(2бензотиазолил)тио-2-пропил]аденозин при използване на натриев метоксид в метанол се получава съединението 2-амино N-[ (R)-1 - (2бензотиазолил)тио-2-пропил]-аденозин, посочено в заглавието, (0 71 д, 19 %), във вид на пяна (след колонна хроматография). ¹ Н NMR (DMSO-d₆) δ 1.34 (ЗН, d, -СНСН3), 3.50 - 3.73 (4Н, m, Н-5’_а и Н-5'_ь и -СН₂-), 3.90 (1 Н, q, Н-4’), 4.10 (1 Н, d, Н-3’), 4.51 (1 Н, q, Н 2.’), 5.11, 5.37 (2Н, 2d, 2’- и 3'-ОН), 5.40 (1 Н, t, 5'-ОН), 5.73 (1 Н, d, Н-Г), 5.79 (1 Н, br, -NH₂) 7.36, 7.47 (2Н, 2t, Ar-H), 7.92 (1 Н, s, Η-8), 8.0 (1 Н, d, N-H). Време на задържане при високоефективна течна

- 31 хроматография: 13.5 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Пример 13

N-[(R)-1 - (2-бензотиазол ил)тио-2-пропил]-2-флуороаденозин Съединението, посочено в заглавието се получава по метод С при взаимодействие на 9-(2,3,5-три-О-ацетил-р-Б-рибофуранозип)2-амино-6-хлоро-9Н-пурин (виж Пример 9) (0.45 д, 0.73 mmol) при използване на диазотиране/флуороборна киселина по метода, описан по-горе (виж WO 93/08206; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1 993, 3, 2661-2666), и полученият 2’, 3’, 5'-три-Оацетил-Г\1-[(Б)-1 -(2-бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-флуороаденозин (0.19 g, 43 %) се подлага на деацилиране при използване на натриев метоксид в метанол до получаване на съединението N[(R)-1 - (2-бензотиазопил)тио - 2 -пропил]-2-флуороаденозин, посочено в заглавието, (0.088 д) (след пречистване чрез колонна хроматография). ¹Н NMR (DMSO-dg) δ 1.37 (ЗН, d, -СНСН3), 3.503.79 (4Н, m, Н-5'а и Н-5’Ь и -СН2-), 3.95 (1 Н, d, Н-4^!), 4.13 (1 Н, т, Н-3'), 4.51 (1Н, q, Н-2’), 4.67 (1 Н, Ьг, -СНСН3), 5.07 (1 Н, t, 5’-ОН),

5.23, 5.50 (2Н, 2d, 2’- и 3’-ОН), 5.79 (1 Н, d, Н-Г), 7.37, 7.48 (2Н, 2t, Аг-Н), 7.85, 7.79 (2Н, 2d, Аг-Н), 8.36 (1 Н, s, Н-8), 8.58 (1Н, d, N-H). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 18.9 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0 1 % TFA)].

Елементен анализ за С₂о^н ₂1 FNgC^So. 1.25 Н₂О: Изчислено С, 46.6; Н, 4.1; N, 16 3. Намерено: С, 46.5; Н, 4.5; N, 16.3 %.

Πр и м е р 14

N [(8)-2-(2-Бензотиазолил)тио-1 -пропил]-2-хлороаденозин (8)-(2-Бензотиазолил)тио-1-пропиламин (1.5 д, 5.0 mmol), (получен по метода, описан в Пример 1 от (в)-2-хидроксипропиламин) взаимодейства с 9-(2,3,5-три-О-ацети.п-р-Б-рибофуранозил)- 32 2,6-дихлоро-9Н-пурин (1.49 g, 2.4 mmol) в диоксан (20 ml) в присъствие на триетиламин (2.77 ml, 20 mmol) до получаване на 2 3’, 5’-три -О-ацетил-М-[(В)-2-(2-бензотиазолил)тио-1 - пропил]-2хлороаденозин, който се подлага на деацилиране при използване на метанолен разтвор на амоняк (предварително наситен при -Ю¹'

С) до получаване на съединението М-[(Р)-2-(2-бензотиазолил)тио· 1 пропил]-2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0.78 д, 47 %) във вид на пяна (след колонна хроматография). ¹ Н NMR (DMSO-dg) δ 1.52 (ЗН, d, -СН₃), 3.56 (1 Η, АВХ, Н-5’_а), 3.68 (1 Η, т, Н-5’_Ь), 3.73

3.91 (1 Η, т, -С-Н), 3.84 - 3.92 (1 Η, т, -С-Н), 3.96 (1 Η, q, Н-4 ),

4.15 (1Н, т, Н-3’), 4.53 (Ί Н, dd, Н-2’). 5.08 (1 Н. t, 5’-ОН), 5.23, 5.50 (ЗН, 3 br, 2’- и 3’-ОН), 5.84 (1 Н, d, Н-Г), 7.36, 7.47 (2Н, 2t, Аг-Н), 7.83, 7.99 (2Н, 2d, Аг-Н), 8.40 (1Н, s, Н-8), 8.72 (1 Н. t, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 17.8 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TEA)].

Елементен анализ за С20Н21 CINgO4S2· 0.5 Н2О. EtOAc: Изчислено С, 46.5; Н, 4.4; N, 16.0. Намерено: С, 46.6, Н, 4.4; N, 15.8 %.

Пример 15

N-[(R)-1 - (2-Бензтиазол ил)тио-2-бутил]-2-хлороаденозин

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 2[(В)-2-амино-1 -бути.птио]бензотиазол хидрохлорид (1.16 д, 4.2 mmol) с 9 - (2,3,5 - т р и - О - а ц е т и л - β - D - ρ и б ο ф у р а н о з и л) - 2,6 - д и х л ο ρ о - 9 Н пурин (1.57 д, 3.5 mmol), последвано от деацилиране на пречистения 2’. 3’. 5’-три-О-ацетил-2-хлоро-М-[(В)-1 -(2-бензотиазолил)тио2-пропил]аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. Г1о този начин се получава съединението N-[(R)-1-(2-бензотиазоли.п)тио-2-бути.п]-2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0.93 д,

- 33 51 %), (след колонна хроматография). NMR (DMSO-dg) δ 1.38 (ЗН, d, -СН₂СН₃), 1.65 1.86 (2Н, т, -СН₂СН₃), 3.95 (1 Н, q, Н-4’), 4.14 (1 Н, d, Н-3'), 4 48 - 4.62 (2Н, т, Н-2’ и -СНСН₂СН₃), 5.07 (1 Н, 1, 5’-ОН), 5.22, 5.50 (2Н, 2d, 2'- и 3’-ОН), 5.83 (1Н, d, Н-Г), 7.34 -

7.45 (2Н, 21, Аг-Н), 7.84, 8.0 (2Н, 2d, Ar-Η). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 21.8 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Елементен анализ за С₂1 H₂₃CINgO4S₂: Изчислено С, 48.2; Н, 4.4; N, 16.1. Намерено: С, 47.9; Н. 4.5; N, 15.7 %.

