KR101308920B1 - 치아의 탈광화를 감소시키기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

사람 구강 케어 조성물은 안전하고 유효한 양의 불소 이온(fluoride ion) 및 안정화된 이산화염소를 포함하며, 상기 조성물은 페이스트, 겔, 린스, 스프레이, 분말, 바니시 형태 또는 유사 형태를 취할 수 있으며, 상기 조성물은 치아의 탈광화(demineralization)를 감소시키고 재광화(remineralization)를 촉진시킨다. 이러한 방법은 사람의 구강(치아, 잇몸 및 혀를 포함하지만 이로 한정되지 않음)에, 바람직하게는 적어도 일일 1회 상기 조성물을 국소 적용하여, 방출된 이산화염소가 존재하는 임의의 바이오필름을 손상시킴으로써 불소(fluoride)의 우식방지(anti-caries) 효과를 향상시키는 것을 포함한다.

Description

치아의 탈광화를 감소시키기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING DEMINERALIZATION OF TEETH}

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은 본 발명자들에 의해 이루어진 발명을 기재하는 할당 번호 제61/140,010호이고 2008년 12월 22일자로 출원된 발명의 명칭이 "치아의 탈광화를 예방하기 위한 조성물(Composition For Preventing Demineralization Of Teeth)" 인 가출원에 개시된 발명의 요지를 포함하고 이에 대한 우선권을 주장한다.

발명의 분야

본 발명은 구강 케어 제품 및 방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 우식(caries)을 예방하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

다양한 구강 상태 또는 질환 예컨대 치주염 및 치아 우식을 안전하게 그리고 효과적으로 예방 및 치료하기 위하여, 수 년 동안 구강 케어 요법(oral care regimen)이 소비자 및 치과 전문가에 의해 사용되어 왔다. 구강 케어 제품의 유형 중에서 크림형 치약(toothpaste), 구강 린스, 구강 겔 및 구강 스프레이가 이러한 요법에 포함된다. 사람의 구강 질환에 대한 구강 케어 제품의 유용성에 대하여 잘 연구된 일례는 치아 우식의 예방을 위한 치아 및 구강에의 불소(fluoride) 크림형 치약(fluoride toothpaste)의 적용이며, 이는 전체 인구의 우식 유병률의 전체적인 감소에 대한 기여에 상당한 효과를 보여주었다. (2008 Cury) 불소를 함유하는 구강 케어 제품의 입증된 우식방지 효능의 결과로서, 대중에게 안전하고 유효한 OTC(Over The Counter, 일반 의약품)용 우식방지 약물 제품의 전달을 확보하도록 정부 및 산업 표준이 확립되어 왔다. 이들 표준의 그러한 일례가 미국(US) 식약청(FDA) 우식방지 모노그래프, 미 연방 코드(United States Code, USC) Title 21 Parts 310, 355 및 369에 성문화되어 있다.

치아 우식: 병태생리학

치아 우식 또는 치아 부패(tooth decay)는 치아 상에 형성되는 우식 병소를 특징으로 하는 복잡하고 광범위한 질환이다. 우식 과정은 초기에 치아 바이오필름(dental biofilm)이 존재하는 치아의 표면에서 일어난다. 치아 바이오필름은 "획득된 에나멜 피막(acquired enamel pellicle)[타액 단백질 피막(salivary protein pellicle)] 및 치아 치태"로 구성된다. (2008 Garcia-Godoy) 획득된 에나멜 피막(AEP)은 미생물이 초기에 치아에 부착하는 데 사용하는 구조물로서의 역할을 하며, 이어서 호기성 및 혐기성 미생물이 콜로니를 형성하고 함께 응집하여 치아 치태를 형성한다. 종합하면, AEP 및 치태가 발생함에 따라, 이들 구조물이 치아 바이오필름으로 성장한다. 우식원성 세균(cariogenic bacteria)은 치아 바이오필름에 서식하며, 식이 당(dietary sugar)(예를 들어, 수크로오스)을 산으로 발효시켜 치아 부근에 산성 환경을 생성한다. 이 국소화된 산성 pH 및 덜 산성인 안정시(resting) pH로의 되돌아옴은 치아의 탈광화 및 재광화에 각각 기여한다. 탈광화/재광화 과정이 치아의 순(net) 광물 손실로 이어질 때, 치아의 경조직이 용해될 수 있고 우식 병소가 발생할 수 있다. (2008 Garcia Godoy, 2004 Kidd, 2000 Lendennman, 2007 Islam)

탈광화 및 재광화(Demin/Remin)는 치아의 광화된 조직에서, 특히 에나멜 및 상아질에서 규칙적으로 일어나는 동적 사건인데, 이때 에나멜 및 상아질은 이들 조직 내의 광화된 탄산화 수산화인회석(HAP)[이들 조직 내의 수산화인회석은 근사적으로 다음 화학식으로 표시될 수 있다: Ca_{10 -x}(Na)_x(PO)_6-y(CO₃)_z(OH)_2-u(F)_u"의 풍부함으로 인해 그들의 구조적 완전성을 유지한다. (2007 Islam) 정상적인 생리적 조건 하에서, 타액 및 바이오필름은 광화된 치아에 비하여 과포화된 칼슘 이온 및 인산 이온(Pi)을 함유하며, 이러한 과포화의 결과로서 이들 구강 유체가 칼슘 및 Pi로 치아를 광화시킬 수 있다. 치아 바이오필름 내의 우식원성 세균의 대사 활성으로부터 산성 pH로 될 때, 바이오필름 유체는 치아와 비교하여 칼슘 및 Pi가 불포화된 상태로 되며, 이는 치아로부터 치아 바이오필름 내로의 칼슘 및 Pi의 방출로 이어진다 - 이 사건이 탈광화이다. 에나멜로부터의 칼슘 및 Pi의 손실은 수산화인회석의 용해로부터 기인된다. 이 pH가 생리적인(덜 산성인) pH로 되돌아옴에 따라, 구강 유체의 과포화된 상태가 되돌아오고 바이오필름 및 타액이 칼슘 및 Pi로 치아를 다시 광화시킬 수 있게 되는데, 이는 탈광화 동안 치아에 의한 손실된 광물을 약간 회복하는 것을 돕는다 - 이 사건이 재광화이다. (2008 Garcia-Godoy, 2008 Islam, 2009 Cury, 2008 Cury, 2007 Braly, 2004 Kidd)

치아 우식: 진행에 있어서의 인자

건강한 치아 에나멜의 열화 및 치아 우식 형성에 기여하는 인자에는 "우식원성 및 비우식원성 세균, 타액 성분(단백질, 효소, 칼슘, 인산 이온, 불소) 및 발효성 탄수화물의 식이 공급원(수크로오스, 글루코오스)"이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그람 양성 혐기성 세균인 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans)는 그의 내산성 성질, 치아 바이오필름 내에의 존재 및 (수크로오스와 같은) 당을 산으로 용이하게 발효시키는 능력(이는 탈광화에 필요한 산성 환경을 생성하는 것을 돕는다)으로 인해 1차 우식원성 세균인 것으로 당업계에 잘 알려져 있다. 다른 알려진 우식원성 세균에는 스트렙토코쿠스 소브리누스(Streptococcus sobrinus), 락토바실루스 종(Lactobacillus species(spp)) 및 악티노마이세스 종(Actinomyces spp)이 포함된다. (2008 Garcia Godoy, 2007 Islam)

정상적인 사람의 타액은 다양한 생물학적 및 화학적 성분(칼슘, Pi, 불소, 락토페린, 리소짐, 프로테아제 및 당단백질을 포함함)을 함유할 수 있다. 타액 인자 및 우식 위험을 평가하는 우식 연구에 대한 2001 문헌 검토는 "만성적으로 낮은 타액 유량(예를 들어, 0.8 내지 1.0ml/분 미만의 자극성 전 타액(stimulated whole saliva))은 "우식 유병률 또는 발생률에 대한 증가된 위험의 가장 강력한 지표"라고 기술한다. (2001 Leone) 이러한 주장은 증가된 우식 위험과 타액선의 정상 기능에 영향을 미치는 (쇼그렌 증후군과 같은) 의학적 상태를 갖는 개인에 있어서의 특이적 관련성을 관찰한 21개의 연구에 기초하고 있다. 치아 우식이 다수의 상이한 인자에 의해 야기되고 타액의 조성이 개인마다 다양할 수 있기 때문에, 특정 타액 성분의 농도와 우식 위험 간의 유의한 관계를 확립하기란 어렵다. (1995 Edgar, 2001 Leone, 2008 Garcia Godoy)

'우식 균형'이라는 이름의 개념은 우식의 위험을 평가하기 위하여 인자의 2가지 범주를 기술한다. 한 가지 범주는 병리학적 인자로 알려져 있는데, 이는 우식 진행에 기여하는 인자이다. 병리학적 인자에는 산생성(acidogenic) 우식원성 세균의 존재, 발효성 당의 규칙적 소비 및 타액 흐름의 감소가 포함된다. 인자의 두 번째 범주는 보호 인자로 알려져 있는데, 이는 치아에 도움이 되는 우식방지 효과를 제공하는 인자이다. 보호 인자에는 정상적인 타액 흐름 및 타액 성분, 불소 및 치아 재광화를 향상시키는 다른 광물, 및 특히 우식의 고위험에 처해 있는 대상에서의 우식원성 세균에 도전할 수 있는 항균제의 존재가 포함된다. (2006 Featherstone, 2008 Garcia Godoy)

치아 우식: 우식방지 구강 케어 예방제 및 치료제로서의 불소

불소는 널리 사용되는 매우 효과적인 제제이다. 불소의 사용은 우식의 병리학적 인자(예를 들어, 치아 바이오필름 또는 우식원성 세균)를 제거하지는 않는다. 오히려, 불소는 그것이 "치아 표면과 구강 유체 사이의 계면에서 일어나는 과정"인 탈광화 및 재광화 과정 내내 치아에 제공하는 보호적인 물리화학적 효과를 통하여 발생 부위에서 우식 과정을 파괴한다. (2008 Cury, 2002 Aoba) 탈광화(pH > 4.5일 경우) 동안, 수산화인회석이 용해되어 칼슘 및 Pi를 방출할 때, 불소는 산 용해성이 수산화인회석 정도는 아닌 불화인회석을 형성함으로써 이 칼슘 및 Pi의 일부를 회수할 수 있다. 이러한 방법으로, 불소는 산 유발 광물 손실에 대하여 에나멜의 광화된 상태를 유지하도록 도움으로써 탈광화를 감소시킨다. (2009 Cury, 2008 Cury, 2008 Islam, 2000 Robinson) 불소는 또한 재광화를 향상시키는데, 그 이유는 국소화된 구강 환경 내의 pH가 5.5 초과까지 회복될 때, "불소가 바이오필름 유체에 여전히 존재한다면, 에나멜에 의해 손실된 칼슘 및 Pi가 보다 효율적으로 회수" 될 수 있기 때문이다. (2009 Cury) 따라서, 우식방지제로서의 불소는 치아의 탈광화를 감소시키고 재광화를 향상시키는 것으로 여겨진다.

