CN106913470A

CN106913470A - 洁齿剂组合物

Info

Publication number: CN106913470A
Application number: CN201610853833.1A
Authority: CN
Inventors: D.莫亚; C.谢菲尔; T.马图尔; A.布鲁内拉
Original assignee: Gaba International Holding AG
Current assignee: Gaba International Holding AG
Priority date: 2011-02-18
Filing date: 2011-02-18
Publication date: 2017-07-04
Anticipated expiration: 2031-02-18
Also published as: CN103476386B; US10653605B2; RU2013142576A; CN103476386A; US20130323186A1; AR085292A1; AU2011359108B2; MX346441B; AU2011359108A1; BR112013021154B1; EP2675425A1; BR112013021154A2; TW201247230A; WO2012110106A1; SG192257A1; CA2826048A1; EP2675425B1; MX2013009510A; CN106913470B; JP2014505710A

Abstract

本发明涉及洁齿剂组合物。描述了一种含有壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐和氟化物离子的洁齿剂，例如牙膏，其应用于对抗腐蚀性牙齿脱矿；和包含壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐和氟化物离子的套盒，其中所述两种活性试剂的一种包含在洁齿剂中。牙膏形式的洁齿剂还可包含溶解的锡，特别是亚锡离子。在由柠檬酸引起的腐蚀性牙齿脱矿的治疗或预防中检验含有壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐和氟化物离子的牙膏。

Description

洁齿剂组合物

本申请是申请日为2011年2月18日，申请号为201180067748.8，发明名称为“洁齿剂组合物”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及洁齿剂在治疗或预防由食物酸或内源酸如胃液引起的在酸性介质中的腐蚀性牙齿脱矿中的用途。

发明背景

存在三种主要的酸来源可能引起牙齿脱矿。第一种来源是由来自食物残渣的致龋口腔细菌产生的酸。这些酸是来源于食物残渣的碳水化合物的并由口腔细菌代谢的羧酸。这种酸相当弱，但是在牙齿上长期作用。第二种来源是外源食物酸，其存在于食品本身，特别是在水果、果汁或人造软饮料、或沙拉酱中。第三种来源是内源酸，特别是含有盐酸的胃液，其在呕吐过程中可与牙齿接触，例如在暴食症患者或返流疾病患者中。这些后两种类型的酸相当强，但仅短时间作用于牙齿。由后两种类型的酸引起的牙齿脱矿称为“腐蚀性牙齿脱矿”，并且其与致龋口腔细菌无关。由于在过去的时间里含酸的软饮料在消费者中越来越受欢迎，由食物酸引起的腐蚀性牙齿脱矿问题变得越来越严重，现在受其困扰的人口占总人口的很大比例。同样地，越来越多的(主要是女性)患者患上了暴食症。腐蚀性牙齿脱矿在相当长的时间内没有引起受困扰患者的注意，因此其病理状况通常仅仅是在很晚期才得到诊断。由于腐蚀性牙齿脱矿被认为是不可逆的(与致龋细菌引起的牙齿脱矿相反)，必须首先阻止其发生，或者如果其已经发生，必须阻止其进一步进行或减缓其发展。

氟化物常用于口腔护理产品例如牙膏、牙用凝胶或口腔清洗剂中。人们早已知道氟化物离子，任选地与亚锡离子组合例如氟化亚锡的形式，对于预防腐蚀性牙齿脱矿是有益的。

有时在口腔护理中使用或研究壳聚糖。GB 2132889A描述了含有甲壳质衍生物例如壳聚糖的口腔护理产品，并公开了甲壳质或壳聚糖可以治疗或预防龋齿、牙周溃坏和口臭，和在洁齿剂中壳聚糖盐可以掩盖二氧化硅研磨剂的味道。WO 02/17868A描述了包含壳聚糖微胶囊的口腔和牙齿卫生制剂，所述微胶囊载有活性试剂，其尤其可以是氟化亚锡。其组合物被认为对龋齿、牙周病和牙菌斑具有防护作用，并具有抗炎的作用。WO 03/042251A公开了组合物，例如口腔护理组合物，其含有纳米大小纤维形式的壳聚糖，其还可含有氟化物源。这些组合物被认为改善整体的牙龈和牙齿健康，适于治疗口臭和牙龈炎，减少牙齿着色，提供抗龋齿、抗牙菌斑和抗牙垢的益处，抑制致龋细菌，抑制由唾液微生物产生的硫化氢和挥发性的有气味的有机硫化物化合物。对于壳聚糖本身，认为它具有成膜和pH缓冲性能。JP 2006/241122A公开了组合物，其可以是口腔护理组合物，其含有葡萄糖胺和/或壳聚糖寡糖和包含氟离子源的补充矿质促进成分。“补充矿质”是在由变形链球菌产生的龋齿损伤情况下的。WO 2008/121518A公开了多聚体的微胶囊，其优选可以是壳聚糖微胶囊，并且其可用于可含有氟化物源的洁齿剂中。胶囊还可以含有季铵盐。所述组合物被认为是抗菌的。近来德国市场上出现了一种称为“Chitodent”的牙膏。根据其广告，它含有甲壳质、壳聚糖和银离子，但是不含氟化物。Stamford Arnaud TM等J Dent 38(2010)848-852研究了在人牙齿样品中壳聚糖的补充矿质效果，所述牙齿样品用pH 4.0和4.8醋酸盐缓冲液脱矿，其是一种龋齿相关的脱矿模型。Ganss C, Schlüter S. Quintessenz 61(2010)1203-1210讨论了针对腐蚀性牙齿脱矿征兆的预期的新药剂并提到了壳聚糖，但是指出其“迄今为止还未获得其活性证据”。在Neutard等在第57届龋齿研究欧洲组织会议(ORCA, Montpellier,法国, 2010年7月)推出的海报上，测定了一些含氟化物的牙膏和一些“特别的免费的不含氟化物的牙膏”(其中有上述提及的Chitodent)在预防腐蚀性牙齿脱矿中的活性。作者得出结论“不含氟化物的制剂没有显著效果”和“特别制剂与传统产品相比并没有优势或者效果更差”。

本申请寻求提供针对由强食物酸或强内源酸例如胃液引起的腐蚀性牙齿脱矿的新的治疗和预防路线。

所设定的任务通过含有壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐、氟化物离子和研磨剂的洁齿剂得以解决，其用于对抗腐蚀性牙齿脱矿，其中所述洁齿剂是包含液相并包含溶解于所述液相中的锡的牙膏。

本发明的更多目的为：

一种套盒，其包括：

a) 包含壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐、氟化物离子和研磨剂的组合的洁齿剂，其中所述洁齿剂是包含液相并包含溶解于所述液相中的锡的牙膏；和

b1) 含有所述洁齿剂并带有公开所述洁齿剂用于对抗腐蚀性牙齿脱矿的人可读说明的容器，或者

b2) 含有容器的包装，所述容器包含所述洁齿剂，并且所述包装带有公开所述洁齿剂用于对抗腐蚀性牙齿脱矿的人可读说明，或者

b3) 含有容器和散页说明书的包装，所述容器包含所述洁齿剂，并且所述散页说明书带有公开所述洁齿剂用于对抗腐蚀性牙齿脱矿的人可读说明。

用于在需要预防腐蚀性牙齿脱矿或治疗受到腐蚀性牙齿脱矿影响的牙齿的患者中进行所述预防或治疗的方法，其包括将患者的牙齿与包含壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐、氟化物离子和研磨剂的洁齿剂接触，其中所述洁齿剂是包含液相并包含溶解于所述液相中的锡的牙膏。