Пример 16

N-[1 - (2-Бензтиазолил)т ио-3-метил-2-бутил]-2- хлороаденозин Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 2-[2амино-З-метил-1 -бутилтио]бензотиазол хидрохлорид (1.37 д, 4.2 mmol) с 9-(2,3,5-три-О-ацетил-p-D-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Нпурин (1.57 д, 3.5 mmol), последвано от деацилиране на пречистения 2’, 3', 5’-три-О-ацетил-2-хлоро-Ь1-[1-(2бензотиазолил)тио-2-пропил]аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението N-[1(2-бензотиазолил)тио-З-метил-2-бутил]-2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0.69 д, 37 %) във вид на пяна (смес от диастереомери), (след колонна хроматография). ¹Н NMR (DMSO-dg) δ 0.97 1.05 (6Н, m, -СН(СН₃)₂), 2.0 - 2.13 (1Н, т, -СН(СН₃)₂), 3.50 - 3.70 (ЗН, т, Н-5’_а и Н-5’_Ь и -СН-), 3.88 - 3.97 (2Н, т, Н-4’ и -СН-), 5.02, 5.06 (1Н, 2t, 5’-ОН), 5.21, 5.50 (2Н, 2d, 2’- и 3’-ОН), 5.32 (1 Н. dd, НГ), 7.36, 7.46 (2Н, 2t, Ar-Η). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 23.8 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Елементен анализ за C₂₂H₂5CINgO4S₂: Изчислено С, 49.2; Н, 4.7; N, 15.7. Намерено. С, 49.3; Н, 5.0; N, 15.4 %.

- 34 Пример 17

М-[3-(2-Бензтиазолил)тио-1,1,1-трифлуоро-2-пропил]-2хлороаденозин

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А. Получава се 2-(М-трет.бутилоксикарбонил)амино~1,1,1 -трифлуоро3-пропанол при взаимодействие на 2-хидроксиметил-3,3,3трифлуоропропионова киселина (3.16 д, 20 mmol) с дифенилфосфорилазид (5.50 д, 20 mmol) в трет.бутанол. Полученият 4-(трифлуо рометил)оксазолидин-2-он се обработва с хлороводородна киселина до получаване на 2-амино-3,3,3-трифлуоропропанол. Този амин се защитава с N-Boc при стандартните условия (виж Пример 18) до получаване на 2-(М-трет.бутилоксикарбонил)амино1 ,1,1-трифлуоро-3-пропанол (0.65 g), Rf - 0.37 [тънкослойна хроматография: SiC>2; етилацетат:циклохексан (1:1)]

М-[3-(2-Бензотиазопил)тио-1,1,1 -трифлуоро-2-пропил]-2хлороаденозин се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 2-[(Б)-2-амино-1,1,1-трифлуоро3 пропи.птио]бензотиазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в Пример 1, при използване на 2-[Nтрет.бутилоксикарбони.п]амино-1,1,1 -трифлуоро-3-пропанол и 2меркаптобензотиазол. последвано от киселинна хидролиза] (1.3 д, 0.47 mmol) с 9- (2,3,5-три-О-ацетил-β-D-рибофуранозил)-2,6дихлоро-9Н-пурин (0.21 д, 0.45 mmol), и следващо дебензоилиране на пречистения 2’, 3’, 5’-три-О-ацетил-М-[3-(2-бензотиазолил)тио1,1,1 - трифлуоро-2-пропил]-2-хлороаденозин при използване метанолен разтвор на амоняк (20 ml) (предварително наситен при 10°С). По този начин се получава съединението N-[3-(2-бензотиазолил)тио-1,1,1 -трифлуоро-2-пропил]-2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0.12 д, 45 %) (след колонна хроматография) [смес от 'R) и (З)-диастереомери]. ¹Н NMR (DMSO-dg) δ 3.39 - 3.49 (1 Н, m,

- 35 CH), 3.58, 3.68 (2H, ABX, H-5’_a и H-5‘_b), 3.98 (1 Н, q, Н--4), 4.1 I

4.18 (2Н, m, Н-3’ и -СН-), 4.47 - 4.56 (1 Н, m, Н 2’), 5.08 (1 Н, гп, 5'

ОН), 5.18 - 5.28 (1 Н, т, -СНСН₂-), 5.27, 5.57 (2Н, 2d, 2’- и 3'-ОН),

5.94 (1 Н, d, Н-Г), 7 08, 7.22, 7.30 (ЗН, 3t, Аг-Н), 7.71 (1Н, d, Ar-Η),

8.75 (1Н, s, Н-8), 8.79 (1Н, d, N-H)

Пример 18

Транс-N- [2-[(2-бензотиазолил)тио]циклопентил]-2хлороаденозин

Транс-N - (трет. бутил о кс и карбон ил )-2-хидро кси циклопенти лами н (виж WO 93/23418) се получава във вид на смес от енантиомери при взаимодействие на циклопентен епоксид (8.0 д, 95.1 mmol) с 25 % воден разтвор на амоняк (35 ml) в запушен стъклен съд при 110°С в продължение на час и половина. Реакционната смес се охлажда и изпарява до намаляване обема й наполовина, след което се въвежда при температура 0°С 1N разтвор на натриев хидроксид (95 ml) и тетрахидрофуран (100 ml). На капки се прибавя разтвор на ди-трет.бутил дикарбонат (21.8 д, 99.6 mmol) в тетрахидрофуран (50 ml) и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Слоевете се разделят и водната фаза се промива с етилацетат (100 ml). Органичните слоеве се обединяват и се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml), сушат се (над магнезиев сулфат) и се подлагат на изпаряване. Полученият твърд остатък се прекристализира из смес от хептан и етилацетат 10:1 (55 ml) до получаване на аналитична проба от транс-N(трет.бутилоксикарбонил)-2-хидроксициклопенти.ламин (4.06 д, 21 %), т.т. 103-105°С.

Елементен анализ за СюН^дИОз: Изчислено С, 59.7; Н, 9.5; N, 7.0. Намерено: С, 59.6; Н, 9.8; N, 7.0 %.

- 36 Горепосоченият транс-1\1-(трет.бутилоксикаρόонил)-2хидроксициклопентиламин (24.7 д, 123 mmol) (получен по начина описан в Пример 11) се разтваря в тетрахидрофуран (500 ml) и се прибавя 4-нитробензоена киселина (20.51 д, 184 mmol). Прибавя се на капки разтвор на диетилазодикарбоксилат (32.06 д, 184 mmol) в тетрахидрофуран (250 ml). Реакционната смес се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура, изпарява се и се пречиства чрез флаш хроматография, при използване като елуент на смес от циклохексан и етилацетат (4:1). Получава се междинния 4-нитробензоилестер във вид на твърдо вещество. (25.5 д), Тънкослойна хроматография: Rf - 0.52 [S1O2, циклохексан/етилацетат (1:1)] Този естер се суспендира в смес от метанол (180 ml) и 25 % воден разтвор на амоняк (20 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 70 часа, след което се изпарява до получаване на остатък. Продуктът се пречиства чрез флаш хроматография, при елуиране със смес от циклохексан и етилацетат (4:1), при което се получават фракции, съдържащи съединението, посочено в заглавието, които кристализират след изпаряване до получаване на цис-N(трет.бутилоксикарбонил)· 2-хидроксициклопентиламин, във вид на твърдо вещество (11.0 д, 44 %), т.т. 64-65°С.

Т р а н с - N · [ 2 4 (2 - б е н з о т и а з о л и п) т и о ] ц и к π ο п е н т и л ] - 2 хлороаденозин

Полученият по-горе цис-1Ч-(трет.бутилоксикарбонил)-2хидроксициклопентиламин се превръща в транс-2-(2-бензотиазолип)циклопентиламин хидрохлорид, чрез последователност от взаимодействия, описани в Пример 1 (т.е. получаване на тиоетер по метода на Мifsunobu, при който се получава инверсия на втора позиция, последвана от киселинна хидрохиза на N-Вос-групата).