불소는 다양한 불소 이온 공급원, 예를 들어 불화나트륨, 불화아민, 모노플루오로인산나트륨(MFP) 및 불화제1주석의 사용을 통하여 구강 케어 조성물 내로 혼입될 수 있다. 불소의 우식방지 효능에 영향을 줄 수 있는 인자에는 불소 이온 공급원, 불소 이온 공급원의 농도, "사용 빈도, 노출의 지속 시간 및 전달 방법"이 포함된다. (2006 Zero) 효과적이게 하기 위하여 불소를 함유하는 구강 케어 조성물의 경우, 불소의 전달을 위하여 1) 초기 적용시 치아 및 치태와의 접촉에 유효하거나 높은 불소 농도 및 2) 사용 후 불소를 유지할 구강 유체를 제공하는 것이 필요하다. (2006 Zero)

Edgar는 "기준값 약 1 μmol/L로부터 아마도 2 내지 5 μmol/L까지의 타액 불소의 지속적인 상승은 ... 우식 예방에 있어서의 진정한 치료학적 인자"라고 기술한다. (1995 Edgar) Edgar에 따르면, 1500ppm(parts per million)의 불소를 함유하는 MFP 치약은 상기에 언급된 타액 불소의 수준을 제공할 수 있다. 앞서 기술된 바와 같이, 제목이 "사람에 사용되는 OTC용 우식방지 약물 제품" (Anticaries Drug Products for Over-the-Counter Human Use)인 최종 모노그래프는 불소 구강 케어 조성물이 안전하고 유효한 우식방지 제품인 것으로 간주되기 위하여 통과해야 하는 생물학적 및 분석 시험을 규정한다. 실험의 우식방지 불소 제형은 이들 생물학적 및 분석 시험에서 성능 및 함량에 관한 관련 미국 약전(USP) 표준 불소 기준을 충족시키거나 초과하여야 한다. 겔 또는 페이스트 형태의 불화나트륨 함유 치약(dentifrice)의 경우, 치약은 850 내지 1150ppm의 이론상의 총 플루오린(fluorine) 및 0.188% 내지 0.254% 중량/부피(w/v)의 불화나트륨을 함유하여야 하며, 이때 이용가능한 불소 이온 농도는 650ppm 초과이다. 실험의 불소 치약은 또한 동물 우식 감소 시험(Animal Caries Reduction Test) 및 다음의 시험, 즉 에나멜 용해도 감소 시험(Enamel Solubility Reduction Test) 또는 불소 에나멜 흡수 시험(Fluoride Enamel Uptake Test) 중 하나에서 USP 표준 기준 불소 치약의 성능을 충족시키거나 초과하여야 한다. 수용액 중에 불화나트륨을 함유하는 트리트먼트 린스의 경우, 린스는 1) 약 pH 7에서 0.02% (w/v) 불화나트륨 또는 2) 약 pH 7에서 0.05% (w/v) 불화나트륨을 함유할 수 있다.

안정화된 이산화염소

용어 이산화염소(ClO₂)는 당업계에서 널리 사용된다. 당업자는 의도된 특정 기능 및 목적을 수행하기 위하여 이용가능한, 이의 다양한 형태 또는 변형을 이해할 것이며 확실히 이해한다. 미국 특허 제3,271,242호는 안정화된 이산화염소의 형태 및 그 생성물의 제조 방법을 기재하는데, 이는 본 발명을 수행하는 데 특히 유용하다. 문헌[1979 text Chlorine Dioxide, Chemistry and Environmental Impact of Oxychlorine Compounds]은 (수성) 안정화된 이산화염소를 다음과 같이 기재한다:

"과붕산염 및 과탄산염을 사용함으로써 수용액 중에서의 이산화염소의 안정화를 제안하였다. 따라서, 기체상 ClO₂를 12% Na₂CO₃·3H₂O₂를 함유하는 수용액 내로 통과시킴으로써 pH 6 내지 8에서 ClO₂의 안정화된 용액을 얻을 것이다. 다른 변형도 가능하다. 실제로, 이들 방법에서는 이산화염소가 아염소산염으로 사실상 완전히 변환되는 것 같다. 이산화물(dioxide)은 산성화시에 방출된다..."[Masschelein, 1979]

용어 '퍼옥시 화합물'은 '과탄산염 및 과붕산염' 대신에 사용될 수 있으며, pH 및 따라서 용액 중의 ClO₂의 안정성을 유지하기에 적합한 임의의 완충제를 말한다. 완충제는 ClO₂가 낮은 pH에서는 불안정하기 때문에 필수 성분이다. 일단 이 용액이 낮은 pH에 도달하거나 낮은 pH의 영역에 접하게 되면, 안정화된 ClO₂가 용액으로부터 방출되고, 위생 및 산화에 이용할 수 있게 된다. 본 발명의 조성물은 MFP를 제외한 인산염 완충제, 예를 들어 ... 를 사용하여 안정화되는 이산화염소를 필요로 한다. 완충 화합물의 유형 및 농도는 조성물의 pH의 안정성뿐만 아니라 전체적인 제품 안정성에도 영향을 줄 수 있다.

그것을 사용하기 전인 1950년대에 이산화염소는 살균 특성을 갖는 것으로 알려져 있었다. (Masschelein, 1979) 미국 특허 제2,451,897호에서 Woodward는 새우에서의 불쾌한 맛을 없애는 데 이산화염소를 사용하는 것을 최초로 확립하였으며, 이후에 이산화염소는 그의 산화적 특성으로 인해 상이한 응용을 위한 다양한 산업에서 사용되기 시작하였다. 이산화염소는 우드 펄프의 제조를 용이하게 하기 위하여 셀룰로오스 섬유를 표백하는 데 적용되어 왔다. 게다가, 이산화염소는 맛에 최소한의 영향을 미치면서 공공 소비를 위한 물을 소독하는 데에도 사용되어 왔다. 이산화염소는 사용하는데 보다 적은 비용이 들고, 보다 적은 독성을 생성하고, 보다 적은 염소화 부산물을 생성한다는 사실로 인해 오존 및 표백제의 사용을 수반하는 다른 공정에 비하여 유익한 대안을 제공한다 (Masschelein, 1979).

구강 케어 제품에서, 활성 성분으로서 안정화된 이산화염소의 사용이 다수의 특허, 즉 미국 특허 제4,689,215호; 제4,696,811호; 제4,786,492호; 제4,788,053호; 제4,792,442호; 제4,793,989호; 제4,808,389호; 제4,818,519호; 제4,837,009호; 제4,851,213호; 제4,855,135호; 제4,886,657호; 제4,889,714호; 제4,925,656호; 제4,975,285호; 제5,200,171호; 제5,348,734호; 제5,489,435호; 제5,618,550호에 의해 제안되어 왔다. 미국 특허 제4689215호는 휘발성 황 화합물의 산화를 통한 구강 악취를 감소시키는 데 있어서의 0.005% 내지 0.2% 안정화된 이산화염소 용액의 사용을 청구하며; 이는 또한 우식원성 세균인 스트렙토코쿠스 뮤탄스를 사멸시킴으로써 작용하는 우식원성 방지제(anticariogenic agent)로서의 안정화된 이산화염소를 제안한 최초의 것이다. 미국 특허 제4696811호는 0.005% 내지 0.2% 안정화된 이산화염소 용액을 구강에 국소 적용함으로써 치아의 치태를 감소시키는 방법을 청구하는데, 이는 우식원성 S. 뮤탄스의 99%의 사멸 및 감소를 가져온다. 미국 특허 제4786492호는 안정화된 이산화염소가 S. 뮤탄스의 90% 살균을 통하여 치태를 감소시키고 구강 세균의 생태학적 환경을 변경하는 추가의 방법을 제공함으로써 '215 호 및 '811호를 강화시킨다. 구체적으로 '492호는 안정화된 이산화염소가 수크로오스 분해를 정지시키고 덱스트란 및 레반 형성을 방해하는(이는 구강 세균의 영양을 박탈한다) 그의 항균 특성을 통하여 치태를 감소시키는 것을 교시한다. 더욱이, '492호는 또한 구강에 사용될 때 안정화된 이산화염소 용액은 구강 내에서 발견되는 글루코실트랜스퍼라아제의 이중 결합을 파괴한다는 것을 주장한다. 종합하면, '492호에 열거된 안정화된 이산화염소 용액의 특성은 치태 감소를 가져오는 것으로 기재되어 있다. 미국 특허 제4788053호는 치태를 감소시키는 데 있어서의 페이스트 내에 0.005% 내지 0.2% 안정화된 이산화염소의 혼입 및 사용을 교시한다. 미국 특허 제4792442호는 치은구의 구강 세척(oral irrigation)에 의해 치태를 감소시키는 데 있어서의 0.005% 내지 0.2% 안정화된 이산화염소 용액의 사용을 기재한다.

미국 특허 제4793989호는 치아 보철 기기를 세척하고 침수하는 데 있어서의 안정화된 이산화염소(SCD)의 사용을 교시한다. 이는 SCD가 모든 구강 세균(박테리오이데스 멜라니노제니쿠스(Bacterioides melaninogenicus)를 포함함)의 운동성 및 유사분열을 감소시킴으로써 일부 치아 보철과 관련된 단백질의 분해를 감소시킨다는 것을 제안한다.

미국 특허 제4808389호는 구강 내에 0.005% 내지 0.2% SCD 용액을 적용하여 치은염, 치주염 및 세균 침입에 대한 점막하 조직의 투과성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이는 구체적으로 SCD가 S. 뮤탄스, 박테로이데스 진지발리스(Bacteroides gingivalis), 악티노바실루스 악티노마이세툼코미탄스(Actinobacillus actinomycetumcomitans) 및 그람 양성 세균의 90% 사멸 및 감소를 통하여 이들 상태를 감소시킬 수 있다는 것을 언급한다.

미국 특허 제5348734호는 치약 내의 안정화된 이산화염소의 저장 수명 및 효능을 증가시키는 데 있어서의 0.02% 내지 3.0% 인산염 완충제, 구체적으로 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨 및 인산삼나트륨의 사용을 추가로 교시한다. 안정화된 이산화염소는 S. 뮤탄스, S. 산구이스(S. sanguis), 칸디다(Candida) 및 구강 병원균과 같은 구강 내의 미생물 종의 수를 감소시킴으로써 치은염, 치주염 및 치아 우식과 같은 치아 질환을 예방 및 치료할 것이다. 스트렙토코쿠스균(Streptococci), 예를 들어 S.뮤탄 및 S.산구이스는 피막(pellicle)의 치태로의 변환 및 바이오필름의 형성을 촉진시킨다.

상기에 기재된 종래 기술은 상아질 또는 치아 에나멜에 미치는 영향 또는 탈광화 또는 재광화의 과정에 미치는 영향을 교시하거나 언급하지 않는다.

안정화된 이산화염소/아염소산나트륨 + 불소 구강 케어 제품

종래 기술에서는 불소 이온 공급원 및 이산화염소 공급원을 함유하는 구강 케어 제품에 대한 기재가 많이 있다. 미국 특허 제6375933호는 이중상(dual phase) 치약을 포함하는 구강 악취용 조성물 및 방법을 교시한다. 하나의 상은 중성 pH에서 필수 성분인 아연 방출 화합물 및 아염소산염 방출 화합물을 함유하며, 이때 불소 이온 공급원이 선택적으로 이 제1 상에 첨가된다. 제2 상은 산성 성분이며, 이는 인산과 같은 산성 물질을 함유한다. 이들 두 상은 조성물이 분배되고 치아에 적용될 때까지 분리된 채로 유지되어야만 한다.

미국 특허 제5200171호는 pH 6.0 내지 7.4에서 0.02 내지 3.0% 안정화된 이산화염소 마우스워시 및 치약 중의 이산화염소의 누출을 지연시키는 데 있어서의 인산염 완충제로서의 0.005 내지 0.5% 모노플루오로인산염의 사용을 교시한다. 안정화된 이산화염소는 S. 뮤탄스를 감소시키는 제제로서 봉입되며, 그것은 모노플루오로산나트륨이 제형에 탈광화 또는 우식방지 효과를 제공한다거나, 모노플루오로인산나트륨이 안정화된 이산화염소 마우스워시 또는 치약에 감소된 탈광화 또는 우식방지 효과를 제공하기에 안정한 농도로 있다는 것을 말하지는 않는다. 이 발명에서의 인산염의 목적은 안정화된 이산화염소 조성물의 증가된 안정성 및 저장 수명을 생성하여 세균 운동성을 감소시키고 사멸하여 치은염, 치주염 및 치아 우식을 예방 및 치료하기 위한 것이다. 본 발명은 조성물의 전체적인 안정성에 미치는 모노플루오로인산염의 부작용으로 인해, pH를 안정화하기 위한 완충제로서의 모노플루오로인산염의 사용은 특별히 제외시킨다.

