BG61607B1 - Пуринови производни - Google Patents

Пуринови производни Download PDF

Info

Publication number
BG61607B1
BG61607B1 BG99741A BG9974195A BG61607B1 BG 61607 B1 BG61607 B1 BG 61607B1 BG 99741 A BG99741 A BG 99741A BG 9974195 A BG9974195 A BG 9974195A BG 61607 B1 BG61607 B1 BG 61607B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
thio
formula
benzothiazolyl
propyl
Prior art date
Application number
BG99741A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99741A (bg
Inventor
Jesper Lau
Lars J. Knutsen
Malcolm Sheardown
Anker J. Hansen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of BG99741A publication Critical patent/BG99741A/bg
Publication of BG61607B1 publication Critical patent/BG61607B1/bg

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до терапевтично активни N-заместени аденозинови производни, които са заместени на 2-ро място в пуриновия пръстен и до техни фармацевтично приемливи присъединителни соли, до методи за получаването им, както и до методи за облекчаване на заболявания, които са в състояние да се лекуват чрез аденозиновите рецептори, до съединения, които се използват при тези методи, и до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения.
Предшестващо състояние на техниката
Аденозинът е природно срещащ се пуринов нуклеозид, от който са получени различни производни, агонисти на аденозинови рецептори, които имат голям потенциал при лечение на заболявания на човека [Life Sciences, 1991, 49, 1435-1453; Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35, 407-422; Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1993, 28, 295-304].
Показано е, че аденозинът проявява голям брой значими ефекти върху централната нервна система на бозайници [Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1988, 23, 39-48; Adenosine in the Nervous System, T.W.Stone, издателство Academic Press Ltd., Лондон 1991] и поспециално при състояния на нервен стрес, при които съединението действа като ендогенен невропротектор [Progress in Neurobiology, 1988, 31, 85-108, Trends in Pharmacological Sciences, 1992, 11, 439-445]. Например демонстрирано е, че концентрацията на аденозин се увеличава значително в някои области на мозъка след епилептични припадъци или при състояния на нервна исхемия/аноксия [Brain Research, 1990, 516, 248-256]. От няколко години е установено, че централно действащи агонисти на аденозиновите рецептори или съединения, които повишават екстрацелуларните нива на аденозина могат да се определят като активни невромодулатори [Trends in Neuroscience, 1984, 164168]. Такива вещества влияят за освобождаване на невромедиатори в областта на централната нервна система [Annual Review of Neuroscience, 1985, 8, 103-124; Trends in Neuroscience, 1984, 164-168] c частични инхибиторни ефекти върху освобождаването на възбуждащата аминокиселина - глутаминова киселина (глутамат) в централната нервна система [Nature, 1985, 316, 148-150] по-специално при 5 състояния на исхемия [Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1683-1690].
Има различни болести на централната нервна система, при които осъществената посредством аденозиновите рецептори невромо10 дулираща активност може да осигури голяма терапевтична полза. Пример за това е лечението на конвулсивни състояния [European Journal of Pharmacology, 1991, 195, 261-265; Journal of Pharmacology and Experimental Thera15 peutics, 1982, 220, 70-76] European Journal of Pharmacology, 1993, 242, 221-228], предпазване от невродегенерация при условия на мозъчна аноксия/исхемия [Neuroscience Letters, 1987, 83, 287-293; Stroke, 1988, 19, 1133-1139; 20 Neuroscience, 1989, 30, 451-462; Pharmacology of Cerebral Ishemia 1990, Kriegelstein, J.and Oberpichler, H., Издателство Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH: Stuttgart, 1990, 439448; Trends in Pharmacological Sciences 1992, 25 11, 439-445], или използването на пуринергични агенти при лечението на болка [European Journal of Pharmacology, 1989, 162, 365-369; Neuroscience Letters, 1991, 121, 267-270].
Аденозиновите рецептори представляват 30 подклас (Р^ от групата на пуриновите нуклеотидни и нуклеозидни рецептори, известни като пуринорецептори. Този подклас по-късно е класифициран допълнително, като е разделен на два различни рецепторни типа, които са извест35 ни като \ и А^. Проведени са интензивни изследвания по въпроса за идентифициране на селективните лиганди на тези активни центрове. Наистина съществуват селективни лиганди при At и Aj аденозиновите рецептори и е било разг40 леждано сродството на структурната активност на различни изследвани лиганди [Biochemical Pharmacology, 1986,35,2467-2481; Comprehensive Medicinal Chemistry, Том 3; Hansch, C., Sammes, P.G. and Taylor, J.B., Издателство Pergamon Press 45 PLC: 1990, 601-642). Между познатите аденозин рецепторни агонисти по-селективни спрямо групата А, рецептори, в сравнение с А^ рецепторите са примерите, при които адениновото ядро е заместено с циклоалкилова група при аминогру50 пата, напр. N-циклопентиладенозин (СРА) и Nпиклохексиладенозин (CHA) [Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28, 1383-1384] или 2-xaopo-Nциктопситилалснозин (ССРA) [Naunvn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol. 1988, 337, 687-689].
В литературата са описани различни примери на N-хетероарилалкил заместени А, селективни аденозинови аналози. Трябва да се отбележи, че някои от тези производни са обозначени като N-6 или ^-заместени аденозинови производни, но това е в резултат на предложената от American Chemical Society номенклатура, при която съединения, заместени при 6-амино-позицията в аденозина се обозначават като N-заместени аденозинови производни.
Има данни за допълнително подразделяне на аденозиновите рецептори на подгрупи, като А^, А (с по-висок или по-малък афинитет), А3 и А4. В последно време беше обобщено състоянието на тези подгрупи [Journal of Biological Chemistry, 1992, 267, 6451-6454; Drug Development Research, 1993, 28, 207-213; Trends in Pharmacological Sciences 1993, 290-291]. Смята се, че Aj рецепторите [Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 1992, 89, 74327436] са причина за някои кардиоваскуларни ефекти на разглежданите лиганди [British Journal of Pharmacology, 1993, 109, 3-5].
Синтезирането и фармакологичните свойства на N-тиенилалкил и N-пиридилалкил аденозидни производни са публикувани в научната литература [напр. Nucleosides and Nucleotides, 1992, 11, 1077-1088; Nucleosides and Nucleotides, 1991, 10, 1563-1572; Canadian Journal of Pharmacology, 1986, 333, 313-322]. Освен това по-късно са описани 2-заместени N-пиперидиниладенозинови производни [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3, 2661-2666].
Известни са също и някои N-имидазолилалкил и N-индолилалкил аденозинови производни [Life Sciences, 1987, 41, 2295-3202; Jostus Leibigs Annalen der Chemie 1976, 4, 745761; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1974,
22, 1410-13, Biochemical Pharmacology, 1974,
23, 2883-2889].
Правени са различни изследвания в областта около 6-аминогрупата на аденозина, включително има публикация на N-хетероарилалкилни заместители [Journal of Medicinal Chemistry 1986, 29, 989-996; NaunynSchmiederberg’s Archives of Pharmacology, 1986, 333, 313-322; Biochemical Pharmacology, 1986, 35, 2467-2481].
Примери за модифицирани аденозинови производни, съдържащи различни N-хетероарилалкилни заместители са публикувани в няколко патента и патентни описания. Така в 5 ЕР 0 232 813 А2 са описани N-хетероарилциклоалкилметиладенозини, които са полезни като аналгетици, антипсихотични, седативни, антихипертензивни и антистенокардични агенти.
В US 4 600 707 са разкрити N-бензоти10 енил аденозини и съответните N-оксиди и Sоксиди като антипсихотични средства.
В патентно описание WO 8504882 се претендира за N-хетероарилетиладенозини като сърдечни вазодилататори. Някои подобни ана15 лози, съдържащи N-хетероарилалкиладенозинови съединения, са включени в DE 2147314 и DE 2139107, също в ЕР 0 423 776 А2, ЕР 0 423 777 А2, US 4 340 730 и US 1 164 580, в които изобщо не се споменава, че е възможно съеди20 ненията да имат потенциален фармакологичен ефект върху централната нервна система.
Във WO 9205177 и в US 3 901 876 са описани N-заместени аденозинови производни с хипотензивни свойства, но нито едно от 25 тях не е било заместено по-късно на 2-ро място на пуриновото ядро.
Полезността на аденозин рецепторните агонисти като церебрални невропротектори е описана в следващите патенти и патентни 30 описания; WO 90/05526, ЕР 0490818А1, US 5 187 162, ЕР 526866А1, US 5 219 839, WO 93/ 08206, WO 93/23417 и WO 93/23418.
Същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до нови аденозинови производни, които имат силна свързваща активност in vitro спрямо аденозин А! рецепторите и в същото време проявяват 40 селективност спрямо А, рецепторно свързване in vitro в сравнение с това на Aj рецепторната подгрупа (за описание на метода вж. European Journal of Pharmacology, 1993, 242, 221-228). Освен това, съединенията съгласно изобрете45 нието имат относително висока липофилност, особено когато се сравняват с аденозинови производни, които не са заместени при 6-амино групата или на 2-ро място в пуриновия цикъл. Посочените свойства правят тези съ50 единения подходящи да преминават през кръвната мозъчна бариера и подкрепят предположението, че тези съединения могат да бъдат използвани като лекарства за централна та нервна система и за други заболявания, споменати тук.
Възможността някои от съединенията да бъдат субстрат за нуклеозидспецифични активни транспортни системи за преминаване на кръвната мозъчна бариера не е изключена. Тези полезни свойства подкрепят предположението, че съединенията могат да бъдат използвани като лекарства за централната нервна система и за други заболявания при човека. Има обаче случаи, при които е демонстрирано, че съвместно приложение на периферно активни аденозин рецепторни антагонисти може да понижи очакваните в зависимост от дозата странични ефекти върху кардиоваскуларната система, когато аденозиновият агонист се използва като невропротектор при животни [Journal of Molecular Neuroscience, 1990, 2, 53-59]. Този метод за понижаване на потенциала на страничните ефекти също е приложим по време на терапевтичното използване на аденозиновите рецепторни агонисти съгласно инастоящото изобретение.
Изобретението обхваща също възможните предшественици на аденозиновите производни, описани по-горе. Естери на аденозина със захарни групи, които могат да се използват като предшественици (междинни продукти) също са дадени като илюстрация в настоящото изобретение.
Съединенията съгласно изобретението са пуринови производни с формула I или техни фармацевтично приемливи соли
където X е халоген, амино, трифлуорометил, С] 6-алкил, С| 6-алкокси, С16-алкилтио, циано, С^-алкиламино или ди-С] 6-алкиламино;
R* е водород, С, 6-алкил с права или разклонена въглеродна верига или трифлуоро мстил;
R4 е водород или С16-алкил с права или разклонена въглеродна верига;
или R' и R4 образуват заедно циклобутилов, циклопентилов или циклохексилов пръстен;
Y е 0, S, SO2, N-Н или N-алкил;
R5 е група с формула XI или XII:
където А е -NH-, -0- или -S-;
В е -СН- или-N-;
С е -СН- или -N-;
които могат да бъдат заместени с R’, който означава водород, фенил, С| 6-алкил, трифлуорометил, амино, хидрокси, С^-алкокси, циано или халоген;
R6 е водород, бензоил или С, 6-алканоил и
R7 е водород, бензоил или С^-алканоил.
В някои случаи групата
може да съдържа един или повече асиметрични въглеродни атома, освен асиметричния център, който вече е наличен в рибозния остатък на тези аденозинови агонисти. Изобретението включва всички получаващи се диастереомери и техни смеси.
Съединенията съгласно изобретението включват различни соли, които могат да се смятат като физиологично приемливи. Такива са присъединителните соли с неорганични или органични киселини, например, ацетати, фумарати, глутарати, хидрохлориди, лактати, малеати, метансулфонати, фосфати, салицилати, сукцинати, сулфати, сулфамати, тартарати и р-толуенсулфонати. В някои случаи солватите на свободните нуклеозиди или присъединителните с киселини соли могат да се изолират. Такива солвати могат например да бъдат хидрати или алкохолати.
Съединения съгласно изобретението са например следните:
[1S,транс] -N- [2- [ (2-бензотиазолил) тио] циклобутил] -2-хлороаденозин;
[1 R,транс]-N- [2-[(2-бензотиазолил)4 тио] циклобутил] -2-х.тороаденозин;
{1 S,uhc] -N- [2 - ] (2-бензотиазолил) тио] циклобутил] -2-хлороаденозин;
[1 R,uhc]-N- [2- [ (2-бензотиазолил)тио] циклобутил] -2-хлороаденозин; 5 [ 1S,транс]-N- [2- [ (2-бензотиазолил) тио] циклохексил] -2-хлороаденозин;
[1R,транс] -N- [2- [ (2-бензотиазолил) тио] циклохексил] -2-хлороаденозин;
[ 1S,цис] -N- [2- [ (2-бензотиазолил) - 10 тио] циклохексил] -2-хлороаденозин;
[1 R,Uhc] -N- [2- [(2-бензотиазолил)тио] циклохексил] -2-хлороаденозин;
N- [ (R) -1 - (2-бензотиозалил) тио-2-пропил] -2-метоксиаденозин; 15
N- [ (R) -1 - (2-бензотиазолил) окси-2-пропил] -2-хлороаденозин или
2-xaopo-N- [ (R) -1 - (6-хидрокси-2-бензотиазолил) тио-1 -пропил] -аденозин.
Съединенията с формула I, които дейс- 20 тват като агонисти на аденозинови рецептори, се очаква според изследвания върху животни да бъдат полезни за лечение на заболявания, свързани с централната нервна система, като страх, нервна исхемия/аноксия, конвулсивни 25 заболявания (напр.епилепсия) и невродегенерация (включително болестта на Паркинсон) при човека. Това включва и лечение на заболявания, при които кръвният поток в областта на мозъка е прекъснат, например при травми 30 на главата, сърдечна недостатъчност и удар.
Освен това се очаква съединенията с формула I съгласно изобретението да бъдат полезни като средства за аналгезия, за понижаване на нивото на свободните мастни кисели- 35 ни в плазмата или като кардиоваскуларни средства, например за лечение на исхемия на миокарда.