- 37 Така получения транс-2-(2-бензотиазолил)циклапентиламин хидрохлорид (1.0 д, 3.0 mmol) се смесва с 9-(2,3,5-три-О--ацегип р 0-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (1.34 д, 3 mmol) и триетиламин (1.66 ml) и взаимодействието протича по начина, описан в Пример1. След деацилиране на пречистения транс-2’,3’. 5’-три-О-ацетил-N-[2-[(2- бензотиазол ил)тио]циклопентил] - 2хлороаденозин при използване метанолен разтвор на амоняк (200 rnl) (предварително наситен при -10°С) се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на около 1:1 смес от диастереомери: Време на задържане при високоефективна течна хроматография 24.1 и 24.82 min [изократно елуиране. 35 % ацетонитрил/ 65 % вода (съдържаща 0.1 % TFA)]. Изолираният транс-М-[2-[(2-бензотиазол ил)тио]циклопентил]-2-хлороаденозин (0,11 д, 7 %) се получава във вид на пяна (след колонна хроматография). ¹Н NMR (DMSO-dg) 6 1.65 - 2.62 (6Н, 5т, -СН2СН2СН2-). 3.51 - 3.58 и 3.62 - 3.69 (2Н, АВХ, Н-5’_а и Н-5’_Ь), 3.94 (1 Н, br q, Н-4‘), 4.13 (1 Н. br q, Н-3’), 4.28 (1 Н, q, -СН-), 4.49 (1 Н, q, Н-2’), 4.68 (1 Н, т, -СН-), 4.62 (1 Н, q, Н-2’), 5.07 (1 Н, t, 5’ОН), 5.22, 5.50 (2Н, 2d, 2’- и 3’-ОН), 5.82 (1 Н, d, Н-Г) 7.35, 7.45 (2Н, 2t, Аг-Н), 7.79, 7.98 (2Н, 2d, Аг-Н), 8.40 (1 Н, S, Н-8), 8.71 (1 Н, d, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 24.82 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Елементен анализ за С22Н23^^6^4^2 0.5 EtOH: Изчислено С,

49.5: Н, 4.7; N, 15.1 Намерено. С, 49.1; Н, 4.8; N, 14.9 %.

Пример 19

Цис-М-[2-[(2-бензотиазолил)тио]циклопентил]-2-хлороаденозин

Транс N · (трет. бутилокси карбонил)-2-хидроксициклoneнтиламин (виж Пример 16) се превръща в цис-2-(2-бензотиазолил)циклопентипамин хидрохлорид, чрез последователност от взаимодей- 38 · отвия, описани в Пример 1 (т.е. получаване на тиоегер по меюди на Mitsunobu, при който се предизвиква инверсия на циклопентана на втора позиция, посладвана от киселинна хидрохиза на N-Bocгрупата) (виж също така и WO 93/23418).

Така получения цис-2-(2-бензотиазолил)циклопентиламин хидрохлорид (1.5 д, 4.6 mmol) се смесва с 9-(2,3,5-три-О-ацетил-β0-ри6офуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (2.0 д, 4.5 mmol) и триетиламин (2.49 ml) и взаимодействието протича по начина, описан в Пример 1. След деацилиране на пречистения цис-2',3’,S'три О-ацетил-N-[2-[(2- бензотиазолил)тио]циклопентил]-2хлороаденозин при използване на натриев метоксид в метанол се получава съединението цис-N-[2 [(2-бензотиазолил)тио]циклопентил]-2-хлороаденозин, посочено в заглавието (0.89 д, 38 %), във вид на пяна (след колонна хроматография) (което представлява около 2:1 смес от диастереомери). ¹Н NMR (DMSO-dg) 8 1 .62 -

2.45 (6Н, 5т, -СН₂СН₂СН₂-), 3.52 - 3.60 (1 Н, т, Н-5’_а), 3.64 -3.70 (1Н. т, Н-5'ь), 3.94 (1 Н, br q, Н-4’), 4.11 (1 Н, br q, Н-3’), 4.62. (1Н, q, Н-2’), 5.75 - 5.83 (1 Н, 2т, Н-Г), 7.26 - 7.94 (4Н, 4т, Аг-Н).

Пример 20

N-[(R)-1 -(6-Амино-2-бензотиазоли.п)тио-2 -пропил] 2хлороаденозин

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 6амино-2-[ (R)-2-ами но пропил-1 -пропилтио]бензотиазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в Пример 1 при използване на 6· амино-2-меркаптобензотиазол (13.7 д, 75 mmol) и 2-[(R)-N-Tper,6утилоксикарбонил]амино-1-пропанол (13.1 д, 75 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (2.51 д, 7 2 mmol) с 9 - (2,3,5 - τ р и - О - а ц е т и л - β - D - р и б о ф у р а н о з и л) - 2,6 - д и х л ο ρ о - 9 Н пурин (2.68 д, 6 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2',

- 39 3'. 5^!-три-0-ацетил-1Ч-[(Р)-1 -(6-амино-2-бензотиазолил)тио-2пропил]-2-хлороаденозин при използване метанолен разтвор на амоняк (200 ml) (предварително наситен при -10°С). По този начин се получава съединението N-[(R)-1 -(6-амино-2-бензотиазолил)тио 2-пропил]-2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (1.07 д, 63 %) във вид на пяна, (след колонна хроматография). NMR (DMSO d θ) δ 1.36 (3 Η, d, - C Η C Η 3), 3.50-3.71 (4 Η, m, Η - 5 ’ _а и Η - 5 ’ g и - С Η ρ -), 3.95 (1 Η, d, Η-4), 4.14 (1 Η, d, Η-3’), 4.53 (1 Η, q, Η 2’), 4.63 (1 Η, m, CH), 5.08 (1Η, t, 5’-OH), 5.22, 5.50 (2H, 2d, 2’- и 3'-ОН), 5.83 (1 Н, d. Η-Γ), 6.71, 6.99, 7.53 (ЗН, 3d, Ar- Η), 8.41 (1Η, s, Η-8), 8.52 (1 Η, d, Ν-Η). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 10.29 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Пример 21

2-Xnopo-N-[(R)-1 - (6-етокси-2-бензогиазолил)тио-2пропил]аденозин

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 2[(В)-2-амино-1-пропилтио]етоксибензотиазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в Пример 1 при използване на 6-етокси-2-меркаптобензотиазол (4.23 д, 20 mmol) и 2··[(Р)-М-трет.бутилоксикарбонил]амино-1 -пропанол (3.5 д, 20 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (3.8 д, 11.1 mmol) с 9(2,3,5-три-О - ацетил- β-D- рибофуранозил)-2,6-дихлоро -9Н-пурин ( 1.1 д, 2.5 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2’, Зр 5 три-0 -ацетил-2-хлоро- N-[(R)· 1 - (6-етокси-2-бензотиазолил)тио-2пропил]аденозин при използване на натриев метоксид в метанол По този начин се получава съединението N-[(R)-1 -(6-етокси-2С> е н з о т и а з о л и л) т и о - 2 - η ρ ο п и л j - 2 - х л ο ρ о а д е н о з и н, посочено в заглавието, (0.22 д, 17 %) във вид на пяна, (след колонна

- 40 хроматография). NMR (DMSO-άθ) δ 1.32 - 1.40 (6Н, m, -СН₂СНз и -СНСНз), 3.44 - 3.81 (4Н, m, Н-5’_а и Н-5’р и -СН₂-), 3.97 (1 Н, d, Н-4’), 4.08 (2Н, q, -СН₂СН₃), 4.14 (1 Н, d, Н-3’), 4.53 (1 Н, q, Н-2’), 4.68 (1 Н, m, -СН), 5.09 (1 Н, t, 5'-ОН), 5.23, 5.51 (2Н, 2d, 2’- и 3’ОН), 5.83 (1 Н, d, Н-Г), 7.06, 7.57, 7.74 (ЗН, 3d, Аг-Н), 8.42 (1 Н, s, Н8), 8,53 (1 Н, d, N-H). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 22.4 miri. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Елементен анализ за C₂2H₂5CINgO4S₂.0.5 Н₂О. 0.2 EtOAc: Изчислено С, 47.2; Н, 4.8; N, 14.5. Намерено: С, 47.3; Н, 4.9; N, 14.3 %.