口腔护理制品，其包含作为抗腐蚀性牙齿脱矿试剂的氟化物离子以及壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐，作为组合用于同时、单独或相继给予预防或治疗腐蚀性牙齿脱矿，条件是所述口腔护理制品含有包含研磨剂的洁齿剂，并且在所述洁齿剂中含有氟化物离子或壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐，其中所述洁齿剂是包含液相并包含溶解于所述液相中的锡的牙膏。

牙膏，其包含液相、200-2000ppm (优选1000-1800ppm)氟化物离子、0.05-1%的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐、3000-4000 ppm的溶解于液相的锡、17-27%的甘油、17-27%的山梨糖醇和0.3-1%的葡糖酸盐，所有的%都基于牙膏；以及一种或多种研磨剂，其总量使得所述牙膏具有至少50的PCR值。

所有这些目的的优选实施方案如各个从属权利要求所述并在下文中描述。

本发明适用性的其它领域从下文提供的详述中将变得显而易见。应当理解地是，当表示本发明优选实施方案时，详述和具体的实施例仅意指说明的目的而非限制本发明的范围。

发明详述

下面优选实施方案的描述在本质上仅为例证性的，决不意指限制本发明、其应用或用途。

本发明需要作为第一种基本组分的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐。壳聚糖可衍生于甲壳质，其例如源自海洋甲壳类动物(例如蟹、虾、对虾、磷虾、龙虾、螯虾、藤壶、桡足动物)的壳、源自昆虫或源自真菌。壳聚糖可优选具有50%-99%、更优选70%-95%和甚至更优选75%-90%的脱乙酰度(DDA)。壳聚糖样品的DDA(以百分比表示)可以用实施例13中描述的滴定法获得。壳聚糖的优选形式是其脱乙酰氨基被药学上可接受的酸质子化，以形成壳聚糖的药学上可接受的酸加成盐。质子化程度，即质子化的脱乙酰氨基的摩尔分数，优选为80摩尔%-99摩尔%的范围，更优选为90摩尔%-95摩尔%的范围。作为可用于形成其药学上可接受的酸加成盐的药学上可接受的酸，可以举出无机氢卤酸，例如盐酸或氢氟酸；无机含氧酸，例如硫酸、磷酸或硝酸；或有机羧酸。壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐优选具有5000-1 000 000道尔顿范围的平均分子量，更优选为5 000-500 000道尔顿范围，特别优选为100 000-400 000道尔顿范围。该平均分子量和分子量分布可通过使用例如N-乙酰基-D-葡萄糖胺寡聚物和普鲁兰多糖保留时间标准的凝胶渗透色谱的已知方法测定，或者可通过使用多角度激光散射(MALLS)检测器的已知方法测定。

优选地，壳聚糖不用另外的功能基团例如亲水性或带电侧基、N-羧甲基、N,N-二羧甲基、N-亚甲基膦酸、N-甲基、N-单羧丁基、N,N-二羧丁基、5-甲基吡咯烷酮和N-三甲基进一步化学修饰。这被称为未修饰的壳聚糖。

本发明需要作为第二种基本组分的氟化物离子。所述氟化物离子可以口腔护理组合物中通常使用的任何氟化物离子源的形式使用，例如氟化亚锡、氟化钠、氟化铵或氢氟酸。

根据本发明，所述的两种基本组分以这样的形式应用，二者中的至少一种包含在含研磨剂的洁齿剂中。“含研磨剂的洁齿剂”特别理解为牙膏和牙粉；根据该术语排除了牙用凝胶，后者不含研磨剂。当洁齿剂是牙膏时，其优选具有一个类型的一种或多种研磨剂，并且研磨剂的总量使得整个牙膏的PCR值为至少50，优选至少60，更优选为60-90。这可以获得令人满意的清洁性能。通过共用氟化物离子和壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐，其无论是包含在一种相同的含研磨料的牙膏中，或者是分别包含在要组合使用的含研磨剂的牙膏和另一种制剂中(见下)，都令人惊讶地可能获得高PCR，同时仍然可用于受腐蚀性牙齿脱矿影响的牙齿上并保护其免于腐蚀性牙齿脱矿。为了本发明的目的，任何PCR值按实施例14所述进行测定。本身可使用的研磨剂为常规的。优选的研磨料是无机研磨剂，例如沉淀的二氧化硅、氧化铝、不溶性碳酸盐(例如碳酸钙、磷酸钙、焦磷酸钙)、沸石或焦磷酸亚锡；或者有机研磨剂例如聚乙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、(甲基)丙烯酸酯和其他烯烃单体的共聚物、聚酰胺、脲-甲醛树脂、三聚氰胺-甲醛树脂、苯酚-甲醛树脂、凝固的粉末状环氧树脂或聚酯。还可以使用这些研磨剂的混合物。所属领域技术人员熟知如何选择研磨剂的类型和数量以获得优选的预期PCR值。优选的是水合二氧化硅和少量(例如水合二氧化硅总量的5-20%)的氧化铝的研磨剂混合物。适用于本发明的牙膏还可包含基本上非研磨性的二氧化硅，其对牙膏制剂仅具有增稠效果。

牙膏和牙粉之间的主要区别在于前者还包含液相，而后者是干的粉末，其在口腔中使用唾液成浆。本发明优选使用牙膏形式。在后一种情况下，优选牙膏中所包含的两种基本组分的任一种溶解于其液相。

本发明的洁齿剂、制品或套盒用于并有效治疗或预防，特别是预防由食物酸(即源自于食物的酸)或内源酸例如胃液(盐酸)引起的腐蚀性牙齿脱矿。在本申请的上下文中，“食物酸”被认为是pKa值(或者多元酸的第一个pKa值)为5.0或更小的的酸。因此其实例是柠檬酸(例如来自水果)、酒石酸(例如来自葡萄酒)、草酸(例如来自大黄)、磷酸(例如来自软饮料)、水合二氧化硫(例如来自葡萄酒)和氨基酸。

壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐和氟化物离子可以被包含在单一的洁齿剂中，其包含它们作为“固定的”组合。另一方面，它们可以被包含在单独的口腔护理制剂中，其中一种制剂含有壳聚糖和/或其药学上可接受的盐，另一种口腔护理制剂含有氟化物，条件是所述两种试剂中的至少一种被包含在含研磨剂的洁齿剂中。这种口腔护理制剂套盒，在下文中也被称为“口腔护理制品”，或者简称为“制品”，其可设计为同时给予(即所述两种制剂由同一个受试者同时使用)、或者单独给予(即所述两种制剂由同一个受试者独立地使用，但是不按特定的剂量方案)、或者相继给予(即所述两种制剂由同一个受试者相继使用，特别是一种紧接着另一种，特别是按特定的剂量方案)。

