MX2013009510A - Composicion dentifrica. - Google Patents

Abstract

Se describen un dentífrico, tal como pasta dental, que contiene quitosano o sal de adición de ácido farmaceuticamente aceptable del mismo con iones de fluoruro, para uso contra desmineralización dental erosiva, y kits que contienen quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo con iones de fluoruro, en donde uno de los dos agentes activos está compuesto en un dentífrico. El dentífrico en la forma de pasta dental puede comprender adicionalmente estaño disuelto, en particular iones de estaño. Las pastas dentales que contienen quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptables del mismo con iones de fluoruro se prueban en el tratamiento o prevención de la desmineralización dental erosiva provocada por acido cítrico.

Description

COMPOSICIÓN DENTÍFRICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente, invención se refiere al uso de dentífricos en el tratamiento o prevención de la desmineralización dental erosiva en medios ácidos, provocada por ácidos de alimentos o ácidos' endógenos : tal como jugo gástrico..

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Hay tres fuentes principales de ácidos, que pueden causar desmineralización dental. La primera fuente es los ácidos generados por bacterias bucales cariogénicas a partir de restos de comida. Estos ácidos son ácidos carboxílieos derivados de los carbohidratos de los restos de comida que se metabolizan por las bacterias bucales. Tales ácidos son más bien débiles, pero actúan por periodos prolongados en los dientes. La segunda 'fuente son los ácidos de alimentos exógenos que se : . presentan en los propios alimentos, en particular en frutas, jugos de frutas o en refrescos artificiales, o en aderezos para ensaladas. La tercera fuente son ácidos endógenos, en particular jugo . gástrico que contiene ácido clorhídrico, que puede entrar en contacto con los dientes al vomitar, tal como en pacientes con bulimia, .o en pacientes con enfermedad de reflujo. Estos dos últimos tipos de ácidos son- bastante fuertes pero actúan únicamente por tiempos cortos en los dientes. La desmineralización dental causada por los dos últimos tipos de ácidos se denomina "desmineralización dental erosiva" y no se relaciona a bacterias bucales cariogénicas . Ya que los refrescos que contienen ácido han disfrutado de una popularidad creciente entre consumidores en el tiempo pasado, el problema de desmineralización dental erosiva por ácidos de alimentos se ha vuelto más agudo, y un marcado porcentaje de la población en general está hoy en día afectada por ello. Similarmente, un número creciente de pacientes (principalmente mujeres) están sujetos a bulimia. La desmineralización dental erosiva no se nota por el sujeto que padece desde hace mucho tiempo, y la condición patológica ' es por lo tanto de forma frecuente únicamente diagnosticada en una etapa muy tardía. Ya que la desmineralización dental erosiva se considera irreversible (en. contraste con la desmineralización dental causada, por bacterias cariogénicas) es esencial que se prevenga que suceda en primer lugar, o si ya ha tenido lugar,, que se evité que siga adelante o que su progresión sea más lenta.

Los fluoruros se usan habitualment.e en productos de cuidado bucal tal como pastas de dientes, geles dentales o enjuagues bucales.. Se ha sabido durante mucho, tiempo que el ión de fluoruro, . opcionalmente en- combinación con' iones estannosos, tal como en la forma de fluoruro estannoso, es benéfico en prevenir la desmineralización dental erosiva.

El quitosano se ha usado o estudiado ocasionalmente en el cuidado bucal. La GB 2132889A describe productos de cuidado bucal que contienen derivados de quitina tal como quitosano, y describe que la quitina o el quitosano pueden actuar como una cura o profilaxis en caso de caries . dentales, periodontoclasia y halitosis, y que' en un dentífrico las sales de quitosano puede ocultar ' el sabor de una sílice abrasiva. La WO 02/17868A describe agentes de higiene oral y dental que contienen microcápsulas de quitosano, las microcápsulas que se carqan con un agente activo que' puede ser, entre otros,., fluoruro estannoso. Sus composiciones son las que tienen efecto protector contra caries, periodontosis y la placa, y tienen . efecto anti-inflamatorio . La WO 03/042251 A describe composiciones, tal como composiciones de cuidado bucal, que comprenden quitosano en la forma de fibras nano clasificadas y que también pueden contener una fuente de fluoruro. Estas composiciones se dice que mejoran la salud general de la encía y los dientes, son adecuadas para el tratamiento de halitosis y gingivitis, para reducir manchado de los dientes, para proporcionar beneficios anti-caries, anti-placa y anti-sarro,. para inhibir bacterias cariogénicas , y para inhibir sulfuro de hidrógeno y compuestos de organosulfuro odoríferos volátiles producidos por microorganismos salivares. Para el propio quitosano se establece que tiene capacidades de formación de película y amortiguación de pH. La . JP 2006/241 122A describe composiciones, que pueden ser composiciones de cuidado bucal, que comprenden glucosamina y/o oligosacárido de quitosano, y un constituyente de . promoción de remineralización que contiene una fuente de iones de flúor. La "remineralización" es en el caso de lesiones cariosas producidas por streptococcus . mutans.. La WO . 2008/121518A describe microcápsulas poliméricas, que . pueden ser preferiblemente microcápsulas dé quitosano, y que pueden ser usadas en dentífricos que pueden contener una fuente de fluoruro. Las cápsulas también contienen una sal de amonio cuaternario. Las composiciones se dice que son microbianas. Recientemente una pasta de dientes llamada "Chitodent" ha aparecido en el mercado alemán. De acuerdo a su anuncio esto contiene quitina, quitosano e iones de plata, pero está libre de fluoruro. Stamford Arnaud T et al. J Dent 38(2010)848-852 estudia. el efecto remineralizante de quitosano en muestras de dientes humanos que se: han desmineralizado con amortiguadores de acetato de pH: 4.0 y 4.8, que es un modelo para desmineralización relacionada con caries. Ganss C, Schlutér S. Quintessenz 61 (2010)1203-1210 discute agentes nuevos potenciales para la indicación de desmineralización dental erosiva y menciona quitosano pero establece que. "la prueba de la actividad no está hasta ahora disponible". En un cartel de Neutard et al., presentado en el 57 congreso de la Organización Europea para la Investigación de Caries (ORCA, Montpellier, France, . Julio 2010), se determinaron las actividades de algunas pastas de dientes que contienen fluoruro y algunas "pastas de dientes libres de fluoruro libre especial" (entre las cuales fue ' la Chitodent mencionada anteriormente) en la prevención de desmineralización dental erosiva. Los autores concluyeron que "las preparaciones libres de fluoruro no tienen ningún efecto significativo" y que "las formulaciones especiales no fueron superiores o aún menos efectivas comparadas con productos convencionales" .

La presente solicitud busca proporcionar nuevas vías de tratamiento y prevención contra la desmineralización- dental erosiva, causada por ácidos de alimentos fuertes o ácidos endógenos fuertes tal como jugo gástrico.

SUMARIO DE IA INVENCIÓN El conjunto de tareas se resuelve . or un dentífrico , que comprende quitosano o una sal. de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, iones de fluoruro y un abrasivo, para uso contra desmineralización dental erosiva, en donde el dentífrico es una pasta dental que comprende una fase líquida y que comprende estaño disuelto en la f e líquida.

Los objetos adicionales de la invención son: Un kit que comprende: a) Un dentífrico que comprende una combinación- de quitosano o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, iones de fluoruro y un abrasivo en donde el dentífrico es una pasta dental .que comprende una fase líquida y que comprende estaño disuelto en la fase líquida; y bl) un recipiente qué contiene el dentífrico y que lleva indicaciones legibles para e] humano revelando un l dentífrico es para usar contra desmineralización dental erosiva, o b2) un envase que contiene un recipiente, el recipiente comprende el dentífrico, y el envase, que lleva indicaciones legibles para el. humano revelando que el dentífrico es para usar contra la desmineralización dental erosiva, o b3) un envase que contiene un' recipiente y un folleto, el recipiente que comprende el dentífrico, y el folleto que lleva indicaciones legibles para el humano revelando que el dentífrico es para usar contra la desmino r.il ización d nt al erosiva .

Un método para la prevención de desmineralización dental erosiva o para el tratamiento de dientes afectados por la desmineralización dental erosiva en un sujeto que necesita de tal. prevención o tratamiento, que comprende poner los dientes del sujeto en contacto con un dent.i 1: i i ix> que vom\ ·?.·.(.·??· ?·.· quitosano o una-'..-sal - de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, iones de fluoruro y un abrasivo en donde el dentífrico es una pasta dental que comprende una fase liquida y que comprende . staño disuelto en la fase líquida.