Пример 22

2-Хлоро- N-[(R)- Г (5-хлоро-2-бензотиазол ил)тио - 2пропил]аденозин

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 2[(А)-2-амино-1-пропилтио]-5-хлоробензотиазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в Пример 1 при използване на 5-хлоро-2-меркаптобензотиазол (2.02 д, 10 mmol) и 2-[(Р)-И-трет.бутилоксикарбонил]амино- 1-пропанол (1.75 С). 10 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (0.5 д, 1.5 mmol) с 9-(2,3,5-три-О-ацетил-р-П-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин ( 0.54 д, 1.2 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2’, 3’, 5’-три -О-ацетил-2-хлоро- N - [ (R) -1- (5-хлоро- 2-бензотиазол ил )тио- 2пропил]аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението N-[(R)-1 -(5-хлоро-2бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0.30 д, 46 %) във вид на твърдо вещество, т.т. 145°С. (след колонна хроматография). ¹ Н NMR (DMSO-dg) δ 1.39 (ЗН, d, СНСНз), 3.45 - 3.78 (4Н, т, Н-5’_а и Н-5’_Ь и -СН₂-), 3.96 (1 Н, q, Н- 41

4’), 4.14 (1 Η, t, Η-3'), 4.52 (1 Η, t, Η-3’), 4.72 (1 Н, m, -CH), 5.84 (1 H, d, Η-Γ), 7.41 (1H, dd, Ar-H), 7.94 (1H, s, Ar-H), 8.02 (1H, dd, ArH). 8.42 (1 H, s, H-8), 8.52 (1 H, d, N-H). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 23.58 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Елементен анализ за θ2θΗ₂θ^’2Ν6θ4θ2·¹ θ Н₂О: Изчислено С, 42.8; Н, 3.9; Ν, 15.0. Намерено: С, 42.9; Н, 3.8; Ν, 14.8 %.

Пример 23

2-Xnopo-N-[(R)-1 - (2-тиен ил )тио-2-пропил ]аденозин

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 2[(R)-2-амино-1 -пропилтио]тиофен хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в Пример 1 при използване на 2-[(Н)-М-трет.бутилокс.икарбонил]амино-1 - пропанол (7.53 д, 43 mmol) и 2-меркаптотиофен (5.00 д, 43 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (0.63 д, 3.0 mmol) с 9-(2,3,5три-0-ацетил-р-0-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (1.12 д,

2.5 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2 ’, 3', 5 ’-т ри - О ацетил-2-хлоро-М· [(R) Ί - (2· тиенил)тио-2-пропил]аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението 2- хлоро-N- [(B)-1 - (2-тиенил)тио-2-пропил]· аденозин, посочено в заглавието, (0.95 д, 82 %) във вид на пяна,

т.т. 145°С след колонна хроматография. ¹Н NMR (DMSO-dg) δ 1.26 (ЗН, d, -СНСН₃), 2.95 - 3.18 (2Н, АВХ, -CH₂-S-), 3.55 и 3.61 (2Н, АВХ, Н-5’_а и Н-5'_ь), 3.95 (1 Н, q, Н-4), 4.14 (1 Н, t, Н-3’), 4.44 (1 Н, т, СН-СНз), 4.54 (1Н, t, Н-2’), 5.84 (1Н, d, Н-Г), 7.03 (1 Н, t, Ar-H),

7.23, 7.61 (2Н, 2d, Ar-H), 8.38 (1Н, d, -NH), 8.42 (1 Н, s, Н-2). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 19.5 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 01 % TFA)].

- 42 Елементен анализ за С-| 7H20CIN5O4S2: Изчислено С, 44.6; Н, 4.4; N, 15.3. Намерено: С, 44.2; Н, 4.5; N, 15.0 %.

Пример 24 2-Хлоро-М-[(Я)-1-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)тио-2пропил]аденозин

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 3[(R)-2-ами но -1 -пропиптио] 4 -метил -1,2,4-триазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в Пример 1 при използване на 2-[(R)-N трет.бутилоксикарбонил]амино-1пропанол (3.5 д, 20 mmol) и З-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол (2.3 д, 20 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (0.56 д, 2.2 mmol) с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-р-0-рибофуранозил) - 2,6-дихлоро- 9Нпурин ( 1.0 д, 2.2 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2' ,3' ,5’-три-О-ацетил-2-хлоро-1\1 -[(R)-1 -(4-метил-1,2,4-триазол-Зип)тио-2-пропил]аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението 2-xnopo-N-[(R)1 -(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)тио-2-пропил]аденозин, посочено в заглавието, (0 17 д, 17 %) във вид на пяна след колонна хроматография. 'Н NMR (DMSO-dg) δ 1.24 (ЗН, d, -СНСН3), 3.56, 3.67 (2Н, АВХ, Н-5’_а и Н-5’_Ь), 3.95 (1 Н, q, Н-4), 4.14 (1 Н, br q, Η-3'),

4.15 - 4.42 (2Н, m, -CH₂S-), 4.52 (1 H, br q, H-2’), 4.80 (1 H, m, -CHCH3), 5.07 (1 H, br, 5’-OH), 5.22, 5.50 (2H, 2 br, 2' и 3'-OH), 5.82 (1 H, d, Н-Г), 8.33 (1H, d, -NH), 8.39, 8.41 (2H, 2s, H-2 и Ar-H). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 7.79 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Пример 25

N - [ (R) -1 - (2-Бензимидазол ил )тио-2-пропил]-2-хлороаденозин

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 2[(R) - 2-амино-1-пропилтио]бензимидазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в Пример 1 при използване на 2-[(Р)-М-трет.бутилоксикарбонил]амино-1 - пропанол (1.75 д, 10 mmol) и 2-меркаптобензимидазол (1.5 д, 10 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (0.63 д, 2.2 mmol) с 9-(2,3,5 три-О-ацетил-β-D-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин ( 1.0 д, 2.2 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2',3’,5'-три-0ацетил-М-[(В)-1 - (2-бензимидазолил)тио-2-пропил]-2-хлороаденозин при използване на разтвор на амоняк в метанол (200 ml) (предварително наситен при -10°С). По този начин се получава съединението N-[(R)-1 -(2-бензимидазолил)гио-2-пропил]-2хлороаденозин, посочено в заглавието, (0.52 д, 51 %) във вид на пяна след колонна хроматография и тритуриране с дихлорметан. ¹Н NMR (DMSO-dg) δ 1.38 (ЗН, d, -СНСН₃), 3.95 (1 Н, q, Н-4), 4.12 (1Н, br q, Н-3'), 4.42 - 4.70 (2Н. т, -СНСН₃ и Н-2’), 5.07 (1 Н, bi, 5’ОН), 5.22, 5.50 (2Н, 2 br, 2' и 3’ ОН), 5.82 (1 Н, d, Н-Г), 7.04 - 7.57 (4Н, 2т, Аг-Н), 8.42 OH, s, Н-2), 8.73 (1 Н, d, -NH). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 13.7 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TEA)].