미국 특허 제6077502호(Witt, 구강 로젠지(lozenge)), 제6132702호(Witt, 크림형 치약), 제6235269호(Witt, 이중상 크림형 치약 및 비연마성 겔), 제6251372호(Witt, 단일상 구강 린스), 제6264924호(Witt, 츄잉검)는 50ppm 미만의 이산화염소의 수준을 가지면서 염기성 pH(pH > 7)에서 아염소산 이온을 함유하는 구강 케어 조성물의 사용을 교시한다. 이들 Witt 특허에서는 이염화염소가 아닌 아염소산 이온이 우식을 포함한 구강의 상태를 예방 및 치료하기 위한 필수 성분이다. 실제로, 이들 특허는 이들 조성물의 이상적인 조건이 최소량의 이산화염소를 함유하는 것임을 교시한다. 이들 특허 모두는 구강 질환(우식을 포함함)을 치료 및 예방하는 데 있어서의 조성물 및 방법의 사용을 언급하지만, 각각의 이들 특허의 구체적인 범주는 치주 질환, 치태, 치은염, 구취 또는 치아 미백으로 제한된다. 이들 특허의 어느 것에도 당해 조성물 또는 방법이 치아의 재광화의 효능을 향상시켜 우식을 치료 및 예방한다고는 언급되어 있지 않다. 이들 특허의 어느 것도 제안된 실시 형태 및 제형이 이들 두 활성 성분이 조합될 때 이산화염소, 아염소산 이온 및 불소 이온의 유효량을 전달하는 것을 보여주는 데이터를 제공하지 않는다. 이들 모든 조성물은 50ppm 미만의 이산화염소의 수준을 요구하지만, 이들 제형이 산업 표준과 동등하거나 그보다 유의하게 더 큰 긍정적인 우식방지 효과뿐만 아니라 불소에 대하여 산업 표준 조성물보다 유의하게 더 큰 항균 효과를 가져온다거나 또는 불소의 우식방지 효과를 향상시킨다는 것을 나타내는 연구는 알려져 있지 않다.

미국 특허 제6132702호는 구취, 치은염 및 구강의 상태(우식을 포함함)를 치료 및 예방하기 위한 크림형 치약을 교시하며, 이 크림형 치약은 50ppm 미만의 이산화염소를 함유하면서 pH > 7에서 적어도 0.2%의 아염소산 이온을 함유하는 것으로 기재되어 있다. 미국 특허 제6132702호는 청구된 크림형 치약에 0.05% 내지 약 0.3%의 불소 이온을 첨가하는 것을 추가로 교시한다.

미국 특허 제6235269호는 이중상 크림형 치약 조성물을 상세히 기재하는데, 여기서는 이 발명이 사용할 준비가 완료되고, 이어서 두 상이 함께 혼합되어 50ppm 미만의 이산화염소를 함유하면서 최종 pH > 7.5로 될 때까지, 활성 아염소산 이온이 제2 구강 담체로부터 분리된 채로 유지된다. 0.05% 내지 0.3%의 불소 이온을 함유하는 미국 특허 제6235269호의 이중상 조성물에 대한 기능은 구취를 치료 및 예방하는 것이다. 미국 특허 제6251372호는 pH > 7.5이고 50ppm 미만의 이산화염소를 함유하거나 이산화염소를 함유하지 않으면서 적어도 0.04%의 아염소산 이온을 함유하는 단일상 구강 린스에 관한 것이다. 이 구강 린스 조성물의 목적은 구취를 치료 및 예방하는 것이다. 미국 특허 제6251372호는 pH > 7.5이고 이산화염소를 함유하지 않거나 5ppm 미만으로 함유하는 구강 린스 조성물에의 0.05% 내지 0.3%의 불소 이온의 첨가를 추가로 교시한다. 이 특허는 이 발명이 우식을 포함한 구강의 상태를 예방 및 처리하는 데 사용될 수 있음을 기술한다. 미국 특허 제6264924호는 존재하는 이산화염소가 50ppm 미만이면서 pH > 7에서 아염소산 이온(1mg 내지 6mg)을 갖는 츄잉검용 조성물을 기재한다. 이 조성물의 목적은 치주 질환, 치태, 치은염 및 구취를 치료 및 예방하는 것이다. 미국 특허 제6264924호는 또한 pH > 7 및 50ppm 미만의 이산화염소에서, 츄잉검 조성물에 0.05% 내지 0.3%의 불소 이온을 포함시키는 것을 기재하지만, 이 조성물에 대하여 어떠한 표시도 제공되어 있지 않다. 이 특허는 이 발명이 우식을 포함한 구강의 상태를 예방 및 치료하는 데 사용될 수 있음을 기술한다.

미국 특허 제6350438호는 우식을 포함한 구강 질환의 치료 및 예방을 위하여 사람 및 동물 대상에 의한 사용을 위한 아염소산 이온을 함유하는 안정한 구강 케어 조성물을 포함하도록 이전의 Witt 특허를 확대시켜 나간다. 미국 특허 제6350438호는 이들 구강 케어 조성물이 당해 조성물 내에 사실상 이산화염소를 함유하지 않으면서(2ppm 미만) 0.02% 내지 6.0%의 아염소산 이온을 함유하고, 최종 pH > 7임을 명시한다. 이 특허에 따르면, 불소 이온이 이들 조성물에 0.05% 내지 0.3%로 첨가될 수 있다. 미국 특허 제6350438호는 아염소산 이온을 함유하는 구강 케어 조성물에의 치료학적 제제(예를 들어, H2 길항제, 금속단백분해효소 억제제, 사이토킨 수용체 길항제)의 첨가를 추가로 교시한다. 미국 특허 제6350438호는 다양한 치료학적 성분과 조합된 아염소산 이온에 의해 부여되는 치료학적 작용(항미생물 효과 및 치주 조직의 치유 및 재생에 있어서의 보조 효과를 포함함)을 통하여 치주 질환을 치료하는 데 있어서의 이들 조성물의 사용을 구체적으로 언급한다. 미국 특허 제6350438호의 본문은 이들 조성물이 효과적인 살균제 및 정균성 화합물이라는 것을 나타내며, 이때 아염소산 이온은 치주 질환과 관련된 그람 음성 혐기성 생물에 대하여 선택적이다. (미국 특허 제6350438호, Witt, 사실상 이산화염소를 함유하지 않으면서 아염소산 이온을 사용하여 구강 질환을 치료하는 것에 대한 일반 특허, 구강 린스 및 크림형 치약이 언급되어 있다). 이 특허는 우식방지제로서의 불소 이온의 첨가를 명시하지만, 그것은 치은염, 악취 및 우식을 포함한 광범위한 구강의 상태를 예방 및 치료하는 데 있어서의 이 발명의 사용을 교시한다. 그것은 불소의 우식방지를 향상시키는 데 있어서의 이산화염소 공급원의 사용을 교시하지는 않는다.

미국 특허 제6696047호는 이산화염소를 본질적으로 함유하지 않으며(2ppm 미만의 이산화염소), 알카리성 pH에서 0.02% 내지 6.0%의 아염소산 이온을 함유하는 구강 케어 조성물을 기재하며, 이들 조성물의 신규성은 규정된 제형이 25℃에서 1년 동안 또는 40℃에서 3개월 동안 안정한 양의 아염소산 이온을 유지하는 것으로 기술되어 있다는 것이다. 이 특허에 따르면, 25℃에서 1년 동안 및/또는 40℃에서 3개월 동안 다음이 관찰된다면 조성물에서 안정성이 발휘되며, 아염소산 이온이 구강에 유효량으로 전달되고, 조성물이 이산화염소를 형성하도록 분해되지 않고, 조성물이 부형제를 분해시키지 않는다(이때, 향미(flavor)의 변화가 분해의 주된 지표임). 시간 0으로부터 허용되는 아염소산 이온 분해의 정량화 가능한 백분율은 이 특허에서 어떠한 실시 형태에도 명시적으로 규정되어 있지 않다. 다양한 실시 형태의 안정성을 보여주기 위하여 제시되는 샘플 제형('안정성 시험의 결과'로 제목이 붙여진 표에 제시됨)은 모두 알칼리성 pH 10에서 제조된다. 제형의 안정성을 입증하기 위하여 아염소산 이온 농도, pH 및 향미제 농도가 측정된다. 그러나, 이 특허는 개시된 치약 제형(실시예 3A 내지 실시예 3G의 치약) 내 또는 다른 실시 형태 내의 아염소산 이온과 조합하여 불소가 포함될 때 불소 이온의 안정성을 보여주는 안정성 데이터를 제시하지 않는다. 미국 특허 제66906047호의 조성물은 사람 및 동물을 대상으로 하여 설계되어 있으며, 그 본문은 이들 조성물이 우식을 포함한 구강의 질환을 치료 및 예방하는 데 사용될 수 있음을 나타낸다. 그러나, 조성물의 우식방지 효과가 산업 표준을 초과한다거나 조성물이 불소의 우식방지 효과를 향상시킬 수 있다고는 주장되어 있지 않다.

미국 특허 제7387774호는 우식방지 보호를 향상시키고 치아의 탈광화에 대한 저항을 증가시키는 데 있어서의 2개의 필수 성분, 즉 1) 유리 불소 이온을 제공하기 위한 가용성 불소 공급원 및 2) 인산염 중합체성 광물 표면 활성제(phosphonate polymeric mineral surface active agent )의 사용을 교시한다. 이 특허에 따르면, 이들 2개의 필수 성분은 조합하여 "치아의 증가된 재광화, 치아 내에의 증가된 불소 침착 및 산 탈광화에 대한 치아의 증가된 저항과 동시에 치석방지 효과를 제공하는 것을 특징으로 하는 우식에 대한 치아의 향상된 보호"를 제공한다. 향상된 불소 흡수는 이 조성물의 사용에 기인한 것으로 보이는 유의한 작용 양식이다. 특정 효과를 부가하기 위하여 조성물에 첨가될 수 있는 추가의 제제로서 다른 성분이 열거되어 있으며, 치아 미백을 향상시키기 위한 미백제로서 염화나트륨이 구체적으로 언급되어 있다. 이들 추가의 제제는 필수 성분에 의해 생성되는 주장된 우식방지 효과를 부여할 것이 요구되지 않는다. 상표명 옥시프레시(Oxyfresh)로 판매되는 불소 크림형 치약은 안정화된 이산화염소 및 불화나트륨(0.235%) 함유 아세트산아연을 함유한다. 제형 내 아연의 포함은 핵심 성분으로서 안정화된 이산화염소와 조합하여 휘발성 황 화합물을 제거하고 구강 악취를 감소시키는 것으로 기재되어 있다. 이 제형은 이산화염소의 누출 지연을 돕는 데 있어서의 인산염 완충제의 사용을 포함하지 않는다. 옥시프레시 제형이 우식방지 효능을 확보하기에 안정적이고 유효한 양의 불소 이온을 전달한다는 공개된 과학적 증거가 없다.

(불소에 대한 언급이 있거나 그에 대한 언급이 없는) 아염소산나트륨 구강 케어 조성물에 관한 종래 기술 특허의 요약:

미국 특허 제6077502호 '아염소산염을 포함하는 구강 케어 조성물 및 방법(Oral Care Compositions Comprising Chlorite and Methods)'

미국 특허 제6132702호 '아염소산염을 포함하는 구강 케어 조성물 및 방법'

미국 특허 제6235269호 '아염소산염을 포함하는 구강 케어 조성물 및 방법'

미국 특허 제6251372호 '아염소산염을 포함하는 구강 케어 조성물 및 방법'

미국 특허 제6264924호 '아염소산염을 포함하는 구강 케어 조성물 및 방법'

미국 특허 제6350438호 '아염소산염을 포함하는 구강 케어 조성물 및 방법'

미국 특허 제6696047호 '아염소산염을 포함하는 안정한 구강 케어 조성물(Stable Oral Care Compositions Comprising Chlorite)';

PCT/US2002/028324호 '아염소산염을 포함하는 안정적인 구강 케어 조성물'

미국 특허 제7387774호 '치아의 불화 및 광화를 향상시키는 방법(Method of Enhancing Fluoridation and Mineralization of Teeth)'

미국 특허 제4689215호 '구강 질환의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물(Method and Composition for Prevention and Treatment of Oral Disease)'

미국 특허 제4696811호 '구강 질환의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물'

미국 특허 제4786492호 '구강 질환의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물'

미국 특허 제4788053호 '구강 질환의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물'

미국 특허 제4792442호 '구강 질환의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물'

미국 특허 제4793989호 '구강 질환의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물'

미국 특허 제4808389호 '구강 질환의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물'

미국 특허 제4818519호 '치태 형성 및 치태 의존성 질환의 예방을 위한 방법 및 조성물(Method and Composition for Prevention of Plaque Formation and Plaque Dependent Diseases)'

미국 특허 제4837009호 '치태 형성 및 치태 의존성 질환의 예방을 위한 방법 및 조성물'

미국 특허 제5200171호 '구강 건강 제제 및 방법(Oral Health Preparation and Method)'

미국 특허 제5348734호 '구강 건강 제제 및 방법'

미국 특허 제6375933호 '구강 냄새를 감소시키기 위한 이중 성분 치약(Dual Component Dentifrice for Reducing Mouth Odors)'

불소 이온이 치아의 탈광화를 감소시키고 재광화를 촉진시키는 과정을 향상시키기 위하여 치아에 부착된 바이오필름을 감소시키기 위한 페이스트, 겔, 린스, 스프레이, 분말, 바니시 형태 또는 유사 형태의 구강 케어 조성물을 제공한다. 이 조성물은 이산화염소를 방출하여 바이오필름에 대한 살균 효과를 생성하기 위한 이산화염소 공급원, 이산화염소에 의해 향상되어 치아의 탈광화를 감소시키고 재광화를 촉진시키기 위한 불소 이온 공급원 및 조성물을 그의 가장 효과적인 pH 범위로 유지하기 위한 완충제 공급원을 포함한다.