Los artículos, de cuidado bucal que contienen iones de fluoruro como, un- agente contra desmineralización dental erosiva, y quitosano o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, como una - combinación, y además comprende, estaño disuelto, para la administración simultánea, separada ' o sucesi va en 1 ¿i prevonc i ui i o tratamiento de desmineralización dental erosiva, con las condiciones de que los artículos de cuidado bucal contienen un dentífrico que comprende un abrasivo y que ya sea los iones de fluoruro o el quitosano o sal de . adición' ácida farmacéuticamente aceptable del mismo están contenidos - en l dentífrico en donde el dentífrico, es una pasta dental que comprende una fase líquida y que comprende estaño disuelto en la fase líquida. . ..

Una pasta dental que comprende una fase líquida, . 200 hasta .2000 ppm, preferiblemente 1000 hasta .1800 ppm du .iones de fluoruro, 0.05 hasta 1% de quitósano . o una sal de adición ácida farmacéuticamenté aceptable . del mismo, 3000 hasta 4000 ppm de estaño disuelto en la fase liquida, 17 hasta 27% de glicerol, 17 hasta 27% de sorbitol y 0.3 hasta 1% de gluconato, todos, los % son con base en .la p.ist:a don .i 1 ; y ?.? o más abrasivos en. una cantidad total tal como para impartir la pasta dental en un valor PCR de al menos 50.

Las modalidades preferidas de todos estos objetos son como en las respectivas reivindicaciones dependientes y como se resume en lo sucesivo.

. Las áreas adicionales de aplicabilidad de la presente invención llegarán a' ser evidentes de la descripción detallada proporcionada en lo sucesivo. Se debe entender que la descripción detallada y ejemplos espécificos, mientras que indican la modalidad preferida de la invención, se r l^um- . para propósitos de ilustración únicamente y no se pretende que limiten el. alcance de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La siguiente descripción dé las modalidades preferidas es meramente ejemplar, en- naturaleza y no se piensa para limitar la invención, su aplicación, o usos.

La invención requiere, como un primer componente esencial, quitósano o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo. El quitosano puede ser derivado de. quitina que se origina por ejemplo, de las cáscaras de crustáceos marinos (por ejemplo, cangrejo, camarón, langostino, camarón antártico, langosta, cangrejo de rio, percebe, copépodo) , de insectos o de hongos. El quitosano preferiblemente pu';de tener un gr.vio ·1?> desacetilación (DDA) de 50% hasta 99%, más preferiblemente de 70% hasta 95% y aún más preferiblemente de 75% hasta 90%. El DDA (en porciento) de una muestra dé quitosano se puede obtener por titulación como se describe en el ejemplo 13. El quitosano está preferiblemente en una forma donde sus grupos amino desacetilados están protonados con un ácido farmacéuticamente aceptable, para formar una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del quitosano. El grado de protonación, esto es, la fracción molar de grupos amino desacetilados que son protonados, está preferiblemente en '<> 1 intervalo de 80%. mol hasta 99% mol, más preferiblemente en el intervalo de 90% mol hasta 95% mol. Como ácidos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formar la sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo se puede mencionar ácidos hidrohalogenados minerales, tal como ácidos clorhídricos o fluorhídricos; ácidos oxo minerales, tal como ácidos sulfúrico, fosfórico, o nítrico; o ácidos carboxílicos orgánicos. El quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo preferiblemente tiene un peso molecular promedio en el intervalo de 5,000 hasta 1,000,000 Daltones, más preferiblemente en él intervalo de 5,000' hasta. 500,000 Daltones, particularmente preferiblemente en el intervalo de 100,000 hasta .400, 000 Daltones. Este peso molecular promedio y la distribución de peso molecular se puede determinar de una manera conocida por cromatografía de. permeación de gel usando por ejemplo, oligómero de N-acetil-D-glucosamina y estándares' de tiempo de retención de pululano, o al usar un detector de dispersión de luz láser de múltiples ángulos ( ALLS) ...

Preferiblemente, el quitosano no se modifica además químicamente por grupos funcionales, adicionales ' tal como grupos laterales hidrófílicos o cargados, N-carboximetilo, N, N-dicarboximetilo, N-metileno fosfónico, N-metilo, N-monocarboxibutilo, . N, N-dicarboxibutilo, 5-metilpirrolidinona y N-trimetilo. Esto se refiere como un quitosano no modificado. .

La invención . requiere, como un. segundo componente esencial, iones de fluoruro. Los iones de fluoruro se pueden usar en la forma de cualquier fuente de ión de fluoruro habitualmente empleada- en composiciones de cuidado bucal, tal como fluoruro estannoso, fluoruro de sodio, fluoruro de ' amina o ácido fluorhídrico.

Los dos componentes esenciales se usan de acuerdo a la invención de tal forma que al menos uno de los dos e.°.t;.í contenido en un dentífrico que contiene un abrasivo. Como "dentífrico que contiene un abrasivo" se. entiende en particular pastas dentales y polvos dentales; por tal término se excluyen geles dentales, el último que está desprovisto de abrasivos.. Cuando el dentífrico es una pasta dental, preferiblemente tiene uno o más abrasivos de un tipo y en una cantidad total de manera que la pasta dental general tiene un valor PCR de al menos 50, preferiblemente, al menos 60, más preferiblemente 60 hasta 90. Esto permite alcanzar un desempeño de limpieza satisfactorio. Por el co-uso de los iones de fluoruro y del quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, si está contenido en uno y la misma pasta dental contiene un abrasivo, o se divide en una pasta dental que ' contiene un abrasivo y otra formulación, para usarse en combinación ' (ver a continuación) , es posible de manera sorprendente- lograr una PCR alta mientras que. todavía es utilizable en el diente afectado por desmineralización . dental erosiva y proteger de desmineralización : dental erosiva. Para los propósitos de la invención cualquiera de los valores PCR se determinan como describe en el ejemplo 14. Los abrasivos que pueden usarse po sí mismos son convencionales. Los abrasivos preferidos son abrasivos inorgánicos, tales como sílices precipitados, alúminas, carbonatos insolubles (por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio., pirofosfato de calcio) , zeolitas o pirofosfato de estaño; o abrasivos . orgánicos tales como polietileno, cloruro de polivinilo, ' poliestireno, policarbonato, copolímeros de (met ) acrilatos y otros monómeros olefínicos, poliamidas, resinas de urea-formaldehido, resinas de melamina-formaldehído, res.ina.s de fenol-formaldehído, poliésteres o resinas de epoxi pulverizadas, curadas. Una mezcla de. estos abrasivos también puede usarse. La 'persona experimentada en el arte está bien consciente de cómo elegir' los tipos y cantidades de abrasivos para lograr los valores PCR preferiblemente pretendidos. Se prefiere una mezcla de. abrasivo de sílices hidratados con una cantidad pequeña, tal como 5 hasta 20% con base en el total de los sílices hidratados, de alúmina. Las pastas dentales adecuadas para los usos de la invención también pueden comprender . sílices esencialmente no abrasivos, que tienen sólo un efecto espesante sobre las formulaciones de pasta dental.

La distinción principal entre una pasta . dental; y un polvo dental es que el anterior también comprende una fase líquida, mientras , que el último es un polvo seco que 'es mezcla espesa en la . cavidad oral durante el uso con la saliva. Se prefiere el uso de acuerdo con. la invención en la forma de una pasta dental . En el último caso se prefiere que cualquiera de los. dos componentes esenciales que esta contenido en la pasta dental se disuelva en esta fase liquida. . ¦ '¦' · · Los dentífricos, artículos o kits de la invención son para uso contra, y con eficaces en, el tratamiento : o prevención, particularmente . la prevención de desmineralización dental erosiva provocada por ácidos alimenticios (esto.. es ácido originados de los alimentos) o por ácidos endógenos tales como jugo gástrico (ácido clorhídrico). Como ."ácidos alimenticios" se consideran en el contexto de la presente solicitud tales ácidos co un. valor pKa. (o primer valor pKa, si es multibásico) de 5.0 o menos. Los ejemplos por. lo tanto son ácido cítricos (por ejemplo do frutas), ácido tartárico (por ejemplo de vino) ,. ácido oxálico (por ejemplo de ruibarbo), ácido, fosfórico (por ejemplo de refrescos), dióxido de azufre hidratado (por ejemplo de vino) , y aminoácidos. .

El quit.osano o una sal de adición . ácida farmacéuticamente aceptable del mismo y los iones de fluoruro pueden ya sea disolverse en un solo dentífrico, que los contiene como una combinación "fija". Pueden por .otro lado incluirse en formulaciones de cuidado bucal separadas,, en donde una formulación contiene el quitosano y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . y la otra formulación de cuidado bucal contiene el fluoruro,, siempre que al menos uno de los dos agentes se incluye dentro del dentífrico que contiene un abrasivo. Tales kits de formulación de cuidado bucal, también designados en lo siguiente como "artículos do cuidado bucal" o,: para abreviar, "artículos", se pueden pretender para ya sea administración simultánea/ esto es, las dos formulaciones se usan por uno y el. mismo objeto al mismo tiempo, o para administración separada, . esto es, las dos formulaciones se usan independientemente por uno y el mismo objeto, pero, no de acuerdo a un régimen de dosificación específico, o para, administración, sucesiva, esto es, las dos formulaciones se usan por uno y el mismo objeto uno después del otro, en particular uno inmediatamente después del otro, en particular de acuerdo a un régimen de dosificación específico . ...