Пример 26

2- Хлоро-1\1-[(В)-1 - (4-фенил-2-тиазоли.п )тио-2-пропил]аденозин Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 2[(В)-2-амино-1-пропилтио]-4-фенилтиазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в Пример 1 при използване на 2 - [ (R) - N - т р е т. б у т и π о к с и к а р 6 о н и л ] а м и н о -1 - π ρ ο п а н о л (2 72 д, 15.5 mrnoi) и 2-меркапто-4-фенилтиазол (3.0 д, 15.5 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (1.15 д, 4.0 mmol) с 9-(2,3,5три-0-ацетил-р-0-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин ( 1.5 д, 3.35 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2’ ,3’,5’-три· Оацетил - 2-хлоро-1\1-[(В)-1 ~(4-фенил-2-тиазолил)тио-2пропил]аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението 2-xnopo-N-[(R)-1 -(4фенил-2-тиазолил)тио-2-пропил]аденозин, посочено в заглавието, (0.36 д, 20 %) във вид на пяна спед колонна хроматография. NMR (DMSO-dg) δ 1.37 (ЗН, d, -СНСН3), 3.4 - 3.73 (2Н, m, Н-5’_а и Н5 ’ ь и - С Н 2 - S -), 3,94 (1 Н, q, Н - 4), 4.13 (1 Н , q, Н - 3 ’), 4.52 (1 Н, q, Н 2’), 4.71 (1 Н, т. -СНСН3), 5.06 (1 Н, t, 5’-ОН), 5.22, 5.50 (2Н. 2d, 2' и 3'-ОН), 5.83 (1 Н, d, Н-Г), 7.33, 7.42 (ЗН, dt, Аг-Н), 7.91 (2Н, d, АгН), 8,41 (1 Н, s, Н-2), 8.47 (1 Н, d, -NH). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 18.99 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Пример 27

2-Xnopo-N-{(R)-l - [5-фенил-(1,2,4-триазол-3-ил)]тио-2пропил}аденозин

Съединението, посочено в заглавието се получава по метод А, както е описано по-горе в Пример 1, при взаимодействие на 3[(А) - 2-амино 1- пропилтио]-5-фенил-1,2,4- гриазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в Пример 1 при използване на 2-[(В)-М-трет.бутилоксикарбонил]амино-Г пропанол (2.0 д, 11.4 mmol) и 3-меркапто-5-фенил-1,2,4-триазол (2.0 д, 11 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (0.50 д, 1.8 mmol) с 9-(2,3,5-три-О-ацетил-p-D-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Нпурин (0.75 д, 1.7 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2' ,3’ ,5’-три-О-ацетил-2-χπορο-Ν - {(В)-1-[5-фен ил-(1,2,4-гриазол - 3 ил)]тио-2-пропил}аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението 2-хлоро-Ν-{(R)- 45 1-[5-фенил-(1,2,4-триазол-3-ил)]тио-2-пропил}аденозин, посочено & заглавието, (0.21 д, 24 %) във вид на пяна след колонна хроматография. ¹ Н NMR (DMSO-dg) й 1.34 (ЗН, d, -СНСН3), 3.37 -

3.70 (4Н, гп, -СН₂-, Н-5’_а и Н-5’ь), 3.95 (1 Н, q, Н-4), 4.13 (1 Н, t, Н3'), 4.53 (1 Н, t, Н-2’), 4.59 - 4.69 (1 Н, гп, -СНСН₃), 5.07 (1 Н, t, 5’ОН), 5.22, 5.50 (2Н, 2 br, 2’ - и 3’-ОН), 5.83 (1 Н, d, Н-Г), 7.43 -- 7.54 (ЗН, т, Аг-Н), 7.90, 8.0 (2Н, т, Аг-Н), 8.40 (1 Н, s, Н-2), 8.42 (1Н, d, -NH). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 14.5 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Елементен анализ за С₂1 H23CIN3O4S. 1.0 Н₂О. 015 С7Η₃ θ: Изчислено С, 48.0; Н, 5.0; Ν, 20,3. Намерено: С, 48.2; Н, 4.8; Ν,

20.2 %.

Пример 28

Ν- [(R)-2 - (2-Бензотиазолилтио) -1 -етил ]-2-хлороаденозин (2-Бензс>тиазо.пилтио)етиламин хидрохлорид се получава по стандартните етапи на реакцията на Mitsunobu, при взаимодействие на П-(2-хидроксиетил)фталимид и 2-меркаптобензотиазол, последвано от реакция с хидразинхидрат. Този амин дихидрохлорид (0.52 д, 2 11 mmol) взаимодейства с 9-(2,3,5-три-Оацегил-р-0-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (0.79 д, 1.7 mmol) и след това пречистеният 2’,3’,5’-три-О-ацетил-П-[(Р)-2-(2бензотиазолилтио)-1 -етил]-2-хлороаденозин се деацилира с натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението П-[(Р)-2-(2-бензотиазолилтио)-1-етил]-2хлороаденозин, посочено в заглавието, във вид на пяна след колонна хроматография. ¹Н NMR (DMSO-dg) <8 3.54-3.60 и 3.64 -

3.71 (4Н, т, Н-5’_а и Н-5'р и -СН₂--), 3.42 (2Н, q, -СН₂-), 3.96 (1 Н, d, Н-4’), 4.15 (1 Н, q, Н-3’), 4.52 (1 Н, q, Н-2'), 5.08 (1 Н, t, 5'-ОН), 5.22, 5.51 (2Н, 2d, 2' и 3*-ОН), 5.85 (1 Н, d, Н-Г), 7.38, 7.48 (2Н, 2t, Ar46 -

Η), 7.85, 8.02 (2Η, 2d, Ar-H), 8.43 (1 H, s, H-8), 8.68 (1 H, t, Ν-Η). Време на задържане при високоефективна течна хроматография:

18.5 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Пример 29

N-[(R)-1- (2-Бензотиазолил)амино-2-пропил]-2-хлороаденозин

2-[(R)-N-трет.бутилоксикарбониламино]-1 - пропиламин се получава по стандартните етапи от (R)-2-(Nтрет бутилокс,ик.арбониламино]-1-пропанол по реакцията на Mitsunobu с фталимид, последвано от реакция с хидразинхидрат. Този амин (0.52 д, 3 0 mmol) и 2-хлоробензотиазол (0.76 д, 4.5 mmol) се разтваря в диоксан (20 ml) и се прибавя триетиламин (0.83 ml, 6.0 mmol). Реакционната смес се нагрява при 50°С в продължение на 18 часа, изпарява се и се пречиства чрез флаш колонна хроматография, при елуиране със смес от хептан/етилацетат (10:3) до получаване на 2-[(А)-(1М-трет.бутилоксикарбониламино)-1-пропиламино]-бензотиазол (0.09 д, 10 %) във вид на масло. Rf = 0.31 при тънкослойна хроматография [SlOo; хексан/етилацетат (10:3)].