Изобретението се отнася също до методи за получаване на посочените по-горе съеди- 40 нения. Тези методи включват.
Метод А. Съединение с формула I може да се получи при взаимодействие на съединение с формула II, в която L означава отцепваща се група, като халогенен атом (напр.хло- 45 рен или бромен атом) или триметилсилилоксигрупа, R2 и R3 са еднакви или различни и означават водород или защитна група, като бензоил-, ρ-толуил-, С16-алканоил-, (напр.ацетил-), 2,3,-0-(1-метил)-етилиленова група или заместена силилова група (напр. три.метилсилил или трет.бутилдиметилсилилова група) [вж. Nucleic Acid Chemistry, Tounsend L.B., Tipson, R.S., издателство John Wiley and Sons Inc., 1986, 3 и по-ранни томове], c аминопроизводно с формула III, получено по познати методи [вж. WO 93/08206 и WO 93/23418].
L
R’ Ο О R>
Rt—Ο О—R’
Като продукт на реакцията се получава съединение с формула IV. В случаи, когато R2 и R3 не означават водород е необходим допълнителен етап за отстраняване на защитните групи от съединението с формула IV. В случаи, когато R2 и R3 означават например С16-алканоил- или бензоил- е подходящо защитната група да се отстрани с помощта на метанолен разтвор на амоняк, с алкалометален карбонат в метанол, с алкалометален алкоксид в съответен алкохол или при други подходящи условия. Когато защитните групи са например алкилсиликонови или арилсиликонови производни, е подходящо отцепването им да се извърши например при обработване с тетраалкиламониеви флуориди или при хидролиза с вода в присъствие на киселина или основа.
Метод В. Съединение с формула I, в която X означава -NH-R’, S-R’ или -0-R’, при което R’ е Сь6-алкил може да се получи при взаимодействие на съединение с обща формула V хлороформ, тетрахлороетан, триметилсилилхлорид, бромоформ или флуороборна киселина), както е посочено по-долу, така че да се въведе групата -X в съединение с формула VII
R’O OR1 (TV)
о о t1 /
(в която L е отцепваща се група, както е определена при метод А) с нуклеофилно съединение, например С| 6-алкиламино (по избор в присъствие на подходяща основа), или с 2Q анион (С, 6-алкоксид или С16-тиоалкоксид) до получаване на съединение с формула IV. В случаите, когато RI 2 и R3 са водород, съединението с формула I може да се получи директно. Обаче, в случаи, когато R2 * и R3 не са водород, 25 е необходим още един етап за отстраняване на защитните групи, като С( 6-алканоил- или бензоил- от съединението с формула IV, като при мери за условията, при които става отстраня ване на защитните групи са дадени при метод А. При някои реакции на вмъкване на нуклеофилен заместител в съединение с формула V с анион (С16-алкоксид или Ct 6-тиоалкоксид), когато R2 и R3 са например С16-алканоил- или бензоил-, може да се проведе частично или на- 35 пълно отстраняване на защитните групи. В случаите, когато е необходимо частично отст раняване на защитни групи, то може да се осъществи при условията, за които са дадени примери при метод А.
Метод С. Съединение с формула I може да се получи при взаимодействие на съединение с обща формула VI (в което В означава
HN R4
I или L има значението, посочено по-горе), с диазотиращ реагент (като например 3-метилбутилнитрит) до получаване на междинно диа- 50 зосъединенис, което може след това да взаимодейства с различни вещества (например
В случай, когато В означава отцепваща се група L, е необходимо провеждане на друга реакция на заместване, например със съединение с формула III, за да се получи съединение с формула IV. В случаите, когато R2 и R3 не са водород или само единият е водород, е необходимо провеждане на друг етап за отстраняване на защитните групи от съединение с формула IV, като условията за провеждане на отстраняването на защитните групи са същите, описани при метод А.
Съединенията с формула I, в които R6 и R7 са С^-алканоил- или бензоил-, могат да се получат по методите от А до С, като съединения с формула IV и VII, в които R2 и R3 са С, 6-алканоил- или бензоил-. В случаите, когато R2 и R’ са различни от R6 и R7, R2 и R3 могат да се заместят с водород, С^-алканоил- или бензоил- по методи, познати на специалистите в тази област.
Методи за оценка на аденозин рецепторно свързване in vitro са описани в литературата [Adenosine Receptors, Cooper, D.M.F. and Londos, C., Изд. Alan R.Uss, Inc., New York, 1988, 43-62].
Оценката на съединенията, съгласно изобретението при изследване върху животни показва, че имат желаните качества за лечение на централната нервна система. Така например те действат като антиконвулсивни агенти, ефективни са при състояние на болка при животни, и проявяват церебралнозащитен ефект при лабораторни изследвания на животни, подложени на симулирана церебрална иехемия. Освен това, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат ефикасни като невропротекторни средства в случаи на це$ ребрална одема и при травматични наранявания на главата, както и като защитни средства при исхемия на миокарда.
Оценяване на in vitro свързване с аденозин А, и А2 рецептори.
Афинитетът на новите съединения, описани в настоящото изобретение, към аденозин А, рецепторите се определя по същество, както е описано в литературата при използване на [3Н]-(R)-PIA [Ц-(И)-(1-фенил-2-пропил)аденозин] като радиолиганда (Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 1980, 313, 179-187). Афинитетът към A2 рецепторите се измерва при използване на радиолиганда [3Н] CGS 21680 (European Journal of Pharmacology, 1989, 168, 243-246), и стойностите, които показват представители на съединенията (само единични определения) са дадени в таблицата по-долу. Стойностите на рецепторно свързване in vitro за стандартите СРА и (R)-P1A са включени за сравнение. Използваните методи за оценка са описани подробно в European Journal of Pharmacology, 1993, 242, 221-228.
Епилептични припадъци при мишки, индуцирани с DMCM, приложен интраперитонеално 30 min след активното вещество.
DMCM (метилов 6,7-диметокси-4-етилβ-карболов-З-карбоксилат) е обратим агонист на бензодиазепинов рецептор, вероятно пре дизвикващ припадъци чрез намаляване на силата на инхибиране на GABA рецептор/ бензодиазепинов рецептор/хлорид-йонофорен комплекс.
Методи. 18 mg/kg DMCM, разтворен в
0,02 N солна киселина (1 mg/ml), се прилага интраперитонеално в обем 300 μΐ на мъжки мишки от вида NMRI с тегло 200 ± 2 g. Това индуцира два вида отговор: а) някои от жи10 вотните проявяват краткотрайна загуба на рефлекси за движение или застават в изправено положение, при което проявяват леки краткотрайни спазми на горните крайници, б) други животни проявяват интензивни спазми и уси15 лени конвулсии на всички крайници, често последвани от смърт. DMCM се прилага 30 min след интраперитонеално инжектиране на изследваното съединение. Времето на задържане (латентност) в проявата на интензивни спаз20 ми и усилени конвулсии и смърт се отбелязва до 15 min след приложението на DMCM. Изследват се най-малко по 5 дози от всяко изследвано съединение, върху групи от по 8 мишки за всяка доза. Този метод е описан по25 подробно в European Journal of Pharmacology, 1993, 242, 221-228.
Резултатите, получени при изследване на някои от съединенията съгласно изобретението, са представени в таблица 1.
Таблица 1
Изследвани агонисти на аденозина Пример № Свързващи Aj рецептор (К,, пМ) Свързващи рецептор (Кр пМ) Съотношение Α,/Α,
13 3,4 2570 756
23 4,5 170 38
15 7 950 136
3 9 990 110
22 10 1000 100
27 14 4970 355
СРА 1,2 192 160
(R)-PIA 1,9 116 61
Съединенията съгласно изобретението заедно с обичайните помощни средства, носители или разредители и при желание под формата на техни фармацевтично приемливи при50 съединителни с киселина соли, могат да се приготвят във вид на фармацевтични състави и фармацевтични състави и единични дозирани форми. Тези форми могат да бъдат за орално приложение във вид на твърди вещества. като таблети или твърди капсули, или под формата на течности, като разтвори, суспензии, емулсии, еликсири, или капсули, запълнени с такива, или за ректално приложение под формата на супозитории, или за парентерално използване (включително субкутанно или чрез инфузия) под формата на стерилни инжекционни разтвори. Такива фармацевтични състави и единични дозирани форми могат да съдържат обичайните съставки в обичайни съотношения, както и да съдържат или да не съдържат допълнително активни вещества или елементи. Единичните дозирани форми могат да съдържат всяко подходящо количество от аденозин рецепторен агонист, пропорционален на предвидената за използване дневна доза. Таблети, съдържащи 10 до 100 mg в таблета, са съответно подходящи като пример за единичните форми на приложение.
Така че, съединенията съгласно изобретението могат да се използват за приготвяне на фармацевтични препарати, например за орално и парентерално приложение при млекопитаещи, включително при човека по познатите методи във фармацията.
Обичайни добавки са такива фармацевтично приемливи органични или неорганични носители, подходящи за парентерално или ентерално приложение, които не предизвикват вредни реакции с активните вещества.
Примери за подходящи носители са вода, солеви разтвори, алкохоли, полиетиленгликоли, полихидроксиетоксилирано рициново масло, желатин, лактоза, амилоза, магнезиев стеарат, талк, силициева киселина, моноглицериди и диглицериди на мастни киселини, пентаеретритолови естери на мастни киселини, хидроксиметилцелулоза и поливинилпиролидон.
Фармацевтичните препарати могат да се стерилизират и при желание да се смесят с помощни средства, емулгатори, соли за промяна на осмотичното налягане, буфери и/или оцветители или подобни, които не предизвикват вредни реакции с активните вещества.
За парентерално приложение са подходящи разтвори или суспензии за инжектиране, за предпочитане водни разтвори с активното вещество, разтворено в полихидроксилирано рициново масло.
Ампулите са обичайни единични дозирани форми.
Таблети, дражета или капсули, които съдържат талк и/или въглехидратни носители или подобни, за предпочитане лактоза, и/ или царевично нишесте, и/или картофено нишесте са особено подходящи за орално приложение. Сиропи, еликсири и други подобни могат да се използват, когато е желателно добавянето на подсладител.
Обикновено съединенията съгласно изобретението се приготвят в единични форми за приложение, съдържащи 0,05 до 100 mg от съединението във всяка дозирана форма, заедно с фармацевтично приемлив носител.
Когато се прилагат като лекарство на пациент, дозата на съединението съгласно изобретението е от 0,1 до 300 mg/ден, за предпочитане от 10 до 100 mg/ден.
Типични таблетни форми могат да се приготвят при използване на обичайната техниката за таблетиране и съдържат в mg: активно вещество 5,0; лактоза 67,0 (Ph.Eur.); авицел™ 31,4; амберлит™ IRP 88 1,0; магнезиев стеарат 0,25 (Ph.Eur).
В резултат на тяхната активност срещу болка или при състояния на конвулсии и за предпазване от невродегенериране при състояния на аноксия/исхемия съединенията съгласно изобретението са изключително полезни за лечение на подобни симптоми при бозайници, когато се прилагат в ефективни количества, така че да се прояви активността на съединенията съгласно изобретението като агонисти. Съединенията съгласно изобретението могат да се приложат върху субекта, например върху живо същество, включително при човека, който се нуждае от лечение с агонисти на аденозиновите рецептори. При желание съединенията се използват под формата на фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли (като бромоводородна, хлороводородна или сулфатна сол, приготвени по познатите за тази цел начини, например чрез изпаряване до сухо на разтвор, съдържащ свободната основа заедно със съответната киселина), обичайно едновременно или в смес с фармацевтично приемлив носител или разредител. По-специално и за предпочитане съединенията или техните соли се използват под формата на фармацевтичен състав за орално, ректално или парентерално (включително субкутанно) приложение, в ефективно количество като агонисти на аденозиновите рецептори и при всеки случай в количество ефективно за третиране на аноксия, травматични наранявания, исхемия, мигрена или други симптоми, свързани с болка, епилепсия или невродегенеративни състояния, свързани с тяхната активност като агонисти на аденозиновите рецептори. Подходящите дози са в граници от 1 до 200 mg дневно, от 10 до 100 mg дневно и поспециално от 5 до 25 mg дневно, както обикновено в зависимост от конкретния начин на приложение, от формата, която се прилага, от състоянието на субекта и от неговото телесно тегло, както и от предпочитанията и опита на лекаря или ветеринарния лекар, които провеждат лечението.
Примери за изпълнение на изобретението
Получаването на съединенията с формула I се илюстрира със следните примери. При тях се използват следните съкращения: TFA - трифлуороцетна киселина, Et - етил, Ас - ацетил. Когато е посочена точка на топене (т.т.), тя не е коригирана. Структурата на съединенията се потвърждава от 400 MHz NMR (ЯМР) спектри (представителни пикове от които са посочени в примерите), както и от елементен анализ, когато е уместно. Съединенията, които се използват като изходни продукти са познати съединения, или могат да се получат по известни на специалистите методи. Колонната хроматография се провежда при използване на техника, описана от Still, W.C. et al., Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923, върху силикагел Merck 60 (от вида 9385). Високоефективната течна хроматография се провежда на хроматограф Waters model 510, свързан със системен модул Waters 490 многовълнов детектор към С(,-колони с обърната фаза (250 х 4 mm, 5 μ при ЮОА, скорост на елуентния поток 1 ml/min). Времето на задържане е дадено в минути.
Пример 1. 2-хлоро^-[(И)-1-(2-тиазолил)тио-2-пропил] аденозин
Съединението се получава съгласно основния метод А: 2',3',5'-три-0-бензоил-2-хлоpo-N - [ (R) -1 - (2-тиазолил) тио-2-пропил] аденозин
Към суспензия на 2-[(R)-N-TpeT.6yTHлоксикарбонил]амино-1-пропанол (4,0 g, 23 mmol), 2-меркаптотиазол (2,9 g, 25 mmol) и трифенилфосфин (7,3 g, 28 mmol) в сух толу ен (50 ml) под азот на капки се прибавя разтвор на диизопропилазокарбоксилат (4,9 g, 28 mmol) в сух толуен (30 ml). Реакционната смес се бърка в продължение на 40 h при 20°С и се филтрира. Филтратът се изпарява до получаване на масло, което се пречиства чрез флаш хроматография при използване на смес от хептан и етилацетат (3:2) като елуент. Получава се 2- [2- (R) -трет.бутилоксикарбониламино-1 пропилтио]тиазол (3,0 g, 48%) във вид на масло, тънкослойна хроматография - Rf = 0,33 [хептан/етилацетат (3:2)].