Un ejemplo para tal artículo es un kit que contiene, como una primera formulación para el cuidado bucal,, una pasta dental que comprende un . abrasivo y que comprende un liquidó, en particular fase. acuosa, en donde en tal quitosano de fase líquida o una sal .de- adición ácida farmacéuticamente aceptable . del mismo se disuelve;, y que . contiene, como una segunda formulación, un. enjuague bucal que consiste de un liquido, preferiblemente fase, acuosa y que comprende iones de fluoruro disueltos. En este kit ejemplar, también puede ser posible incluir el fluoruro dentro de la pasta- dental, al disolverse en su. fase liquida, y el quitosano o sal de adición ácida f rmacéuticamente del mismo en el enjuague bucal. En cualquiera de estas dos variantes, opcionalmente y preferiblemente se disuelve estaño como se describe anteriormente puede presentarse, el estaño también preferiblemente se disuelve en el enjuague bucal o la fase liquida de la pasta dental.

Tales artículos preferiblemente se pretenden para uso separado o secuencial de sus dos. formulaciones, de acuerdo a un. régimen, de dosificación similar a tales artículos convencionales de pasta de dientes/enjuague bucal.

El contenido de quitosano disuelto y/o su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable en el dentífrico (cuando es un dentífrico que contiene ambos agentes activos como una combinación "fija"), o en la formulación de cuidado bucal que contiene el quitosano o sal del mismo (en el' caso de artículos que tienen dos o más formulaciones de cuidado bucal) se elige en primer lugar al menos suficientemente alto tal como para observar una . actividad estadísticamente significativamente mayor, en combinación, con los iones de fluoruro, que se observa en la misma . configuración experimental, pero con iones de fluoruro solamente. Como "estadísticamente significativo" se entiende si una prueba T de Student de dos caras, con un límite de confianza de 5%, detecta tal diferencia significativa en actividad entre la combinación iones de fluoruro más quitosano o sal del mismo, e iones de fluoruro solamente. Tal. diferencia estadísticamente significativa es indicativa de una acción sinérgica entre iones de fluoruro y. el quitosano o sal del mismo. El contenido de quitosano disuelto y/o su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable se elige en segundo lugar no mayor como para impartir la pasta' dental (o la fase líquida de la formulación para el cuidado bucal que contiene el quitosano o sal del mismo, en el caso de los artículos que tienen dos o más .formulaciones para el cuidado, bucal) una viscosidad dinámica general de a lo más 1500 Pa*s. La persona experta es muy consciente en cómo, elegir la cantidad adecuada, peso molecular y DDA del quitosano o sal de ádición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, con objeto de alcanzar, dependiendo .del pH, la fuerza iónica y cualquiera de otros componentes que afectan la viscosidad de la pasta de dientes, la viscosidad dinámica deseada del mismo. Típicamente la cantidad de quitosano ?· sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo es preferiblemente 0.01 hasta 5%, más preferiblemente 0.05 hasta 1%, todavía más preferiblemente 0.1 hasta 0.7%, basado en el dentífrico, pasta dental o formulación del artículo en cuestión.

El contenido de ión de fluoruro del dentífrico (cuando es un dentífrico que contiene ambos agentes activos como una combinación "fija"), o en la formulación, de cuidado bucal .que contiene fluoruro (en el caso de, artículos que tienen , dos. o más formulaciones de cuidado bucal) es preferiblemente desde 200 hasta 2000 ppm, basado en el enjuague bucal, o basado en la " formulación en cuestión. Si en un kit de dentífrico/en uague bucal el dentifrico .es una pasta dental y los iones de fluoruro se componen en tal pasta de dientes, entonces la concentración de ión de fluoruro es más preferiblemente desde 1000 hasta 1600 ppm, lo más preferiblemente desde 1300 hasta 1500 ppm, con base en la pasta dental, en donde los iones de fluoruro preferiblemente se disuelven en la fase líquida de la pasta dental. El contenido de ión de fluoruro se puede determinar potenciométricamente usando un electrodo .selectivo de fluoruro (ver ejemplo 9) ..

Los iones de. fluoruro y el quitosano o sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo se disuelven preferiblemente en una fase líquida de una pasta dental. La fase líquida es preferiblemente al menos parcialmente acuosa. En consecuencia, la fase líquida, preferiblemente, puede comprender alrededor de 10% hasta alrededor de 90%,. más preferiblemente alrededor de 25% hasta alrededor de 75%, basado en la fase liquida, de agua. La fase liquida puede tener un pH que. es fisiológicamente aceptable y que preferiblemente sirve para disolver completamente la cantidad completa de quitosano. Tal pH típicamente puede estar en el intervalo de alrededor de 3.0 hasta, alrededor de .6.0, preferiblemente alrededor de 4.0 hasta alrededor de 5.0, más preferiblemente alrededor de 4.3 hasta alrededor de 4.6. Si es necesario, el pH del enjuague bucal: se puede ajustar al valor deseado al. agregar ácido (tal como ácido clorhídrico) o base (tal como hidróxido de sodio) .

Las pastas dentales y cualquiera de otras formulaciones de cuidado bucal dentro de artículos preferiblemente están carentes de plata, . lo que significa que comprenden preferiblemente menos que 0.05%, más preferiblemente menos que 0.001%, basado en la composición, de plata.

Cuando cualquier dentífrico es una pasta dental que tiene una fase líquida (si contiene tanto iones de fluoruro como quitosano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como una combinación "fija", o que contiene sólo uno de estos dos y formando parte de los artículos, que tienen dos o más formulaciones para el cuidado bucal) entonces adicionalmente de forma preferible . también comprende estaño disuelto en tal fase líquida. El término "estaño disuelto", como se usa en la presente, se pretende que abarque todas las especies de estaño - iónicas o no iónicas en los estados de oxidación formales +11 y/o +IV y que se disuelve en la fase liquida. Los ejemplos de tales especies de estaño disuelto son iones estannosos hidratados, hidróxido estannoso, complejos iónicos o no iónicos solubles de iones estannosos. y/o estánnicos con ligandos, tal como con un ppcionalmente alcohol de azúcar C(3- 6) disueltc también presente y/o la base conjugada aniónica de un opcionalmente ácido orgánico disuelto también presente como ligandos, y . complejos de hidroxo iónico de iones estannosos y/o estánnicos. Preferiblemente 60% mol o más, más preferiblemente 75% mol o más del contenido de estaño disuelto [Sn] es estaño en el estado de oxidación formal +11. Para una pasta de dientes contenida dentro de un articulo es preferiblemente 3000 hasta 4000 ppm (más preferiblemente 3300 hasta 3700 ppm). El contenido total de .estaño disuelto se puede determinar usando fluorescencia de rayos X (ver ejemplo 7) . El contenido.de estaño disuelto . en el estado de oxidación formal +11 se puede determinar potenciométricamente (ver ejemplo 8). El estaño disuelto preferiblemente se puede derivar de una sal de ión estannoso farmacéuticament aceptable.. Los ejemplos son cloruro de estaño, fluoruro estannoso, hidróxido estannoso, sulfato estannoso, con cloruro de estaño que se prefiere.

. En los dentífricos y artículos destinados .'para los usos y procesos de . la invención actual, los iones de fluoruro se pueden usar como.. cualquier sal de fluoruro habitualmente usada en el campo de cuidado bucal, tal como fluoruro estannoso, fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio y fluoruro de amina. Preferiblemente el fluoruro se usa como fluo.ruro de sodio y/o como fluoruro de amina, más preferiblemente como una mezcla de fluoruro, de sodio y fluoruro de amina de tal manera que los iones de fluoruro de relación de cantidad derivan de fluoruro de sodio: iones de fluoruro derivados de fluoruro de amina está en el intervalo de 0.7:1 hasta 1.4:1, más. preferiblemente 0.9:1. hasta 1.1:1.