这种制品的一个实例是一种套盒，其含有作为第一种口腔护理制剂的包含研磨剂和包含液相、特别是水相的牙膏，其中壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐溶解在所述液相中；并含有作为第二种制剂的口腔清洗剂，其由液相、特别是水相组成并包含溶解的氟化物离子。在该示例性的套盒中，还可能通过将氟化物溶解在牙膏的液相中从而使其包含在牙膏中，并且在口腔清洗剂中包含壳聚糖或其药学上的酸加成盐。在这两种不同形式的任一种中，任选地并且优选地可存在前述的可溶性锡，所述锡也优选溶解于口腔清洗剂中或者牙膏的液相中。

所述制品优选设计为根据与常规的这种牙膏/口腔清洗剂制品类似的剂量方案，单独或序贯使用其两种制剂。

在洁齿剂(当其是含有两种活性试剂作为“固定的”组合的洁齿剂时)或含有壳聚糖或其盐的口腔护理制剂(在具有两种或更多种口腔护理制剂的制品的情形下)中，溶解的壳聚糖和/或其药学上可接受的酸加成盐的含量首先选择为至少是足够高，以致于当与氟化物离子联合时，与只具有氟化物离子的相同实验设置相比，观察到统计学显著的更高活性。“统计学显著的”应理解为置信限为5%的双侧Student’s T检验检测到氟化物离子和壳聚糖或其盐的组合与单独的氟化物离子之间在活性上有显著性差异。这种统计学显著的差异表明在氟化物离子和壳聚糖或其盐之间有协同作用。此外，溶解的壳聚糖和/或其药学上可接受的酸加成盐的含量选择为不高于使牙膏(或者在具有两种或更多种口腔护理制剂的制品的情形下含有壳聚糖或其盐的口腔护理制剂的液相)的整体动态粘度为最高1500 Pa*s的含量。技术人员熟知如何根据pH、离子强度和牙膏中其它影响粘度的组分选择壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐的合适的量、分子量和DDA，以获得其所需的动态粘度。通常壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐的量优选为基于所涉及的洁齿剂、制品的牙膏或制剂的0.01-5%，更优选为0.05-1%，进一步更优选为0.1-0.7%。

洁齿剂(当其是包含两种活性试剂作为“固定的”组合的洁齿剂时)或含氟化物的口腔护理制剂(在具有两种或更多种口腔护理制剂的制品的情形下)中的氟化物离子的含量优选为基于洁齿剂或所涉及的制剂的200-2000ppm。如果在洁齿剂/口腔清洗剂套盒中洁齿剂是牙膏且氟化物离子包含在该牙膏中，那么氟化物离子的浓度更优选为基于所述牙膏的1000-1600ppm，最优选为1300-1500ppm，其中氟化物离子优选溶解于牙膏的液相中。氟化物离子的含量可以使用氟化物选择性电极用电位法测定(参见实施例9)。

氟化物离子和壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐优选溶解于牙膏的液相中。液相优选为至少部分含水的。相应地，液相优选可以包含基于所述液相的大约10%至大约90%、更优选大约25%至大约75%的水。液相可以具有生理学上可接受的pH，并且其优选足以完全溶解全部量的壳聚糖。通常这样的pH可以在大约3.0至大约6.0的范围，优选大约4.0至大约5.0的范围，更优选大约4.3至大约4.6的范围。如果需要的话，液相的pH可以通过加入酸(例如盐酸)或碱(例如氢氧化钠)调节到所需的值。

制品中的牙膏和任何其他口腔护理制剂优选不含银，这意味着其包含优选基于组合物的少于0.05%、更优选少于0.001%的银。

当任何洁齿剂是具有液相的牙膏（无论其是包含氟化物离子和壳聚糖或其药学上可接受的盐两者作为“固定的”组合，还是仅包含这二者中的一种并构成具有两种或更多种口腔护理制剂的制品的部分）时，其进一步优选还含有溶解于所述液相的锡。本文所用的术语“溶解的锡”指包括所有氧化态+II和/或+IV形式的离子或非离子的锡物质，并溶解于液相中。这种溶解的锡物质的实例是水合亚锡离子、氢氧化亚锡、亚锡和/或锡离子与配体的可溶性离子或非离子络合物(例如任选同时存在的C_(3-6)糖醇和/或任选同时存在的溶解的有机酸的阴离子共轭碱作为配体)和亚锡和/或锡离子的离子羟络合物。优选60 mol%或更高、更优选75mol%或更高的溶解的锡[Sn]的含量是氧化态+II形式的锡。对于包含在制品中的牙膏而言，其优选为3000-4000 ppm，更优选为3300-3700 ppm。溶解的锡的总含量可以用X射线荧光法测定(参见实施例7)。氧化态+II形式的溶解的锡的含量可以通过电位法测定(参见实施例8)。溶解的锡可优选来自于药学上可接受的亚锡离子盐。实例为氯化亚锡、氟化亚锡、氢氧化亚锡、硫酸亚锡，其中优选氯化亚锡。

在为本发明的用途和方法而设计的洁齿剂和制品中，氟化物离子可以使用任何口腔护理领域常用的氟化盐，例如氟化亚锡、氟化钠、一氟磷酸钠和氟化胺。优选氟化物使用氟化钠和/或氟化胺，更优选使用氟化钠和氟化胺的混合物，来自氟化钠的氟化物离子:来自氟化胺的氟化物离子的量比为0.7:1至1.4:1的范围，更优选为0.9:1至1.1:1的范围。

在所有使用氟化胺的实施方案中，氟化胺优选包含式R-NH⁺R_a-[(CH₂)_u-NH⁺R_b]_v-R_c的铵阳离子，其中R是10-20个碳原子的饱和或不饱和的直链烃残基，v是0-1的整数，u是2-3的整数，R_a、R_b和R_c独立地选自氢和-CH₂CH₂OH。残基R可以具有偶数或奇数链长，考虑到生理学可接受性，优选具有偶数链长的残基R。所述残基优选是单不饱和的。具有偶数链长的饱和烃残基的实例是癸基、十二烷基(月桂基）、十四烷基(肉豆蔻基)、十六烷基(鲸蜡基、棕榈基)、十八烷基(硬脂基)和二十烷基。具有偶数链长的不饱和残基的实例是9-顺-十八碳烯-1-基(油烯基)、9-反-十八碳烯-1-基(反油基)、顺,顺-9,12-十八碳二烯-1-基(亚油基)、顺,顺,顺-9,12,15-十八碳三烯-1-基(亚麻基)或9-顺-二十碳烯-1-基(鳕油基)。更优选的是C₁₈烷基或C₁₈烯基，特别是9-顺-十八碳烯-1-基(油烯基)。本发明所有实施方式中最优选的阳离子是具有R=油烯基、R_a= R_b= R_c= -CH₂CH₂OH、v=1和u=3，即其中氟化胺是奥拉氟(N-(9-顺-十八碳烯-1-基)-N,N'N'-三(羟乙基)-1,3-二氨基丙烷二氢氟化物)。铵阳离子的量可以按照实施例10或11测定。