2- [2- (R) -трет.бутилоксикарбониламино-
1- пропилтио] тиазол (3,0 g, 11 mmol) се разтваря в етилацетат (30 ml) и се прибавя 6N разтвор на хлороводородна киселина в сух етилацетат (15 ml). Реакционната смес се оставя при стайна температура в продължение на 20 h, след което се филтрира. Получава се суров
2- [ (R) -2-аминопропил-1 -пропилтио] тиазол във вид на хигроскопична дихидрохлоридна сол (2,3 g).
Към разтвор на 9-(2,3,5-три-0-бензоилр-О-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (1,5 g, 2,4 mmol) в сух диоксан (50 ml) се прибавя полученият по-горе 2-[(R)-2-аминопропил-1пропил-тио] тиазол дихидрохлорид (1,5 g, 7,1 mmol) и триетиламин (0,78 g, 7,7 mmol) при температура 20°С. След разбъркване при 50°С в продължение на 40 h реакционната смес се концентрира до получаване на жълто масло, което се пречиства чрез флаш хроматография при елуиране със смес от хептан и етилацетат (1:1). получава се 2',3',5'-три-0-бензоил-2-хлоро-М[ (R) -1 - (2-тиазолил)тио-2-пропил] аденозин (1,2 g, 63%) във вид на пенообразно вещество. При тънкослойна хроматография се получава Rf = 0,19 [Si02, хептан/етилацетат (1:1)].
2-хлоро-М- [ (R) -1 - (2-тиазолил) тио-2пропил]аденозин
2',3',5'-три-0-бензоил-2-хлоро-М- [ (R) -1 (2-тиазолил)тио-2-пропил] аденозин (1,2 g, 1,5 mmol) се разтваря в метанолен амоняк (25 ml) (предварително наситен при -10°С) и се бърка при 20°С в продължение на 40 h. Реакционната смес се концентрира под понижено налягане до получаване на масло, което се пречиства чрез флашхроматография при елуиране със смес от дихлорметан, етанол и амоняк (90:10:1). Получава се посоченият в заглавието 2-хлоpo-N- [ (R) -1 - (2-тиазолил) тио-2-пропил] аденозин (0,32 g, 46%) във вид на пяна.
Ή NMR (DMSO-d6)A 1,31 (ЗН, d, CHCHp, 3,95 (1H, q, H-4’), 4,12 (1H, q, H3'), 4,51 (IH, q, H-2), 5,07 (1H, t, 5-OH),
5,22, 5,50 (2H, 2d, 2'- и 3’-OH), 5,82 (1H, d, Н-Г), 7,63 (1H, d, Ar-H), 7,72 (1H, d, Ar-H), 5 8,41 (1H, s, H-8), 8,48 (1H, d, N-H).
Елементен анализ за C„H,oClHO,S,.H,0:
19 6 4 2 2
Изчислено за C 41,1; Η 4,3; N 18,0. Намерено: С 41,2; Η 4,3; N 17,4%.
Пример 2. 2-хлоро-М-[(Е)-1-(1-метил- 10 2-имидазолил)тио-2-пропил]аденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А, както е описано по-горе в пример 1, при взаимодействие на (R)-l-(lметил-2-имидазолил)тио-2-пропиламин хид- 15 рохлорид [получен при използване на същия метод, описан в пример 1 от 2-меркапто-1-метилимидазол (3,31 g, 29 mmol) и 2-[(R)-Nтрет.-бутилоксикарбонил]амино-1 -пропанол (5,08 g, 29 mmol), последвано от киселинна хид- 20 ролиза] (2,30 g, 11,1 mmol) с 9-(2,3,5-три-0ацетил-р-0-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Нпурин (2,46 g, 5,5 mmol), и следващо дебензоилиране на пречистения продукт при използване на метанолен амоняк. По този начин се 25 получава съединението 2-xaopo-N-[(R)-l-(lметил-2-имидазолил) тио-2-пропил] аденозин, посочено в заглавието, (1,1 g, 43%) във вид на пяна, след пречистване чрез колонна хроматография. ‘Н NMR (DMSO-d6)A 1,28 (ЗН, 30 d, СНСН,), 3,53-3,60 (1Н, m, Н-5’а), 3,63-3,70 (1Н, т, Н-5;), 3,95 (1Н, q, Н-4'), *4,13 (1Н, q, Н-3'), 4,51 (1Н, q, Н-2'), 5,07 (1Н, t, 5'-ОН),
5,22, 5,50 (2Н, 2d, 2'- и 3'-ОН), 5,82 (1Н, d, Н-Г), 6,92 (1Н, s, Аг-Н), 7,20 (1Н, s, Аг-Н), 35 8,40 (1Н, s, Н-8), 8,55 (1Н, s, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 19,3 min [градиентно елуиране с 20-80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFА)]. 40
Елементен анализ за C17H22CIN704S. 1,0 Н20: Изчислено С 43,1; Н 5,1; N 20,7. Намерено: С 43,4; Н 5,0 N 20,7%.
Пример 3. 2-x_Topo-N-\(R)-l-[5-метил(1,3,4-тиадиазол-2-ил)]тио-2-пропил\аденозин 45
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А, както е описано по-горе в пример 1, при взаимодействие на 2-[(R)-2амино- 1-пропилтио] -5-метил- [ 1,3,4] -тиадиазол хидрохлорид [получен при алкилиране на 50 2-меркапто-5-метил-(1,3,4)-тиадиазол (1.32 g. 10 mmol), като се използва метансулфонова киселина, 2- [(Е)-М-трет.-бутилоксикарбониламино]-1-пропил естер (3,04 g, 12 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (1,01 g, 4,47 mmol) с 9-(2,3,5-три-0-бензоил-Р~Орибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (2,36 g, 3,73 mmol), и следващо дебензоилиране на пречистения продукт при използване на метанолен амоняк. По този начин се получава съединението 2-xaopo-N-\(R)-l-[5-метил(1,3,4-тиадиазол-2-ил) ] тио-2-пропил\аденозин, посочено в заглавието, (0,94 g, 53%) във вид на пяна, след пречистване чрез колонна хроматография. Ή NMR (DMSO-d6)A 1,35 (ЗН, d, СНСН3), 2,67 (ЗН, s, -СН3), 3,533,61 (2Н, щ, Н-5'а и Н-5'ь), 3,96 (1Н, q, Н-4), 4,14 (1Н, q, Н-3'), 4,52 (1Н, q, Н-2'), 5,07 (1Н, t, 5'-ОН), 5,22, 5,50 (2Н, 2d, 2' и 3'ОН), 5,83 (1Н, d, Н-Г), 8,33-8,46 (2Н, m, Н8 и -NH). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 9,9 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/ вода (съдържание 0,1% TFA)].
Пример 4. N-[(R)-l-(2-6eH3okca3oami)тио-2-пропил] -2-хлороаденозин
Съединението, посочено в заглавието се получавана по метод А, както е описано погоре в пример 1, при взаимодействие на [ (R) 2-амино-1-пропилтио] -бензоксазол хидрохлорид [получен при алкилиране на 2-маркаптобензоксазол (3,5 g, 23 mmol) при използване на метансулфонова киселина, 2-[(R)-N-Tpeт. бутилоксикарбониламино] -1 -пропилестер (7,2 g, 30 mmol) и последвано от киселинна хидролиза] (1,7 g, 6 mmol) с 9-(2,3,5-три-0ацетилф-О-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Нпурин (2,7 g, 6 mmol), и следващо деацилиране на пречистения продукт при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението N-[(R)-l-(2-6eH3okсазолил)тио-2-пропил] -2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0,37 g, 28%) във вид на пяна, след пречистване чрез колонна хроматография. Ή NMR (DMSO-d6)A 1,38 (ЗН, d, СНСН3), 3,40-3,75 (4Н, m, Н-5'а и Н-5'ь и СН2-), 3,94 (1Н, d, Н-4), 4,12 (1Н, q, Н-3),
4,52 (1Н, т, Н-2'), 5,06 (1Н, t, 5'-ОН), 5,22, 5,49 (2H,2d, 2' - и 3'-ОН), 5,82 <1Н, d, Н-Г), 7,26-7,35 (2Н, т, Аг-Н), 7,53-7,64 (2Н, т, Аг-Н), 8,39 <1Н, s, Н-8), 8,48 (1Н, d, N-H).
Елементен анализ за C^H^CIN/^S.O^ С2Н5ОН: Изчислено С 48,8; Н 4,5; N 16,6. Намерено: С 48,6; Н 4,5; N 16,5%.
Пример 5. Ν-ί (И>-1-(2-бснзотиазолил)тио-2-пропил] -2-хлороаденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А, както е описано по-горе в пример 1, при взаимодействие на 2-[(R)-2амино-1 -пропилтио] бензотиазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в пример 1, при използване на 2- ((R)N-трет.бутилоксикарбонил] амино-1 -пропанол (2,5 g, 14 mmol) и 2-меркаптобензотиазол (2,3 g, 14 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (1,7 g, 5,7 mmol) с 9-(2,3,5-три-0-бензоил-Р-0-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (2,8 g, 4,5 mmol), и следващо дебензоилиране на пречистения 2',3',5'-три-0-бензоил-2хлоро-N- [ (R) -1 - (2-бензотиазолил) тио-2-пропил]аденозин в метанолен амоняк (200 ml) (предварително наситен при -10°С). По този начин се получава съединението 2-хлоро-1Ч[ (R) -1 - (2-бензотиазолил) тио-2-пропил] аденозин, посочено в заглавието, (1,05 g, 24%) след пречистване чрез колонна хроматография. Ή NMR (DMSO-d6)A 1,38 (ЗН, d, СНСН3) 3,503,68 (4Н, m, Н-5', и Н-5'ь и -СН2-), 3,95 (1Н, d, Н-4’), 4,12 (1Н, d, Н-3'), 4,51 (1Н, q, Н-2'), 5,07 (1Н, t, 5'-ОН), 5,22, 5,50 (2Н, 2d, 2’ - и 3'-ОН), 5,83 (1Н, d, Н-Г), 7,34, 7,45 (2Н, 2t, Аг-Н), 7,85, 7,98 (2Н, 2d, Аг-Н), 8,40 (1Н, s, Н-8), 8,53 (1Н, d, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография:
16,6 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA) ].
Елементен анализ за C^H^ClNJ^Sj.O.S С2Н5ОН. Изчислено: С 47,4; Н 4,5 N 15,8. Намерено: С 47,3; Н 4,5; N 15,8%. Намерено: С 47,3; Н 4,5; N 15,8%.
Пример 6. N-[(S)-l-(2-бензотиазолил)тио-2-пропил] -2-хлороаденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А, както е описано по-горе в пример 1, при взаимодействие на 2- [ (S) -2амино-1 -пропилтио] бензотиазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в пример 1, при използване на 2-[(S)N-трет.бутилоксикарбонил] амино-1 -пропанол (3,5 g, 20 mmol) и 2-меркаптобензотиазол (3,35 g, 20 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (1,1 g, 4,2 mmol) с 9-(2,3,5-три-0-бензоил-р-0-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (2,8 g, 4,5 mmol), и следващо дебензоилиране на пречистения 2',3',5'-три-0-бензоил-2хлоро-N- [ (S) -1 - (2-бензотиазолил)тио-2-про пил] аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението 2-xaopo-N-[(S)-l-(2-6eH3OTHa3Oлил)тио-2-пропил]аденозин, посочено в заглавието, (0,88 g, 49%) след пречистване чрез колонна хроматография. 'NMR (DMSO-d6)A 1,38 (ЗН, d, СНСН3), 3,50-3,68 (4Н, m, Н-5’, и Н-5'ь и -СН2-), 3,95 (1Н, d, Н-4), 4,12 (1Н, d, Н-3'), 4,51 (1Н, q, Н-2’), 5,07 (1Н, t, 5'ОН), 5,22, 5,50 (2Н, 2d, 2'- и 3'-ОН), 5,83 (1Н, d, Н-Г), 7,34, 7,45 (2Н, 2t, Аг-Н), 7,85, 7,98 (2Н, 2d, Аг-Н), 8,40 (1Н, s, Н-8), 8,52 (1Н, d, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 20,1 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Елементен анализ за CMH2IC1N6O4S2.1,5 Н20: Изчислено: С 44,8; Н 4,5; N 15,7. Намерено: С 44,9; Н 4,1; N 15,2%.
Пример 7. N- [(Е)-1-(2-бензотиазолил)тио-2-пропил] -2-бромоаденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А, както е описано по-горе в пример 1, при взаимодействие на 2- [ (R) -2амино-1 -пропилтио] бензотиазол хидрохлорид [получен по начина, описан в пример 5] (1,07 g, 3,6 mmol) с 2-бромо-9-(2,3,5-три-0-ацетилβ-D-pибoφypaнoзил)-6-xлopo-9H-πypин (виж WO 93/08206; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3, 2661-2666) (1,48 g, 3,0 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2',3',5'-три-0-ацетил-2-бромо-Н- [ (R) -1-(2бензотиазолил)тио-2-пропил] аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението N-[(R)1 - (2-бензотиазолил) тио-2-пропил ]-2-бромоаденозин, посочено в заглавието, (0,20 g, 14%) във вид на пяна, след пречистване чрез колонна хроматография.; ‘Н NMR (DMSO-d6)A 1,38 (ЗН, d, СНСН3), 3,503,77 (4Н, т, Н-5’, и Н-5'ь и -СН2-), 3,94 (1Н, d, Н-4’), 4,12 (1Н, d, Н-3'), 4,51 (1Н, q, Н-2’),
4,70 (1Н, т, -СНСН3), 5,05 (1Н, t, 5'-ОН),
5,22, 5,49 (2Н, 2d, 2'- и 3’-ОН), 5,83 (1Н, d, Н-Г), 7,36, 7,46 (2Н, 2t, Аг-Н), 7,86, 7,99 (2Н, 2d, Аг-Н), 8,40 (1Н, s, Н-8). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 6,74 min. [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Елементен анализ за C,oH;iNbBrO4S,.O.l Н20: Изчислено: С 43,3; Н 3,8: N 15,1.