En todas las ^modalidades donde se. usa fluoruro de amina, el fluoruro de amina preferiblemente contiene' cationes de amonio de la fórmula . R-NH+Ra- [ (CH2) u-NH+Rb] V-Rc, en donde R es un residuo de hidrocarburo .de cadena . recta saturado o no saturado de. 10 hasta 20 átomos de carbono, v es un número entero desde 0 hasta 1, u es un número entero desde 2 hasta .' 3 y Rar b y ' Re son independientemente seleccionados de hidrógeno y -CH2CH2OH. El residuo R puede tener longitud de cadena de número par . o ' impar, residuos R que tienen uña longitud de cadena, de número par se prefieren con respecto , a aceptabilidad fisiológica. Los residuos pueden ser preferiblemente mono-insaturados . Los ejemplos de residuos de hidrocarburo saturado que tienen una longitud de cadena de número . par son decilo, dodecilo (laurilo), tetradecilo (miristilo) , hexadecilo (cetilo, palmitilo) , octadecilo (estearilo) y : eicosanilo. Los ejemplos de residuos insaturados que tienen una longitud de cadena de número par son 9-cis-octadecen-l-ilo (oleilo) , 9-trans-octadecen-l-ilo (elaidilo) , cis ,cis-9, 12-octadecadien-l-ilo (linolilo), cis, cis , cis-9, 12 , 15-octadecatrien-l-ilo. (lino-lenilo) o 9-cis-eicosaen-l-ilo (gadolilo) . Más. preferidos son alquilo Gi8 o alquenilo Cíe, en particular 9-cis-octadecen-l-il (oleil). El catión más preferido en todas las modalidades de la invención está con R = oleilo, Ra = Rb = Rc = -CH2CH2OH, v = 1 y u = 3, esto es, en donde el fluoruro de amina es olaflur (dihidrofluoruro de N- ( 9-cis-octadecen-l-il ) -N , N ' N ' -tris (hidroxietil ) -1, 3-diaminopropano) . . La cantidad de cationes de amonio se puede determinar de acuerdo .al ejemplo 10 o 11.

Las pastas dentales de la ' invención pueden además comprender uno c más alcoholes de azúcar C(3_g). El término "alcohol de azúcar. C(3-6)" se pretende que abarque todos los alcoholes polihidricos con un número de átomo de carbono total n de 3 hasta 6. y una fórmula molecular de CnH Í2n+2) 0n. Preferiblemente estos alcoholes de azúcar son aciclicos y no i ramificados. Los ejemplos del alcohol de azúcar C(3-5) son glicerol, eritritol ,. treitol, arabitol, xilitol, ribitol, sorbitol y manitol. Para una pasta dental una mezcla de glicerol y sorbitol se prefiere, más preferiblemente en cantidades de glicerol de 5 hasta 30%, todavía más preferiblemente 15 hasta 25%, con base en la pasta dental; y más preferiblemente en cantidades de sorbitol de 5 hasta 30%), todavía más preferiblemente 15 hasta 25%, con base en la pasta dental. Todavía más preferiblemente para pastas dentales, las cantidades son 17 hasta 27% de glicerol y .17 hasta 27%> de sorbitol., particularmente de forma preferible 20 hasta 24%. de glicerol y 20 hasta 24% de sorbitol.' El ' uno :. o más alcoholes de. azúcar C<3-6) se disuelven preferiblemente en la fase líquida de la pasta dental.

Las pastas dentales de la invención pueden comprender un ácido orgánico y/o sal del mismo, ya sea como parte de un sistema de amortiguación previsto para alcanzar el .pH fisiológicamente aceptable mencionado arriba de' la fase líquida, o como un agente de complejo para especies de estaño disuelto, si está presente. El ácido orgánico, si está presente, es preferiblemente un · ácido carboxílico. Este se disuelve preferiblemente en la fase líquida, de la pasta dental.. El término, ."disuelto" implica . aquí que el ácido se disuelve ya sea como, el ácido libre o como · una sal farmacéuticamente aceptable de su. base de conjugado aniónico (lo que puede ser el caso) en la fase liquida. Los subgrupos preferidos de ácidos orgánicos son ácidos di- o tricarboxílieos comestibles con 4 hasta 6 átomos de carbono que incluyen los "átomos de carbono, de carboxilato, tal como ácidos succínico, tartárico, cítrico, málico, fumárico y adípico; o ácidos -hidroxi C(2-6) carboxílieos comestible' tal como ácidos glicólico, láctico, cítrico, tartárico o glucónico. Si el ácido orgánico se disuelve en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable entonces el catión contrario puede ser un catión de metal, tal como de un metal alcalino (tal como sodio o potasio), de un metal alcalinotérreo (tal como magnesio o calcio),, o de zinc. Cuando el ácido orgánico está presente, entonces su contenido está preferiblemente en el intervalo, de 0.01 hasta 10%, preferiblemente 0.05 hasta 5%, basado en el dentífrico '¦' o formulación en cuestión dentro del artículo, por lo cual. el límite superior 'sé-, puede determinar por' la solubilidad de su sal de base conjugada en la fase líquida en pH fisiológicamente aceptable. El contenido total de ácidos orgánicos se puede determinar al acidificar una alícuota conocida de la composición de cuidado bucal hasta alrededor de pH 0, . que extrae los ácidos orgánicos libres con un solvente orgánico ' tal como éter, analizar el' extracto por GC calibrado usando los derivados de éstéres de sililo de los ácidos. Más preferiblemente las pastas dentales de. la invención contienen 0.3 hasta 1.0% de . ácido glucónico o de una sal del mismo (esto , es, gluconá'to) . ¦ Las pastas ¦ 'dentales de la invención . preferiblemente también pueden, comprender iones de cloruro, preferiblemente como iones disueltos en una fase liquida de la. pasta dental. Un intervalo preferido del contenido de cloruro [Cl~] en ppm, basado en la pasta dental, está en el intervalo 0.7[Sn] = [Cl~] = 0.5. [Sn] . El contenido de cloruro se puede determinar por titulación potenciométrica (ver ejemplo 12) . El cloruro se puede agregar por ejemplo como cloruro de sodio, cloruro de calcio o cloruro de estaño, con el último que se prefiere.

Los componentes opcionales . adicionales . en los dentífricos, en particular las pastas dentales pueden ser por ej emplo : . - Saborizantes y sabores de enfriamiento, : tal" como cumarina, vainillina, aceites etéreos (tal como aceite .de menta, aceite de menta verde, aceite de .anís, mentol, anetol o aceite de cítricos) u otras esencias (tal como manzana, eucalipto o esencia de menta verde) . Estos aromas se pueden presentar en 0% hasta 0.5%, preferiblemente . 0.03%) hasta 0.3%, basado en el dentífrico.

- Edulcorantes, en particular edulcorantes artificiales tal como sacarina, acesulfam, neotam, ciclamato o sucralosa; edulcorantes de alta intensidad naturales tal como taumatina, esteviósido o glicirricina ; o alcoholes de azúcar diferentes del alcohol de azúcar Cp-5), tal. como sorbitol, xilitol, maltitol o manitol. Estos se pueden presentar en cantidades de 0% hasta 0.2%, preferiblemente 0.005% hasta 0.1%, basado en el dentífrico.

Antibacterianos y/o conservadores, tal como clorhexidina, triclosan., compuestos de amonio cuaternario (tal como cloruro de benzalconio) o parabenos (tal como parabeno de metilo o propilo) . La cantidad de agente antimicrobiano es típicamente desdé 0 hasta · alrededor de 0.5%, preferiblemente 0.05 hasta 0.1%, basado en el dentífrico.

- Emulsionantes o solubilizantes, principalmente en relación con saborizantes y/o antibacterianos antes mencionados, que frecuentemente son de baja solubilidad en medio acuoso. Los ejemplos de tales emulsionantes son tensoactivos neutros (tal como aceite de ricino hidrogenado, polioxietileno o ácidos grasos de azúcares), tensoactivos aniónicos (tal como lauril sulfato de sodio), tensoactivos catiónicos (tal como los cationes de amonio de la fórmula (I)) o tensoactivos zwiteriónicos . Estos tensoactivos o solubilizantes se pueden presentar en cantidades de típicamente 0% hasta 2%, preferiblemente 0.2% hasta 1.5%, basado en el dentífrico.

- Agentes tixotrópicps, tales . como grados solubles de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o mucinas, en una cantidad efectiva para impartir al dentífrico un comportamiento tixotrópico.

- Estabilizadores, tal como polivinilpirrolidona .

Los dentífricos o artículos se pretenden para' usar contra la desmineralización dental erosiva. Para este propósito se proporcionan adecuadamente como un kit que contiene la composición' e indicaciones legibles para el humano dichas al., sujeto usando la composición que la composición es para usar, o eficaz, contra Ta desmineralización dental erosiva. Estas indicaciones se pueden imprimir directamente ·. en el recipiente .'que comprende el dentífrico (tal como un tubo de pasta de dientes), o se pueden imprimir en una etiqueta envuelta o adherida sobre el recipiente . También se .pueden imprimir en un envase, tal como una caja de cartón, que encierra el recipiente. Finalmente se pueden imprimir en un folleto (un inserto de envase), a incluirse en el kit..

Los dentífricos, artículos o ki'ts de la ¦ invención se pueden . usar para prevenir o tratar la desmineralización dental erosiva en un sujeto que necesita de tal prevención o tratamiento. Como "tratamiento" preferiblemente se entiende aqui la. llamada "prevención secundaria", que es', un tratamiento en sujetos que exhiben etapas tempranas o intermedias- de. desmineralización dental, erosiva, con objeto de retrasar una progresión adicional de la desmineralización.