本发明的牙膏还可以包含一种或多种C_(3-6)糖醇。术语“C_(3-6)糖醇”是指包括所有具有总碳原子数n为3-6和分子式为C_nH_(2n+2)O_n的多元醇。优选这些糖醇是无环且无支链的。C_(3-5)糖醇的实例是甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。对于牙膏来说，优选甘油和山梨糖醇的混合物，更优选甘油的量为基于牙膏的5-30%，进一步更优选为15-25%；和更优选山梨醇的量为基于牙膏的5-30%，进一步更优选为15-25%。对牙膏来说进一步更优选的量是17-27%的甘油和17-27%的山梨糖醇，特别优选20-24%的甘油和20-24%的山梨糖醇。一种或多种C_(3-6)糖醇优选溶解于牙膏的液相中。

本发明的牙膏可以进一步包含有机酸和/或其盐，其作为缓冲体系的部分用以获得液相的上述生理学可接受的pH，或者作为溶解的锡物质(如果存在的话)的络合剂。所述有机酸(如果存在的话)优选为羧酸。其优选溶解于牙膏的液相中。术语“溶解”在此处意指所述酸作为游离酸或者作为其阴离子共轭碱的药学上可接受的盐(可能是任一种情况)溶解于液相中。优选的有机酸亚组是可食用的包括羧酸根碳原子在内具有4-6个碳原子的二羧酸或三羧酸，例如琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸和己二酸；或者可食用的α-羟基C_(2-6)羧酸例如乙醇酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或葡糖酸。如果有机酸以药学上可接受的盐的形式溶解，则对应的阳离子可以是金属阳离子，例如来自于碱金属(例如钠或钾）、来自于碱土金属(例如镁或钙)或者来自于锌。当存在有机酸时，其含量优选为基于洁齿剂的0.01-10%范围，优选0.05-5%，其上限可通过其在生理学可接受的pH的液相中的共轭碱盐的溶解度确定。可通过以下方法测定有机酸的总含量：将已知等分试样的口腔护理组合物酸化至pH约为0，用有机溶剂如乙醚提取游离的有机酸，并用所述酸的硅酯衍生物通过校准GC分析提取物。更优选本发明的牙膏含有0.3-1.0%的葡糖酸或其盐(即葡糖酸盐)。

本发明的牙膏可优选还包含氯化物离子，优选是在牙膏的液相中溶解的离子。基于牙膏的氯化物含量[Cl^-] (以ppm计)的优选范围为0.7[Sn] ≥ [Cl^-] ≥ 0.5[Sn]。氯化物含量可以通过电位滴定法(参见实施例12)测定。可加入的氯化物为例如氯化钠、氯化钙或氯化亚锡，其中优选后者。

洁齿剂、特别是牙膏中的其他任选组分可以是例如：

调味剂和清凉香料，例如香豆素、香兰素、香精油(例如薄荷油、绿薄荷油、茴香油、薄荷醇、茴香脑或柑桔油)或其他香精(例如苹果、桉树或绿薄荷香精)。这些调味剂可以以基于洁齿剂的0-0.5%、优选0.03-0.3%存在。

甜味剂，特别是人工甜味剂例如糖精、安赛蜜(acesulfam)、纽甜(neotam)、甜蜜素(cyclamate)或三氯蔗糖(sucralose)；天然高密度甜味剂例如奇异果甜蛋白(thaumatin)、斯替维苷(steyioside)或甘草甜素(glycyrrhizin)；或者与C_(3-5)糖醇不同的糖醇，例如山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇或甘露糖醇。这些可以以基于洁齿剂的0-0.2%、优选0.005-0.1%的量存在。

抗菌剂和/或防腐剂，例如氯已定、三氯生、季铵化合物(例如苯扎氯铵)或对羟基苯甲酸酯类(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)。抗菌剂的量通常为基于洁齿剂的0-约0.5%、优选0.05-1%。

乳化剂或增溶剂，其主要与上述的调味剂和/或抗菌剂有关，它们通常在水性介质中是低溶解性的。这种乳化剂的实例是中性表面活性剂(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油或脂肪酸糖)、阴离子表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)、阳离子表面活性剂(例如式(I)的铵离子)或两性离子表面活性剂。这些表面活性剂或增溶剂可以以通常基于洁齿剂的0-2%、优选0.2-1.5%的量存在。

触变剂，例如可溶级的羟丙级甲基纤维素、羟乙基纤维素或粘蛋白，其量可有效使洁齿剂具有触变行为。

稳定剂，例如聚乙烯吡咯烷酮。

所述洁齿剂或制品设计用于对抗腐蚀性牙齿脱矿。为了这个目的，将其合适地提供为包含组合物和人可读说明的套盒，所述人可读说明向使用所述组合物的受试者说明所述组合物适用于或可有效对抗腐蚀性牙齿脱矿。这些说明可以直接印刷在包含洁齿剂的容器(例如牙膏管)上，或者可以印刷在包裹或粘贴在容器上的标签上。其还可以印刷在装有容器的包装例如纸盒上。最后其可以印刷在散页说明书(包装说明书)上，放在套盒内。

本发明的洁齿剂、制品或套盒可用于在需要治疗或预防腐蚀性牙齿脱矿的受试者中进行所述预防或治疗。“治疗”在此处优选理解为所谓的“二级预防”，其是对表现为腐蚀性牙齿脱矿的早期或中期阶段的受试者的治疗，以减缓脱矿的进一步发展。

需要预防的患者是具有以下1)-5)种习惯或状况中至少一种的受试者：

1) 他们规律性地消费酸性食物，特别是酸性饮料例如软饮料；

2) 他们患有返流疾病或暴食症；

3) 他们清洁牙齿至基本除去了其牙齿表面上所有的唾液薄膜的程度；

4) 他们的唾液有异常的化学性质，特别是例如低于正常水平的钙和/或磷酸盐，或者低于正常的缓冲能力；

5) 他们显示唾液产量不足(口干燥症患者)。

需要预防的患者特别是指具有1)和3)-5)中的一种相组合的受试者，或者具有2)和3)-5)中的一种相组合的受试者。需要治疗的、特别是需要上述二级预防的患者是具有上述1)-5)中至少一种、或者具有1)和3)-5)中的一种相组合、或者具有2)和3)-5)中的一种相组合的受试者；和进一步表现出腐蚀性牙齿脱矿早期或中期阶段迹象的受试者。

如全文所用，范围用作描述该范围内的每个和全部值的简写形式，包括其边界值。在范围内的任何值可选作该范围的端值。此外，本文引用的所有参考文献均通过引用以其整体结合到本文中。如果本文公开内容的定义和所引用参考文献中的定义相抵触，则以本文公开内容为准。