2- [(R)-(2-Ами но -1 - пропил)амино]бензотиазол трихидрохлорид (0.065 д, 70 %), т.т. 226-226°С се получава след това чрез хидролиза в смес от 6N хлороводородна киселина и етилацетат (2 ml), по начина описан в Пример 1. Този 2-[(R)-(2-амино-1 пропил)амино]бензотиазол трихидрохлорид (0.06 д, 0.19 mmol) взаимодейства с 9-(2,3,5-три-О-ацетил - β -D - рибофуранозил)-2,6дихлоро-9Н-пурин (0.127 д, 1.2 mmol) и пречистеният 2',3’,δ’-τρπΟ- ацетил-N-[(R)-1 · (2-бензотиазол ил )амино-2-пропил ]- 2хлороаденозин се деацилира с натриев метоксид в метанол (за отстраняване на 2’ и 3’-ацетилните групи) и след това с етиламин в етанол. По този начин се получава съединението N-[(R)-1 -(2- 47 бензотиазолил)амино-2-пропил]-2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0.027 д, 29 %) във вид на пяна (след колонна хроматография). ¹Н NMR (DMSO-dg) δ 1.25 (ЗН, d, -СНСН3), 3.523.70 (4Н, m, Н-5’_а и Н-5’ь и -СН₂-), 3.94 (1Н, q, Н-4’), 4.12 (1 Н, q, Н-3‘), 4.52 (1 Н, q, Н-2’), 4.53 4.62 (1 Н, т, -СНСН3), 5.07 (1 Н, t, 5'ОН), 5.22, 5.48 (2Н, 2d, 2’- и 3’-ОН), 5.84 (1 Н, d, Н-Г), 7.01, 7.22 (2Н, 21, Аг-Н), 7.43, 7.66 (2Н, 2d, Аг-Н), 8.14 (1 Н, t, N-H), 8.41 (1 Н, S, Н-8), 8.44 (1 Н, d, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 10.7 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

(Пример 30

N- [(R)-Г(2-бензотиазолилсулфонил)-2-пропил]-2· хлороаденозин [(R)- 2- (N- трет. Бутило ксикарбо ни лами но) -1 - пропилсулфонил] бензотиазол се получава при окисляване на 2[(R)-2-(Nтрет.бугилоксикарбониламино) -1 - пропилтио]бензотиазол (виж Пример 5) (0.55 д, 1.7 mmol) с Оксон и с помощта на монтморилионит. Получава се смес от сулфонилни и сулфинилни производни и 2-[(R)-2-(N-трет. бутило кс икарбо н ил ами но)-1 пропилсулфонил]бензотиазолът се изолира чрез колонна хроматография. Отстраняването на защитните групи се извършва при познатите условия с хлороводород в етилацетат. Полученият 2[(В)-2-аминопропил-1-пропилсулфонил]бензотиазол хидрохлорид (0.088 д, 0.4 mmol) взаимодейства с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-р-0рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (0.18 д, 0.4 mmoi) и след това пречистеният 2’,3’,5’-три-О-ацетил-1\1-[(В)-Г(26ензотиазолил)сулфонил-2-пропил]-2-хлороаденозин се деацилира с натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението N-[(R)-1 -(2-бензотиазолил)сулфонил-2-пропил]-2хпороаденозин, посочено в заглавието, във вид на пяна (след колонна хроматография). ¹Н NMR (DMSO-dg) 8 1.83 (ЗН, d. СНСНз), 3.55-3.66 (2Н, АВХ, Н-5’_а и Н-5'ь), 3.96 (1Н, q, Н-4^!), 4.17 (1 Н, q, Н-3’), 4.59 (1 Н, q, Н-2'), 5.08 (1 Н, t, 5’-ОН), 5.24, 5.68 (2Н, 2d, 2’- и 3’-ОН), 5.95 (1 Н, d, Н-Г), 7.34, 7.47 (2Н, 2t, Аг-Н), 7.84, 8.01 (2Н, 2d, Аг-Н), 8.14 (1 Н, t, N-H), 8.71 (1 Н, s, Н-8). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 13.5 min. [градиентно елуиране с 20 80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Пример 31

5'-O-AqeTHB-2-XBopo-N-[(R)-1 -(6-етокси-2-бензотиазолил)тио-2пропил]аденозин

При частично деацилиране на пречистения 2’ ,3’ ,5’-три-Оацетил-2-хлоро-М-[(Р)-1-(6-етокси-2-бензотиазолил)тио-2-пропил]аденозин (описан в Пример 19), като се използва натриев метоксид в метанол се получава съединението 5’-О-ацетил-М-[(В)- · (6 е т ο к с и 2 - б е н з о т и а з о л и л) т и о - 2 - π ρ ο п и л ] - 2 - х л ο ρ о а д е н о з и н (0.070 д, 18 %), посочено в заглавието, във вид на пяна (след колонна хроматография). ¹Н NMR (DMSO-dg) 8 1.34 - 1.41 (6Н, т, -СН2СН3 и -СНСНз), 2.03 (ЗН, s. -СОСН3), 4.60 (1 Н, q, Н-2'), 4.68 (1 Н, т, СНСН₃), 5.42, ^{5 62} (2Н, 2d, 2’- и 3’-ОН), 5.86 (1 Н, d, Н-Г), 7.04 (1Н, dd, Аг-Н), 7.57, 7.72 (2Н, 2d, Аг-Н), 8.38 (1 Н, s, Н-8), 8.52 (1 Н, d, NН). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 25.6 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Елементен анализ за 024Η270ΙΝ6θΟθΒ2. 0.5 Н2О С7Н-14: Изчислено С, 48.9; Н, 5.0; Ν, 13.5. Намерено: С, 48.7; Н, 4.9; Ν, 13.4 %.

Пример 32

5’ -О-Ацетил-2-хлοро-Ν-{(R)-1 -[5-фенил-(1,2,4-триазол-3-ил]тио-

- π ρ ο п и л } а де н о з и н

- 49 След частично деацилиране на пречистения 2' ,3’ ,5’-три-Оацетил-2-xnopo-N-{ (R)-1 - [5 - фенил - (1,2,4-триазол-3-ил]тио-2пропил}аденозин (описан в Пример 27) при използване на натриев метоксид в метанол се получава съединението 5’-О-ацетил-2хлоро N- {(R)-1 -[5-фенил - (1,2,4-триазол-3-ил]тио-2-пропил }аденозин (0.035 д, 8 %), посочено в заглавието, във вид на пяна (след колонна хроматография). ¹ Н NMR (DMSO-dg) δ 1.34 (ЗН, d, -СНСН₃), 2.02 (ЗН, s, -СОСНз), 4.53 - 4.68 (2Н, q, Н-2’ и -СНСН₃), 5.40, 5.61 (2Н, 2d, 2’- и 3’-ОН), 5.86 (1 Н, d, Н-1 ’), 7.38, 8.01 (5Н, 3m, Аг-Н), 8,37 (1 Н, s, Н-2). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 16.9 min. [градиентно елуиране с 20-80 % ацетонитрил/вода (съдържаща 0.1 % TFA)].

Claims (13)

1. Патентни претенции

   1. Съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол:

   където X е халоген, амино, трифлуорометил, С-|_0-алкил, С-| _θалкокси, С-]. θ-ал килтио, циано, С-| .θ-алкиламино или ди-С-|_балкиламино;

   R¹ е водород, С-р^-алкил с права или разклонена въглеродна верига или трифлуорометил;

   R⁴ е водород или С-|_§-алкил с права или разклонена въглеродна верига;

   или R¹ и R⁴ образуват заедно циклобутилов, циклопентилов или циклохексилов пръстен;

   Y е О, S, SO2, N-Н или N-алкил;

   R⁵ е група с формула XI или XII:

   (Xi) (Xii) където А е -NH-. -О- или - S ;

   В е - С Н - или - N -;

   С е - С Н - или - N ··;

   които могат да бъдат заместени в даден случай с Βθ, който означава водород, фенил, Cj .θ-алкил, трифлуорометил, амино, хидрокси, С-| .θ-алкокси, циано или халоген;

   R⁶ е водород, бензоил или С-| .β-алканоил и

   А' е водород , бензоил или Cj „θ-алканоил.