Los pacientes en necesidad de prevención son sujetos que tienen al menos uno de los siguientes hábitos o condiciones l)-5) : 1) Ellos .consumen regularmente alimentos ácidos, en particular bebidas ácidas tal como refrescos; 2) ellos padecen de enfermedad de reflujo o bulimia, 3) ellos limpian, sus dientes en un grado: para remover esencialmente la ¦ totalidad de la película salival en sus ¦superficies de los dientes ; 4) ellos tienen una anomalía en las propiedades químicas de su saliva, particularmente, tal como niveles bajo-normal de calcio y/o fosfato, o capacidad amortiguadora baja-normal; 5) ellos exhiben insuficiente producción de saliva (pacientes con xerostomia) .

Particularmente los pacientes en necesidad de prevención se entienden como sujetos que tienen 1) en combinación con uno de 3) hasta 5), o sujetos que tienen 2) en combinación con uno de 3) hasta 5) . Los pacientes en necesidad de tratamiento, particularmente en necesidad de la prevención secundaria antes mencionada, son sujetos que tienen al menos uno de los anteriores. l)-5), o que tienen 1) en combinación con uno de' 3) hasta 5), o que tienen 2) en combinación con uno de 3) hasta 5); .y además que muestran los signos de etapas tempranas o. intermedias de desmineralización dental erosiva.

Como se usa en. todo, los intervalos se usan como forma abreviada para describir todos y cada valor que está dentro del intervalo que incluye sus valores, dé limite. Cualquier valor dentro del intervalo se puede seleccionar como el término del intervalo. Además, todas las referencias citadas en la presente se. incorporan por la presente como referencia en su totalidad. En el caso de un conflicto en una definición en la presente descripción y la de una referencia citada, controla la presente . descripción .

A menos que se especifique de otra manera, todos los porcentajes y cantidades expresadas en la presente y en otro lugar en la especificación deben entenderse para referirse a porcentajes en peso. Las cantidades determinadas se basan en el peso¦ activo . del material.

La invención se .explicará ahora además por los siguientes ejemplos, no limitativos. En los ejemplos "AraF" o "AmF 297" denota el hidrofluoruro de- amina OLAFLUR.

Ejemplo 1: Estudio de desmineralización in sitü en esmalte con pastas . dentales que contienen, una combinación de la invención.

Los productos del . estudio fueron tres pastas¦ dentales de acuerdo. a la siguiente tabla 1: Tabla 1 La pasta dental indicada en negritas es una pasta dental adecuada para la invención, también formando de por sí parte de la .invención,, las otras son formulaciones de pasta dental comparativas.

El estudio incluye 10 voluntarios del sexo, masculino y femenino de 18 años y mayores; sin tener enfermedades serias, particularmente aquellas que interfieren con la velocidad del flujo de la saliva; con dentición saludable o suficientemente restaurada y sin dentaduras removibles o dispositivos de ortodoncia; sin tener placa dental claramente, visible; ausencia de señales de hipofunción salivar, sin ser alérgicos a. productos de higiene orales previamente usados, agentes terapéuticos orales o materiales . dentales; .sin tener medicación que interfiere, con la velocidad del flujo de la saliva, y sin estar embarazadas o dando, lactancia.

Se prepararon ciento ochenta especímenes de esmalte de los terceros molares humanos frescamente extraídos, previamente de .manera completa impactados. Todos los donadores viven en un área con <0.03 mg/L de fluoruro en el agua potable. Las superficies naturales de especímenes de esmalte se molieron planas y pulieron bajo flujo de agua suficiente (Exakt Abrasive Cutting System and . Exakt Mikrogrinder, Exakt-Apparatebau, · Norderstedt, Alemania; P80.0 y^ papel abrasivo con carburo de silicio P1200, Leco, St. Joseph, EUA) , La preparación resulta en un área experimental de. al menos 3 ? ·3 mm2. Los especímenes se almacenaron en humedad. al 100% hasta uso.

Un total de 6 especímenes de esmalte se rebajaron en los aspectos bucales de aparatos para la boca, que se hicieron de ácrílico curado en frío y se mantuvieron por frenos. Una mitad del área experimental se cubrió con un material de resina curado ligero (Technovit 7230 VLC, Kulzer-Exakt, Wehrheim, Alemania) y. sirvió comó el área de referencia para perfilometria . Después del recubrimiento, los especímenes se examinaron bajo un microscopio (magnificación lOx, SMZ-1, Zoom Stereomicroscope, Nikon GmbH, Dusseldorf, Alemania) para asegurar que no hubo contaminaciones por la resina curada ligera en el área' experimental. Para desinfección, los especímenes se almacenaron en solución de timol acuosa saturada durante al menos 2 semanas. Antes, de la inserción en la boca, los aparatos con los especímenes se sumergieron en etanol al 70% durante 30 min.

El estudio usa un diseño cruzado con 4 periodos experimentales de- 7 días (excepto fines de semana) cada uno, lo que significa que cada voluntario eventualmente llegó¦ a probar cada uno de los cuatro productos del estudio indicados en la tabla de arriba, pero en un orden que fue diferente para cada voluntario. Antes de cada uno de los cuatro periodos experimentales se incluyó un periodo de lavado de 5 días. Durante los cuatro periodos experimentales, los alimentos y bebidas con alto contenido de fluoruro (té, pescado, de mar, agua mineral, sal de mesa fluorada) se evitaron lo mejor, posible. La higiene oral se realizó habitualmente con la pasta dental de placebo y el cepillo dental estandarizado (cepillo dental sensible elmex) , sin los aparatos de la. boca in situ. No se usaron otros productos . que contienen fluoruro,. Los voluntarios portan los- aparatos con las muestras de esmalte en sus bocas durante el día y la noche, excepto para las comidas.. Después de las comidas o bebidas, se dejaron transcurrir 15 min antes de la reinserción de los aparatos. Para desmineralización erosiva, los aparatos dé la boca se sumergen extra-oralmente en 200 mi de ácido cítrico .ai 5% (p/p) (pH 2.6; temperatura ambiente) durante 6 x 2 min por día, iniciando a las 8.30 a.m. y con intervalos de 1.5 h entre cada desmineralización. Se realiza la inmersión bajo agitación estandarizada ¦ (30/min) a temperatura ambiente. Después dé la desmineralización, los aparatos de la boca se · enjuagaron con agua de la1 llave durante 1 min antes .de la reinserción. Después de la primera y la última desmineralización por día, los voluntarios, resisten los aparatos de la boca, toman una cantidad del tamaño de un chícharo . de pasta dental o gel en el cepillo dental accionado (Oral-B Professional Care 3000, Oral-B, Schwalbach am Taunus, Alemania) , cepillan las superficies de oclusión de sus propios dientes inferiores durante 15 segundos para producir una suspensión de saliva/pasta dental, chasqueando alrededor del área bucal durante 15 segundos y cepillando cada muestra durante 5 segundos. Se les pidió a los voluntarios que colocaran la cabeza del cepillo dental adyacente a una muestra en el aparato de la boca, empujando hasta que la alerta de presión se. activó (2.5 N) y luego movieron la cabeza del cepillo dental en la muestra, sin cambiar la presión y dejaron al cepillo operar sin acción manual adicional y .bajo control visual. ' Después del cepillado, la suspensión de pasta, dental/saliva se mantuvo en la boca hasta que se completó un tiempo total de 2 minutos, seguido por un enjuague con agua de llave durante 3 segundos. Más tarde, los aparatos de la boca se removieron y enjuagaron bajo agua de la llave durante al menos 1 minuto hasta que se removieron todos los restos visibles de pasta dental. Las muestras en el lado izquierdo del aparato se cepillaron (muestras en el lado derecho para zurdos), las muestras en el otro lado se dejaron sin cepillar y únicamente se erosionan. El orden del cepillado fue de anterior . a posterior en la mañana y de posterior a anterior en la tarde. Todas las veces de aplicación se midieron con cronómetros. Cada tarde, los aparatos de la boca se . sumergieron durante 1 min en solución de digluconato dé . clorhexidina para evitar la formación de placa sobre los especímenes que no se cepillaron. Los aparatos de la boca (excepto las muestras) se cepillaron sin pasta dental. La solución de- desmineralización se renueva al inicio.de cada día. Después de cada periodo experimental, los productos de prueba se recolectaron . y pesaron. Las cabezas de cepillado se renovaron para cada periodo de tratamiento. Después de cada uno de los cuatro periodos experimentales los 6 especímenes de esmalte probados por erosión se removieron cuidadosamente de cada uno los aparatos de la boca y se fijaron con resina acrilica sobre portaobjetos de vidrio.