Намерено: С 43,7; Н 4,3; N 14,7%.
Пример 8. N - [ (R) -1 - (2-бснзотиазолил) тио-2-пропил] -2-метиладенозин
Съединението, посоченото в заглавието, се получава по метод А, както е описано погоре в пример 1, при взаимодействие на 2-[(R)2-амино-1-пропилтио] бензотиазол хидрохлорид [получен по начина, описан в пример 5] (0,89 g, 3,0 mmol) с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-р-Прибофуранозил)-6-хлоро-2-метил-9Н-пурин (1,07 g, 2,5 mmol), [получен от 2-метилинозин (Journal of Organic Chemistry, 1967, 32, 32583260 чрез стандартните етапи на ацилиране и хлориране]. След деацилиране на пречистения 2',3',5'-три-0-ацетил-Ь1- [ (R) -1 -(2-бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-метиладенозин при използване на натриев метоксид в метанол се получава съединението N-[(R)-l-(2-6eH30THa30лил)тио-2-пропил] -2-метиладенозин, посочено в заглавието, (0,28 g, 11%) (след колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d6)A 1,40 (ЗН, d, -СНСН3), 2,30 (ЗН, s, -СН3), 3,50-3,77 (4Н, m, Н-5', и Н-5’ь и -СН2-), 3,98 (1Н, d, Н-4), 4,13 (1Н, d, Н-3'), 4,63 (1Н, q, Н-2’), 4,86 (1Н, br, -СНСН3), 5,19, 5,42 (2Н, 2d, 2'- и 3’-ОН),
5,70 (1Н, t, 5'-ОН), 5,85 (1Н, d, Н-Г), 7,36, 7,47 (2Н, 2t„ Аг-Н), 7,80-7,96 (2Н, т, Аг-Н), 8,0 (1Н, s, N-H), 8,26 (1Н, s, Н-8), 8,52 (1Н, s, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 22,4 min. [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Елементен анализ за C21HMN604S2.H20: Изчислено: С 49,8; Н 4,8; N 16,6. Намерено: С 49,9; Н 5,1; N 16,4%.
Пример 9. М-[да-1-(2-бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-метилтиоаденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А. 9-(2,3,5-три-0-ацетилР-О-рибофуранозил)-2-амино-6-хлоро-9Н-пурин (Nucleic Acid Chemistry, Townsend L.B. and Tipson, R.S., издателство John Wiley and Sons Inc., 1986, 3 144) (4,0 g, 9,3 mmol) се разтваря в ацетонитрил (100 ml). Към разтвора се прибавя изоамилнитрит (10,84 ml, 93 mmol) и след това метилдисулфид (4,14 ml, 46 mmol) и реакционната смес се нагрява на маслена баня при 100°С в продължение на 2 h. Отделеният газ се окислява при използване на скрубер с хипохлорид. Реакционната смес се охлажда, подлага се на изпаряване и се пречиства чрез флашхроматография със силикагел. Елуира се първоначално с дихлорметан и след това със смес от дихлорметан и метанол (100:1), при което се получава 9-(2,3,5-три-О-ацетил-0-Орибофуранозил)-6-хлоро-2-метилтио-9Н-пурин (3,1 g, 72%) във вид на пяна. Ή NMR (CDC13)A 2,12, 2,14, 2,18 (9Н, 3s, 2,3,5-0ацетил-СН3), 2,66 (ЗН, s, -SCH3), 4,28-4,51 (ЗН, m, Н-5', и Н-5'ь и -СН2-), 5,66 (1Н, t, Н-
3), 6,0 (1Н, t, Н-2'), 6,13 (1Н, d, Н-Г), 8,11 (1Н, s, Н-8).
Полученият по-горе 9-(2,3,5-три-0-ацетил-З-О-рибофуранозил) -6-хлоро-2-метилтио9Н-пурин (0,5 g, 1,1 mmol) взаимодейства с 2- [ (R) -2-амино-1 -пропилтио] бензотиазол хидрохлорид (0,5 g, 1,5 mmol) (получен по начина, описан в пример 5). След деацилиране на пречистения 2',3',5'-три-0-ацетил-Н- [(R)-1-(2бензотиазолил) тио-2-пропил] -2-метилтиоаденозин при използване на метанолен разтвор на амоняк (200 ml) (предварително наситен при -10°С) се получава съединението N-[(R)1 - (2-бензотиазолил) тио-2-пропил] -2-метилтиоаденозин, посочено в заглавието, (0,085 g, 16%), във вид на пяна (след колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d6)A 1,39 (ЗН, d, -CHCHj), 2,31 (ЗН, s, -SCH3), 3,46-3,71 (4H, m, Н-5', и H-5'b и -CH2-), 3,92 (1H, q, H-4'), 4,14 (1H, q, H-3'), 4,60 (1H, q, H-2'), 4,704,91 (1H, m, -CH), 5,05 (1H, t, 5' -OH), 5,22,
5,45 (2H, 2d, 2'- и 3’-OH), 5,83 (1H, d, Н-Г), 7,31-7,53 (2H, m, Ar-H), 7,84, 8,0 (2H, 2d, Ar-H), 8,10 (1H, d, N-H), 8,25 (1H, s, H-8).
Пример 10. N-[(R)-l-(2-6eH3oraa3OAHл) тио-2-пропил] -2- (диметиламино) -аденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод В при взаимодействие на N- [ (R) -1 - (2-бензотиазолил) тио-2-пропил] 2-хлороаденозин (1,02 g, 2,0 mmol) (пример 5) в диметилформамид (10 ml) до получаване на желания N-[(R)-l-(2-бензотиазолил)тио2-пропил] -2- (диметиламино)аденозин, (0,12 g, 12%), във вид на пяна след пречистване чрез колонна хроматография. Ή NMR (DMSO-d6) Δ 1,38 (ЗН, d, -CHCH3), 2,92 (6H, s, -N(CH3)2, 3,40-3,72 (4H, m, Н-5', и H-5'b и -CH2-), 3,88 (1H, q, H-4’), 4,15 (1H, q, H-3'), 4,65 (1H, q, H-2'), 4,72-4,85 (1H, m, -CH), 4,89 (1H, t, 5'OH), 5,14, 5,36 (2H, 2d, 2'- и 3’-OH), 5,75 (1H, d, Η-Г), 7,35, 7,46 (2H, 2t, Ar-H), 7,50 (1H, d, N-H), 7,84, 7,99 (2H, 2d, Ar-H), 7,94 (1H, s, Н-8). Време па задържане при високоефективна течна хроматография: 16,8 min.
[градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Елементен анализ за C22H2tN,O4S2.0,5 Н20: Изчислено: С 50,2; Н 5,2; N 18,6. Намерено; С 50,5; Н 5,7; N 18,2%. 5
Пример 11. Ь1-[(к)-1-(2-бензотиазолил) тио-2-пропил] -2- (етиламино) -аденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод В, при взаимодействие на N- [ (R) -1 - (2-бензотиазолил)тио-2-пропил] -2- 10 бромоаденозин (0,24 g, 0,35 mmol) (пример 7) със 70 тегл.% воден етиламин (0,23 g) в диоксан (10 ml) в затворен реакционен съд при 100°С до получаване на желания N-[(R)-1(2-бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-(етилами- 15 но) аденозин във вид на пяна (след колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d^A 1,04 (ЗН, br.t, -NHCH2CH3), 1,42 (ЗН, d, -CHCH3), 3,20 (ЗН, br.m, -NHCH2CH3), 3,55-3,80 (4H, m, H5’, и Н-5'ь и -СН,-), 3,95 (1Н, q, Н-4'), 4,15 (1Н, 20 q, Н-3'), 5,16, 5,41 (2Н, 2d, 2’- и 3'-ОН), 5,79 (1Н, d, Н-1), 6,22 (1Н, t, -NHCH2CH3), 7,43,
7,54 (2Н, 2t, Ar-H), 7,98 (1Н, s, Н-8). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 17,0 min [градиентно елуира- 25 не с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Пример 12. 2-aMHH0-N-[(R)-l-(2-6eH30тиазолил)тио-2-пропил] аденозин
Съединението, посочено в заглавието, се 30 получава по метод А, както е описано в пример 1, при взаимодействие на 2-[(R)-2-aMHно-1 -пропилтио] бензотиазол хидрохлорид (7,13 g, 24 mmol) (получен по начина, описан в пример 5) с 2-амино-9-(2,3,5-три-0-ацетил- 35 β-Ώ-рибофуранозил) -6-хлоро-9Н-пурин (Nucleic Acid Chemistry, Townsend L.B. and Tipson, R.S., издателство John Wiley and Sons Inc., 1986, 3 144) (8,56 g, 20 mmol). След деацилиране на порция от пречистения 2',3',5'-три-0-ацетил- 40 2-aMHH0-N- [ (R) -1- (2-бензотиазолил)тио-2пропил] аденозин при използване на натриев метоксид в метанол се получава съединението 2-амино-М- [ (R) -1 - (2-бензотиазолил) тио-2пропил] -аденозин, посочено в заглавието, (0,71 45 g, 19%), във вид на пяна (след колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d6)A 1,34 (ЗН, d, -СНСН3), 3,50-3,73 (4Н, m, Н-5', и Н5'ь и -СН2-), 3,90 (1Н, q, Н-4’), 4,10 (1Н, d, Н-3’), 4,51 (1Н, q, Н-2), 5,11, 5,37 (2Н, 2d, 50 2’- и 3'-ОН), 5,40 (1Н. t, 5'-ОН), 5,73 (1Н, d, Н-Г), 5,79 (ΊΗ. br, -NH,) 7,36, 7,47 (2Н, 2t,
Ar-H), 7,92 (1Н, s, H-8), 8,0 (1H, d, N’-H). Време за задържане при високоефективна течна хроматография: 13,5 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Пример 13. N-[(R)-l-(2-6eH3OTna3onHл)тио-2-пропил] -2-флуороаденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод С при взаимодействие на 9-(2,3,5-три-0-ацетил-Р-О-рибофуранозил)-2амино-6-хлоро-9Н-пурин (вж. пример 9) (0,45 g, 0,73 mmol) при използване на диазотиране/ флуороборна киселина по метода, описан погоре (вж. WO 93/08206; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3, 2661-2666), и полученият 2',3',5'-три-0-ацетил-Н- [ (R) -1-(2бензотиазолил)тио-2-пропил] -2-флуороаденозин (0,19 g, 43%) се подлага на деацилиране при използване на натриев метоксид в метанол до получаване на съединението N- [ (R) -1 (2-бензотиазолил) тио-2-пропил] -2-флуороаденозин, посочено в заглавието (0,088 g) (след пречистване чрез колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d6)A 1,37 (ЗН, d, -СНСН3), 3,50-
3.79 (4Н, m, Н-5'в и Н-5'ь и -СН2-), 3,95 (1К, d, Н-4'), 4,13 (1Н, т, Н-3'), 4,51 (1Н, q, Н2'), 4,67 (1Н, br, -СНСН3), 5,07 (1Н, t, 5'ОН), 5,23, 5,50 (2Н, 2d, 2'- и 3'-ОН), 5,79 <1Н, d, Н-Г), 7,37, 7,48 (2Н, 2t, Ar-H), 7,85,
7.79 (2Н, 2d, Аг-Н), 8,36 (1Н, s, Н-8), 8,58 (1Н, d, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 18,9 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Елементен анализ за
C.2OH2|FN604Srl,25H20: Изчислено: С 46,6; Н 4,1; N 16,3. Намерено: С 46,5; Н 4,5; N 16,3%
Пример 14. Н-[(5)-2-(2-бензотиазолил) тио-1 -пропил] -2-хлороаденозин (S) - (2-бензотиазолил) тио-1 -пропиламин (1,5 g, 5,0 mmol), (получен по метода, описан в пример 1 от (S) -2-хидроксипропиламин) взаимодейства с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-|)-Орибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (1,49 g, 2,4 mmol) в диоксан (20 ml) в присъствие на триетиламин (2,77 ml, 20 mmol) до получаване на 2',3',5'-три-0-ацетил-М-[(В)-2-(2-бензотиазолил)тио-1-пропил]-2-хлороаденозин, който се подлага на деацилиране при използване на метанолен разтвор на амоняк (предварително наситен при -10°С) до получаване на съединението N-[(R)-2-(2-бензотиазолил)13 тио-1 -пропил] -2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0,78 g, 47%) във видна пяна (след колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d6)A
1,52 (ЗН, d, -СН3), 3,56 (1Н, АВХ, Н-5'а), 3,68 (1Н, т, Н-5'ь), 3,73-3,91 (1Н, т, -С-Н), 3,843,92 (1Н, т, -С-Н), 3,96 (1Н, q, Н-4'), 4,15 (1Н, т, Н-3’), 4,53 <1Н, dd, Н-2’), 5,08 (1Н, t, 5 -ОН), 5,23, 5,50 (ЗН, 3 br, 2'- и 3'-ОН), 5,84 (IH, d, Н-Г), 7,36, 7,47 (2Н, 2t, Аг-Н), 7,83, 7,99 (2Н, 2d, Аг-Н), 8,40 (1Н, s, Н-8), 8,72 (1Н, t, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 17,8 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/ вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Елементен анализ за C20H21C1N604S2. O,5H2O.EtOAc: Изчислено: С 46,5; Н 4,4; N 16,0. Намерено: С 46,6; Н 4,4; N 15,8%.