   ·? . Съединение, съгласно претенция 1 , характеризиращо се с това, че R⁵ е група с формула XI. 3 . Съединение, съглас но претенция 1 . характеризиращо се с това. че R⁵ е група с формула XII. 4 . Съединение, съгласно претенция 1 , характеризиращо се с това, че В е -N-. 5 . Съединение, съгласно претенция 1 , характеризиращо се с т о в а, че А е - S -. 6 . Съединение, съглас но претенция 1 , характеризиращо се с

   това, че А е -S- и X е халоген.

   7. Съединение, съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че Y е -S-, _R6 е водород и R⁷ е водород.

   8. Съединение, съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че X е CI.

   9. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това че е избрано от:
2. 2- Хл о ро - N - [ (R) -1 - (2- ти азо л и л )тио - 2- п ро п и л ] аде н о з и н, .: Λ Л Ο р Ο N - ί ι Η ) · ί · ( > - μ θ I И !' Ρ И Μ И Д U
3. 3 Ο JI И Л ) Τ И Ο - 2' пропил(аденозин,

   2 - X л ο р ο - N - { (R) -1 - [ 5 - м е т и л - (1 ,3.
4. 4 - т и а д и а з о л - 2 - и л ] т и ο - 2 пропип}аденозин,

   N - [ (R) -1 - (2-Бензоксазолил)тио-2-пропил]-2-хлороаденозин,

   N - [ (R) -1 - (2-Бензотиазол ил)тио-2-пропил]-2-хлороаденозин,

   М-[(в)-1-(2-Бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-хлороаденозин,

   N -[(R)-1-(2- Бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-бромоаденозин, М-[(Б)-1-(2-Бензотиазолил)тио-2-пропил]-2- метиладенозин,

   N - [ (R) -1 - (2 - Б е н з о т и а з о л и л) т и о - 2 - π р ο п и л ] - 2 - м е т и л т и о а д е н о з и н ,

   М-[(Б)-1-(2-Бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-(диметиламино)аденозин,

   М-[(Р)-1-(2-Бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-(етиламино)·· аденозин,

   2-Ammho-N-[(R)-1 - (2-бен зоти азол ил )ти 0-2-προ пил] аденозин,

   N-[(R)-1 - (2-Бензотиазол ил)тио-2-προ пил ]-2-флуо роаденозин, N-[(S)-1 - (2-Бензотиазол ил )тио-1 -пропил]-2-хлороаденозин, N-[ (R)-1 - (2-Бензотиазол ил )тио-2-бутил]-2-хлороаденозин,

   N - [ (R) -1 - (2-Бе нзотиазолил)тио-3-метил-2-бутил]-2-хло роаденозин,

   М-[3-(2-Бензотиазолил)тио-1,1,1-трифлуоро-2-пропил]-2хлороаденозин, транс-М-[2-[(2-Бензотиазолил)тио]циклопентил]-2хлороаденозин, цис-N-[2-[(2-Бензотиазолил)тио]циклопентил]-2-хло роаденозин,

   N -[(R)-1 -(6-Амино-2-бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-хлороа д е н о з и н,

   2Хлоро-М-[(Б)-1-(6-етокси-2-бензотиазолил)тио-2-пропил]аденозин,

   - 53 2-Хлоро-М-[(Р)-1-(5-хлоро-2-бензотиазолил)тио-2-пропил]аденозин,

   2-Хлоро-М-[(Н)-1-(2-тиенил)тио-2-пропил]аденозин, 2Хлоро-М-[(Р)-1-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)тио-2-пропил1аденозин,

   N-[(R) 1 - (2-Бензимидазол ил)тио-2-пропи л]-2-хлороаденозин,

   2 Хлоро -N-[(R)-1 -(4-фенил-2-тиазолил)тио-2-пропил]аденозин,

   2 - X л ο р о - N - {(R) -1 [ 5 - ф е н и л -1,2.4 - т р и а з о л - 3 - и л) т и о - 2 - π р ο п и л ]} аденозин,

   М-[2-Бензотиазолил)тио-1етил]-2-хлороаденозин,

   N-[(R)-1 - (2-Бензотиазол ил)ами но-2-пропил ]-2-хлороаденозин,

   N-[(R)-1 - (2-Бензотиазол и л)сул фонип-2-пропил ]-2-хлороаденозин,
5. 5’-О-Ацетил-2-хлоро-М- [(R)-1 -(6-етокси-2-бензотиазолил)тио-2пропил]аденозин,

   5’-О-Ацетил-2-хлоро-М-{ (R)-1 - [5-фенил-(1,2,4-триазол-З-ил)]тио - 2- πро п ил}аде нозин,

   11 S,TpaHc]-N-[2- [ (2-Бензотиазол и л)тио]цикл обутил]-2хлороаденозин, [ 1 R драно]-N-[2-[(2-Бензотиазол ил)тио]циклобутил]-2хлороаденозин, [1S,!4hc]-N-[2-[ (2-Бензотиазол ил)тио]ци кл обутил]-2хлороаденозин, [1 R,i4hc]-N-[2- [(2-Бензотиазол ил )тио]циклобутил ил ]-2хлороаденозин, [18,транс]-М-[2-[(2-Бензотиазолил)тио]циклохексил]-2хлороаденозин.

   [1 R,TpaHc]-N-[2- [(2-Бензотиазолил)тио]циклохексил]-2X Л О р О cl Д Θ Н О 3 и н 5

   - 54 [18,цис]-М-[2-[(2-Бензотиазолил)тио]циклохексил]-2хлороаденозин, [1Р,цис]-М-[2-[(2-Бензотиазолил)тио]циклохексил]-2хлороаденозин,

   N-[(R)-1 - (2-Бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-метоксиаденозин,

   N - [ (R) -1 - (2 ~ Б е н з ο т и а з о л и л) ο к с и - 2 - π ρ ο п и л ] - 2 - х л ο ρ о а д е н о з и н или

   2 Xnopo-N-[(R)-1 -(6-хидрокси-2-бензотиазолил)тио-1 - пропил]аденозин или техни фармацевтично приемливи соли.
6. 10. Метод за получаване на съединение с формула I, характеризиращ се с това. че.

   а) съединение с формула II в която X има посочените по-горе значения, L е отцепваща се група и R² и R³ са еднакви или различни и означават водород, бензоил- или С<. g алканоил-, взаимодейства с амино производно с обща формула III (III) · 55 в която R¹, R⁴ и R° имат значенията, посочени по-горе, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула I, в която Αθ и R⁷ са еднакви или различни и означават водород, бензоил- или С-| .β-алканоил-; или

   Ь) съединение с формула II (И) в която X има посочените по-горе значения, L е отцепваща се група и R² и R³ са еднакви или различни и означават водород, бензоил-, ρ-толуил , Сщ .g -алканоил-, триметилсилил или трет.бутилдиметилсилил взаимодейства с амино производно с обща формула III (III) в която R¹ , R⁴ и R⁵ имат значенията, посочени по-горе, до получаване на съединение с формула IV (iv) iP> ojp където X, R\ r2 , R^, А⁴ и имат значенията, посочени по горе и полученото съединение с формула IV взаимодейства с подходящ реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получаване на съединение с формула I, в която R⁶ и R⁷ означават водород; или

   с) съединение с формула V

   R-O tv)

   - 57 където L, R¹, R⁴ и R⁵ имат значенията, посочени по-горе и R² и R3 са еднакви или различни и означават независимо един от друг водород, бензоил- или С-| .θ-алканоил- взаимодейства с нуклеофилен реагент с формула ХН, където X е С-| .θ-алкиламино, С νθ-диалкиламино или Су .θ-алкокси до получаване на съединение, съгласно изобретението; или

   d) съединение с формула V

   2 2 R () O-R където L, R³, R² , R³, R⁴ и R⁵ имат значенията, посочени погоре взаимодейства с нуклеофилен реагент с формула ХН, където X е С-| .θ-алкиламино или Су .θ-алкокси до получаване на съединение о формула IV