除非另有说明，本说明书此处及别处所表示的所有百分比和量应理解为重量百分比。给出的量是基于材料的活性重量(active weight)。

本发明将会进一步通过下述非限制性实施例予以解释。在实施例中“AmF”或“AmF297”表示氢氟化胺OLAFLUR。

实施例1：用包含本发明组合的牙膏对牙釉质进行原位脱矿研究

所研究的产品是下述表1中的三种牙膏：

表1

粗体表示的牙膏是适用于本发明的牙膏，同时构成了本发明自身的一部分，其它牙膏是比较的牙膏制剂。

该研究包括10个18岁及以上的男性和女性志愿者；他们没有严重的，特别是那些影响唾液流速的疾病；他们具有健康或完全恢复的齿列并且没有可移除的假牙或矫正装置；他们没有明显可见的牙菌斑；没有唾液机能减退的迹象，不对以前使用的口腔卫生产品、口腔治疗剂或牙科材料过敏；他们没有使用影响唾液流速的药物，没有怀孕或进行母乳喂养。

从新鲜拔除的先前完全阻生的人第三臼齿制备180个牙釉质样品。所有的供体生活在饮用水含有≤0.03 mg/L氟化物的地区。牙釉质样品的天然表面用足量的水流磨平并磨光(Exakt Abrasive Cutting System and Exakt Mikrogrinder, Exakt-Apparatebau,Norderstedt, Germany; P800 and P1200 silicon carbide abrasive paper, Leco,St. Joseph, USA)。制备获得至少3 x 3 mm²的实验区域。样品储存在100%的湿度中直至使用。

共6个牙釉质样品放置在用冷固化的丙烯酸树脂制备并用支架固定的口腔矫正器的颊侧凹处。实验区域的一半用光固化树脂材料(Technovit 7230 VLC, Kulzer-Exakt,Wehrheim, Germany)覆盖，作为轮廓测定法(profilometry)的参照区域。覆盖后，将样品在显微镜(放大10x, SMZ-1, Zoom Stereomicroscope, Nikon GmbH, Düsseldorf,Germany)下详细检查以确保实验区域上没有被光固化树脂污染。样品在饱和的麝香草酚水溶液中储存至少2周以杀菌。带有样品的矫正器放入口腔之前在70%乙醇中浸泡30分钟。

该研究采用交叉设计，4个实验周期，每个周期7天(除去周末)，这意味着每个志愿者最终要检测上表中给出的四个研究产品的每一个，但是对每个志愿者以不同的次序检测。在四个实验周期的每一个之前包括一个5天的清洗期。在这四个实验周期中，尽最大可能避免高氟化物含量的食物和饮料(茶、海鱼、矿物水、含氟食盐)。用安慰剂牙膏和标准牙刷(elmex Sensitive牙刷)在不带口腔矫正器时进行日常口腔保健。不使用其他含氟化物的产品。除了进餐以外，志愿者白天和夜晚都在其口腔中携带带有牙釉质样品的矫正器。进餐或饮水后，可以经过15分钟重新插入该矫正器。为了进行腐蚀性脱矿，将口腔矫正器在口外浸泡于200 ml 5% (w/w) 柠檬酸(pH 2.6，室温)中，每天6 x 2分钟，从8:30 a.m.开始，两次脱矿之间间隔1.5h。在室温下以标准搅拌(30/分钟)进行浸泡。脱矿后，该口腔矫正器在重新插入之前用自来水清洗1分钟。每天的第一次和最后一次脱矿之后，带有口腔矫正器的志愿者取豌豆大小量的牙膏或凝胶置于电动牙刷(Oral-B Professional Care 3000,Oral-B, Schwalbach am Taunus, Germany)上，在他们自己的下颌牙的咬合面上刷15秒以产生唾液/牙膏混悬液，围绕颊面快速刷15秒并且每个样品刷5秒。志愿者被要求将牙刷头置于口腔矫正器上的样品旁边，推动它直到激活压力警报(2.5N)，然后在不改变压力下将牙刷头移至样品上，直观控制使牙刷进行而无需进一步的手动操作。刷完后，将牙膏/唾液混悬液保持在口腔中直到2分钟的总时间结束，然后用自来水清洗3秒。然后，移除口腔矫正器并用自来水清洗至少1分钟，直到所有可见的牙膏残留物都被除去。矫正器左边的样品被刷洗(对于左撇子来说是右边的样品)，另一边的样品未被刷洗，仅仅被腐蚀。刷洗的顺序是早晨从前面到后面，晚上从后面到前面。用秒表测量所有的施用时间。每个晚上，口腔矫正器在二葡萄糖酸氯已定溶液中浸泡1分钟以避免没有刷洗到的样品上形成牙菌斑。口腔矫正器(除样品外)不用牙膏刷洗。每天开始的时候更新脱矿溶液。每个实验周期之后收集试验的产物并称重。每个治疗周期后更换刷头。四个实验周期的每一个之后，小心从每个牙齿矫正器上移除6个腐蚀试验的牙釉质样品，并用丙烯酸树脂固定在载玻片上。

在进行分析之前，从所有牙釉质样品上小心移去丙烯酸覆盖物，检查其表面是否有丙烯酸残留物或破坏。用光学轮廓测定装置(MicroProf, Fries Research&TechnologyGmbH, Bergisch-Gladbach, Germany)进行测量。在每个样品上以0.2 mm的间隔构建3个轮廓测量迹线，每个长度为2 mm (200像素，32赫兹，传感器HO)。用特殊的软件(Mark III,Fries Research&Technology GmbH Bergisch-Gladbach, Germany)解释迹线。在每条迹线上构建两条回归线：一条在参照区域上，一条在实验区域上，长度均为0.3 mm。用软件计算两条回归线的中点。中点之间的垂直距离定义为组织缺损(µm)。

主要的测量结果是7天实验周期结束时用轮廓测定法测定的组织缺损，以微米表示。观察单位是志愿者，因此使用三个牙釉质样品的平均组织缺损。所有的统计学步骤都通过用于windows

的SPSS 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA)进行。用Kolmogorov-Smirnov检验检查高斯分布的偏差，用Levene检验检查方差齐性。用Tukeys事后检验进行方差分析(ANOVA)以对各组进行比较。所有分析的显著性水平设定为0.05。

获得的结果 (10个志愿者的平均值和标准差SD)如下面表2所示。

表 2

表2首先表明在所有情形下，刷洗比不刷洗缺损的牙釉质更多。这是因为本实施例中研究的部分脱矿的牙釉质通常比健康的牙釉质更易于通过刷洗去除。首先可以观察到本发明的牙膏(序号3)比具有相似赋形剂但不含氟化物和壳聚糖的安慰剂牙膏(序号1)效果好，并且比具有相似氟化物和溶解的锡的含量但不含壳聚糖的比较牙膏(序号2)效果好。因此本文所述的牙膏由于其有利的高PCR值可用于脱矿牙齿以从牙齿上除去牙菌斑和生物膜至可接受的水平，而无需同时除去脱矿的牙质或牙釉质至不可接受的高的程度。