Пример 15. ^[Щ)-1-(2-бензтиазолил)тио-2-бутил]-2-хлороаденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А, както е описано по-горе в пример 1, при взаимодействие на 2-[(R)-2амино-1 -бутилтио] бензотиазол хидрохлорид (1,16 g, 4,2 mmol) д 9-(2,3,5-три-0-ацетил^О-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (1,57 g, 3,5 mmol), последвано от деацилиране на пречистения 2',3',5'-три-0-ацетил-2-хлороN - [ (R) -1 - (2-бензотиазолил) тио-2-пропил] аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението N-[(R) -1-(2-бензотиазолил)тио-2-бутил] -2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0,93 g, 51 %), (след колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d6)A 1,38 (ЗН, d, -СН2СН3), 1,65-1,86 (2Н, m, -СН2СН3), 3,95 (1Н, q, Н4’), 4,14 (1Н, d, Н-3'), 4,48-4,62 (2Н, m, Н-2* и -СНСН2СН3), 5,07 (1Н, t, 5'-ОН), 5,22, 5,50 (2Н, 2d, 2'- и З-ОН), 5,83 (1Н, d, Н-Г), 7,34-
7,45 (2Н, 2t, Аг-Н), 7,84, 8,0 (2Н, 2d, Аг-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 21,8 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Елементен анализ за СП,Н, CIN.0.S · 21 23 0 4 2
Изчислено С 48,2; Н 4,4; N 16,1. Намерено: С 47,9; Н 4,5; N 15,7%.
Пример 16. Н-[1-(2-бензтиазолил)тиоЗ-метил-2-бутил]-2-хлороаденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А, както е описано по-горе в пример 1, при взаимодействие на 2-[2-амино-З-метил-1 -бутилтио] бензотиазол хидрохлорид (1,37 g, 4,2 mmol) с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-Р-0-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (1,57 g, 3,5 mmol), последвано от деацилиране на пречистения 2',3',5'-три-0-ацетил-
2- x.iopo-N- [ 1 - (2-бензотиазолил) тио-2-пропил] аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението N- [1-(2-бензотиазолил)тио-3-метил-2-бутил] -2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0,69 g, 37%) във вид на пяна (смес от диастереомери), (след колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d6)A 0,97-1,05 (6Н, m, -СН(СН3)2), 2,0-2,13 (1Н, m, CH(CH3)2), 3,50-3,70 (ЗН, m, Н-5', и Н-5’ь и СН-), 3,88-3,97 (2Н, т, Н-4' и -СН-), 5,02, 5,06 (1Н, 2«, 5'-ОН), 5,21, 5,50 (2Н, 2d, 2'- и
3- ОН), 5,32 (1Н, dd, Н-Г), 7,36, 7,46 (2Н, 2t, Аг-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 23,8 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/ вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Елементен анализ за C22H2JC1N6O4S2: Изчислено С 49,2; Н 4,7; N 15,7. Намерено: С 49,3; Н 5,0; N 15,4%.
Пример 17. М-[3-(2-бензтиазолил)тио-
1,1,1 -трифлуоро-2-пропил] -2-хлороаденозин Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А. Получава се 2-(Nтрет.бутилоксикарбонил) амино-1,1,1 -трифлуоро-3-пропанол при взаимодействие на 2-хидроксиметил-3,3,3-трифлуоропропионова киселина (3,16 g, 20 mmol) с дифенилфосфорилазид (5,50 g, 20 mmol) в трет.бутанол. Полученият 4- (трифлуорометил)оксазолидин-2он се обработва с хлороводородна киселина до получаване на 2-амино-3,3,3-трифлуоропропанол. Този амин се защитава с N-Boc при стандартните условия (вж. пример 18) до получаване на 2-Щ-трет-бутилоксикарбонил)амино-1,1,1-трифлуоро-3-пропанол (0,65 g,), Rf = 0,37 [тънкослойна хроматография: SiO2; етилацетат: циклохексан (1:1)].
N- [3- (2-бензотиазолил) тио-1,1,1-трифлуоро-2-пропил] -2-хлороаденозин се получава по метод А, както е описано по-горе в пример 1, при взаимодействие на 2-[(Ю-2-амино-1,1,1 -трифлуоро-3-пропилтио] бензотиазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в пример 1, при използване на 2-[N-трет.бутилоксикарбонил] амино-1,1,1-трифлуоро-3-пропанол и 2-меркаптобензотиазол, последвано от киселинна хидро61607 лиза] <1.3 g. 0.47 mmol) с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-р-О-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (0,21 g, 0,45 mmol), и следващо дебензоилиране на пречистения 2',3',5'-три-0-ацетилN - [3- (2-бензотиазолил) тио-1,1,1 -трифлуоро2-пропил] -2-хлороаденозин при използване метанолен разтвор на амоняк (20 ml) (предварително наситен при 10°С). По този начин се получава съединението №[3-(2-бензотиазолил) тио-1,1,1 -трифлуоро-2-пропил] -2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0,12 g, 45%) (след колонна хроматография) [смес от (R)и (S)-диастереомери]. Ή NMR (DMSO-d6)A 3,39-3,49 (1Н, m, -CH), 3,58, 3,68 (2H, ABX, H-5', и H-5'b), 3,98 (1H, q, H-4'), 4,11 4,18 (2H, m, H-3' и -CH-), 4,47-4,56 (1H, m, H-2'), 5,08 (1H, m, 5'-OH), 5,18-5,28 (1H, m, CHCH2), 5,27-5,57 (2H, 2d, 2'- и 3’-OH), 5,94 (1H, d, Η-Г), 7,08, 7,22, 7,30 (3H, 3t, Ar-H),
7,71 (1H, d, Ar-H), 8,75 (1H, s, H-8), 8,79 (1H, d, N-H).
Пример 18. Транс-N-[2-[(2-бензотиазолил) тио] циклопентил ] -2-хлороаденозин
Транс-N- (трет.бутилоксикарбонил) -2хидроксициклопентиламин (вж. WO 93/23418) се получава във вид на смес от енантиомери при взаимодействие на циклопентен епоксид (8,0 g, 95,1 mmol) с 25% воден разтвор на амоняк (35 ml) в запушен стъклен съд при 110°С в продължение на час и половина. Реакционната смес се охлажда и изпарява до намаляване обема й наполовина, след което се въвежда при температура 0°С 1 N разтвор на натриев хидроксид (95 ml) и тетрахидрофуран (100 ml). На капки се прибавя разтвор на ди-трет.бутил дикарбонат (21,8 g, 99,6 mmol) в тетрахидрофуран (50 ml) и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 18 h. Слоевете се разделят и водната фаза се промива с етилацетат (100 ml). Органичните слоеве се обединяват и се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml), сушат се (над магнезиев сулфат) и се подлагат на изпаряване. Полученият твърд остатък се прекристализира из смес от хептан и етилацетат 10:1 (55 ml) до получаване на аналитична проба от транс-N-(трет.бутилоксикарбонил) -2-хидроксициклопентиламин (4,06 g, 21%), т.т. 103-105°С.
Елементен анализ за ϋ^Η,,ΝΟ/ Изчислено: С 59,7; Н 9,5; N 7,0. Намерено: С 59,6; Н 9,8; N 7,0%.
Горепосоченият транс-N-(трет.бутилоксикарбонил) -2-хидроксициклопентиламин (24,7 g, 123 mmol) (получен по начина, описан в пример 11) се разтваря в тетрахидрофуран (500 ml) и се прибавя 4-нитробензоена киселина (20,51 g, 184 mmol). Прибавя се на капки разтвор на диетилазодикарбоксилат (32,06 g, 184 mmol) в тетрахидрофуран (250 ml). Реакционната смес се бърка в продължение на 18 h при стайна температура, изпарява се и се пречиства чрез флашхроматография, при използване като елуент на смес от циклохексан и етилацетат (4:1). Получава се междинният 4-нитробензоилестер във вид на твърдо вещество (25,5 g). Тънкослойна хроматография: Rf = 0,52 [SiO2, циклохексан/етилацетат (1:1)]. Този естер се суспендира в смес от метанол (180 ml) и 25% воден разтвор на амоняк (20 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 70 h, след което се изпарява до получаване на остатък. Продуктът се пречиства чрез флашхроматография, при елуиране със смес от циклохексан и етилацетат (4:1), при което се получават фракции, съдържащи съединението, посочено в заглавието, които кристализират след изпаряване до получаване на цис-N- (трет.бутилоксикарбонил) -2-хидроксициклопентиламин, във вид на твърдо вещество (11,0 g, 44%), т.т. 64-65°С.
Транс-N- [2- [(2-бензотиазолил) тио] циклопентил] -2-хлороаденозин.
Полученият по-горе цис-N-(трет.бутилоксикарбонил)-2-хидроксициклопентиламин се превръща в транс-2-(2-бензотиазолил) циклопентиламин хидрохлорид чрез последователност от взаимодействия, описани в пример 1 (т.е. получаване на тиоетер по метода на Mitsunobu, при който се получава инверсия на втора позиция, последвана от киселинна хидролиза на N-Вос-групата).
Така полученият транс-2-(2-бензотиазолил) циклопентиламин хидрохлорид (1,0 g, 3,0 mmol) се смесва с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-Р-Орибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (1,34 g, 3 mmol) и триетиламин (1,66 ml) и взаимодействието протича по начина, описан в пример 1. След деацилиране на пречистения транс2',3',5'-три-0-ацетил-№ [2- [ (2-бензотиазолил) тио] циклопентил] -2-хлороаденозин при използване метанолен разтвор на амоняк (200 ml) (предварително наситен при -10аС) се получава съединението, посочено в заглавието, във на около 1:1 смес от диастср-;омсри. вре··.·..' на задържане при високоефективна течна хроматография 24,1 и 24,82 min [изократно елуиране, 35% ацетонитрил/ 65% вода (съдържаща 0.1 % TFA)]. Изолираният транс-М-[2-[(2-бензотиазолил)тио] циклопентил] -2-хлороаденозин (0,11 g, 7%) се получава във вид на пяна (след колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d6)A 1,65-2,62 (6Н, 5m, -СН2СН2СН2-), 3,51-3,58 и 3,62-3,69 (2Н, АВХ, Н-5’а и Н-5’ь), 3,94 (1Н, br q, Н-4’), 4,13 (1Н, br q, Н-3), 4,28 (1Н, q, СН-), 4,49 (1Н, q, Н-2’), 4,68 (1Н, m, -СН-), 4,62 (1Н, q, Н-2'), 5,07 (1Н, t, 5-ОН), 5,22, 5,50 (2Н, 2d, 2'- и 3'-ОН), 5,82 (1Н, d, Н-Г), 7,35, 7,45 (2Н, 2t, Аг-Н), 7,79, 7,98 (2Н, 2d, Аг-Н), 8,40 (1Н, s, Н-8), 8,71 (1Н, d, N-H). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 24,82 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Елементен анализ за C^H^ClN^Sj 0,5 EtOH: Изчислено: С 49,5; Н 4,7; N 15,1. Намерено: С 49,1; Н 4,8; N 14,9%.
Пример 19. Цис-К-[2-[(2-бензотиазолил)тио] циклопентил] -2-хлороаденозин
Транс-N - (трет.бутилоксикарбонил) -2хидроксициклопентиламин (вж. пример 16) се превръща в цис-2- (2-бензотиазолил) циклопентиламин хидрохлорид чрез последователност от взаимодействия, описани в пример 1 (т.е. получаване на тиоетер по метода на Mitsunobu, при който се предизвиква инверсия на циклопентана на втора позиция, последвана от киселинна хидролиза на N-Вос-групата) (вж.също така и WO 93/23418).
Така полученият цис-2- (2-бензотиазолил) циклопентиламин хидрохлорид (1,5 g, 4,6 mmol) се смесва с 9-(2,3,5-три-0-ацетил~Р-Орибофуранозил) -2,6-дихлоро-9Н-пурин (2,0 g,
4,5 mmol) и триетиламин (2,49 ml) и взаимодействието протича по начина, описан в пример 1. След деацилиране на пречистения цис2',3',5'-три-0-ацетил-N- [2- [ (2-бензотиазолил) тио] циклопентил]-2-хлороаденозин при използване на натриев метоксид в метанол се получава съединението цис-N-[2-[(2-бензотиазолил) тио] циклопентил] -2-хлороаденозин, посочено в заглавието (0,89 g, 38%), във вид на пяна (след колонна хроматография) (което представлява около 2:1 смес от диастереомери). Ή NMR (DMSO-d6)A 1,62-2,45 (6Н, 5m, СН2СН2СН2-), 3,52-3,60 (1Н, m, H-5'a), 3,643,70 (1H. m, H-5'b), 3,94 (111, br q, H-4), 4,11 (1H, br q. H-3'), 4,62 (1H, q, H-2), 5,75-5,83 (1H, 2m, Н-Г), 7,26-7,94 (4H, 4m, Ar-H).
Пример 20. N-[(R)-l-(6-aMHHO-2-6eHзотиазолил) тио-2-пропил] -2-хлороаденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А, както е описано погоре в пример 1, при взаимодействие на 6амино-2- [ (R) -2-аминопропил-1 -пропилтио] бензотиазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в пример 1 при използване на 6-амино-2-меркаптобензотиазол (13,7 g, 75 mmol) 2-[(R)-N-TpeT.6yтилоксикарбонил] амино-1-пропанол (13,1 g, 75 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (2,51 g, 7,2 mmol) с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-р-О-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (2,68 g, 6 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2',3',5'-три-0-ацетил-М-[(R)1 - (6-амино-2-бензотиазолил) тио-2-пропил] -2хлороаденозин при използване метанолен разтвор на амоняк (200 ml) (предварително наситен при -10°С). По този начин се получава съединението N - [ (R) -1 - (6-амино-2-бензотиазолил)тио-2-пропил] -2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (1,97 g, 63%) във вид на пяна, (след колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d6)A 1,36 (ЗН, d, -СНСН3), 3,50-3,71 (4Н, m, Н-5'а и Н-5'ь и -СН2-), 3,95 (1Н, d, Н-4), 4,14 (1Н, d, Н-3'), 4,53 (1Н, q, Н-2'), 4,63 (1Н, т, -СН), 5,08 (1Н, t, 5'-ОН), 5,22, 5,50 (2Н, 2d, 2'- и 3'-ОН), 5,83 (1Н, d, Н-Г), 6,71, 6,99, 7,53 (ЗН, 3d, Аг-Н), 8,41 (1Н, s, Н-8), 8,52 (1Н, d, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 10,29 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1 % TFA)].