   Uv) където R¹, R² , r3, R⁴ _и r5 имат значенията, посочени по-горе и X е С-| ..θ-алкиламино или Cj .θ-алкокси и полученото съединение с формула IV взаимодейства с подходящ реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула I, в която R⁶ и R⁷ означават водород; или

   е) съединение с формула VI в което В е групата в която У, R¹, R⁴ и R⁵ имат значенията, посочени по-горе и Rи R³ са водород, бензоил- или Сμ,θ-алканоил- взаимодейства с диазотиращ реагент, като 3-метилбутилнитрит, до получаване на междинен диазопродукт, който след това може да взаимодейства с хлороформ, тетрахлороетан, триметилсилилхлорид, бромоформ или флуороборна киселина, при което се вкарва Х-групата в съединението, съгласно изобретението; или

   f) съединение с формула VI, &

   R-О O-R (VI) в което R² и R³ имат посочените по-горе значения и В е групата в която Y, R¹, R⁴ и R⁵ имат значенията, посочени по-горе взаимодейства с диазотиращ реагент, като 3-метилбутилнитрит до получаване на съединение с формула IV (IV) където X, R¹, R² , R³, R⁴ и R⁵ имат значенията, посочени погоре и полученото съединение с формула IV взаимодейства с подходящ реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула I, в която R⁶ и iV означават водород: или

   д) съединение с формула VI

   В

   К-О ()..[{ в която В е отцепващата се група L, която има значенията, посочени по-горе и R² и А³ са водород, бензоил- или C-|_g- 61 алканоил- взаимодейства с диазотиращ реагент, като 3метилбутилнитрит, до получаване на междинен диазопродукт, който след това може да взаимодейства с хлороформ, тетрахлороетан, триметилсилилхлорид, бромоформ или флуороборна киселина, при което се вкарва Х-групата до получаване на съединение с формула II

   R-O' O-R в която X, L, и R3 имат посочените по-горе значения и съединение с формула II взаимодейства с амино производно с обща формула III (III) в която R¹, R⁴ и R⁵ имат значенията, посочени по-горе, до получаване на съединение съгласно изобретението; или

   И) съединение с формула VI

   C/1) в която В е отцепващата се група L, която има значенията, посочени по-горе и R^ и R3 имат посочените по-горе значения взаимодейства с диазотиращ реагент, като 3-метилбутилнитрит, до получаване на междинен диазопродукт, който след това може да взаимодейства с хлороформ, тетрахлороетан, триметилсилилхлорид, бромоформ или флуороборна киселина, при което се вкарва Х-групата до получаване на съединение с формула II

   L в която X, L, R^ и R3 имат посочените по-горе значения и съединение с формула II взаимодейства с амино производно с обща формула III

   Z

   - 63 в която А 1, А⁴ и А⁵ имат значенията, посочени по-горе, до получаване на съединение с формула IV

   2 2 RO O-R (IV) където X, А¹, А² , А³, А⁴ и А⁵ имат значенията, посочени погоре и полученото съединение с формула IV взаимодейства с подходящ реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или теграалкиламониев флуорид, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула I, в която Αθ и А⁷ означават водород; или

   0 съединение с формула II

   R-О“ Й-R където X има посочените по-горе значения, L е отцепваща се група и и са еднакви или различни и означават бензоил- или Сщ .θ алканоил взаимодейства с амино производно с обща формула III

   UN R⁴ (D в която R^, R⁴ и R⁵ имат значенията, посочени по-горе, до получаване на съединение с формула IV

   - 65 където X, R1, А² , R³, R⁴ и R⁵ имат значенията, посочени погоре и полученото съединение с формула IV взаимодейства с реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получавана на съединение съгласно изобретението с формула I, в която R³ означава бензоил или C-j _gалканоил; или

   j) съединение с формула V където L, , R⁴ и R⁵ имат значенията, посочени по-горе и А² и R³ са еднакви или различни и означават независимо един от друг бензоил- или С-| .θ-алканоил- взаимодейства с нуклеофилен реагент с формула ХН, където X е С-щθ-алкиламино или С-| .θ-алкокси до получаване на съединение с формула IV ζ

   R-O

   O-R (iv) където R¹, A² , r3, r4 _и r5 _имат значенията, посочени по-горе и X е СД .g-алкиламино или СД .g-алкокси и полученото съединение с формула IV взаимодейства с реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула I, в която Αθ означава бензоил- или (Д .θ-алканоил-, или

   к) съединение с формула VI β

   Ί „7

   I·!'· .,if в което R² и R³ са еднакви или различни и означават бензоил или (Д _g-алканоип и В е групата в която Y, R¹, R⁴ и R⁵ имат значенията, посочени по-горе взаимодейства с диазотиращ реагент, като 3-метилбутилнитрит до получаване на съединение с формула IV (IV) където X, R1, r2 , r3 r4 _и p5 имат значенията, посочени погоре и полученото съединение с формула IV взаимодейства с реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула I, в която Πθ означава бензоил- или Сj ,,θ алканоил; или

   ί) съединение с формула VI

   - 68 в (VO в която В е отцепващата се група L, която има значенията, посочени по-горе и R² и R³ са еднакви или различни и означават бензоил- или Сщ^-алканоил- взаимодейства с диазотиращ реагент, като 3-метилбутилнитрит, до получаване на междинен продукт, който след това може да взаимодейства с хлороформ, тетрахлороетан, триметилсилилхлорид, бромоформ или флуороборна киселина, при което се вкарва Х-група до получаване на съединение с формула II в която X, L, R² и R² имат посочените по-горе значения и съединение с, формула II взаимодейства с амино производно с обща формула III (111)

   - 69 в която R¹, R⁴ и R⁵ имат значенията, посочени по-горе, до получаване на съединение с формула IV където X, R¹, R^ , R³, R⁴ и R⁵ имат значенията, посочени гюгоре и полученото съединение с формула IV взаимодейства с реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула I, в която R⁶ означава бензоил или С; _gа л к а н о и л.
7. 11. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент съединение, съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол. заедно с фармацевтично п р и е м л и в н о с и г е л
8. 12. фармацевтичен състав подходящ за използване при лечение на заболявания на централната нервна система, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент съединение, съгласно претенция 1 или негова фармацевтично п р и е м л и в а с о л, з а е д н о с ф армацевтично приемлив н о с. и т е л.
9. 13. фармацевтичен състав, съгласно претенции 11 или 12, характеризиращ се с това, че представлява единична форма за орално приемане, съдържаща около 1-200 mg от активното вещество,
10. 14. Метод за лечение на заболяване на централната нервна система при хора, нуждаещи се от такова лечение, характеризиращ се с това, че на човека се прилага такова количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за облекчаване на болестта.
11. 15. Метод за лечение на заболяване на централната нервна система при хора, нуждаещи се от такова лечение, характеризиращ се с това, че на този човек се прилага такова количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за облекчаване на болестта, под формата на фармацевтичен състав, в които съединението е в смес с фармацевтично приемлив носител или разредител.
12. 16. Използване на съединение, съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за облекчаване на заболявания на централната нервна система, лечими чрез третиране на аденозиновите рецептори.
13. 17. Използване на съединение, съгласно претенция 1 за получаване на. медикамент за лечение на заболявания на к а ρди о в ас кул арната система.