JPH08501530A - カリエスを予防および治療するための製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 プロトン供与体ならびに溶解または易溶性カルシウムおよび溶解または易溶性リン酸塩が存在する、チューインガム、チューイングボンボン、しゃぶりボンボン、歯磨き剤、含漱水、口腔スプレーその他の形の、カリエスを予防および治療するための製剤を提案する。

Description

【発明の詳細な説明】 カリエスを予防および治療するための製剤 本発明は、チューインガム、チューイングボンボン、しゃぶりボンボン、歯磨 き剤、含漱剤、口腔スプレー等の形の、カリエスを予防および治療するための製 剤に関する。 カリエスにおいては歯痛および時折その下方に存在する象牙質の点状破壊によ って病変が生じる。歯を保持するための準備手段は、差当り歯のエナメルおよび 象牙質の損傷した範囲を穿孔器を用いて除去して窩洞を形成する。消毒後、残屑 、殺菌の侵入を阻止するために、アマルガム、プラスチック、セメント、金等の 形の特定の材料を入れることによって窩洞の填塞を行なう。最後に、窩洞が新し く生じるのを抑制するために、充填材料の表面、殊に移行帯の表面を研摩する。 先行技術から公知の方法は費用がかかり、かつ事情によっては数回の医師の往 診を必要とすることが不利であるとみなされる。 本発明に課題は適用の際に口腔内ないしは直接歯において最適の状態を形成す る再石灰化用製剤の提供である。 この課題の解決のために、プロトン供与体ならびに溶解または易溶性カルシウ ムおよび溶解または易溶性 リン酸塩が存在することを提案する、製剤は、たとえばしゃぶりボンボンまたは チューイングボンボンまたはチューインガムの形で経口的に適用される。歯磨き 、含漱剤、口腔スプレーまたは日常の歯および口腔衛生のための他の製剤も賦形 剤として挙げられる。 本発明は、カリエス生成の過程は可逆変化しうるという認識から出発する。実 験的検査ならびに数学的拡散反応モデルにより、非定常の周辺条件が歯における ミネラル交換過程にとりとくに重要であることが判明した：溶解したミネラル（ 主としてカルシウムおよび酸塩）の適切に変わる濃度および病変の周りの口腔環 境内のｐＨ値ならびにフッ化物のような補助物質は、病変の完全かつ深い再石灰 化を可能にする。同じ過程はミネラルで歯牙硬物質を予防的に飽和する際に重要 な役割を演じる。 記載の石灰化過程は、本質的に、溶解した相からのミネラルの析出速度、その つどのｐＨ値における飽和濃度または種々の溶解した成分の拡散定数のような物 理化学的量によって定まる。これらのパラメーターならびに支持体表面、つまり エナメルにおける活性表面は、析出するミネラルの量、種類および構造に対して 影響を及ぼす。 差当り試験管内で観察されたこれらの過程は生体内でも機能を発揮する。 カリエスの予防または治療法の発展のためにこれら の認識の使用は本質的に、口腔内ないしは直接に歯において最適状態を形成する 可能性によって定まる。このためには、酸性範囲内にある、再石灰化に最適の条 件の形成も数えられる。プロトン供与体の添加は、（差当り中性状態から出発す る）低いｐＨ値を形成するのに役立つ。このときにはじめて、Ｃａ化合物および リン酸塩化合物の解離が行なわれる。 しゃぶりボンボンに対しては、基剤として糖またはキシリット、ソルビットま たはイソマルトのような糖交換物質が使用される。さらに、基剤として糖交換物 質および／またはゼラチンおよび／またはアラビヤゴムおよび／またはチューイ ンガムが挙げられる。 