따라서, 우식방지 특성을 갖는 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 1차 목적이다.

본 발명의 다른 목적은 치아의 탈광화를 감소시키고 재광화를 촉진시키기 위한 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 치아의 탈광화를 감소시키고 재광화를 촉진시키기 위하여 불소 이온의 효과를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 치아의 탈광화를 감소시키고 재광화를 촉진시키기 위한 단일상 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 치아의 탈광화를 감소시키고 재광화를 촉진시키기 위한 확립된 표준을 초과하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 치아의 탈광화를 감소시키고 재광화를 촉진시키기 위한 상당한 저장 수명을 갖는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 치아의 탈광화의 감소 및 재광화의 촉진을 향상시키기 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 이들 및 다른 목적은 본 발명에 대한 설명이 진행됨에 따라 당업자에게 명백해질 것이다.

본 발명은 1) 안정화된 이산화염소로 이루어진 군으로부터 선택되는 이산화염소 공급원, 2) 불화나트륨 및 모노플루오로인산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불소 이온 공급원, 및 3) 최종 조성물의 특정 pH를 달성하기 위한 완충 시스템으로서, 상기 완충제에는 아세트산염, 시트르산염, 인산염 완충제 및 당업자에게 알려진 다른 완충제가 포함될 수 있는 완충 시스템을 포함하는, 페이스트, 겔, 린스, 스프레이, 분말, 바니시 형태 또는 유사 형태의 구강 케어 조성물을 교시한다. 본 발명의 구강 케어 조성물은 하기의 기본 성분을 포함한다:

a) 최종 조성물의 중량 기준으로 0.005% 내지 0.800% 농도의 안정화된 이산화염소;

b) 최종 조성물의 중량을 기준으로 45ppm 내지 5000ppm의 불소 이온 농도를 제공하는 농도의 불소 이온 공급원, 불화나트륨 또는 모노플루오로인산나트륨;

c) 최종 조성물의 pH를 6.0 내지 7.4의 농도의 범위로 달성하는 완충 시스템(본 명세서에서 후술됨).

본 발명은 적어도 일일 1회 사람의 구강에 조성물을 국소 적용하여 사람의 구강(치아, 혀, 치은 및 타액을 포함하지만 이로 한정되지 않음)에 조성물을 전달하는 방법을 교시한다.

본 발명의 조성물 및 방법은 안정화된 이산화염소가 에나멜에 의한 불소의 정상적인 흡수를 방해하지 않는 것으로 여겨지고, 또한 안정화된 이산화염소가 치아의 치아 바이오필름을 파괴하여 우식원성 세균이 우식 진행 및 우식 발생에 필요한 산성 환경을 생성할 수 없게 하는 것으로 여겨지기 때문에 불소의 우식방지 효과를 향상시키는 것으로 여겨진다.

본 조성물은 미국 특허 제4084747호, 제4330531호 및 제5738840호에 기재된 바와 같이 이중상 조성물인 것을 의도하지 않으며 이산화염소를 생성하기 위하여 최종 사용자가 사용 직전에 성분을 혼합하는 것에 의지하지 않는다.

본 발명의 조성물 및 방법은 보다 상세하게 후술되는, 기본 성분, 선택적 성분, 전달 및 치료 계획의 다양한 방법, 및 특정 작용 기전을 포함한다.

본 발명의 구강 케어 조성물의 일 기본 성분은 이산화염소 공급원이다. 용어 이산화염소 공급원은 수용액 중에 1) 이산화염소 및/또는 2) 안정화된 이산화염소를 함유하고 이산화염소 공급원이 사람의 구강(치아, 치은, 혀 및 타액을 포함하지만 이로 한정되지 않음)에 전달될 때 이산화염소를 형성할 수 있는 수용성 이산화염소 공급원을 기재하는 데 사용된다. 이산화염소 공급원은 안정화된 이산화염소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명에 있어서, 구강 케어 조성물 내의 이산화염소 공급원의 교시된 수준은 0.005% 내지 0.800% 중량/중량 (w/w) 또는 중량/부피 (w/v) 안정화된 이산화염소이다.

이산화염소 공급원의 목적은 사람의 구강에 이산화염소를 전달하여 우식 발생 및 진행에 기여하는 치아 바이오필름을 파괴하고, 그럼으로써 우식원성 세균이 우식 발생 및 진행에 필요한 산 환경을 생성할 수 없게 하기 위한 것이다. 따라서, 이산화염소 공급원은 불소의 우식방지 효과를 향상시킨다. 본 발명에서 안정화된 이산화염소의 농도를 위한 이 범위의 선택은 알려진 우식원성 세균(예를 들어, 스트렙토코쿠스 뮤탄스, 락토바실루스 및 스트렙토코쿠스 산구이스)에 대하여, 그리고 바이오 필름에 대하여 다양한 농도에서 안정화된 이산화염소의 특성을 조사한 종래 문헌에 기초한다. 미국 특허 제4689215호는 0.020% (w/v) 또는 200ppm 안정화된 이산화염소 구강 린스 용액(pH 6에서)이 각각 10 및 20초 동안의 처리 후 우식원성 세균 S. 뮤탄스의 98.1 내지 99.5%의 시험관내 사멸을 달성할 수 있음을 기재한다. 2001, Grootveld et. al.에서는 사람의 타액 내의 스트렙토코쿠스 뮤탄스, 락토바실루스균(lactobacilli ), 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans)의 수준을 감소시키는 데 있어서의 0.100% (w/v) 안정화된 이산화염소 구강 린스의 효과를 보고한 연구를 공개하였다. 33명 대상의 실험군은 일일 3회 60초 동안 20 ml의 0.100% (w/v) 안정화된 이산화염소 구강 린스로 헹구었으며, 이 처방계획을 14일 동안 계속하였다. 10명 대상의 독립적인 음성 대조군은 60초 동안 20 ml의 광수(mineral water)로 헹구었으며, 이 처방계획을 14일 동안 계속하였다. 기준점 및 14일 추적에서 두 군으로부터 타액을 수집하였다. 안정화된 이산화염소 구강 린스는 타액 내의 S. 뮤탄스 및 락토바실루스균의 세균수를 유의하게 감소시키는 것으로 밝혀졌지만, C. 알비칸스의 감소는 유의한 것으로 확인되지 않았다. (Grootveld et. al., 2001) 0.020% (w/v) 안정화된 이산화염소를 함유하는 본 발명의 조성물에서도 유사한 살균 효과가 관찰될 것으로 예측되며, 이때 안정화된 이산화염소의 농도가 감소됨에 따라 살균의 수준 및 속도가 감소될 것이다.

PCT/US2008/055154호는 0.005% 내지 0.800% (w/v) 범위의 안정화된 이산화염소를 함유하는 구강 케어 조성물 사용의 정균 및 살균 특성을 기재한다. 이 공개는 혼합된 미생물군에 존재하는 알려진 혐기성, 호기성, 통성(facultative) 그람 음성 및 그람 양성 구강 세균의 시험관내 사멸에서 살균 특성이 관찰되었음을 기재한다. 시험되고 제시된 세균에는 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 악티노마이세스 오돈톨리티쿠스(Actinomyces odontolyticus) 및 A. 비스코수스(A. viscosus), 프레보텔라 인테르메디아(Prevotella intermedia), 푸소박테룸 누클레아툼(Fusobacterum nucleatum), 미크로모나스 미크로스(Micromonas micros), 스트렙토코쿠스 산구이스(Streptococcus sanguis) 및 S. 오랄리스(S. oralis)가 포함된다. 이 문헌에서의 핵심 관찰은 이산화염소에 대한 세균의 감수성이 안정화된 이산화염소 린스에서의 증가하는 이산화염소 농도(0.1% SCD 내지 0.4% SCD의 범위임)에 대하여 선형 항균 효과를 나타내지 않는다는 것이었다. 0.4% SCD 이상에서, 다균성(polymicrobial) 현탁액에서의 살균의 유의한 증가가 관찰되었다. 이 관찰 외에도, 또한 안정화된 이산화염소 용액이 치과 용수관(dental unit waterline, DUWL)에서 발생된 바이오필름을 제거할 수 있음을 보여준 종래 문헌이 있었다. Wirthlin은 밝혀지지 않은 농도의 완충제가 안정화된 이산화염소 용액이 DUWL 바이오필름을 제거할 수 있음을 보여주었는데, 이때 결과는 새로 혼합된 이산화염소 치료제와 유사하였으며, 일부 경우에는 그보다 우수하였다. (Wirthlin 2003). 이 문헌에 덧붙여 바이오필름 내에서 발견된 알려진 구강 세균에 대한 안정화된 이산화염소의 효과에 대한 관찰이 있다. Villhauer et. al.(2009)은 다균성 바이오필름에 대한 안정화된 이산화염소의 살균 활성의 증거를 제시하였다. 이 실험에 포함된 세균은 악티노마이세스 비스코수스, 스트렙토코쿠스 산구이니스(Streptococcus sanguinis), 푸소박테리움 누클레아툼, 펩토스트렙토코쿠스 미크로스(Peptostreptococcus micros) 및 포르피로모나스 진지발리스와 같은 우식원성인 것으로 알려진 약간의 병원균과 함께 치주 병원균으로 특정하였다. 배양된 바이오필름을 0.500% (w/v) 안정화된 이산화염소 구강 린스의 1분 처방계획에 노출시켰다. 이 연구의 결과는 구강 린스에의 다회 노출이 1) 2 내지 3 로그만큼의 S. 산구이스의 세균수를 감소시켰으며, 2) P. 진지발리스, P. 미크로스 및 F. 누클레아툼의 거의 모든 수를 제거하였으며, 3) A. 비스코수스의 수에는 거의 내지 전혀 영향을 미치지 않았음을 보여주었다. 구강 린스에의 단회 노출은 유의한 세균수를 내놓지 못했다. 이러한 선행 관찰에 기초하면, 안정화된 이산화염소의 상한인 0.800% (w/w 또는 w/v)는 안정화된 이산화염소의 바이오필름 살균 및 파괴 특성을 달성하기에 합당한 것 같다. 본 발명에 의해 명시된 범위 밖의 안정화된 이산화염소를 함유하는 구강 케어 조성물이 살균 또는 바이오필름 파괴에 대하여 유의한 증가된 효과를 가질 것인지의 여부는 알려져 있지 않으며, 따라서 본 발명에 있어서 이산화염소 공급원의 농도에 대한 명시된 한계는 안정화된 이산화염소의 이러한 특성에 대한 현재의 이해에 기초하여 교시되어 있다.