Antes del análisis, ' la cubierta acrilica se removió cuidadosamente de todos los especímenes de esmalte, y las superficies se verificaron en vista de los restos a.crílieos o daño. La medición, se realizó con' un dispositivo de perfilometría óptico -(MicroProf, Fríes Research&Technology GmbH, Bergisch-Gladbach, Alemania) . En cada muestra, tres trazos perfilométricos se hicieron en intervalos de 0.2 mm., cada uno de 2 mm . de longitud (200 pixel, 32 hertz, sensor HO) . Los trazos sé interpretaron con software especial (Mark III, Fríes Research&Technology GmbH Bergisch-Gladbach, Alemania). Dos líneas de. regresión se construyeron en. cada trazo: una en el . área de referencia, y una en el área experimental, ambas de 0.3 mm de longitud. Los puntos medios dé ambas líneas, de regresión se calcularon por el software. La distancia vertical entre los puntos medios se definió como pérdida de tej ido : ,(pm) .

La medición de los resultados primaria fue la pérdida de tejido perfilométricamente medida al final del periodo experimental de 7 días, expresada en micrómetros. La unidad de observación fue el voluntario; por. lo tanto^ se usó la pérdida de tejido media de los tres.especimenes.de esmalte...

Todos los procedimientos estadísticos se realizaron con SPSS 18.0 para Windows (SPSS, Chicago, IL, EUA) . La prueba Kolmogorov-Smirnov se usó paira verificar las desviaciones de la distribución Gaussiana, la homogeneidad de variancia se verificó con la prueba Levene . Un análisis de variancia (ANOVA) con prueba a posteriori Tukeys se realizó para comparar los grupos. El nivel de significancia para todos los análisis se ajustó a 0.05.

Los resultados obtenidos (desviación media, y estándar SD de . los .10 voluntarios) son como en la siguiente tabla.2.

Tabla 2 La Tabla .2. primeramente muestra que más esmalte se pierde en. todos los- casos con cepillado . que sin cepillado. Esto es debido a que el esmalte parcialmente desmineralizado, como se estudia en este ejemplo, es generalmente más propenso a removerse por cepillado que el esmalte saludable. Primeramente puede apreciarse que la pasta dental . inventiva (entrada 3) supera la pasta dental de . placebo que. tiene excipientes similares pero siendo desprovisto de tanto fluoruro como quitosano (entrada 1) , y supera una pasta dental comparativa que tiene fluoruro similar y contenido de estaño disuelto pero siendo desprovisto, de quitosano (entrada 2). Las pastas dentales como se describen en la presente pueden de esta manera usarse, debido a sus valores PCR favorablemente altos, en dientes desmineralizados para remover placa y biopeliculas de dientes a un nivel aceptable sin borrar simultáneamente el esmalte o, dentina desmineralizada a . un grado inaceptablemente alto.

Ejemplos 2-6: Formulaciones de pasta dental adecuadas para los usos y procesos para la invención Tabla 3 Las composiciones se ajustan hasta un pH en la ..fase líquida de alrededor de 4.5 usando cantidades pequeñas de HC1 al 37% y/o NaOH al .25%.

Ejemplo 7: Determinación del contenido total de estaño disuelto [Sn] por fluorescencia de rayos X en una composición para el cuidado bucal Como el espectrómetro de fluorescencia de rayos X se usa un Thermo Noran QuanX. Dos soluciones se miden: Solución 1: 5 g. de la composición para el cuidado bucal se rellenó directamente dentro de una taza XRF. La taza XRF luego se cierra con un papel de polietileno con el anillo de cierre apropiado ..y se inserta posteriormente en el muestreador automático del instrumento.

La solución 2 es como la . solución 1, pero con . una cantidad conocida, de sal de estaño agregada adicionalmente [ASn] en el intervalo de 80% hasta 120% del valor ppm esperado de [Sn] de la solución de muestra.

Las soluciones 1 y 2 son cada una irradiadas durante 600 segundos con rayos x ' a una excitación, de 50 kV, usando un filtro de cobre, linea. Ka en 25.193 keV. El área integrada bajo el pico de intensidad de fluorescencia de la solución 1 se toma como Ai y el área integrada bajo. el. pico de intensidad de fluorescencia de la solución 2 se toma como A2.

El contenido-, de estaño disuelto en ppm con base en .la composición, [Sn] , se obtiene como Ejemplo 8: Medición de estaño disuelto en estado de oxidación formal +11 en una composición para el cuidado bucal Se usan · un¦ electrodo de platino combinado tipo 6.1204.310 de Metrohm, Suiza, y un potenciómetro Titrando 809 de Metrohm, Suiza. La calibración del electrodo se hace de acuerdo al manual.

Sé pesan exactamente 10.0000 g de la composición para el cuidado bucal (± 0.1' mg) en un recipiente de 100 mi y 40 mi de agua, 5 mi de HC1 al 32% y se ¦ agrega una alícuota v conocida (en mi) de solución de KI3 0.05 M estándar, de manera que el yodo se agrega en exceso del estaño . en estado de oxidación formal +11 contenido en la muestra (un valor típico para v es 5 mi) .

El electrodo se sumerge dentro . de la solución, muestra y el yodo restante ya no reduce a +11 por el estaño . en el estado de oxidación formal- +11 se titula de nuevo con solución de'Na2S203 0.1 M estándar para el punto final de la titulación. La cantidad usada de solución Na2S203 en mi se toma como v: .

El estaño en estado de oxidación formal +11 contenido en la muestra en ppm con base en la composición oral, [Sn+I1] , se obtiene como [Sn+I1] = 593.45 (v .-Vi) Ejemplo 9: Determinación de fluoruro potenciométrico en una composición para el cuidado bucal Se usaron un electrodo selectivo de fluoruro tipo 6.0502.150 de Metrohm, Suiza, un pH/Ion-meter .692, Metrohm, Suiza y un . electrodo de referencia Ag/AgCl tipo 6.0750.100, Metrohm, Suiza.

Se requiere una solución amortiguadora ajustada -de resistencia iónica . total (TISAB) y se hace como sigue: Se prepara una solución de 160 mg de 'NaOH en 2 litros de' agua (solución 1);. 25 g de ácido 1 , 2-diaminociclo-hexano-?,?,?' ,?' -tetraacético, 290 g de NaCl y 285 mi de ácido acético glacial se. disuelven en 2 litros de agua, (so.lución 2);. luego las soluciones 1 y 2 se mezclan y rellenan hasta · 5 litros con agua. ' · Se realiza la calibración del electrodo selectivo de fluoruro de acuerdo al manual del medidor de iones de pH.

Se pesan exactamente 1.0000 g ± 0.1 mg de la composición para el cuidado bucal en un recipiente de plástico de 50 mi y rellenan con agua a un peso de 20.0000 g ± 0..1. mg, y se agregan 20 mi de¦. solución amortiguadora TISAB mencionado arriba. El electrodo selectivo de fluoruro y el electrodo de referencia se sumergen dentro de la. muestra y el potencial se lee., completamente después de 5 minutos, de acuerdo con el manual¦ del medidor de iones de pH. . La concentración de fluoruro en ppm . se calcula al multiplicar el valor dé respuesta medido por 40 (el factor de dilución total de la composición . para el- cuidado bucal a la muestra medida) , y dividir por el peso de la muestra de composición para el cuidado bucal en g.

Ejemplo 10: Determinación de cationes de. amonio de. la fórmula R-NH+Ra- [ (CH2) u~NH+Rb] V-Rc con Ra, Rc = hidrógeno y v= 0, o con Rb, Rc = hidrógeno, y v= 1, en una composición para el cuidado bucal .

La determinación se hace . usando cuantificación densitométrica en placas de HPTLC de fase inversa después de la tinción con ninhidrina .

Procedimiento: . . .

Solución de Ninhidrina: Disolver 2 g de ninhidrina purum en 1000 mi de etanol p. a. La solución . tiene que almacenarse en. una botella de vidrio a 4°C (tiempo de almacenamiento máximo : 1 mes ) .

Una solución de referencia del catión de amonio . a determinarse se prepara al disolver una cantidad exactamente conocida del hidrofluoruro de amina puro correspondiente en metanol p.a., para, hacer una solución que, contiene un contenido exactamente conocido del fluoruro de amina en el intervalo de alrededor, de 3000 ppm, con base en la solución. Esta solución de referencia se designa en lo siguiente como R.

Solución de . muestra : Se pesa exactamente (hasta dentro de 0.1 mg) una cantidad M de aproximadamente ,1 g de la composición para el cuidado bucal en un. matraz de medición de 25 mi y se hace hasta volumen con metanol p.a. Se expone , a radiación ultrasónica durante alrededor de 20 minutos-. Esta solución se designa como S.

La placa HPTLC es Silicagel 60 ..sin indicador de fluorescencia, 10 x 20 cm (Merck no, 5626).

La solución de referencia y . la . solución muestra se aplican en la placa HPTLC usando un aplicador Linomat IV (Camag, Suiza) de acuerdo al siguiente esquema de pistas: Cada pista tiene un ancho inicial en la placa de 4- mm; la distancia inicial entre dos pistas es 5 mm y la distancia inicial de una pista más lejana, al borde adyacente de la placa es 11 mm.