適用のための処方を形成する場合にはリン酸塩残分の緩衝作用ならびに唾液の 緩衝作用を考慮しなければならない。唾液の排泄量も組成に対する重要な観点で ある、つまり供給される薬剤は唾液により希釈され、呑み込まれる。この割合は 適用形（しゃぶりボンボン、チューイングボンボン、歯磨き剤・・・）により強く 影響される。制御された再石灰化に必要な出発ｐＨ＝４〜４．５では、リン酸塩 の一部はＨ₂ＰＯ₄イオンとして、つまり単純に解離して溶解している。リン酸塩 に結合している未解離プロトンを、付加的に添加しなければならない。これは、 たとえばクエン酸塩または菓子類製造において芳香付けのために使用される他の 酸（たとえば乳酸、リンゴ酸、酒石酸、一般的に果実 酸）の形で行なうことができる。ルルシウム供与体として塩化カルシウムの使用 も考えられる。 器具からの物質の排泄を遅延させ、それで濃度プロフィルを制御するために、 器具、殊に歯磨き剤、含漱剤および口腔スプレーに、一方でカルシウムおよび／ またはリン酸塩を大量に物理的に結合し、他方でそれ自体歯表面および／または 口腔粘膜に吸着される物質を加えることができる。かかる物質は、たいてい有機 質かつ双極性であって、カリエスの治療において、たとえばアミンフッ化物のよ うなフッ化物賦形剤として使用される。クロルヘキシジン−ジ−グルコネートお よび第四級アンモニウム塩基の部類からの物質も、類似の目的に、たとえば消毒 作用の延長のために使用される（たとえばクロルヘキシジンおよびベンゾオクソ ニウムクロリド）。 また、歯および粘膜に付着してカルシウムおよびリン酸塩を、吸着して含有す ることのできる高い粘度を有する添加物も、排泄を延長するために挙げられる。 自然は、このような物質をたとえば歯垢中細胞外多糖類の形で形成する。それに よれば、かかる添加物はポリグルカンの部類からの物質であってもよい。 酸性環境中ではＣａＰＯ₄はしばしば固形またはエネルギー的に有利な形で、 ヒドロキシルアパタイトの形では沈殿しない。それ故処方に、固形ヒドロキシア パタイト形成に触媒として作用しかつ分別析出をさけ る随伴物に追加することができる。かかる物質としては、たとえばフッ化物が公 知である。 実施形は、製剤の組成については適用形により異なる処方が生じることを示す ： ａ）口腔内で５〜８minの平均滞留時間を有するしゃぶりボンボンまたチューイ ングボンボンについては、上述した機構を、分泌唾液を考慮して下記組成によっ て実現することができる。この場合、溶液を呑込むことによる鉱物質成分の不断 の損失も考慮されている： ボンボン基剤１ｋｇあたりカルシウムないしはカルシウム化合物２００〜８０ ０ｍモル、とくに３００−６００ｍモル、殊に４００〜５００ｍモルを添加しな ければならないが、これはカルシウム（−化合物）約０．９〜３．６重量％ない しは１．３５〜２．７重量％ないしは１．８〜２．２５重量％に相当する。唾液 中に存在する高いリン酸塩含量（リン酸塩イオン含量）のため、記載した器具に よるリン酸塩（−イオン）の供給は、５０〜４００ｍモル、殊に１００〜３００ ｍモルに制限することができる。これは、重量％で表わせばＰＯ₄ ０．４７〜３ ．３７％ないしは０．９４〜２．８２％である。酸性化に必要なプロトンの一部 は、リン酸（−イオン）により緩衝される。これにより、ならびに種々の果実酸 の不十分な解離により、口腔環境の酸性化のために失なわれる。酸の添加はこれ らの事情による。口腔環境の酸性化のためにはボンボ ン基剤１ｋｇあたりＨ^＋２９０ｍモルが必要である（この値は、口腔内で実施し た測定値に基づく）。