안정화된 이산화염소(SCD)는 안정화된 이산화염소 공급원이 SCD가 최종 조성물에 본 발명에 의해 교시된 농도로 존재할 때 이산화염소를 발생시킬 수 있음을 입증하는 종래 기술에 기초하여 본 발명에서 이산화염소 공급원으로서 교시되어 있다. 0.100% (w/v) 안정화된 이산화염소 구강 린스는 pH 6.5에서 매우 낮은 농도의 이산화염소를 함유하는 것으로 밝혀졌다(1997 Lynch). 안정화된 이산화염소로부터의 이산화염소의 발생 기전은 안정화된 이산화염소에 의해 특정 아미노산이 분해되고, 그 결과 이산화염소가 발생되기 때문인 것으로 여겨진다. 따라서, 이산화염소의 유사한 발생이 본 발명에 의해 교시된 이산화염소 공급원의 수준 및 pH 범위에 의해 형성될 것으로 예상된다.

본 발명의 구강 케어 조성물의 제2 기본 성분은 불소 이온 공급원이다. 용어 불소 이온 공급원은 사람의 구강(치아, 치은, 혀 및 타액을 포함하지만 이로 한정되지 않음)에 이용가능한 유리(free) 불소 이온을 제공할 수 있는 수용성 불소 이온 공급원을 기재하는 데 사용된다. 당업계에 알려진 불소 이온 공급원의 예에는 불화나트륨(NaF), 모노플루오로인산나트륨(SMFP), 및 불화제1주석(SnF₂)이 포함된다.

본 발명에서 불화 이온 공급원의 목적은 불소의 알려진 우식방지 효과를 부여할, 구체적으로는 치아에 대한 탈광화를 감소시키고 치아의 재광화를 향상시키기 위한, 사람의 구강에 이용가능한 불소 이온을 만드는 것이다. (2008 Garcia-Godoy, 2009 Cury) 본 발명의 불소 이온 공급원에는 불화나트륨(NaF) 및 모노플루오로인산나트륨(SMFP)이 포함된다. 불화제1주석(SnF₂)은 본 발명을 위한 불소 이온 공급원으로서 배제된다. 불화제1주석의 배제는 이산화염소 및 불화제1주석의 알려진 산화 특성 때문인데, 아마도 이는 이산화염소의 안정성을 저하시킬 것이다. 이산화염소는 강력한 산화제이며, 불화제1주석(stannous, Sn^{2 +})은 수용액 중에서 산소에 의해 제2 주석(stannic) 상태(Sn^{4 +})로 산화되는 것으로 알려져 있으며, 이때 산화 속도는 용액의 pH가 보다 산성일수록 증가한다. (1997 Lynch, 1994 Denes) 이산화염소가 본 발명에서의 안정화된 이산화염소(이는 약산성임)로 존재하거나 이로부터 유리될 때, 이산화염소는 제1 주석(Sn^{2 +})을 제2 주석 산화 상태(Sn^{4 +})로 산화시키는 것으로 여겨진다. 또한, 이 산화 반응은 본 발명의 기본 성분인 이산화염소를 불안정하게 하는 것으로 생각된다. 이러한 생각은 불화제1주석을 포함한 다양한 불소 이온 공급원과 조합될 때 안정화된 이산화염소의 안정성을 보여주는 하기 표 1에 제시된 안정성 결과에 의해 입증된다.

치약 제형의 3개월 중간(intermediate) 및 촉진(accelerated) 안정성 시험

다양한 불소 이온 공급원을 함유하는 치약 제형에서의 안정화된 이산화염소의 안정성
		pH	% ClO2	불소 (ppm 또는 %)	불소 이온 공급원
초기	샘플 A	7.40	0.12	1287	불화나트륨
	샘플 B	7.26	0.12	1.10%	모노플루오로인산나트륨
	샘플 C	7.20	0.12	1090	불화제1주석
		중간 pH	중간 % ClO2	중간 불소 (ppm 또는 %)	촉진 pH	촉진 % ClO2	촉진 불소 (ppm 또는 %)
1개월	샘플 A	--	0.1	1326	--	0.04	1316
	샘플 B	--	0.1	--	--	0.03	0.73%
	샘플 C	--	0.03	1136	--	0.03	1109
2개월	샘플 A	7.46	0.06	1306	7.37	0.01	1309
	샘플 B	7.2	0.06	--	7.06	0	0.78%
	샘플 C	--	--	--	--	--	--
3개월	샘플 A	7.49	0.04	1301	7.44	0	1280
	샘플 B	7.17	0.03	--	7.06	0	--
	샘플 C	--	--	--	--	--	--

표 1. 표 1은 3개의 상이한 불소 및 안정화된 이산화염소의 치약 제형에 대한 안정성 데이터를 제공한다. 중간 조건은 30℃의 저장 조건이다. 촉진 조건은 40℃ 및 70% 상대 습도이다. 그러한 조건은 실시간으로 일어나는 약물 제품 내의 활성 성분(들)의 분해를 예측하는 데 사용된다. 신규 및 기존 약물에 대한 안정성 시험의 목적 및 안정성 시험 결과를 평가하는 방법을 추가로 논의하는 지침서가 다양한 규제 및 관리 기관으로부터 나와 있다. (2003 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)

'--'는 이 속성이 이 시점에서 시험되지 않았음을 나타낸다.

표 1은 중간 및 촉진 저장 조건 하에 놓여진 3개의 치약 제형에 대한 3개월 안정성 시험으로부터의 데이터를 나타낸다. 안정성 시험의 목적은 상이한 치약 제형의 안정성을 평가하고 상이한 불소 이온 공급원이 안정화된 이산화염소의 안정성에 미치는 영향을 측정하는 것이다. 0시간에서, 모든 제형은 안정화된 이산화염소의 초기 농도가 0.12% (w/w)이었다. 중간 조건 하에서, 불화제1주석을 함유하는 제형(샘플 C)은 '1개월'에서 최대의 이산화염소 분해를 나타내어 안정화된 이산화염소의 초기 농도의 약 75%가 손실되었는데, 이와 비교하여 불화나트륨 및 모노플루오로인산나트륨을 함유하는 제형은 단지 안정화된 이산화염소의 초기 농도의 약 16.7%만이 손실되었다. 불화제1주석 제형(샘플 C)에 대해서는 1개월 후에 이 연구를 중단하였지만, 불화나트륨 및 모노플루오로인산나트륨 제형(샘플 A 및 샘플 B) 둘 모두에 대해서는 3개월에 걸쳐 안정성 시험을 계속하였으며, 이들 제형은 중간 및 촉진 조건 둘 모두 하에서 안정화된 이산화염소 농도에 대하여 거의 동일한 안정성 결과를 보여주었다. 상기 표 1의 결과를 고려해 볼 때, 그것은 불화제1주석이 본 발명에서 불소 이온 공급원으로서 포함되지 않아야 한다는 생각을 입증해주는데, 그 이유는 불화제1주석은 불화나트륨 또는 모노플루오로인산나트륨보다 빠르게 안정화된 이산화염소를 분해시키는 것으로 보이기 때문이다.

본 발명에 의해 교시된 불소 이온 공급원의 농도는 최종 조성물 내에 45 내지 5000ppm의 불소 이온의 이용가능한 불소 이온 농도를 제공하여야 한다. 본 발명에서 불소 이온 공급원의 교시된 범위에 대한 기초는 최종 조성물의 상이한 실시 형태의 안전성 및 우식방지 효능을 제공하기 위한 당업자에게 알려진 불소 이온의 허용 수준에 주로 기초한다. 앞서 기술된 바와 같이, OTC용 약물 제품에 대한 미국(US) FDA 우식방지 모노그래프, USC Title 21 Parts 310, 355 및 369는 우식에 대하여 안전하고 유효한 것으로 고려되는 구강 케어 조성물의 불소 이온 함량에 대한 규격을 기술한다. 이 FDA 모노그래프의 규격에 기초하면, 본 발명에서 불소 이온의 하한인 45ppm은 우식방지 효능에 필요한 불소 이온의 양을 제공하기에 합당한 것 같다. 불화나트륨을 함유하는 구강 린스가 안전하고 유효한 우식방지 제품으로서 승인받기 위해서, FDA 모노그래프에서는 불화나트륨의 최소 농도를 0.02%(pH 7에서)로 명시하는데, 이 농도는 약 90ppm의 불소 이온을 제공할 것이다. (1995 Food and Drug Administration) 마찬가지로, 불화나트륨을 함유하는 구강 린스가 안전하고 유효한 우식방지 제품으로서 간주되기 위해서, FDA 모노그래프에서는 불화나트륨의 최대를 0.05%(pH 7에서)로 명시하는데, 이 농도는 약 226ppm의 불소 이온을 제공할 것이다. 불소 제품이 미용 제품(cosmetic product)으로서 규정되어 있는 유럽에서는, 구강 린스를 포함한 모든 유형의 구강 위생 제품에서 불화나트륨의 최대 한계가 1500ppm인데, 이는 약 675ppm의 불소 이온을 제공할 것이다. 따라서, 본 발명의 구강 린스 실시 형태의 경우, 불소 이온의 바람직한 농도는 45 내지 800ppm의 불소 이온이며, 불소 이온의 가장 바람직한 농도는 90ppm 내지 675ppm이다. (1995 FDA, 1999 European Commission)

본 발명에 의해 명시된1500ppm 초과 및 최대 5000ppm의 불소 이온 값은 구강 조성물의 사용에 있어서 OTC용 약물로서 대중에 의해서가 아닌 치과 전문의에 의해 엄격하게 교시된다. 5000ppm 초과의 수준에서 구강 케어 조성물은 독성 쪽으로 기울게 되며, 불소 이온의 수준이 1500ppm을 초과하는 구강 케어 조성물을 투여받는 개인은 치과 또는 의료 전문의에 의해 조성물이 투여되고 모니터링되어야 한다. 따라서, 본 발명에 의해 명시된 불소 이온의 수준은 불소를 함유하는 구강 케어 조성물에 대한 알려진 표준에 기초하여, 안전하고 유효한 우식방지 조성물을 제공하기에 합당한 것 같다.

본 발명의 구강 케어 조성물의 제3 기본 성분은 완충 시스템이다. 완충 시스템은 아세트산염, 시트르산염, 인산염 완충제(인산삼나트륨, 제1인산나트륨(sodium phosphate monobasic), 제2인산나트륨(sodium phosphate dibasic), 및 당업자에게 알려진 기타 완충제를 포함하는 군으로부터 선택된다. 그러나 락트산, 피루브산과, 우식 발생 및 진행에서 주요 산성 성분으로서 당업자에게 알려진, 우식원성 세균에 의해 형성되는 기타 산은 본 발명에서는 사용이 배제된다. 본 발명에서 완충 시스템의 포함은 약 pH 6.0 내지 7.4의 최종 조성물의 pH를 생성하기 위한 것이다. 완충 시스템의 목적은 소비자에 의한 본 발명의 사용 전에 이산화염소의 누출, 안정화된 이산화염소의 이산화염소 기체로의 전환을 방해하거나 지연시키기 위한 것이다. 완충 시스템은 또한 최종 조성물에 대하여 특정 pH 범위를 달성하도록 존재한다. 본 발명의 pH 범위는 종래 기술로부터 행해진 관찰 및 안정화된 이산화염소의 알려진 특성으로 인해 6.0 내지 7.4인 것으로 교시된다. 종래 기술은 약 7.5 이상의 pH(그리고 일부 경우에는 pH 7 이상)가 안정화된 이산화염소의 알려진 성분인 아염소산 이온에 대하여 보다 안정한 구강 케어 조성물을 생성한다는 것을 교시한다 (미국 특허 제6077502호, 제6132702호, 제6235269호, 제6251372호, 제6350438호, 제6696047호). 아염소산 이온을 함유하는 구강 케어 조성물은 이들 조성물이 이산화염소를 본질적으로 함유하지 않는 것(50ppm 미만)으로 청구되도록 pH 7.5 이상에서 안정한 것으로 기재되어 있다. 안정화된 이산화염소의 살균 특성을 조사한 종래 문헌은 이 가정을 지지하는데, 이는 pH 3.5로부터 pH 8.6으로 pH를 증가시킴에 따라 안정화된 이산화염소의 살균 활성이 감소됨이 밝혀졌기 때문이다. pH 8.6에서, 살균 효과가 감소되었을 때 우세한 화학종은 이산화염소라기보다는 아염산염이었으며, 이 관찰로부터 "유리 이산화염소"가 "활성 살균종"인 것으로 추정되었다. (1988 Harakeh) 따라서, pH 7.4 초과의 보다 알칼리성인 pH에서, 조성물은 이산화염소 공급원이 아닐 것으로 생각되는데, 이는 조성물이 아염소산 이온에 대하여 더 안정하기 때문이며, 그 후 조성물은 보다 적은 이산화염소를 방출할 것이며, 따라서 이는 본 발명에 의해 교시된 향상된 우식방지 효과를 감소시킬 것이기 때문이다.