Пример 21. 2-хлоро-И-[(R)-l-(6-eTokси-2-бензотиазолил) тио-2-пропил] аденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А, както е описано погоре в пример 1, при взаимодействие на 2[ (R) -2-амино-1 -пропилтио] етоксибензотиазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в пример 1, при използване на 6-етокси-2-меркаптобензотиазол (4,23 g, 20 mmol) и 2-[(Rl-N-трет.бутилоксикарбонил]амино-1-пропанол (3,5 g, 20 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (3,8 g,
11,1 mmol) с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-р-Орибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (1,1 g,
2,5 mmol), и следващо деацилиране на пре- чистения 2',3’,5’-три-0-ацетил-2-хлоро-М-[(Ю1 -‘ 6-стокси-2-бе нзотиазолил) тио-2-пропил] аде нозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението М-[(Ю-1-(6-етокси-2-бензотиазолил)- 5 тио-2-пропил]-2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0,22 g, 17%) във вид на пяна, (след колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d6)A 1,32-1,40 (6Н, m, -СН2СН3 и СНСН3), 3,44-3,81 (4Н, m, Н-5’, и Н-5'ь и - 10 СН2-), 3,97 (1Н, d, Н-4’), 4,08 (2Н, q, СН2СН3), 4,14 (1Н, d, Н-3'), 4,53 (1Н, q, Н2'), 4,68 (1Н, т, -СН), 5,09 (1Н, t, 5’-ОН), 5,23, 5,51 (2Н, 2d, 2'- и 3'-ОН), 5,83 (1Н, d, Н-Г), 7,06, 7,57, 7,74 (ЗН, 3d, Аг-Н), 8,42 15 (1Н, s, Н-8), 8,53 (1Н, d, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 22,4 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)]. 20
Елементен анализ са C22H23C1N6O4S2. Ь0,5Н20.0,2ЕЮАс: Изчислено: С 47,2; Н 4,8; N 14,5. Намерено: С 47,3; Н 4,9; N 14,3%.
Пример 22. 2-хлоро-№[^)-1-(5-хлоро2-бензотиазолил) тио-2-пропил ] аденозин 25
Съединението, посочено в заглавието, се получавана по метод А, както е описано погоре в пример 1, при взаимодействие на 2- [ (R) 2-амино-1-пропилтио] -5-хлоробензотиазол хидрохлорид \получен по реакцията на Mitsunobu, 30 както е описано в пример 1 при използване на
5-хлоро-2-меркаптобензотиазол (2,02 g, 10 mmol) и 2-[(Р)-Н-трет.бутилоксикарбонил] амино-1-пропанол (1,75 g, 10 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (0,5 g, 1,5 mmol) с 9- 35 (2,3,5-три-0-ацетил-р-О-рибофуранозил)-2,6дихлоро-9Н-пурин (0,54 g, 1,2 mmol) и следващо деацилиране на пречистения 2',3',5'-три-0ацетил-2-xjiopo-N - [ (R) -1 - (5-хлоро-2-бензотиазолил)тио-2-пропил] аденозин при използва- 40 не на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението N- [(R)-l-(5-xaoро-2-бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0,30 g, 46%) във вид на твърдо вещество, т.т. 145°С (след 45 колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d6)A 1,39 (ЗН, d, -СНСН3), 3,45-3,78 (4H, m, H-5'4 и Н-5’ь и -СН2-), 3,96 (1Н, q, Н-4'), 4,14 (1Н, t, Н-3’), 4,52 (1Н, t, Н-3’), 4,72 (1Н, т, -СН), 5,84 (1Н, d, Н-Г), 7,41 (1Н, dd, Аг-Н), 7,94 50 (1Н, s, Аг-Н), 8,02 (1Н, dd, Аг-Н), 8,42 (1Н, s, Н-8), 8,52 (1Н, d, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография:
23,58 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Елементен анализ за C,„H,„C1,NO.S,.
2D 20 2 0 4 2
1,0Н20: Изчислено: С 42,8; Н 3,9; N 15,0. Намерено: С 42,9; Н 3,8 N 14,8%.
Пример 23. 2-xnopo-N-[(R) -1- (2-тиенил) тио-2-пропил] аденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А, както е описано по-горе в пример 1, при взаимодействие на 2-[(R)-2амино-1-пропилтио] тиофен хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в пример 1 при използване на 2-[(R)-Nтрет.бутилоксикарбонил] амино-1 -пропанол (7,53 g, 43 mmol) и 2-меркаптотиофен (5,00 g, 43 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (0,63 g, 3,0 mmol) с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-ф-О-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (1,12 g, 2,5 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2',3',5'-три-0-ацетил-2-хлоpo-N- [ (R) -1 - (2-тиенил) тио-2-пропил] аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението 2-χπορο-Ν - [ (R) -1 - (2-тиенил) тио-2-пропил] аденозин, посочено в заглавието, (0,95 g, 82%) във вид на пяна, т.т. 145°С след колонна хроматография. ‘Н NMR (DMSO-d6)A 1,26 (ЗН, d, -СНСН3), 2,95-3,18 (2Н, АВХ, -СН2S-), 3,55 и 3,61 (2Н, АВХ, Н-5'а и Н-5'ь), 3,95 (1Н, q, Н-4), 4,14 (1Н, t, Н-3'), 4,44 (1Н, т, СН-СН3), 4,54 (1Н, t, Н-2'), 5,84 (1Н, d, НГ), 7,03 (1Н, t, Аг-Н), 7,23, 7,61 (2Н, 2d, АгН), 8,38 (1Н, d, -NH), 8,42 (1Н, s, Н-2). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 19,5 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Елементен анализ за C17H20C1N504S2: Изчислено: С 44,6; Н 4,4; N 15,3. Намерено: С 44,2; Н 4,5; N 15,0%.
Пример 24. 2-xaopo-N-[(R)-l-(4-MeTWi-
1,2,4-триазол-3-ил)тио-2-пропил] аденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А, както е описано по-горе в пример 1, при взаимодействие на 3-[(R)-2амино-1 -пропилтио] -4-метил-1,2,4-триазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в пример 1 при използване на 2-[(Е)-М-трет.бутилоксикарбонил] амино-1-пропанол (3,5 g, 20 mmol) и 3-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол (2,3 , 20 mmol).
последвано от киселинна хидролиза] (0,56 g, 2,2 mmol) с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-3-О-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (1,0 g, 2,2 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2',3',5'-TpH-0-aiieTH.i-2-xnopo-N-[(R)-l-(4метил-1,2,4-триазол-3-ил)тио-2-пропил]аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението 2-хлоро-1Ч- [ (R) -1 - (4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)тио-2-пропил]аденозин, посочено в заглавието, (0,17 g, 17%) във вид на пяна след колонна хроматография. Ή NMR (DMSO-d6)A
1,24 (ЗН, d, -СНСН3), 3,56, 3,67 (2Н, АВХ, Н5', и Н-5'ь), 3,95 (1Н, q, Н-4), 4,14 (1Н, br q, Н-3'), 4,15-4,42 (2Н, m, -CH2S-), 4,52 (1Н, br q, Н-2'), 4,80 (1Н, т, -СНСН3), 5,07 (1Н, br, 5'-ОН), 5,22, 5,50 (2Н, 2 br, 2' и З-ОН), 5,82 (1Н, d, Н-Г), 8,33 (1Н, d, -NH), 8,39, 8,41 (2Н, 2s, Н-2 и Ar-Η). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 7,79 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Пример 25. N-[(R)-1-(2-бензимидазолил) тио-2-пропил] -2-хлороаденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А, както е описано по-горе в пример 1, при взаимодействие на 2-[(R)-2амино-1 -пропилтио] бензимидазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в пример 1 при използване на 2- [(R)N-трет.бутилоксикарбонил] амино-1 -пропанол (1,75 g, 10 mmol) и 2-меркаптобензимидазол (1,5 g, 10 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (0,63 g, 2,2 mmol) с 9-(2,3,5-три-0ацетил-β- D-рибофуранозил) -2,6-дихлоро-9 Н пурин (1,0 g, 2,2 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2',3',5'-три-0-ацетил-Н[ (R) -1 - (2-бензимидазолил) тио-2-пропил] -2хлороаденозин при използване на разтвор на амоняк в метанол (200 ml) (предварително наситен при -10°С). По този начин се получава съединението N - [ (R) -1 - (2-бензимидазолил) тио-2-пропил]-2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0,52 g, 51 %) във вид на пяна след колонна хроматография и пулверизиране с дихлорметан. Ή NMR (DMSO-d6)A 1,38 (ЗН, d, -СНСН3), 3,95 (1Н, q, Н-4), 4,12 (1H, br q, H-3'), 4,42-4,70 (2H, m, -CHCH3 и H-2’), 5,07 (1H, br, 5-OH), 5,22, 5,50 (2H, 2 br, 2' и 3'OH), 5,82 (1H, d, Н-Г), 7,04-7,57 (4H, 2m, Ar-H), 8,42 (1H. s, H-2). S.73 (1H, d, -NH). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 13,7 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Пример 26. 2-хлоро-И-[Щ)-1-(4-фенил-2-тиазолил)тио-2-пропил]аденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А, както е описано погоре в пример 1, при взаимодействие на 2[ (R) -2-амино-1 -пропилтио] -4-фенилтиазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в пример 1 при използване на 2-[(к)-М-трет.бутилоксикарбонил] амино-1-пропанол (2,72 g, 15,5 mmol) и 2-меркапто-4-фенилтиазол (3,0 g, 15,5 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (1,15 g, 4,0 mmol) с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-р-О-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (1,5 g, 3,35 mmol), и следващо деацилиране на пречистения 2',3',5'-три-0-ацетил-2-хлоро-М- ((R) -1-(4фенил-2-тиазолил)тио-2-пропил]аденозин при използване на натриев метоксид в метанол.По този начин се получава съединението 2хлоро-N- [ (R) -1 - (4-фенил-2-тиазолил) тио-2пропил] аденозин, посочено в заглавието, (0,36 g, 20%) във вид на пяна след колонна хроматографхия. Ή NMR (DMSO-d6)A 1,37 (ЗН, d, СНСН3), 3,4-3,73 (2Н, m, Н-5’, и Н-5'ь и CH2-S-), 3,94 (1Н, q, Н-4), 4,13 (1Н, q, Н3'), 4,52 (1Н, q, Н-2'), 4,71 (1Н, ш, -СНСН3), 5,06 (1Н, t, 5'-ОН), 5,22, 5,50 (2Н, 2d, 2' и 3'ОН), 5,83 (1Н, d, Н-Г), 7,33, 7,42 (ЗН, dt, Аг-Н), 7,91 (2Н, d, Аг-Н), 8,41 (1Н, s, Н-2), 8,47 (1Н, d, -NH). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 18,99 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Пример 27. 2-xnopo-N-\(R)-l-[5-фенил- (1,2,4-триазол-З-ил) ] тио-2-пропил\аденозин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод А, както е описано погоре в пример 1, при взаимодействие на 3[ (R) -2-амино-1 -пропилтио] -5-фенил-1,2,4триазол хидрохлорид [получен по реакцията на Mitsunobu, както е описано в пример 1 при използване на 2- [Щ)-№трет.бутилоксикарбонил] амино-1-пропанол (2,0 g, 11,4 mmol) и 3меркапто-5-фенил-1,2,4-триазол (2,0 g, 11 mmol), последвано от киселинна хидролиза] (0,50 g, 1,8 mmol) с 9-(2,3,5-три-0-ацетил^0-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (0,75 g, 1,7 mmol), и следващо деацилиране пречистения 2',3',5’-три-0-ацетил-2-хлороN-\ (R > -1 - [5-фенил-(1,2,4-триазол-З-ил) ] тио2-пропил\аденозин при използване на натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението 2-xaopo-N-\(R)-l- [5-фе- 5 нил- (1,2,4-триазол-З-ил) ] тио-2-пропил\аденозин, посочено в заглавието, (0,21 g, 24%) във вид на пяна след колонна хроматография. Ή NMR (DMSO-d6)A 1,34 (ЗН, d, -СНСН3), 3,37-3,70 (4Н, m, -СН2-, Н-5'а и Н-5'ь), 3,95 10 (1Н, q, Н-4), 4,13 (1Н, t, Н-3’), 4,53 (1Н, t, Н-2'), 4,59-4,69 (1Н, т, -СНСН3), 5,07 (1Н, t, 5-ОН), 5,22, 5,50 (2Н, 2 br, 2'- и 3'-ОН), 5,83 (1Н, d, Н-1'), 7,43-7,54 (ЗН, т, Аг-Н), 7,90, 8,0 (2Н, т, Аг-Н), 8,40 (1Н, s, Н-2), 15 8,42 (1Н, d,NH). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 14,5 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Елементен анализ за C21H23ClNg04S. 20 1,0Н20.0,15С7Н16: Изчислено: С 48,0; Н 5,0; N 20,3. Намерено: С 48,2; Н 4,8; N 20,2%.
Пример 28. N-[(В)-2-(2-бензотиазолилтио) -1 -етил] -2-хлороаденозин
2-(2-бензотиазолилтио)етиламин хид- 25 рохлорид се получава по стандартните етапи на реакцията на Mitsunobu, при взаимодействие на N-(2-хидроксиетил)фталимид и 2меркаптобензотиазол, последвано от реакция с хидразинхидрат. Този амин дихидрохлорид 30 (0,52 g, 2,11 mmol) взаимодейства с 9-(2,3,5три-О-ацетил-Р-О-рибофуранозил) -2,6-дихлоро-9Н-пурин (0,79 g, 1,7 mmol) и след това пречистеният 2',3',5’-три-0-ацетил-Н-[(R)-2(2-бензотиазолилтио) -1 -етил] - 2-хлороадено- 35 зин се деацилира с натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението N((R) -2- (2-бензотиазолилтио) -1 -етил] -2-хлороаденозин, посочено в заглавието, във вид на пяна след колонната хроматограхия. Ή NMR 40 (DMSO-d6)A 3,54-3,60 и 3,64-3,71 (4Н, m, Н5'а и Н-5'ь и -СН2-), 3,42 (2Н, q, -СН2-), 3,96 (1Н, d, Н-4'), 4,15 (1Н, q, Н-3'), 4,52 (1Н, q, Н-2'), 5,08 (1Н, t, 5'-ОН), 5,22, 5,51 (1Н, 2d, 2'- и 3'-ОН), 5,85 (1Н, d, Н-Г), 7,38, 7,48 45 (2Н, 2t, Аг-Н), 7,85, 8,02 (2Н, 2d, Аг-Н), 8,43 (1Н, s, Н-8), 8,68 (1Н, t, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 18,5 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% 50 TFA)].