上述の事情を考慮して、カルシウム供与体として果実酸カ ルシウム塩を使用する場合には、果実酸４００〜１５００ｍバルの必要含量が生 じる。三酸基性クエン酸に換算すれば、解離度にもよるが、クエン酸塩約２．８ 〜１１重量％の含量が生じる。固体ヒドロキシルアパタイト分離を促進するため にはボンボン１ｋｇあたりフッ化物０．７〜２．４ｍモルを含有すべきである。 ｂ）歯磨き剤としての適用には、唾液による希釈効果およびその緩衝能力を考慮 して、下記範囲内の処方を考慮しなければならない。： Ｃａ１６０〜６６０ｍモル、とくに２４０〜５００ｍモル、殊にＣａ３２０〜４ ００ｍモルおよび４０〜３３０ｍモル、とくにＰＯ₄８０〜２５０ｍモル。酸３ ００〜１２００ｍバルを必要とする。すべての数値は、歯磨き剤１ｋｇに関する 。 カルシウムおよびリン酸塩の一部は記載したように、吸着可能な賦形剤に加え ることもできる。 歯磨き剤としての適用形は、下記に記載するように、口腔内に均一に分配され 、非常に均一な状態を形成するという大きい利点を有する。この場合、賦形剤は 口腔内で本来の歯磨き剤の比較的短い滞留時間のためとくに重要になる。 ｃ）含漱剤中の濃度は、すすぐ際に受け入れられる比 較的大きい液体量のため、上記双方の処方の場合よりも低い。口腔内に歯エナメ ルの硬化に有利な条件を形成するために、含漱剤はたとえば次のような組成であ ってもよい： 含漱剤１ｋｇあたりＣａ５〜２２ｍモル、とくに８〜１６ｍモル、殊にＣａ１ ０〜１５ｍモルおよびＰＯ₄１〜１０ｍモル、殊に３〜８ｍモルならびに酸１０ 〜４０ｍバル。これらの数値は、適用あたり３０mlを有する使用状態の溶液に関 する。例ｂおよびｃにおける処方は、同様に少量のフッ化物添加によって補足す ることができる。これらの処方はすべて、口腔内に特定の時間、歯エナメルが低 下したｐＨ値において飽和溶液からの溶解した鉱物質で含浸される環境を形成す る。酸性ボンボンの消費または歯磨き剤または含漱剤中のカルシウムおよびリン 酸塩吸着性賦形剤の洗浄除去によって、表面における ｐＨ値の上昇およびエナ メルの表面とその内部の間の濃度低下が生じる。これより、外部環境の方向への プロトン、カルシウムイオンおよびリン酸塩イオンの拡散流が制約される。カル シウムイオンおよびリン酸塩イオンに比して大きいプロトンの易動性のため、エ ナメルの内部でｐＨ値の急速な再上昇が生じる。これによりカルシウムイオンお よびリン酸塩イオンはエナメル表面下に沈殿させられ、固体物質として分離する 。 図１は、多孔性ヒドロキシルアパタイト試料中の物 質（＝ミネラル）成長の測定を示す。かかる試料は、脱灰および再石灰化に関し 、周知のように主としてこの材料からなる歯エナメルのように挙動する。試料は 口腔内での義歯に担持し、１日に３回口腔衛生の間（５min）、カルシウムおよ びリン酸塩の飽和溶液（ｐＨ＝４．５）中に入れた。 対照として、第２の実験経過で同じ試料をそのつど蒸留水に入れ、第３の実験 経過で再び酸性のリン酸カルシウム溶液に入れた。図表の点はそれぞれ実験開始 時、酸性のリン酸Ｃａ溶液使用の１日後、蒸留水使用の１日後、再び酸性のリン 酸 Ｃａ溶液使用の１日後の試料の重量を示す。 明らかに、再石灰化溶液を用いる双方の実験経過後、そのつど１．４ｍｇのミ ネラル成長が記録でき、蒸留水を用いる実験経過は１ｍｇのミネラル損失を生じ た。 たとえば Ｃａ０．４４モル／ｋｇ及びＰＯ₄０．２７モル／ｋｇを有するボ ンボンをしゃぶる場合、頬袋中のクエン酸３．