역으로, 안정화된 이산화염소 조성물의 pH가 산성으로 될 때에는, 안정화된 이산화염소가 불안정해지게 되고 (기체상 형태의) 이산화염소로의 안정화된 이산화염소의 증가된 변환을 초래함이 당업자에게 알려져 있다. 따라서, 보다 산성인 pH에서는, 조성물의 적용 전에 이산화염소가 기체로서 손실되기 때문에, 안정화된 이산화염소를 함유하는 구강 케어 조성물의 유효성의 지속시간이 감소될 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 pH에 대한 합당한 하한은 약 pH 6.0인 것으로 여겨지며, 종래 기술은 이러한 생각을 입증해주는데, 그 근거로서 미국 특허 제4689215호는 안정화된 이산화염소를 함유하는 조성물이 pH 6.0에서 그의 살균 특성을 유지한다는 것을 교시하고 있다. 안정화된 이산화염소를 함유하는 구강 케어 조성물이 pH 값 6.0 미만에서 그의 살균 특성 또는 바이오필름을 파괴하는 능력을 유지할 수 있는 지의 여부는 알려져 있지 않다.

완충 시스템에 관한 논의에 덧붙여, 종래 기술은 본 발명에 대하여 지정된 pH 6.0 내지 7.4의 pH 범위에 관한 상기에 기술된 이유를 입증해준다. 미국 특허 제5348734호는 인산삼나트륨, 제1인산나트륨 및 제2인산나트륨을 포함한 다양한 인산염 완충 용액에서의 안정화된 이산화염소에 대한 안정성 데이터를 제공한다. '734호는 pH 6.8 내지 7.5에서, 안정화된 이산화염소가 28일에 걸쳐 이들 다양한 완충제에서 안정하다는 것을 보여준다.

부형제

구강 담체 또는 구강 부형제(선택적 성분)가 본 발명의 기본 성분에 첨가될 수 있는 것으로 기술해 왔다. 이러한 구강 담체 또는 구강 부형제의 첨가 목적은 미용적 속성(예를 들어, 향미)의 제공, 물리적 속성(예를 들어, 걸쭉해진 느낌)의 부여, 기초 성분들의 안정적인 조합 또는 결합의 가능, 또는 이들의 혼합이다. 이러한 구강 담체 또는 구강 부형제의 첨가는 기초 성분 단독으로는 불가능한 미용적 또는 물리적 속성을 제공한다. 이러한 구강 담체에는 감미제(들)(수크랄로오스, 사카린나트륨 또는 유사 물질), 연마제(들)(Sident 9, Sident 10 또는 유사 물질), 증점제 또는 겔화제(들)(카라기난 겔, Carbomer 940, CMC 7H3SF, 수화 실리카 또는 유사 물질), 착색제(들)(이산화티타늄 또는 유사 물질), 향미제(들)(페퍼민트유, 스페아민트유 또는 유사 물질) 또는 습윤제(들)(글리세롤, 만니톨, 소르비톨 또는 유사 물질)의 물질 부류가 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다.

작용 기전

본 발명은 각각의 화학적 및 물리적 특성이 앞서 논의된 불소 이온 공급원 및 이산화염소 공급원을 함유한다. 본 발명에 의해 교시된 안정화된 이산화염소의 수준은 치아 에나멜에 의한 불소의 흡수를 방해하지 않는 것으로 여겨진다. 이러한 생각은 하기 표 2에 제시된 에나멜 불소 흡수 시험의 결과에 의해 입증되어 있다.

에나멜 불소 흡수 시험 결과

에나멜 불소 흡수 시험
샘플 ID	n	통계치	처리 전 불소 수준 (ppm)	처리 후 불소 수준 (ppm)	불소 흡수 (ppm)
L	18	평균	47.77	941.10	893.33
		SD	9.82	107.13	104.23
		SEM	2.32	25.25	24.57
M	16	평균	49.72	912.73	863.01
		SD	17.03	57.01	51.40
		SEM	4.26	14.25	12.85
N	16	평균	46.71	184.49	137.78
		SD	11.29	29.06	21.17
		SEM	2.82	7.27	5.29
샘플 L (양성 대조): 0.243% 불화나트륨 (w/w) 및 실리카를 함유하는 USP 기준 불소 치약 샘플 M (실험): 0.24% (w/w) 불화나트륨 및 0.125% (w/w) 안정화된 이산화염소와 1.54% 인산염 완충제를 함유하는 치약 샘플 N (음성 대조): 0.125% (w/w) 안정화된 이산화염소 치약과 1.44% 인산염 완충제를 함유하는 플라세보 비불소 치약 샘플 M 및 샘플 N 각각에 대하여 하나의 표본으로부터의 데이터를 이상치 데이터(outlier data)라 해서 거부하였다. 샘플 M 및 샘플 N 각각에 대하여 하나의 표본으로부터의 데이터를 기술자 오류로 인해 거부하였다.

표 2. 샘플 L, 샘플 M 및 샘플 N에 대하여 수행된 에나멜 불소 흡수 시험은 우식 유사(표면 하(subsurface)) 병소를 형성하기 위한 방법이라는 한 가지 변형을 갖는 FDA 방법 #40의 변형된 버전이다. 이 에나멜 불소 흡수 시험을 위한 표본으로서 사람의 치아를 사용하였다. '처리 전 불소' 값은 표본 내에 원래 있던 불소의 양이다. '처리 후' 값은 표본이 특정 치약에 노출된 후 표본에서 측정된 불소의 양이다. '불소 흡수'는 '처리 후 불소'에서 '처리 전 불소'를 뺄 때의 결과값이다.

에나멜 불소 흡수 시험의 목적은 치약이 초기 에나멜 우식 유사 병소 내로의 불소의 흡수에 미치는 영향을 평가하기 위는 것이다. 에나멜 불소 흡수 시험의 결과는 불화나트륨 치약(샘플 L)과 실험의 불화나트륨 및 안정화된 이산화염소 크림형 치약(본 발명의 실시 형태인 샘플 M)에 대한 USP 기준 표준에 대하여 계산된 '불소 흡수' 사이에 유의한 차이가 없었음(p > 0.05%)을 보여준다. 따라서, 표 2에 제시된 결과는 본 발명에 교시된 안정화된 이산화염소의 수준이 치아 에나멜에 의한 불소의 정상적인 흡수를 방해하지 않는다는 생각을 입증하는 것으로 여겨지며, 또한, 본 발명의 상이한 실시 형태에서의 안정화된 이산화염소의 포함이 치아 에나멜에 의한 불소의 정상적인 흡수를 방해하지 않을 것으로 예상된다.

바이오필름 내의 알려진 우식원성 세균의 사멸 및 시험관내에서의 알려진 우식원성 세균 사멸에 미치는 안정화된 이산화염소의 영향을 기록하고 있는 앞서 언급된 문헌에 기초하여, 본 발명에서의 안정화된 이산화염소의 교시된 수준은 사람 치아의 치아 바이오필름을 파괴할 것이며, 이는 치아 바이오필름 내의 우식원성 세균(예를 들어, S. 뮤탄스, S. 산구이스 및 악티노마이세스 비스코수스)의 저지로 이어질 것으로 여겨진다. (미국 특허 제4689215호, 2001 Grootveld, PCT/US/2008/055154호, 2001 Wirthlin, 2009 Villhauer). 또한, 그로 인한 이 치아 바이오필름의 파괴는 이들 우식원성 세균이 우식 발생 및 우식 진행에 필요한 산성 환경의 조성 가능성을 보다 줄일 수 있게 할 것으로 생각된다. 앞서 기술된 바와 같이, 또한 안정화된 이산화염소는 치아의 에나멜에 의한 불소의 정상적인 흡수를 가능하게 하는 것으로 여겨진다(표 2에 제시된 데이터를 통하여 입증됨). 본 발명의 구강 케어 조성물 내의 안정화된 이산화염소의 존재로 인해 일어날 것으로 생각되는 이들 작용의 결과로서, 본 발명은 불소의 우식방지 효과를 향상시키는 것으로 여겨진다. 불소의 우식방지 효과의 향상에 대한 생각은 본 발명의 실시 형태에 대하여 수행된 래트 우식 시험에서 관찰된 결과에 의해 입증된다. 래트 우식 시험의 결과는 하기에서 보다 상세하게 논의된다(표 3 및 표 4).

래트 우식 시험

		불화나트륨 + 안정화된 이산화염소 치약에 대한 래트 우식 시험 결과				Warrick, et al(1999)의 래트 우식 시험 결과
		플라세보	USP 기준	시험		플라세보	시험	시험	시험	시험	시험
	제형 내의 활성 성분	0.125% ClO2 (w/w)	NaF	NaF/ 0.125% ClO2 (w/w)		KCl (grp C)	NaF (grp F)	플루오르화아민 (grp D)	NaF (grp A)	NaF (grp E)	NaF (grp B)
	의도된 F 함량( ppm )	-	1100	1100		-	1400	1400	1400	1400	1400
평활면(smooth) 우식	에나멜 병변	22.15	15.20	9.40		15.50	12.03	10.92	10.82	9.97	8.81
	경도 상아질 병변	1.70	3.63	1.35		3.19	2.86	1.92	2.44	2.28	1.25
	중정도 상아질 병변	0.05	0.68	0.03		0.50	0.39	0.36	0.22	0.28	0.00
	%에나멜 병변의 감소	--	31.4%	57.6%		--	22.4%	29.5%	30.2%	35.7%	43.2%
틈새(sulcal) 우식	에나멜 병변	25.43	26.48	21.10		16.94	11.97	10.03	9.97	8.67	10.50
	경도 상아질 병변	0.95	2.93	0.95		3.38	4.78	3.22	3.67	2.42	2.64
	중정도 상아질 병변	0.18	0.85	0.15		0.14	0.11	0.03	0.08	0.17	0.00
	%에나멜 병변의 감소	--	-4.1%	17.0%		--	29.3%	40.8%	41.1%	48.8%	38.0%
총 우식	에나멜 병변	47.58	41.68	30.50		32.44	24.00	20.94	20.25	18.64	19.31
	경도 상아질 병변	2.65	6.56	2.30		7.03	7.64	5.14	6.11	4.69	3.89
	중정도 상아질 병변	0.23	1.53	0.18		0.50	0.39	0.36	0.22	0.28	0.00
	%에나멜 병변의 감소	--	12.4%	35.9%		--	26.0%	35.5	37.6%	42.5%	40.5%

표 3. 표 3 및 표 4에 나타낸 연구 결과 둘 모두에서는 스프라그-돌리 래트를 사용하여, Warrick, et al 에 의해 기재된 인디애나 래트 우식 모델(Indiana Rat Caries Model)을 수행하였다. (1999 Warrick) 인디애나 래트 우식 모델은 FDA 방법 #37과 유사한데, 한 가지 주요 변형은 프란시스의 저광화 부위(Francis' Hypominerlized Area, HMA) 모델 대신에 케이에스의 방법(Keyes' Method)을 사용하여 하악 및 상악 대구치의 우식 병소가 점수 매겨져 있다는 것이다. 케이에스 방법에서의 우식 병소의 중증도는 병소 유형(볼쪽, 혀쪽, 홈(sulcus) 및 인접면)에 따라, 그리고 에나멜 병변, 경도 상아질 병변, 중정도 상아질 병변 및 광범위한 치아 병변 사이를 구별하는 것으로 우식의 중증도를 평가함으로써 측정된다. 케이에스의 방법이 당업자에게 익숙하다. (1958 Keyes)

'%에나멜 병변의 감소'는 각각의 개별 카테고리에 대하여 시험 또는 USP 페이스트의 '에나멜 병변' 점수를 플라세보에 대한 '에나멜 병변' 점수와 비교함으로써 계산하였다. 예를 들어, '총 우식'의 경우, '에나멜 병변'에 대한 플라세보 점수는 47.58이고 NaF/ClO₂ 치약에 대한 '에나멜 병변' 시험 점수는 30.50이므로, 따라서 플라세보 제형과 비교하여 NaF/ClO₂ 치약에 대하여 35.9%의 에나멜 병변의 감소가 있었다.