实施例2-6：适于本发明的用途和方法的牙膏制剂。

表 3

用少量的37% HCl和/或25% NaOH调节液相中组合物的pH至大约4.5。

实施例7：用X射线荧光测定口腔护理组合物中溶解的锡[Sn]的总含量。

使用Thermo Noran QuanX作为x射线荧光光谱仪。测定两种溶液：

溶液1：将5 g口腔护理组合物直接装入XRF杯中。然后用具有合适挡圈的聚乙烯薄膜封将XRF杯上，接着将XRF杯插入到仪器的自动采样器中。

溶液2同溶液1，但进一步添加了已知量的亚锡盐[△Sn]，其含量范围为样品溶液的[Sn]的预期ppm值的80-120%。

溶液1和2用50kV激发的x射线各辐射600秒，使用铜滤线器、25.193keV下的K_α线。溶液1的荧光密度峰下的积分面积记为A₁，溶液2的荧光密度峰下的积分面积记为A₂。

基于组合物的以ppm计的溶解的锡含量[Sn]由下式获得：。

实施例8：口腔护理组合物中氧化态+II形式的溶解的锡的测定。

使用瑞士Metrohm的6.1204.310型组合铂电极，和瑞士Metrohm的Titrando 809电位计。根据操作手册校准电极。

在100ml容器中准确称取10.0000 g的口腔护理组合物(± 0.1 mg)，加入40 ml水、5 ml 32% HCl和已知等分试样v (以ml计)的标准0.05 M KI₃溶液，使得加入的碘相对于样品中包含的氧化态+II形式的锡是过量的(通常v值为5 ml)。

电极浸在样品溶液中，将没有被氧化态+II形式的锡还原为I^-的剩余的碘用标准0.1M Na₂S₂O₃溶液滴定回到滴定终点。Na₂S₂O₃溶液的使用量以ml计，记为v₁。

基于口腔组合物的以ppm计的样品中氧化态+II形式的锡[Sn^+II]由下式获得

。

实施例9：口腔护理组合物中氟化物的电位法测定。

使用瑞士Metrohm的6.0502.150型氟化物选择性电极、瑞士Metrohm的pH/离子计692和瑞士Metrohm的6.0750.100型Ag/AgCl参考电极。

需要有总离子强度调节缓冲液(TISAB)，其如下制备：制备在2升水中含160 mgNaOH的溶液(溶液1)；将25 g 1,2-二氨基环己烷-N,N,N’,N’-四乙酸、290 g NaCl和285 ml冰乙酸溶解于2升水中(溶液2)；然后混合溶液1和2并用水加至5升。

氟化物选择性电极根据pH/离子计的操作手册进行校准。

在50 ml塑料容器中准确称取1.0000 g ± 0.1 mg的口腔护理组合物并加水至重量为20.0000 g ± 0.1 mg，并加入20ml上述的TISAB缓冲液。根据pH/离子计的操作手册，将氟化物选择性电极和参考电极浸入样品中，5分钟后读取电位。通过将测定的反应值乘以40 (自口腔护理组合物到检测样品的总稀释系数)，并除以以g计的口腔护理组合物样品的重量，计算得到以ppm计的氟化物浓度。

实施例10：口腔护理组合物中式R-NH⁺R_a-[(CH₂)_u-NH⁺R_b]_v-R_c 的铵阳离子的测定，其中R_a、R_c =氢且v = 0，或者R_b、R_c =氢且v = 1。

用茚三酮染色后，在反相HPTLC板上使用密度计进行定量测定。

步骤：

茚三酮溶液：将2 g纯茚三酮溶于1000 ml乙醇p.a.中。该溶液必须置于玻璃瓶中于4°C保存(最长储存时间：1个月)。

通过将准确已知量的相应的纯氢氟铵溶于甲醇p.a.制得包含基于溶液的大约300ppm范围内的准确已知浓度的氟化胺的溶液来制备待测铵阳离子的参考溶液。该参考溶液在下文中称为R。

样品溶液：在25 ml量瓶中准确称取(至0.1mg以内)一定量M的约1 g的口腔护理组合物，用甲醇p.a.定容体积。暴露于超声辐射约20分钟。该溶液称为S。

HPTLC板是无荧光指示剂的Silicagel 60，10 x 20 cm (Merck no. 5626)。

根据下述点迹方案，用点样器 Linomat IV (Camag, 瑞士)将参考溶液和样品溶液点到HPTLC板上。

点迹号	溶液	使用量(μl)
			1	R	2
2	S	10
			3	R	4
4	S	10
			5	R	6
6	S	10
			7	R	8
8	S	10
			9	R	10
10	S	10
			11	R	2
12	S	10
			13	R	4
14	S	10
			15	R	6
16	S	10
			17	R	8
18	S	10
			19	R	10
20	S	10

在板上每个点迹的初始宽度为4 mm；两个点迹之间的初始距离为5 mm，并且最外面点迹与板的相邻边之间的初始距离为11 mm。

用乙醇:25%氨水9:1 (v/v)作为洗脱液将板显层至约6 cm的迁移距离(在这些条件下，例如具有R_a、R_c =氢且R = 9-十八碳烯-1-基的式(I)的铵阳离子迁移至约0.6的R_f值)。然后将所述板在茚三酮溶液中浸泡10分钟，并在100℃干燥10分钟。

计算：

所有显层的斑点面积用TLC 扫描仪 3 (CAMAG, 瑞士)用波长480nm的光通过密度测量进行评估。

由点迹1、3、5、7和9获得的面积用于获得第一条面积相对于以μg计的氟化胺量的近似抛物线的校准曲线。由点迹 11、13、15、17和19获得第二条这样的校准曲线。

用第一条校准曲线将由样品点迹2、6、10、14和18获得的平均面积转化为以μg计的氟化胺量[am1]。同样地，用第二条校准曲线将由样品点迹 4、8、12、16和20获得的平均面积转化为以μg计的氟化胺量[am2]。

然后，基于口腔护理组合物的式(I)的铵阳离子含量(I ppm) [AM]由下式获得：

其中M、[am1]和[am2]如上所定义，MW是用于制备溶液R的纯氟化胺的分子量，v如式(I)所定义。

实施例11：口腔护理组合物中来自于氟化胺的式R-NH⁺R_a-[(CH₂)_u-NH⁺R_b]_v-R_c 的铵阳离子的测定。

本实施例的的步骤适用于所有其它未落入实施例6标题给出的定义内的式(I)的铵阳离子。用柏林蓝染色后，在反向HPTLC板上进行该测定。

柏林蓝溶液：将4 g六氰基高铁(III)酸钾 p.a.溶于150 ml蒸馏水中，加入350 ml丙酮p.a.。单独将7.5 g六水合氯化铁(III) p.a.溶解于500 ml乙醇p.a.中。使用前将这两种溶液各40ml和80ml乙醇p.a.直接混合。

通过将准确已知量的相应的纯氢氟化胺溶于甲醇p.a.制得包含基于溶液的约500ppm范围内的准确已知含量的氟化胺的溶液来制备待测的铵阳离子参考溶液。该参考溶液在下文中称为R。