５％の酸含量において、図２に示 した時間によるｐＨプロフィルが生じる。ボンボンを口腔内に入れた後、唾液中 のｐＨ値は１min以内にｐＨ４に低下する。ボンボンの直方体状の形状に基づき 、その表面の溶解は時間的に大体において一定であるので、時間あたり常に等量 の酸が分離する。これにより、約ｐＨ４において水平域（Plateau）が生じる。 ボ ンボンの溶解ないしは取出した後、臼歯範囲の唾液中のｐＨ値は唾液排泄により ３．２min内に再び上昇する。より高いｐＨ水平域を有する相応する曲線は、他 の酸含量を用いて得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 9/68 9455−4Ｃ 31/19 ＡＤＤ 9455−4Ｃ 33/42 9454−4Ｃ 47/26 Ｚ 7433−4Ｃ 47/36 Ｂ 7433−4Ｃ 47/42 Ｂ 7433−4Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． チューインガム、チューイングボンボン、しゃぶりボンボン、歯磨き剤、 含漱剤、口腔洗浄スプレー等の形の、カリエスの予防および治療用製剤において 、プロトン供与体ならびに溶解または易溶性カルシウムおよび溶解または易溶性 リン酸塩が存在することを特徴とするカリエスを予防および治療するための製剤 。 ２． 基剤として糖または糖置換物質および／またはゼラチンおよび／またはア ラビヤゴムおよび／またはチューイング剤が含有されていることを特徴とする請 求項１記載の製剤。 ３． プロトン供与体が有機酸、殊に菓子類の芳香付けのために使用される酸、 たとえばクエン酸、乳酸、果実酸、酒石酸またはそれらの混合物であることを特 徴とする請求項１または２記載の製剤。 ４．カルシウム化合物が果実酸のカルシウム塩であることを特徴とする請求項１ から３までのいずれか１項記載の製剤。 ５． 固体状態でカルシウムの含分が０．９〜３．６重量％、とくに１．３５〜 ２．７重量％、殊に１．８〜２．２５重量％であり、リン酸塩の含分が０．４７ 〜３．７３重量％、殊に０．９４〜２．８２重量％であり、ならびに固形物１ｋ ｇあたり果実酸４０ ０〜１５００ｍバルの量であることを特徴とする請求項１から４までのいずれか １項記載の製剤。 ６． 磨き剤では、カルシウム化合物１６０〜６６０ｍモル／ｋｇ、とくに２４ ０〜５００ｍモル／ｋｇ、殊に３２０〜４００ｍモル／ｋｇの含分が存在し、リ ン酸塩では４０〜３３０ｍモル／ｋｇ、とくに８０〜２５０ｍモル／ｋｇの含分 が存在し、酸含分は歯磨き剤１ｋｇあたり３００〜１２００ｍバルであることを 特徴とする請求項１から５までのいずれか１項記載の製剤。 ７． 漱剤では、カルシウムの含分は５〜２２ｍモル／ｋｇ、殊に、１０〜１５ ｍモル／ｋｇであり、リン酸塩の含分は１〜１０ｍモル／ｋｇ、殊に１〜１０ｍ モル／ｋｇ、とくに３〜８ｍモル／ｋｇであり、酸の含分は１０〜４０ｍバル／ ｋｇであることを特徴とする請求項１から６までのいずれか１項記載の製剤。 ８． 別析出分離を阻止する物質、殊にフッ化物を０．７〜２．４ｍモル／ｋｇ の濃度で含有することを特徴とする請求項１から７までのいずれか１項記載の製 剤。 ９． カルシウムおよび／またはリン酸塩を吸着する物質が添加されていること を特徴とする請求項１から８までのいずれか１項記載の製剤。 １０．吸着性物質がポリグルカンであることを特徴とす る請求項９記載の製剤。 １１．吸着性物質がムチンであることを特徴とする請求項９記載の製剤。 １２．吸着性物質が双極性であることを特徴とする請求項９記載の製剤。