'--'는 이 속성이 이 시점에서 시험되지 않았음을 나타낸다.

래트 우식 시험의 목적은 래트에서 우식의 형성에 미치는 치약의 영향을 결정하기 위한 것이었다. 표 3에 나타낸 래트 우식 시험 점수에서는 뜻밖의 예기치 않은 결과가 있었는데, 이는 불화나트륨 및 안정화된 이산화염소(NaF/ClO₂) 치약(본 발명의 실시 형태)이 '총 우식 - '%에나멜 병변의 감소'에 있어서 NaF 치약에 대한 USP 기준 표준을 능가했다는 관찰이다. NaF/ClO₂는 '총 우식 - '%에나멜 병변의 감소' 점수가 35.9%인 것과 비교하여 USP 기준 표준의 경우 %감소 점수가 12.4%였는데, 이는 NaF/ClO₂ 치약에 의한 %에나멜 병변의 감소가 거의 3배나 더 크다. 게다가, NaF/ClO₂ 치약에 대한 35.9%라는 '총 우식 - '%에나멜 병변의 감소' 점수는 Warrick et al에서 시험된 치약에 의해 관찰된 '총 우식 - '%에나멜 병변의 감소'(각각 26.0%, 35.5%, 37.6%, 42.5%, 40.5%)와 필적할 만하였으며, Warrick 연구에서 시험된 모든 치약은 NaF/ClO₂ 치약(1100ppm)보다 더 높은 수준의 불소(1400ppm)를 가졌음에 주목해야 한다. 따라서 이 증거에 기초하여, 본 발명은 불소의 우식방지 효과를 향상시키는 것으로 여겨진다.

'%에나멜 병변의 감소'에 대한 표 3의 데이터는 단지 '에나멜' 점수를 살펴볼 뿐이며, '경도 상아질 병변' 및 '중정도 상아질 병변'을 제시하는 것 이외에 에나멜 너머에 있는 우식 병변은 평가하지 않는다' (Warrick, et al 및 NaF/ClO₂ 시험에 있어서). 우식 진행에 미치는 치약(표 3로부터의 것)의 영향을 추가로 보여주기 위하여, 하기의 표 4에서는 우식 진행에 미치는 각각의 치약의 영향을 평가하기 위하여 에나멜 병변에 대한 상아질 병변의 양을 고려한다.

래트 우식 연구 - 우식 진행(에나멜원(enamel source)의 백분율)

						Warrick et al 1999 - 우식 진행
	제형 내의 활성 성분	ClO2	NaF	NaF/ClO2		KCl (grp C)	NaF (grp F)	플루오르화아민 (grp D)	NaF (grp A)	NaF (grp E)	NaF (grp B)
평활면 우식	경도 상아질 병변	7.7%	23.9%	14.4%		20.6%	23.8%	17.6%	22.6%	22.9%	14.2%
	중정도 상아질 병변	0.2%	4.5%	0.3%		3.2%	3.2%	3.3%	2.0%	2.8%	0.0%
틈새 우식	경도 상아질 병변	3.7%	11.1%	4.5%		20.0%	39.9%	32.1%	36.8%	27.9%	25.1%
	중정도 상아질 병변	0.7%	3.2%	0.7%		0.8%	0.9%	0.3%	0.8%	2.0%	0.0%
총 우식	경도 상아질 병변	5.6%	15.7%	7.5%		21.7%	31.8%	24.5%	30.2%	25.2%	20.1%
	중정도 상아질 병변	0.5%	3.7%	0.6%		1.5%	1.6%	1.7%	1.1%	1.5%	0.0%

표 4. 각 칸의 백분율은 우식 진행의 백분율을 나타내며, 이는 표 3에 모두 제시된 각각의 '경도 상아질 병변' 또는 '중정도 상아질 병변' 점수를 '에나멜 병변' 점수로 나눔으로써 계산된다.

표 4에 제시된 한 가지 뜻밖의 결과는 안정화된 이산화염소(ClO₂)를 갖는 치약인 플라세보 ClO₂ 치약 및 NaF/ClO₂ 치약 둘 모두는 치아의 내부 조직으로의 부패된 우식 진행을 방지하는 기능이 훨씬 우수한 것 같다. ClO₂ 페이스트는 '경도 상아질 병변'으로 분류되는 진행이 5.6 및 7.5%인 반면, ClO₂를 함유하지 않는 치약은 21.7, 31.8, 24.5, 39.2, 25.2, 20.1 및 15.7%이다. 또한, ClO₂ 치약은 '중정도 상아질 병변' 으로 분류되는 진행이 0.5 및 0.6%인 반면, ClO₂를 함유하지 않는 치약은 1.5, 1.6, 1.7, 1.1, 1.5 및 3.7%이다.

다양한 이유로, FDA는 새로운 불소 치약이 사람에서 충치 발생을 억제(cariostatic)함을 확립하기에 충분한 표준 생물학적 시험 중 하나로서의 래트 우식 시험을 감소시켜 왔다. 성능에 대한 표준은 알려진 USP 불소 기준 표준 치약에 대하여 측정된다. (USC Title 21 Parts 310, 355, 369) Stookey는 또한 4개의 치관 우식 모델을 평가하여 이들 전임상(pre clinical) 동물 모델이 사람에서 불소 치약의 임상 우식방지 효과를 예측할 수 있는지의 여부를 결정하였는데, 이에는 상기 표 3 및 표 4에 제시된 인디애나 래트 우식 데이터가 포함된다. 이 인디애나 래트 우식 모델에 대하여 다수의 관찰이 이루어졌다: 1) 그것은 사람을 감염시켜 우식을 형성하는 알려진 우식원성 세균에 의한 래트의 감염에 의지하고, 2) 모델에서 유발된 우식 상태는 불소의 첨가에 반응하고, 3) 전형적으로 "불소 용량 반응"은 "불소 치약을 사용한 사람 임상 시험에서 관찰된 것"과 유사하다. (1995 Stookey) 종합하면, 이들 래트 우식 모델은 불소 치약이 사람에서 나타낼 우식방지 효과의 우수한 지표인 것으로 여겨진다.

상기에 제시된 모든 보강 증거에 의하면, 본 발명은 불소의 우식방지 효과를 향상시키는 것으로 여겨진다.

작용 기전의 신규성

전형적으로 예방 치의학은 불소의 사용으로 우식에 대처하기 위한 우식원성 세균을 감소시키는 우식방지 효과, 및 치아 탈광화에 대한 불소의 보호 특성 및 불소의 치아 재광화의 향상을 잘 이용하지 않았지만, 불소는 여전히 가장 널리 권장되는 우식방지제이다. 이에 대한 2가지 이유로 다음을 들 수 있다: 1) 치아 바이오필름에 존재하는 우식원성 세균에 대하여 진정으로 효과적인 항균제가 결여되어 있다는 것과 2) 항균제가 치아 바이오필름에 존재하는 우식원성 세균에 대하여 효과적이게 하는 데 필요한 치료학적 양을 전달할 수 있는 약물 시스템이 결여되어 있다는 것이다. 이 논의에 덧붙여, 불소를 함유하는 구강 케어 조성물에 향균제를 첨가하는 것이 불소의 우식방지 효과를 향상시킬 것이라는 것은 내재되어 있지 않은데, 이는 임상적으로 의의가 있는 항균제의 농도와 불소 이온 공급원 사이에 일어날 수 있는 화학적 부적합성(chemical incompatibility) 및 또한 임상적으로 의의가 있는 항균제의 농도가 우식원성 세균의 사멸에 완전히 효과적일 수는 없을 수도 있다는 사실에 일부 기인한다. Featherstone에 따르면, "새로운 지속-전달 시스템의 사용에 의해 우식원성 세균 문제를 감소시키는 것 및 불소의 효과를 향상시키는 것은 질환으로서 우식을 다루는 데 큰 영향을 미칠 것이다."(2006 Featherstone) 본 발명은 그러한 우식방지제의 결여에 기초하여 신규하고 또한 불소의 효과를 향상시키는 우식방지제에 대한 이러한 필요성을 충족시키는 것으로 생각된다. 신규성에 대한 이러한 생각은 본 발명을 항균제인 클로르헥시딘의 치료학적 수준과 불소를 조합하려는 이전의 노력과 비교할 때 입증된다.

클로르헥시딘(CHX)은 강력한 항균 특성을 갖는 화합물이며, 그것은 치태 및 치은염에 대하여 매우 효과적인 것으로 당업자에게 잘 알려져 있다. 항치태제 및 항치은염제(antigingival agent)의 목적은 치주 질환의 발생을 저지하기 위하여 치은 조직의 염증을 감소시키는 것이다. 0.12% (w/v) CHX 마우스린스는 임상 시험에서 치태 및 치은염에 대하여 통계학적으로 유의한 효과를 갖는 것으로 임상적으로 밝혀져 왔으며, CHX의 이 농도는 도처에서 사용된다. (2006 Gunsolley, 2006 Featherstone) CHX는 치태 및 치은염에 대하여 사용되는 그러한 신뢰성 있는 항균제이기 때문에, 또한 CHX의 치료학적 수준과 불소 이온 공급원을 우식에 사용하기 위한 구강 케어 조성물 내로 조합하려는 시도가 이루어져 왔다. 그러한 선행 시도의 일례가 임상적으로 유효한 농도의 클로르헥시딘과 모노플루오로인산나트륨을 조합하려는 노력이었다. 이러한 시도를 통하여, CHX와 모노플루오로인산나트륨은 "시험관내에서 임상적으로 의의가 있는 농도"로 서로 상용되지 않는 것으로 판정되었다. (2006 Kolahi) CHX와 모노플루오로인산나트륨은 서로 상호작용하여 "물에서의 용해도가 낮은 클로르헥시딘-모노플루오로인산 염"을 형성하는 것으로 생각된다. (1988 Barkvoll)

1970년대 이래로 또한, 우식방지 용도를 위한 임상적으로 의의가 있는 농도의 CHX와 불화나트륨의 조합의 실행 가능성 및 효과에 관한 조사가 이루어져 왔다. CHX-불소 구강 케어 조성물에 대한 초기의 연구는 우식 및 치은염 둘 모두에 대한 조합된 효과를 달성하기 위하여 두 화합물 사이의 상승 효과를 조사하였다. (1978 Luoma, 1976 Emilson, 2003 Freitas) 그 이후로 CHX와 불소의 조합이 "국소 불소의 충치 발생 억제(cariostatic) 효과"를 증가시킬 수 있다"는 것이 입증되었지만(1994 Ogaard), CHX-F 조합은 CHX의 농도를 감소시키는 것으로 여겨지기 때문에, 불소-클로르헥시딘 회합이 유익한지의 여부에 대해서는 여전히 당업계에 논쟁의 여지가 남아 있다. (1994 Ogaard, 2003 Freitas) 그러나, 이들 불화나트륨/클로르헥시딘 구강 케어 조성물의 사용으로 CHX의 알려진 치료학적 수준(예를 들어, 0.12%)이 진정으로 감소되는지의 여부에 대한 추가의 조사가 있다. 2003년으로부터의 한 가지 연구는 0.12% (w/v) CHX 및 0.05% (w/v) 불화나트륨(CHX-NaF) 구강 린스에 관하여 CHX의 시험관내 지속성을 측정하였다. CHX의 지속성은 CHX의 긍정적인 특징 중 하나이며, 이는 "구강 표면에 의해 유지되고, 많은 시간에 걸쳐 구강 유체 내로 서서히 방출될 수 있는 그의 고유 능력"을 말한다. (2003 Freitas) 이 연구는 0.12% (w/v) 클로르헥시딘 글루코네이트를 단독으로 함유하는 용액과 비교할 때 CHX-NaF 용액 중의 CHX의 지속성에 있어서 유의한 감소가 있었음을 확인하였다. 이 관찰에 덧붙여, CHX-NaF 용액을 적용했을 때에는 클로르헥시딘 글루코네이트 용액과 비교하여 에나멜로부터 초기에 방출된 CHX가 더 적었다. 이들 관찰에 대하여 2가지 설명이 가능한데, 하나는 불소와 클로르헥시딘이 에나멜 표면에 흡착하기 위하여 경쟁한다는 것이다. 또 다른 설명은 양으로 하전된 CHX가 불소와 반응하고, 이는 CHX의 농도를 감소시키고, 이어서 CHX-NaF의 항균 특성을 억제한다는 것이다. 이 연구의 최종 관찰은 시험관내에서 관찰된 "클로르헥시딘의 지속성에 있어서의 유의한 감소"가 연구자들에게 "불화나트륨과의 그의 상호작용에 대한 새로운 관심"을 갖게 하고, "이들 두 약물의 회합의 이득"에 의심을 갖게 했다는 것이다. (2003 Freitas) 불소를 단독으로 함유하는 제품을 사용하는 것에 비하여 조합 제품으로의 클로르헥시딘/불소의 사용으로부터 향상되고 유의한 우식방지 효과가 얻어지게 될 것인지의 여부에 대하여 모순된 결과를 제시하는 임상 연구가 있다. 이들 결과는 투여되는 조성물의 특정 실시 형태(린스, 바니시, 겔)와 함께 적용되는 CHX 및 불소의 농도를 포함한 다수의 인자들에 따라 다양하다. (2001 Whelton)