样品溶液：在100 ml量瓶中准确称取(至0.1 mg以内)一定量M的约1 g的口腔护理组合物，并用甲醇p.a.定容体积。暴露于超声辐射约15分钟。该溶液称为S。

HPTLC板是无荧光指示剂的Silicagel 60，10 x 20 cm (Merck no. 5626)。

根据以下点迹方案，用点样器 Linomat IV (Camag, 瑞士)将参考溶液和样品溶液点到HPTLC板上。

点迹号	溶液	使用量(μl)
			1	R	1
2	S	3
			3	R	2
4	S	3
			5	R	3
6	S	3
			7	R	4
8	S	3
			9	R	5
10	S	3
			11	R	1
12	S	3
			13	R	2
14	S	3
			15	R	3
16	S	3
			17	R	4
18	S	3
			19	R	5
20	S	3

在板上每个点迹的初始宽度为4 mm；两个点迹之间的初始距离为5 mm，并且最外面点迹到板的相邻边之间的初始距离为11 mm。

将板用正戊醇:乙醇:乙醚:25%氨水3:3:3:1 (v/v/v/v)作为洗脱液将板显层至约6 cm的迁移距离(在这些条件下，例如具有R_a、R_b、R_c = 2-羟乙基，R = 9-十八碳烯-1-基，v= 1且u = 3的式(I)的铵阳离子迁移至R_f 值约为0.8)。然后将所述板在柏林蓝溶液中浸泡10分钟，并在100℃干燥10分钟。

计算：

所有显层的斑点面积用TLC扫描仪3 (CAMAG, 瑞士)用波长592 nm的光通过密度测量进行评估。

然后，基于口腔护理组合物的式(I)的铵阳离子含量(I ppm)[AM]由下式获得：

实施例12：口腔护理组合物中氯化物的电位法测定。

使用瑞士Metrohm的6.0350.100型银/氯化银组合电极，瑞士Metrohm的Titrando809电位计。根据操作手册校准电极。

在100 ml的塑料容器中准确称取1000 ± 0.1 mg的口腔护理组合物，并加入50ml水和2 ml 65%的硝酸。

将电极浸入样品中，用标准0.01 M的硝酸银溶液滴定样品到滴定终点。硝酸银溶液的使用体积以ml计，记为v。

基于组合物的以ppm计的样品中含有的氯化物[Cl^-]由下式获得

实施例13：壳聚糖样品的脱乙酰度(DDA)的测定

用NaOH作为滴定剂，在完全质子化的壳聚糖样品上通过直接滴定测定DDA。在3.75-8.00的pH范围内使用的NaOH的量给出计算壳聚糖样品中脱乙酰化程度的方法。壳聚糖以至多20目粒度的粉末形式使用，如果需要的话，预先研磨壳聚糖以获得这种粒度。准确称取100.0 mg的这种壳聚糖粉末，按干物质含量校正，溶于25 ml 0.06 M HCl中，并于室温搅拌1小时直到完全溶解。然后用25 ml去离子水将该溶液稀释到50 ml。现在溶液的pH约为1.9。使用校准的玻璃pH电极，用标准0.1000 N NaOH溶液经滴定管在搅拌下滴定该溶液，直到溶液达到pH为3.75。此时滴定管体积读数(以ml计)记为V₁。继续在搅拌条件下用标准0.1000NNaOH溶液滴定，直到溶液具有8.00的pH并稳定保持10秒。此时滴定管体积读数(以ml计)记为V₂。然后根据下式计算DDA

其中V₁是在pH=3.75时滴定管体积读数，V₂是在pH=8.00稳定10秒时滴定管体积读数，N是以摩尔/升计的NaOH浓度，即0.1000摩尔/升，和W₁是所称量的以毫克计的湿度校正的壳聚糖的量，即100.0 mg。

实施例14：牙膏表膜清洁比(PCR)的测定。

用待测牙膏刷洗前和刷洗后，通过在轻微侵蚀的牙釉质样品上进行体外染色的光度测定测量法来进行该测定。

切割牛的永久中切牙获得大约10 mm X 10 mm的唇状牙釉质样品，将牙釉质样品包埋到自凝的甲基丙烯酸树脂中，使得只有牙釉质的表面暴露出来。然后将牙釉质表面在宝石轮(lapidary wheel)上磨平并磨光，并轻微侵蚀以促进染色剂的积聚和粘附。将它们放置在旋转棒(在37℃保温箱中)上，使它们交替暴露于空气和由胰蛋白酶大豆肉汤、茶、咖啡、粘蛋白、FeCl₃以及藤黄八叠球菌(Sarcina lutea)组成的溶液中。每天更换染色肉汤并清洗样品直到积累均匀的染色。大约7天后，通常在牙釉质表面上明显可见深染的表膜。清洗样品，使之风干并冷藏直至使用。利用同时制备的样品检测所有产品。

仅用LAB级别的L值通过光度测量(Minolta CR221b, ChromaMeter)对体外染色量进行分级。用于评分的样品区域是10 mm X 10 mm牙釉质的中心处的1/4英寸直径的圆。使用评分在23-42 (23是更深染的)之间的样品。在这些评分的基础上，将样品分为每组16个样品，其中每组具有相同的平均基线评分。

将样品固定到配备有软尼龙丝(Oral-B 40)牙刷的机械V-8交叉刷擦机上。将牙釉质表面的张力调节到150 g。牙膏以浆液的形式检测，所述浆液通过将25 g牙膏与40 ml去离子水混合制备。参考材料是ADA磨损标准品(10 g焦磷酸钙/50 ml 0.5%的CMC溶液)。样品刷洗800个冲程(4 1/2分钟)。

为了使机械可变因素最小化，在8个刷头的每一个上刷洗每组的一个样品。每一轮使用不同的检测产品，为每个产品制备一管浆液。在用于刷洗四个样品后制备新鲜的浆液。刷洗后清洗样品，吸干，并再次如前所述对染色进行评分。

测定刷前和刷后染色评分之间的差异，并在每个研究中都计算对于参考组的平均值和标准误差。对参照材料组的清洁比值指定为值100。然后将每个参照组的平均染色减幅除以100获得一个常数，去乘以所述研究内每一个体测试的减幅倍数。然后计算每个样品的个体清洁比(增加X常数)。然后用个体的清洁比计算每组的平均值和SEM (N=16)。清洁比的值越大，被所检测牙膏除去的染色表膜的量越大。

利用Sigma Stat Software (2.0)通过方差模型的单向分析进行统计学分析。如果表现出显著性差异，则用Student-Newman-Keuls (SNK)检验分析个体平均值(如果是两组或更少组，则插入T检验代替SNK)。

Claims

1.一种包含壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐、氟化物离子和研磨剂的洁齿剂，其应用于对抗腐蚀性牙齿脱矿。