La placa se desarrolla con etanol: amoniaco acuoso al 25% 9:1 (v/v) como el eluyente para una distancia de migración de de alrededor de 6cm (bajo estas, condiciones por ejemplo el catión de amonio de la fórmula (I) con Ra, Rc = hidrógeno y R = 9-octadecen-l-ilo migra a un valor f de alrededor de 0.6).. La placa luego se sumerge en la solución de ninhidrina durante ' 10 min y se secó durante 10 min a 100°C.

Cálculo: Las áreas de todos los puntos de desarrollados se evalúan densitométricamente con luz de longitud de onda de 480 nm usando un escáner TLC 3 (CAMAG, ' Suiza) . .

Las áreas . obtenidas de los pistas 1, ,3, 5, .7 y 9 se usan para obtener una. primera curva de calibración parabólicamente aproximada del área contra la cantidad de fluoruro de amina en yiq . Una segunda tal curva de calibración se obtiene de pistas 11, 13, .15, 17 19.

El área promedio de las pistas de muestra 2, 6, 10, 1 y 18 se convierte a una cantidad [am 1] de fluoruro de amina en pg usando la primera curva de calibración. El área promedio de los pistas de muestra 4, 8, 12, 16 y 20 se convierte similarmente a una. cantidad [am2] de. fluoruro de amina en pg usando la segunda curva de calibración..

El contenido de cationes de amonio, de la fórmula, (i). .1 ppm, con base en la composición para el cuidado bucal, [AM] , luego se obtiene como en donde M, [am 1] y [am2] son como se definen arriba, PM es el peso molecular del fluoruro de amina puro usado para preparar la solución R, y v es como se define por la fórmula (I)'.

Ejemplo 11 : Determinación de los cationes de amonio de la fórmula R-NH+Ra~ [ (GH2_)„-NH+Rb] V-Rc derivado del" fluoruro de amina en una composición para, el cuidado bucal El procedimiento de este ejemplo es aplicable a todos los otros cationes.de amonio de la fórmula (I) sin caer bajo las definiciones dadas en el encabezado del ejemplo 6. Esta determinación se hace en placas HPTLC de fase inversa después de la tinción con Azul de Prusia.

Solución de . Azul de . Prusia: Disolver 4 , g .de hexacianoferrato de potasio (III) p.. á. en 150 mi de agua destilada y agregar 350 mi de. acetona p. a. Disolver separadamente 7.5 g de .hexahidrato de cloruro dé hierro (III) p. a. en 500 mi de etanol p. a. Mezclar inmediatamente antes del uso 40 mi de cada una de las dos. soluciones y 80 mi de etanol p . a .

Una solución' de .referencia del catión de amonio para determinarse se prepara al disolver, una cantidad exactamente conocida del hidrofluoruro de amina puro correspondiente en metano p. a., para hacer una solución que. contiene un contenido exactamente conocido del fluoruro de amina en el intervalo de alrededo de 500 ppm, . con base en la solución. Esta solución de referencia se designa como R.

Solución de muestra: Pesar exactamente (hasta dentro de 0.1 mg) una cantidad M de aproximadamente 1 g de la composición para el. cuidado bucal en un matraz de medición de 100 mi y hacer hasta volumen con metanol p. a. Exponer una radiación ultrasónica durante alrededor de 15 minutos. Esta solución se designa, como S.

La placa HPTLC es Silicagel 60 sin indicador de fluorescencia, 10 x 20 cm (Merck no. 5626) .

La solución de referencia y. la solución muestra se aplican en la placa HPTLC usando un indicador Linomat IV (Camag, Suiza) de . acuerdo con el siguiente esquema de pistas : ¦ 41 Cada pista tiene un ancho inicial sobre la placa de ' 4 mm; la. distancia inicial entre, dos pistas es 5 mra y la distancia inicial de una pista más lejana al borde^ adyacente de la placa es 11 mm.

La placa se desarrolla con . n-pentanol : etanol : éter de dietilo: amoniaco acuoso al 25% 3:3:3:1. (v/v/v/v) como el eluyente para una distancia de migración de alrededor de 6cm (bajo estas condiciones por ejemplo el catión de amonio de la fórmula (I) con Ra, Rb, Rc = 2-hidroxietilo , R = 9-octadecen- 1-ilo, v = 1 y u = 3 migra a un valor Rf de alrededor de 0.8). La placa luego se sumerge en la solución Azul de Prusia durante 10 min y se seca durante lO min a .100°C.

Cálculo : Las áreas . de los puntos desarrollados se evalúan densitométricamente con luz de longitud de onda de 592 nm usando un escáner TLC 3 (CAMAG, Suiza). · Las áreas obtenidas de los pistas 1, 3, 5, 7 y 9 se usan para obtener una primera curva de calibración parabólicamente aproximada de área contra cantidad de fluoruro dé amina en yg. Una segunda tal curva de calibración se obtiene de los pistas 11, 13, 15,.. 17 y 19.

El área promedio de las pistas de muestra .2, 6, 10, 14. y 18 se convierte a una cantidad [aml] de fluoruro de amonio en µ? usando la primera curva de calibración. El área promedio de los pistas de muestra 4, 8, 12, 16'. y 20 se convierte similarmente a una¦ cantidad [am2] de fluoruro de amina en pg usando la segunda curva de calibración.

El contenido.de cationes de amonio de la fórmula (.1) 1 ppm, con base en la composición para el cuidado bucal, [AM] , luego se obtiene como en donde M, [am 1] y [am2] son como se define arriba, PM es el peso molecular del fluoruro de amina puro usado para preparar solución R, y v es como se define por la fórmula (I) .

Ejemplo.12: Determinación de cloruro potenciométrica en una composición para el cuidado bucal Se usan un electrodo de cloruro de plata/plata combinado tipo 6.0350.100 de Metrohm, Suiza, y un potenciómetro Titrando 809 de Metrohm, Suiza. La calibración, del electrodo se hace de acuerdo, al manual.

Se pesan exactamente 1000 ± 0.1 mg de la composición para el cuidado bucal en un recipiente de plástico de 100 mi y se agregan 50 mi de agua y 2 mi de ácido nítrico al 65%.

El electrodo se sumerge en · la muestra y la muestra se titula. con solución de nitrato de plata 0.01 M estándar para el punto final de la titulación. El volumen usado de solución de , nitrato de plata en mi se toma como v.

El cloruro contenido en la muestra en ppm con base en la composición, [CI~] , se obtiene como [Cl" ] = 354.5 v Ejemplo 13: Determinación del grado de desacetilación (PDA) de una muestra de quitosano La DDA se ¦ determina en la muestra de quitosano completamente protonada por titulación directa usando NaOH como el titulador. La cantidad de NaOH usada entre el intervalo de pH de' 3.75 y 8.00 da una forma para calcular el grado de desacetilación en la muestra de quitosano. El quitosano se usa ..en forma, de polvo del tamaño de' partícula mayor de malla 20, si es necesario el quitosano se muele anteriormente para obtener tal tamaño dé partícula. 100.0 mg de tal polvo de quitosano, corregido para ·.' contenido de materia seca, se pesan exactamente, disueltos en 25 mi de. HC1 0.06 M y se agitan durante 1 hora a temperatura ambiente hasta disolución completa. La solución luego se diluye hasta 50 mi con 25 mi de agua desionizada. El pH de la solución es ahora alrededor 1.9. Esta solución se titula de una bureta con solución NaOH 0.1000 N estandarizada bajo agitación usando un electrodo de pH.de vidrio calibrado, hasta que la solución alcanza un pH de .3.75. El volumen de la bureta leído en este punto (en mi) se toma como Vi. La titulación con NaOH 0.1000 N estandarizado bajo agitación se continúa hasta que la solución tiene un pH de 8.00 restante estable durante 10 segundos. El volumen de la bureta leído en este punto .(en mi) se toma como V2.. El DDA luego se calcula de acuerdo con la fórmula en donde. Vi es el volumen de bureta leído en pH = 3.75, V2 es el volumen de la bureta leído en pH = 8.00 estable durante 10 segundos, N es la concentración de NaOH en moles/litro, esto es 0.1000 moles/litro, y Pi es la cantidad pesada.de humedad . corregida de quitosanó en miligramos, esto es 100.0 rr.g.

Ejemplo¦ 14 : -.Determinación de. la Relación de Limpieza de la . Capa Delgada (PCR) en una pasta dental.

La determinación se hace por la medición fotométrica de mancha, in vitro en especímenes de esmalte ligeramente grabado antes y después . del cepillado con la pasta dental para probarse.