Пример 29. N-[(R)-l-(2-6eHU3OTHa30awt) амино-2-пропил]-2-хлороаденозин
2- [ (R)-N-TpeT.6yTH.TokcKkap6onnaaMHно]-1-пропиламин се получава по стандартните етапи от (R)-2-(N-TpeT.6yTHaokcHkap6oниламино]-1-пропанол по реакцията на Mitsunobu с фталимид, последвано от реакция с хидразинхидрат. Този амин (0,52 g, 3,0 mmol) и 2-хлоробензотиазол (0,76 g, 4,5 mmol) се разтваря в диоксан (20 ml) и се прибавя триетиламин (0,83 ml, 6,0 mmol). Реакционната смес се нагрява при 50°С в продължение на 18 h, изпарява се и се пречиства чрез флаш колонна хроматография, при елуиране със смес от хептан/етилацетат (10:3) до получаване на 2[ (R) - (N-трет.бутилоксикарбониламино) -1 пропиламино]-бензотиазол (0,09 g, 10%) във вид на масло. Rf = 0,31 при тънкослойна хроматография [SiO2; хексан/етилацетат (10:3)].
2- [ (R) - (2-амино-1 -пропил) амино] бензотиазол трихидрохлорид (0,065 g, 70%), т.т. 226-226°С се получава след това чрез хидролиза в смес от 6N хлороводородна киселина и етилацетат (2 ml), по начина, описан в пример 1. Този 2-[(R)-(2-амино-1-пропил) амино] бензотиазол трихидрохлорид (0,06 g, 0,19 mmol) взаимодейства с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-
3-П-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (0,127 g, 1,2 mmol) и пречистеният 2',3',5'-триО-ацетил-N - [ (R) -1 - (2-бензотиазолил) амино-2пропил] -2-хлороаденозин се деацилира с натриев метоксид в метанол (за отстраняване на 2’ и 3'-ацетилните групи) и след това с етиламин в етанол. По този начин се получава съединението N- [ (R) -1 - (2-бензотиазолил) амино2-пропил] -2-хлороаденозин, посочено в заглавието, (0,027 g, 29%) във вид на пяна (след колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d6)A
1,25 (ЗН, d, -СНСН3), 3,52-3,70 (4H, m, H-5’a и Н-5’ь и -СН2-), 3,94 (1Н, q, Н-4), 4,12 (1Н^ q, Н-3), 4,52 (1Н, q, Н-2'), 4,53-4,62 (1Н, т, -СНСН}), 5,07 (1Н, t, 5'-ОН), 5,22, 5,48 (2Н, 2d, 2'- и 3'-ОН), 5,84 (1Н, d, Н-1’), 7,01, 7,22 (2Н, 2t, Аг-Н), 7,43-7,66 (2Н, 2d, Аг-Н), 8,14 (1Н, t, N-H), 8,41 (1Н, s, Н-8), 8,44 (1Н, d, N-Н). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 10,7 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Пример 30. N-[(R)-l-(2-6eH3OTHa3oanaсулфонил) -2-пропил] -2-хлороаденозин
2- [ (R) -2- (\'-трет.бутилокс)1карбониламино)-1-пропилсулфонил]-бензотиазол се поI л лучава при окисляване на 2-[(к1-2-(.Х-трет.бутилоксикарбониламино» -1 -пропилтио]бензотиазол (вж.пример 5) (0,55 g, 1,7 mmob с Оксон и с помощта на монтморилонит. Получава се смес от сулфонилни и сулфонилни производ- 5 ни и 2-[(Ю-2-(М-трет.бутилоксикарбониламино) -1 -пропилсулфонил] бензотиазолът се изолира чрез колонна хроматография. Отстраняването на защитните групи се извършва при познатите условия с хлороводород в етилацетат. 10 Полученият 2- [ (R) -2-аминопропил-1 -пропилсулфонил] бензотиазол хидрохлорид (0,088 g, 0,4 mmol) взаимодейства с 9-(2,3,5-три-0-ацетил-3-О-рибофуранозил)-2,6-дихлоро-9Н-пурин (0,18 g, 0,4 mmol) и след това пречисте- 15 ният 2',3',5'-три-0-ацетил-М-[(Р)-1-(2-бензотиазолил)сулфонил-2-пропил]-2-хлороаденозин се деацилира с натриев метоксид в метанол. По този начин се получава съединението N[ (R) -1 - (2-бензотиазолил) сулфонил-2-пропил] - 20 2-хлороаденозин, посочено в заглавието, във вид на пяна (след колонна хроматография). '11 NMR (DMSO-d6)A 1,83 (ЗН, d, -СНСН3), 3,553,66 (2Н, ABX, Н-5’, и Н-5'ь), 3,96 (1Н, q, Н4'), 4,17 (1Н, q, Н-3'), 4,59 (1Н, q, Н-2'), 5,08 25 (1Н, t, 5'-ОН), 5,24, 5,68 (2Н, 2d, 2'- и 3'ОН), 5,95 (1Н, d, Н-Г), 7,34, 7,47 (2Н, 2t, АгН), 7,84, 8,01 (2Н, 2d, Аг-Н), 8,14 (1Н, t, NН), 8,71 <1Н, s, Н-8). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 13,5 min 30 [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Пример 31. 5'-0-ацетил-2-хлоро-М-[^)1 - (6-етокси-2-бензотиазолил) тио-2-пропил] аденозин 35
При частично деацилиране на пречистения 2’,3',5'-три-0-ацетил-2-хлоро-М [(R)-l-(6етокси-2-бензотиазолил)тио-2-пропил] -аденозин (описан в пример 10), като се използва натриев метоксид в метанол се получава съ- 40 единението 5'-0-aqenui-N - [ (R) -1 - (6-етокси-2бензотиазолил)тио-2-пропил] -2-хлороаденозин (0,070 g, 18%), посочено в заглавието, във вид на пяна (след колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d6)A 1,34-1,41 (6Н, m, -СН2СН3 и - 45 СНСН3), 2,03 (ЗН, s, -СОСН3), 4,60 (1Н, q, Н-2'), 4,68 (1Н, т, -СНСН3), 5,42, 5,62 (2Н, 2d, 2'- и 3'-ОН), 5,86 (1Н, d, Н-Г), 7,04 (1Н, dd, Аг-Н), 7,57, 7,72 (2Н, 2d, Аг-Н), 8,38 (1Н, s, Н-8), 8,52 (1Н, d, N-Н). Време на задържа- 50 не при високоефективна течна хроматография:
25,6 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].
Елементен анализ за C,,H„C!N6k0 8,.
О,5Н2О С7Н|4: Изчислено: С 48,9; Н 5,0; N 13,5.
Намерено: С 48,7; Н 4,9; N 13,4%.
Пример 32. 5’-0-ацетил-2-хлоро-Н-\(R)-l - [5-фенил-(1,2,4-триазол-3-ил]тио-2пропил\аденозин
След частично деацилиране на пречистения 2',3',5'-три-0-ацетил-2-хлоро-Н-\ (R) -1 [5-фенил- (1,2,4-триазол-З-ил] тио-2-пропил\ аденозин (описан в пример 27) при използване на натриев метоксид в метанол се получава съединението 5'-0-ацетил-2-хлоро-Х-\^)1 - [5-фенил- (1,2,4-триазол-З-ил] тио-2-пропил\аденозин (0,035 g, 8%), посочено в заглавието, във вид на пяна (след колонна хроматография). Ή NMR (DMSO-d6)A 1,34 (ЗН, d, -СНСН3), 2,02 (ЗН, s, -СОСН3), 4,534,68 (2Н, q, Н-2' и -СНСН3), 5,40, 5,61 (2Н, 2d, 2'- и 3'-ОН), 5,86 (1Н, d, Н-Г), 7,38, 8,01 (5Н, Зт, Аг-Н), 8,37 (1Н, s, Н-2). Време на задържане при високоефективна течна хроматография: 16,9 min [градиентно елуиране с 20 до 80% ацетонитрил/вода (съдържаща 0,1% TFA)].

Claims (18)

1. Съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол където X е халоген, амино, трифлуорометил, Cj 6-алкил, С, 6-алкокси, С] 6-алкилтио, циано, С16-алкиламино или ди-С, 6-алкиламино, R1 е водород, С, 6-алкил с права или разклонена въглеродна верига или трифлуорометил, R4 е водород или С, 6-алкил с права или разклонена въглеродна верига, или R' и R4 образуват заедно циклобутилов, циклопентилов или циклохексилов пръстен, Y е 0, S, SO2, N-Н или N-алкил, R5 е група с формула XI и
XII
R
XI XII където A e -ΝΗ-, -0- или -S-, В е -СНили -Ν-, С е -СН- или -Ν-, които могат да бъдат заместени в даден случай с R*, който означава водород, фенил, С| 6-алкил, трифлуорометил, амино, хидрокси, С, ^-алкокси, циано или халоген, R6 е водород, бензоил или См-алканоил и R7 е водород, бензоил или С| 6-алканоил.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R5 е група с формула XI.
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R5 е група с формула XII.
4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че В е -Ν-.
5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А е -S-.
6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А е -S- и X е халоген.
7. Съединение съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че Υ е -S-, R6 е водород и R7 е водород.
8. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че X е CI.
9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е избрано от:
2-xnopo-N- [ (R) -1 - (2-тиазолил) тио-2пропил]аденозин;
2-хлоро-Ь1- [ (R) -1 - (1 - метил-2-имидазолил)тио-2-пропил]аденозин;
2-хлоро-1Ч-\Щ)-1-[5-метил-(1,3,4-тиадиазол-2-ил] тио-2-пропил\аденозин;
Ν- [ (R) -1 - (2-бензоксазолил) тио-2-пропил] -2-хлороаденозин;
Ν- [ (R) -1 - (2-бензотиазолил) тио-2-пропил]-2-хлороаденозин;
N - [ (S) -1 - (2-бензотиазолил) тио-2-пропил] -2-хлороаденозин;
Ν- [ (R) -1 - (2-бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-бромоаденозин;
Ν- [(R) -1- (2-бензотиазолйл)тио-2-пропил]-2-метиладенозин;
Ν- [(R) -1 - (2-бензотиазолил) тио-2-пропил]-2-метилтиоаденозин;
Ν-[(R)-l- (2-бензотиазолил)тио-2-про пил] -2- (диметиламино)-аденозин;
N- [(И)-1-(2-бензотиазолил)тио-2-пропил] -2- (етиламино) -аденозин;
2-aMHHO-N- [ (R) -1 - (2-бензотиазолил)тио-2-пропил]аденозин;
N- [ (R) -1 - (2-бензотиазолил) тио-2-пропил] -2-флуороаденозин;
N- [ (S) -1 - (2-бензотиазолил) тио-1 -пропил] -2-хлороаденозин;
N-[(R) -1-(2-бензотиазолил)тио-2-бутил] -2-хлороаденозин;
N-[(R) -1-(2-бензотиазолил)тио-3-метил-2-бутил]-2-хлороаденозин;
N- [3- (2-бензотиазолил) тио-1,1,1 -трифлуоро-2-пропил] -2-хлороаденозин;
транс-М-\2- [ (2-бензотиазолил) тио\циклопентил] -2-хлороаденозин;
цис-N- [2- [ (2-бензотиазолил) тио] циклопентил]-2-хлороаденозин;
N- [ (R) -1 - (6-амино-2-бензотиазолил) тио-2-пропил] -2-хлороаденозин;
2-хлоро-М- [ (R) -1 - (6-етокси-2-бензотиазолил)тио-2-пропил] -аденозин;
2-хл opo-N- [ (R) -1 - (5-хлоро- 2-бензотиазолил)тио-2-пропил] -аденозин;
2-хлоро-И- [ (R) -1 - (2-тиенил) тио-2-пропил]аденозин;
2-хлоро-1Ч- ((R) -1 - (4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)тио-2-пропил] -аденозин;
N- [ (R) -1 - (2-бензимидазолил) тио-2-пропил]-2-хлороаденозин;
2-xaopo-N - [ (R) -1 - (4-фенил-2-тиазолил) тио-2-пропил] аденозин;
2-xaopo-N-\ (R) -1 - [5-фенил-1,2,4-триазол-3-ил)тио-2-пропил] \-аденозин;
N- [2-бензотиазолил) тио-1-етил] -2-хлороаденозин;
N- [ (R) -1 - (2-бензотиазолил) амино-2пропил] -2-хлороаденозин;
N- [ (R) -1-(2-бензотиазолил)сулфонил-2пропил] -2-хлороаденозин;
5'-0-ацетил-2-хлоро-1Ч- [ (R) -1 - (6-етокси-2-бензотиазолил) тио-2-пропил ] аденозин;
5'-0-ацетил-2-хлоро-М-\ (R) -1 - [5-фенил-(1,2,4-триазол-З-ил)] -тио-2-пропил\аденозин;
[ 1S,транс] -N- [2- [ (2-бензотиазолил) тио] циклобутил] -2-хлороаденозин;
[1R,транс] -N- [2- [ (2-бензотиазолил) тио] циклобутил] -2-хлороаденозин;
[1S,uhc] -N- [2-[(2-бензотиазолил) тио] циклобутил] -2-хлороаденозин;
[ 1 R,unc] -Ν - [2- [ (2-бензотиазолил) тио] циклобутилил]-2-хлороаденозин;
[ 1S,транс] -Ν- [2- [ (2-бензотиазолил) тио] циклохексил]-2-хлороаденозин;
[1R,транс] -Ν- [2- [ (2-бензотиазолил) тио] циклохексил] -2-хлороаденозин;
[lS,pnc] -N- [2-[(2-бензотиазолил) тио] циклохексил] -2-хлороаденозин;
[ 1 Я,цис] -N- [2- [ (2-бензотиазолил) тио] циклохексил] -2-хлороаденозин;
N-[(R) -1-(2-бензотиазолил)тио-2-пропил]-2-метоксиаденозин;
N- [ (R) -1- (2-бензотиазолил)окси-2-пропил] -2-хлороаденозин или
2-хлоро->1- [ (R) -1 - (6-хидрокси-2-бензотиазолил) тио-1-пропил]-аденозин или техни фармацевтично приемливи соли.