2.权利要求1的洁齿剂，其中所述洁齿剂是包含液相并包含溶解于所述液相中的锡的牙膏，其中所述洁齿剂包含200-2000 ppm氟化物离子，0.05-1%的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐，3000-4000 ppm溶解于液相的锡，甘油，和0.3-1%的葡糖酸盐，所有的%基于牙膏且为重量百分比；以及一种或多种研磨剂，所述研磨剂的总量使得所述牙膏的表膜清洁比(PCR)值为至少50，所述药学上可接受的酸加成盐为壳聚糖的脱乙酰氨基被药学上可接受的酸质子化的形式。

3.权利要求1的洁齿剂，其中所述洁齿剂是包含液相并包含溶解于所述液相中的锡的牙膏，其中所述洁齿剂包含200-2000 ppm氟化物离子，0.05-1%的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐，3000-4000 ppm溶解于液相的锡，甘油，山梨糖醇和0.3-1%的葡糖酸盐，所有的%基于牙膏且为重量百分比；以及一种或多种研磨剂，所述研磨剂的总量使得所述牙膏的表膜清洁比(PCR)值为至少50，所述药学上可接受的酸加成盐为壳聚糖的脱乙酰氨基被药学上可接受的酸质子化的形式。

4.权利要求1的洁齿剂，其中所述洁齿剂是包含液相并包含溶解于所述液相中的锡的牙膏，其中所述洁齿剂包含200-2000 ppm氟化物离子，0.05-1%的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐，3000-4000 ppm溶解于液相的锡，15-25%的甘油，山梨糖醇和0.3-1%的葡糖酸盐，所有的%基于牙膏且为重量百分比；以及一种或多种研磨剂，所述研磨剂的总量使得所述牙膏的表膜清洁比(PCR)值为至少50，所述药学上可接受的酸加成盐为壳聚糖的脱乙酰氨基被药学上可接受的酸质子化的形式。

5.权利要求1、2、3或4的洁齿剂，其中所述洁齿剂包含1000-1800 ppm氟化物离子。

6.权利要求1、2、3或4的洁齿剂，其中所述应用是预防腐蚀性牙齿脱矿或者治疗受腐蚀性牙齿脱矿影响的牙齿。

7.权利要求1、2、3或4的洁齿剂，其中所述壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐和氟化物离子溶解于所述液相中。

8.权利要求1、2、3或4的洁齿剂，其中所述壳聚糖为未改性的壳聚糖。

9.权利要求8的洁齿剂，其中所述应用是治疗受腐蚀性牙齿脱矿影响的牙齿或预防腐蚀性牙齿脱矿，并且所述牙膏包含一种或多种研磨剂，所述研磨剂的总量使得所述牙膏的表膜清洁比(PCR)值为至少50。

10.权利要求1、2、3或4的洁齿剂，其还包含0.2-0.5%的氯化物、25-35%的水、1-2%的羟乙基纤维素和3-4%的椰油酰胺丙基甜菜碱，所有的%基于牙膏且为重量百分比。

11.权利要求1、2、3或4的洁齿剂，其包含1300-1500 ppm氟化物离子、0.4-0.6%的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐、3300-3700 ppm溶解于液相的锡、20-24%的甘油、20-24%的山梨糖醇、0.3-0.4%的氯化物、0.4-0.6%的葡糖酸盐和27-32%的水，所有的%基于牙膏且为重量百分比。

12.一种套盒，其包括：

a) 包含壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐、氟化物离子和研磨剂、表膜清洁比(PCR)的组合的洁齿剂；和

b1) 含有所述洁齿剂并带有公开了所述洁齿剂应用于对抗腐蚀性牙齿脱矿的人可读说明的容器，或者

b2) 含有容器的包装，所述容器包含所述洁齿剂，并且所述包装带有公开了所述洁齿剂应用于对抗腐蚀性牙齿脱矿的人可读说明，或者

b3) 含有容器和散页说明书的包装，所述容器包含所述洁齿剂，并且所述散页说明书带有公开了所述洁齿剂应用于对抗腐蚀性牙齿脱矿的人可读说明，

其中，所述洁齿剂为权利要求1、2、3或4中所述的洁齿剂。

13.权利要求12的套盒，其中所述说明公开了所述洁齿剂用于预防腐蚀性牙齿脱矿或用于治疗受腐蚀性牙齿脱矿影响的牙齿。

14.权利要求12或13的套盒，其中所述壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐和氟化物离子溶解于液相中。

15.权利要求12的套盒，其中所述牙膏包含一种或多种研磨剂，所述研磨剂的总量使得牙膏的表膜清洁比(PCR)值为至少50；并且其中所述说明公开了所述牙膏用于治疗受腐蚀性牙齿脱矿影响的牙齿。

16.壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐、氟化物离子和研磨剂在制备洁齿剂中的用途，所述洁齿剂用于在需要预防腐蚀性牙齿脱矿或治疗受腐蚀性牙齿脱矿影响的牙齿的个体中进行所述预防或治疗，所述预防或治疗是通过使所述个体的牙齿与所述洁齿剂接触进行的，其中所述洁齿剂是包含液相并包含溶解于所述液相中的锡的牙膏，其中所述洁齿剂包含200-2000 ppm氟化物离子，0.05-1%的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐，3000-4000 ppm溶解于液相的锡，甘油，和0.3-1%的葡糖酸盐，所有的%基于牙膏且为重量百分比；以及一种或多种研磨剂，所述研磨剂的总量使得所述牙膏的表膜清洁比(PCR)值为至少50，所述药学上可接受的酸加成盐为壳聚糖的脱乙酰氨基被药学上可接受的酸质子化的形式。

17.权利要求16的用途，其中所述洁齿剂包含1000-1800 ppm氟化物离子。

18.权利要求16的用途，其中所述壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐和氟化物离子溶解于所述液相中。

19.权利要求16的用途，其中所述牙膏包含一种或多种研磨剂，所述研磨剂的总量使得牙膏的表膜清洁比(PCR)值为至少50；和其中所述个体的牙齿受到腐蚀性牙齿脱矿的影响。

20.口腔护理制品，其含有作为抗腐蚀性牙齿脱矿试剂的氟化物离子，和壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐，其作为组合用于同时、单独或相继给予以预防或治疗腐蚀性牙齿脱矿，条件是所述口腔护理制品含有包含研磨剂的洁齿剂，并且所述洁齿剂中含有所述氟化物离子或所述壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐，其中所述洁齿剂是包含液相并包含溶解于所述液相中的锡的牙膏，其中所述洁齿剂包含200-2000 ppm氟化物离子，0.05-1%的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐，3000-4000 ppm溶解于液相的锡，甘油，和0.3-1%的葡糖酸盐，所有的%基于牙膏且为重量百分比；以及一种或多种研磨剂，所述研磨剂的总量使得所述牙膏的表膜清洁比(PCR)值为至少50，所述药学上可接受的酸加成盐为壳聚糖的脱乙酰氨基被药学上可接受的酸质子化的形式。

21.权利要求20的口腔护理制品，其中所述洁齿剂包含1000-1800 ppm氟化物离子。

22.权利要求20的口腔护理制品，其中所述氟化物离子溶解于所述液相中。

23.权利要求20的口腔护理制品，其中所述壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐溶解于所述液相中。