Los incisivos, de bovino, permanentes, centrales se cortan para obtener los especímenes de esmalte labiales de aproximadamente 10 -mm X 10 mm. Los .. especímenes de. esmalte se incrustan e una resina de metacrilato. autopolimerizado de manera que sólo las. superficies de esmalte se exponen. Las superficies de esmalte luego se alisan y pulen sobre una rueda lapidaria y . se graban ligeramente para acelerar la adherencia y acumulación de la mancha. Se colocan sobre un rodillo giratorio (en una incubadora a. 37°C) que los expone alternativamente al aire y a una solución que consiste de caldo de soya de. tripticasa, té,, cafe, mucina, FeCl3, / y Sarcina lútea. El caldo de tinción se cambia y los especímenes se enjuagan diariamente hasta que se ha acumulado una tinción uniforme. Después de aproximadamente de siete días, una película de ' capa delgada oscuramente teñida 'está normalmente, aparente sobre las superficie de esmalte. Los especímenes se enjuagan, permiten secar con .aire, y se refrigeran hasta su uso. Todos los productos se prueban usando los especímenes preparados al mismo tiempo.

La cantidad de. tinción ' in ¦¦ vitro se gradúa fotométricamente (Minolta CR221b, ChromaMeter) usando sólo el valor L de la escala LAB. El área de los especímenes registrados es un circulo de diámetro de 0.6 cm (1/4 de pulgada) en el. centro del esmalte de lOmm X 10mm. Se usan, los especímenes con registros entre 23-42 (23 siendo más teñidos oscuramente.) . Sobré la base de estos registros, los especímenes se dividen, en grupos de 16 especímenes cada uno, con cada grupo que tiene el mismo registro de línea base promedio.

Los. especímenes se montan en ' una maquina de cepillado cruzado V-8 mecánico equipado con cepillos dentales con filamento de nylon suave (Oral-B 40). La tensión sobre la superficie de esmalte s ajusta hasta 150 g. La pasta dental se prueba como una mezcla espesa preparada al mezclar 25 g de la pasta dental con 40 mi de agua desionizada. El material de referencia es el estándar de abrasión ADA (10 g pirofosfato de calcio/50 mi de una solución CMC al 0.5%). Los especímenes se cepillan durante 800 golpes (4 1/2 minutos).; Para minimizar las variables mecánicas, un espécimen por grupo se cepilla en cada una de las ocho cabezas de cepillado. Se usan productos de prueba diferentes en cada corrida, con un tubo de mezcla espesa hecha para cada producto. La mezcla espesa fresca se hace después de usarse para cepillar cuatro especímenes. Después del cepillado, los especímenes se enjuagan, se secan, y registran de nuevo para mancha, como se describe previamente.

Se determina la diferencia entre los registros de mancha previos y posteriores al cepillado y . se calcula el error medio y estándar para el grupo de referencia en cada estudio. La relación de. limpieza para 'el grupo de material de referencia se asigna un valor de 100.. El decremehto de la mancha media para ' cada grupo de referencia luego se divide entre 100 para obtener un valor constante para multiplicar las veces de cada' decremento de prueba individual dentro del estudio. La relación de limpieza individual para cada espécimen luego se calcula (incremento X constante). La media y SEM para cada, grupo (N=16) luego se calcula usando las relaciones lde limpieza individuales. Entre más grande él valor de la relación de limpieza, mayor la cantidad de capa delgada manchada . removida por la pasta. dental probada.

Se realizan análisis estadísticos con un análisis de una vía del modelo de variancia usando el Software Sigma Stat (2.0). Se indican diferencias importantes, la media individual se analizará por la prueba Student-Newman-Keuls (SNK) . (Si se corren dos grupos o menos se inserta la Prueba T en lugar de SNK) .

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIO Habiendo descrito la presente invención, . se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un dentífrico caracterizado porque comprende quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, iones de fluoruro y un abrasivo, para uso contra la desmineralización dental erosiva, en donde el dentífrico es una. pasta dental que comprende una fase líquida y comprende estaño disuelto en la fase líquida.

2. El dentífrico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uso es la . prevención de desmineralización dental erosiva o el tratamiento de los dientes afectados por desmineralización dental erosiva .

3. El dentífrico de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado . porque el quitosano, o sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo y los iones de fluoruro se disuelven en la fase líquida. .

4. El dentífrico de conformidad con. la reivindicación 1, 2, o 3, caracterizado porque el quitosano comprende quitosano no modificado.

5. El dentífrico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque él uso es el tratamiento de dientes afectados por desmineralización dental erosiva o prevención de desmineralización dental erosiva y la pasta dental comprende uno o más abrasivos en una cantidad total tal como para impartir a la pasta dental un valor de ración de limpieza de capa delgada (PCR) de al menos.50.

6. El dentífrico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el dentífrico comprende 200 hasta 2000 ppm, preferiblemente 1000 hasta 1800 ppm de iones de fluoruro, 0.05. hasta 1% de qüitosano o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, 3000 hasta 4000 ppm de estaño disuelto en la fase líquida, 17. hasta 27% de glicerol, 17 hasta 27% de sorbitol y 0.3 hasta 1% de gluconato, todos los % están con base en. la pasta dental; y uno o más abrasivos en una cantidad total tal como para impartir a la pasta dental un valor de relación de limpieza de capa delgada (PCR) de al menos 50.

7. El dentífrico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque adicionalmente comprende 0.2 hasta 0.5% de cloruro, 25 hasta 35%' de agua, 1 hasta '2% de hidroxietilcelulosa y 3 hasta 4% de cocamidopropil betaína, todos los % están con base en la pasta dental.

8. El dentífrico de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque comprende 1300 hasta 1500 ppm de iones de fluoruro, 0.4 hasta 0.6% de quitosano o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, 330.0 hasta .3700 ppm de estaño disuelto en la fase liquida, 20 hasta 24% de glicerol, 20 hasta 24% de sorbitol, 0.3 hasta 0.4% de cloruro, 0.4 hasta 0.6% de gluconato y 27 hasta 32% de agua, todos los %. están con base la pasta dental.'

9. Un kit caracterizado porque comprende: a) un. dentífrico que comprende una combinación de quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, iones .de. fluoruro y un abrasivo, y relación de limpieza de . capa delgada (PCR); y bl) un recipiente que contiene el dentífrico y porta indicaciones legibles ¦ por el humano describiendo que el dentífrico es para uso contra la desmineralización dental erosiva, o b2) un paquete que contiene un recipiente, el recipiente que comprende el dentífrico, y el paquete que porta indicaciones legibles por el humano . describiendo que el dentífrico es para uso contra la desmineralización dental erosiva, o b3) un paquete que contiene un recipiente y un folleto, el recipiente que comprende el dentífrico, y el folleto que porta indicaciones legibles por el humano describiendo que el dentífrico es para uso contra la desmineralización dental erosiva .

10. El kit de conformidad con la. reivindicación 9, caracterizado porque las indicaciones describen que el dentífrico es para la prevención de desmineralización dental erosiva o para el . tratamiento de los dientes afectados por .la desmineralización dental erosiva.

11. El. kit de conformidad con la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque el quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo y los iones de fluoruro se disuelven en la fase líquida.

12. El kit - de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la pasta dental comprende uno o más abrasivos en una -cantidad total tal como para impartir a la pasta dental un valor de relación de limpieza de capa delgada (PCR) de al menos 50; y en donde las indicaciones describen que la pasta dental es para el tratamiento de los dientes afectados por desmineralización dental erosiva.

13. Un método para la prevención de desmineralización dental erosiva o para el tratamiento de dientes afectados . por desmineralización dental erosiva en un sujeto que necesita de tal prevención o tratamiento, caracterizado porque comprende llevar los dientes del sujeto en. contacto con un dentífrico que comprende quitosano o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, iones de fluoruro y un abrasivo, en donde' el dentífrico es una pasta dental que comprende una fase líquida y que comprende estaño disuelto en la fase líquida. .

14. El método, de conformidad con la. reivindicación 13, caracterizado porque el quitosano ' o sal de . adición ácida f rmacéuticamente, aceptable del mismo y los iones de fluoruro se . disuelven en la fase . líquida .

15.. El método¦ de . conformidad con la reivindicación 13, caracterizado, porque la pasta dental comprende uno o más abrasivos en una cantidad total tal como para impartir .a la pasta dental un valor de relación de limpieza de capa delgada (PCR) de al menos ,50; y en donde los dientes del sujeto se afectan por desmineralización dental erosiva.

16. Los artículos para el cuidado oral caracterizados porque contienen iones de- fluoruro' como un agente contra la desmineralización de los dientes erosiva, y quitosano o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, como una combinación para la administración simultánea, separada o sucesiva .en la prevención o tratamiento de desmineralizació .dental erosiva, con la condición de que los artículos para el ¦ cuidado oral contengan un dentífrico que comprenda un abrasivo, y que ya sea los iones de fluoruro o el quitosano o sal, de adición ácida- farmacéuticamente aceptable del mismo estén contenidos en' el dentífrico, en donde el dentífrico es una pasta dental que comprende una fase líquida y en . donde la fase líquida adicionalmente comprende estaño . disuel'to en la fase líquida.

17. Los artículos para el cuidado oral de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque los iones de fluoruro se - disuelven en la fase líquida.

18. Los artículos para el cuidado oral de conformidad con la reivindicación 1.6, caracterizados porque el- quitosano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se disuelve en la fase líquida.