10. Метод за получаване на съединение с формула I, характеризиращ се с това, че:
а) съединение с формула II в която X има посочените по-горе значения, L е отцепваща се група и R1 и R3 са еднакви или различни и означават водород, бензоил- или С^-алканоил-, взаимодейства с аминопроизводно с обща формула III г
в която R1, R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула I, в която R6 и R’ са еднакви или различни и означават водород, бензоил- или С16-алканоил.; или
Ь) съединение с формула 11 в която X има посочените по-горе значения, L е отцепваща се група и R2 и R3 са еднакви или различни и означават водород, бензоил-, ρ-толуил-, С|6-алканоил-, триметилсилил или трет.бутилдиметилсилил взаимодейства с аминопроизводно с обща формула III
HN в която R1, R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе, до получаване на съединение с формула IV в която X, R‘, R2, R3, R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе, и полученото съединение с формула IV взаимодейства с подходящ реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получаване на съединение с формула I, в която R6 и R7 означават водород; или
с) съединение с формула V в която L, R', R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе, и R2 и R3 са еднакви или различни и означават независимо един от друг водород, бензоил- или С( 6-алканоил- взаимодейства с нуклеофилен реагент с формула Н, в която X е С16-алкиламино, С16-диалкиламино или С] 6-алкокси до получаване на съединение съгласно изобретението; или
d) съединение с формула V в която L, R1, R2, R3, R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе взаимодейства с нуклеофилен реагент с формула Н, в която X е Cj 6-алкиламино или С| 6-алкокси до получаване на съединение с формула IV в която R', R2, R4, R4 и R5 имат значе нията, посочени по-горе и X е С| 6-алкиламино или С16-алкокси и полученото съединение с формула IV взаимодейства с подходящ реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула I, в която R6 и R7 означават водород; или
е) съединение с формула VI
HN R
I в която Y, R1, R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе, и R2 и R3 са водород, бензоил- или С16-алканоил- взаимодейства с диазотиращ реагент, като 3-метилбутилнитрит, до получаване на междинен диазопродукт, който след това може да взаимодейства с хлороформ, тетрахлоретан, триметилсилилхлорид, бромоформ или флуороборна киселина, при което се вкарва X-групата в съединението съгласно изобретението; или
f) съединение с формула VI в което R2 и R3 имат посочените по-горе значения и В е групата
HN fA в която Y, R\ R4 и R' имат значенията, посочени по-горе, взаимодейства с диазотиращ реагент, като 3-мстилбутилнитрит до получаване на съединение с формула IV в която X, R1, R2, R3, R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе, и полученото съединение с формула IV взаимодейства с подходящ реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула I, в която R6 и R7 означават водород; или
g) съединение с формула VI в която В е отцепващата се група L, която има значенията, посочени по-горе, и R2 и R3 са водород, бензоил- или С, 6-алканоил-взаимодейства с диазотиращ реагент, като 3-метилбутилнитрит, до получаване на междинен диазопродукт, който след това може да взаимодейства с хлороформ, тетрахлороетан, триметилсилилхлорид, бромоформ или флуороборна киселина, при което се вкарва Х-групата до получаване на съединение с формула II в която X, L, R2 и R’ имат посочените по-горе значения и съединение с формула II взаимодейства с аминопроизводно с обща формула III в която R1, R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе, до получаване на съединение съгласно изобретението; или
h) съединение с формула VI в която В е отцепващата се група L, която има значенията, посочени по-горе, и R2 и R3 имат посочените по-горе значения взаимодейства с диазотиращ реагент, като 3-метилбутилнитрит, до получаване на междинен диазопродукт, който след това може да взаимодейства с хлороформ, тетрахлоретан, триметилсилилхлорид, бромоформ или флуороборна киселина, при което се вкарва Х-групата до получаване на съединение с формула II rf-o* b-rf в която X, L, R2 и R3 имат посочените по-горе значения и съединение с формула II взаимодейства с аминопроизводно с обща формула III в която R1, R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе, до получаване на съединение с формула IV в която X, R1, R2, R3, R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе, и полученото съединение с формула IV взаимодейства с подходящ реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула I, в която R6 и R7 означават водород; или
i) съединение с формула II в която X има посочените по-горе значения, L е отцепваща се група и R2 и R3 са еднакви или различни и означават бензоилили С| 6-алканоил взаимодейства с аминопроизводно с обща формула III
HN R'* в която R1, R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе, до получаване на съединение в която X, R', R2, R·’. R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе, и полученото съединение с формула IV взаимодейства с реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула 1, в която R6 означава бензоил или С16-алканоил; или
j) съединение с формула V в която L, R1, R4 и R5 имат значенията посочени по-горе, и R2 и R3 са еднакви или различни и означават независимо един от друг бензоил- или С^-алканоил- взаимодейства с нуклеофилен реагент с формула Н, където X е С16-алкиламино или С16-алкокси до получаване на съединение с формула IV в която R1, R2, R3, R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе, и X е С16-алкиламино или С16-алкокси и полученото съединение с формула IV взаимодейства с реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула I, в която R6 означава бензоилили С16-алканоил-; или
к) съединение с формула VI в което R2 и R3 са еднакви или различни и означават бензоил или С, .-алканоил и В е 1-о групата
HN R4 в която Y, R1, R4 и RJ имат значенията, посочени по-горе, взаимодейства с диазотиращ реагент, като 3-метилбутилнитрит до получаване на съединение с формула IV в която X, R1, R2, R3, R4 и R3 имат значенията, посочени по-горе, и полученото съединение с формула IV взаимодейства с реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула I, в която R6 означава бензоил- или С16-алканоил; или
1) съединение с формула VI в която В е отцепващата се група L, която има значенията, посочени по-горе, и R2 и R3 са еднакви или различни и означават бензоил- или С| 6-алканоил- взаимодейства с диазотиращ реагент, като 3-метилбутилнитрит, до получаване на междинен продукт, който след това може да взаимодейства с хлороформ, тетрахлороетан, триметилсилилхлорид, бромоформ или флуороборна киселина, при което се вкарва Х-група до получаване на съединение с формула II f&F b-F?
в която X, L, R2 и R3 имат посочените по-горе значения и съединение с формула II взаимодейства с аминопроизводно с обща формула III в която R1, R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе, до получаване на съединение с формула IV в която X, R‘, R2, R3, R4 и R5 имат значенията, посочени по-горе и полученото съединение с формула IV взаимодейства с реагент за отцепване на защитните групи, като метанолен разтвор на амоняк, алкалометален карбонат в алкохол или тетраалкиламониев флуорид, до получаване на съединение съгласно изобретението с формула I, в която R6 означава бензоил или С, -алканоил.
11. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив носител.
12. Фармацевтичен състав, подходящ за използване при лечение на заболявания на централната нервна система, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив носител.
13. Фармацевтичен състав съгласно претенции 11 или 12, характеризиращ се с това, че представлява единична форма за орално приемане, съдържаща около 1 до 200 mg от активното вещество.
14. Метод за лечение на заболяване на централната нервна система при хора, нуждаещи се от такова лечение, характеризиращ се с това, че на човека се прилага такова количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за облекчаване на болестта.
15. Метод за лечение на заболяване на
5 централната нервна система при хора, нуждаещи се от такова лечение, характеризиращ се с това, че на този човек се прилага такова количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за облекчаване на бо10 лестта, под формата на фармацевтичен състав, в който съединението е в смес с фармацевтично приемлив носител или разредител.
16. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за
15 облекчаване на заболявания на централната нервна система, лечими чрез третиране на аденозиновите рецептори.
17. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за
20 лечение на заболявания на кардиоваскуларната система.
Експерт:О.Накова Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Γ. М. Димитров 52-Б Редактор: Р.Николова Пор. № 38870 Тираж: 40 MB
BG99741A 1992-12-23 1995-06-22 Пуринови производни BG61607B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK921552A DK155292D0 (da) 1992-12-23 1992-12-23 Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
PCT/DK1993/000434 WO1994014832A1 (en) 1992-12-23 1993-12-21 Purine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99741A BG99741A (bg) 1996-04-30
BG61607B1 true BG61607B1 (bg) 1998-01-30

Family

ID=8105999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99741A BG61607B1 (bg) 1992-12-23 1995-06-22 Пуринови производни

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5484774A (bg)
EP (1) EP0675896A1 (bg)
JP (1) JPH08504777A (bg)
KR (1) KR960700260A (bg)
AU (1) AU690532B2 (bg)
BG (1) BG61607B1 (bg)
CA (1) CA2152341A1 (bg)
CZ (1) CZ164295A3 (bg)
DK (1) DK155292D0 (bg)
FI (1) FI953127A (bg)
HU (1) HUT72409A (bg)
IL (1) IL108119A0 (bg)
NO (1) NO952508L (bg)
NZ (1) NZ259323A (bg)
PL (1) PL175029B1 (bg)
SK (1) SK82695A3 (bg)
WO (1) WO1994014832A1 (bg)
ZA (1) ZA939663B (bg)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5683989A (en) * 1993-12-17 1997-11-04 Novo Nordisk A/S Treatment of ischemias by administration of 2,N6 -substituted adenosines
AU2603197A (en) 1996-04-10 1997-10-29 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Use of an a1 adenosine receptor agonist to treat cerebral ischaemia
GB9610031D0 (en) * 1996-05-14 1996-07-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6110902A (en) * 1997-06-23 2000-08-29 Moehler; Hanns Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
JP2001163854A (ja) * 1999-09-28 2001-06-19 Nippon Nohyaku Co Ltd チオアルキルアミン誘導体及びその製造方法
US7342003B2 (en) * 2001-10-25 2008-03-11 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Synthesis of 2-aralkyloxyadenosines, 2-alkoxyadenosines, and their analogs
JP4956802B2 (ja) * 2003-09-10 2012-06-20 独立行政法人理化学研究所 非天然型塩基を有するヌクレオシド又はヌクレオチド及びその利用
WO2005033121A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Synthesis of 2-aralkyloxyadenosines, 2-alkoxyadenosines, and their analogs
CN101041638B (zh) * 2007-04-29 2010-05-26 浙江工业大学 含咪唑硫醚结构的手性胺及其制备方法与应用
CN101041637B (zh) * 2007-04-29 2010-06-09 浙江工业大学 含咪唑硫醚结构的手性胺质子酸盐及其制备方法与应用
CN105273026B (zh) * 2014-07-22 2018-11-06 上海医药工业研究院 一种药物中间体及其制备方法和应用
CN105273025B (zh) * 2014-07-22 2019-07-26 上海医药工业研究院 一种制备坎格雷洛的中间体及其制备方法和应用
CN105273027B (zh) * 2014-07-22 2018-11-06 上海医药工业研究院 坎格雷洛中间体及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788958A (fr) * 1971-09-18 1973-03-19 Schering Ag Derives d'adenosine et leur procede de preparation
ATE50777T1 (de) * 1984-04-18 1990-03-15 Whitby Research Inc Cardio-vasodilatatore n-6-substituierte adenosine.
CA2028002A1 (en) * 1989-10-19 1991-04-20 Daniel P. Becker Method of treating gastrointestinal motility disorders
US5055569A (en) * 1989-10-19 1991-10-08 G. D. Searle & Co. N-(6)-substituted adenosine compounds
AU654507B2 (en) * 1990-09-25 1994-11-10 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
HUT61567A (en) * 1990-12-07 1993-01-28 Sandoz Ag Process for producing new pharmaceutical compositions comprising 2'-o-alkyladenosine derivatives and for producing 6-cyclohexyl-2'-o-methyladenosinehydrate
DK62692D0 (bg) * 1992-05-14 1992-05-14 Novo Nordisk As
WO1994002497A1 (en) * 1992-07-15 1994-02-03 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Sulfo-derivatives of adenosine

Also Published As

Publication number Publication date
PL175029B1 (pl) 1998-10-30
FI953127A (fi) 1995-08-21
FI953127A0 (fi) 1995-06-22
AU5809394A (en) 1994-07-19
NO952508L (no) 1995-08-22
WO1994014832A1 (en) 1994-07-07
ZA939663B (en) 1995-06-23
BG99741A (bg) 1996-04-30
IL108119A0 (en) 1994-04-12
KR960700260A (ko) 1996-01-19
NZ259323A (en) 1996-06-25
AU690532B2 (en) 1998-04-30
CA2152341A1 (en) 1994-07-07
JPH08504777A (ja) 1996-05-21
CZ164295A3 (en) 1996-01-17
EP0675896A1 (en) 1995-10-11
NO952508D0 (no) 1995-06-22
SK82695A3 (en) 1996-04-03
US5484774A (en) 1996-01-16
DK155292D0 (da) 1992-12-23
PL309610A1 (en) 1995-10-30
HUT72409A (en) 1996-04-29
HU9501856D0 (en) 1995-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5589467A (en) 2,5&#39;,N6-trisubstituted adenosine derivatives
KR100347218B1 (ko) N-옥시카보닐치환된5&#39;-데옥시-5-플루오로사이티딘
US5578582A (en) Methods of treating ischemia with C2, N6 -disubstituted adenosine derivatives
BG61607B1 (bg) Пуринови производни
CA2819620A1 (en) Modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof
US6559313B2 (en) Compounds having antihypertensive, cardioprotective anti-ischemic and antilipolytic properties
CN109906083B (zh) 含有腺苷衍生物的药物组合物
CA2113546A1 (en) Novel adenosine derivatives
US5683989A (en) Treatment of ischemias by administration of 2,N6 -substituted adenosines
WO1998016539A1 (en) Novel therapeutically active adenosine derivatives
US6306847B1 (en) Condensed purine derivatives
Knutsen et al. C2, N 6-disubstituted adenosine derivatives
US5672588A (en) Purine derivatives
Pl MEDICINAL CHEMISTRY OF THE HUMAN ADENOSINE A