CHX와 불소 이온 공급원을 조합하려는 시도 및 그 결과에 관한 상기의 예는 항균제와 임의의 불소 이온 공급원의 조합이 불소 또는 전체 조성물의 우식방지 효과를 향상시킨다는 것이 명백하지 않음을 입증하기 위하여 제공된다. 독특한 작용 기전을 부여하는 항균제 사이에는 상이한 생화학적 특성이 존재하는데, 이는 이들 제제가 불소와 조합될 때 우식방지 효과를 가져올 수도 있거나 그렇지 않을 수도 있다. 본 발명에 있어서는, 안정화된 이산화염소가 항균제이며, CHX 및 안정화된 이산화염소의 상이한 특성은 각각의 제제가 불소의 우식방지 효과를 향상시키는 데 있어서 얼마나 효과적인지에 의해 일부 결정될 수도 있을 수 있다. 예를 들어, CHX는 수 개의 양전하를 갖는 양이온인 반면, 안정화된 이산화염소는 주로 음이온성이다. 이러한 전기화학적 차이는 이들 제제의 항균 활성에 있어서의 상이한 작용 기전에 기여한다. CHX는 "음으로 하전된 세균 세포벽에 용이하게 결합하고, 그럼으로써 막 완전성(membrane integrity)을 파괴할 수 있다." (2003 Freitas) 게다가, CHX는 그람 음성 세균보다 그람 양성 세균에 대하여 더 큰 효과를 갖는 것으로 밝혀져 왔다. (2003 Freitas) 한편, 안정화된 이산화염소는 생체 분자 및 휘발성 황 화합물을 산화시키고, "세균 단백질 분해 효소를 불활성화할 수 있다." (1994 Chapek) 또한 CHX와 달리, 안정화된 이산화염소는 그람 양성 세균보다 그람 음성 세균에 대하여 더 효과적인 것으로 알려져 있다. 우식원성 세균의 사멸의 관점에서, CHX는 치태 바이오필름에 존재하는 우식원성인 뮤탄스 스트렙토코쿠스균(mutans streptococci)을 효과적으로 사멸시키는 것으로 입증되어 왔으며, 안정화된 이산화염소는 "우식원성 세균인 S. 뮤탄스의 타액 수준을 억제" 하는 것으로 밝혀져 왔다. (2006 Featherstone, 2001 Grootveld) CHX는 또한 "사람의 구강 내의 락토바실루스균을 감소시키는 데 있어서 훨씬 덜 효과적"인 것으로 밝혀져 온 반면, 안정화된 이산화염소는 사람의 타액에서 유의한 양의 락토바실루스균을 감소시키는 것으로 밝혀져 왔다. (2006 Featherstone, 2001 Grootveld) 아마도 안정화된 이산화염소에 의한 락토바실루스균 사멸의 이러한 차이는 본 발명의 항균제가 불소와 조합된 CHX와는 상이한 방법으로 불소의 우식방지 효과를 향상시킬 수 있게 할 것인데, 그 이유는 안정화된 이산화염소는 바이오필름을 파괴하고 이들 두 유형의 우식원성 세균을 사멸시킬 수 있기 때문이다. 이는 본 발명이 USP 기준 표준 불소 치약을 능가한 래트 우식 시험에서 보여진 결과(표 3 및 표 4)에 대하여 설명할 수 있다. Featherstone은 우식 치료에 대한 항균제 접근에 있어서 "MS[뮤탄스 스트렙토코쿠스균] 및 LB[락토바실루스균] 둘 모두에 대하여 효과적이고 일일 투여 기전을 갖는 개선된 항균제가 최적"일 것이며, 본 발명은 그러한 특성을 구체화하여 알려진 항균제(CHX)는 그렇게 하지 않는 방법으로 불소를 향상시키는 것이 가능하다고 진술한다. (2006 Featherstone)

본 발명의 안정성

본 발명의 목적은 최종 조성물이 하기의 조건 하에 놓여 있을 때, 최종 조성물의 불소 이온 공급원의 수준, 이산화염소 공급원의 수준 및 pH 범위가, 본 발명에 의해 명시된 수준 및 범위 내에서 유지될 수 있는 조성물을 교시하는 것이다:

1) 1년, 바람직하게는 2년, 그러나 가장 바람직하게는 3년 동안의 저장 기간 동안 약 25℃ 및 60% 상대 습도의 정상 저장 조건, 또는

2) 3개월, 그러나 바람직하게는 6개월의 저장 기간 동안 약 40℃ 및 75% 상대 습도의 촉진 조건.

안정성은 최종 조성물이 (상기에 기재된) 정상 저장 조건 및 촉진 조건 하에 놓여 있을 때 본 발명에 의해 명시된 수준 내에서 불소 이온 공급원, 이산화염소 공급원, 및 pH의 수준을 유지할 수 있는 능력으로서의 본 발명의 목적을 위하여 정의된다. 안정성이 이 방법으로 정의되는 이유는 불소 이온 공급원, 이산화염소 공급원 및 pH에 대한 이러한 규격이 본 발명의 안전하고 유효한 우식방지 특성을 제공하게 될 범위 내에 있는 것으로 여겨지기 때문이다. 본 발명의 안정성에 대한 이러한 예상은 본 발명의 특정 실시 형태에 대하여 수행된 안정성 연구에 기초하여 달성가능한 것으로 여겨진다. 이 안정성 연구에 대한 결과는 하기 표 5에 상세히 기재되어 있다.

표 5. 촉진 조건은 40℃ 및 75% 상대 습도이었다.

'--'는 이 속성이 이 시점에서 시험되지 않았음을 나타낸다.

0.24% (w/w) 불화나트륨 및 0.125% (w/w) 안정화된 이산화염소를 함유하는 단일상 치약의 2개의 복제인 7 oz 샘플(샘플 W 및 샘플 X) 및 불소 없이 0.125% (w/w) 안정화된 이산화염소를 함유하는 단일상 치약의 2개의 복제인 7 oz 샘플(샘플 Y 및 샘플 Z)을 90일 동안 촉진 조건 하에 두었다. 각각의 샘플을 지정된 속성(pH, ClO₂ 농도 및 불소 이온 농도)에 대하여 2회 시험하였다. 실험 NaF/ClO₂ 치약(샘플 W 및 샘플 X)은 0.04 내지 0.05% 또는 400 내지 500ppm의 안정화된 이산화염소(본 발명에서 청구된 안정화된 이산화염소의 수준 내에 충분히 있음)를 유지하였으며, 이와 비교하여 불화나트륨을 함유하지 않는 안정화된 이산화염소 치약(샘플 Y 및 샘플 Z)은 3개월의 종점에서 검출가능한 안정화된 이산화염소가 남아 있지 않았다. 게다가, NaF/ClO₂ 실험 치약은 3개월의 종점에서 초기 불소 이온의 90% 초과, 또는 1021 내지 1047ppm의 불소 이온을 유지하였는데, 이 수치는 본 발명에 의해 교시된 불소 이온 수준 내에 충분이 있다. 이들 관찰에 기초하여 본 발명의 다른 실시 형태도 유사한 안정성을 유지할 수 있을 것으로 예상된다.

조성물의 적용 및 다양한 용도

우식방지 효능을 향상시키는 방법에 있어서, 본 발명의 조성물은 구강에 적용될 수 있는데, 이때 구강에는 치은, 치아 및/또는 혀가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 조성물은 국소 투여의 다양한 경로를 통하여 구강에 전달될 수 있다. 일 실시 형태에서, 구강 조성물의 불소 이온 공급원 및 이산화염소 공급원은 치약으로서 구강에 전달될 수 있는데, 여기서 소비자는 칫솔을 사용하여 칫솔질하여 치약을 치아, 치은, 혀, 타액 및 구강 내의 기타 관련 조직에 적용하게 될 것이다. 완두콩 크기의 소량의 치약이 칫솔을 사용하여 아침 및 잠자기 전 밤에, 일일 2회 2분 동안 구강에 적용될 수 있을 것이다.

[실시예]

개시된 실시예는 단지 본 발명의 가능한 실시 형태에 대한 추가의 교시를 위하여 제공된다. 하기의 실시예는 다양한 다른 실시 형태가 도출될 수 있음이 이해되기 때문에 본 발명의 범주를 제한하거나 한정하고자 하지 않는다.

실시예 1

단일상 치약

제형

단일상 치약에 대한 제형이 이하에 개시된다. 단일상 치약은 하기의 성분으로부터 선택되는 성분요소를 포함한다: 불화나트륨, 안정화된 이산화염소, 제1인산나트륨, 제2인산나트륨, 이산화티탄, 셀룰로오스 검, 수화 실리카, 소르비톨, 감미제, 향미제 및 정제된 USP 등급 탈이온수.

성분요소 Wt / Wt %

불화나트륨 0.240%

이산화염소(안정화된 5% 용액) 2.500%

제1인산나트륨 및 제2인산나트륨 6.7 내지 7.0의 최종 pH를 달성하기 위한 %

나머지 부형제 성분요소(예를 들어, 셀룰로오스 검, 수화 실리카, 이산화티탄, 소르비톨, 감미제, 향미제 및 탈이온수)는 치약에 대하여 적절한 농도로 선택되고 첨가되어야 하며, 이 농도는 당업자에게 알려져 있다.

최종 치약 조성물(실시예 1)의 pH는 pH 6.7 내지 7.0의 범위이다.

치약 제조 절차

수용성 고체 성분(완충제 및 감미제)을 물에 용해시키고 이것을 셀룰로오스 검에 첨가한다. 수불용성 성분(예를 들어, 이산화티탄, 수화 실리카)의 혼합물을 준비하고 액체 폴리올(예를 들어, 소르비톨)을 사용하여 분쇄한다(triturate). 생성된 페이스트를 균질화기를 사용하여 용해성 부형제를 함유하는 수용액 및 이산화염소 용액과 조합한다.

치약의 적용 및 사용 방법

정량(대략 완두콩 크기)의 치약 조성물을 칫솔에 놓도록 지시한다. 치아는 최소 1분 동안, 그리고 일일 2회의 빈도로, 바람직하게는 아침 및 잠자기 전 밤에 치약을 사용하여 칫솔질해야만 한다. 이 방법은 6세 초과의 개인에게 지시된다.

실시예 2

단일상 구강 린스

단일상 구강 린스에 대한 제형이 이하에 개시된다. 단일상 구강 린스는 하기의 성분으로부터 선택되는 성분요소를 포함한다: 불화나트륨, 이산화염소, 시트르산, 인산삼나트륨 및 정제된 USP 등급 탈이온수.

성분요소 Wt / Wt %

불화나트륨 0.050%

이산화염소(안정화된 5% 용액) 2.500%

시트르산 6.7 내지 7.0의 최종 pH 를 달성하기 위한 %

나머지 성분요소, 예를 들어 인산삼나트륨 및 탈이온수는 이산화염소의 누출을 방지하고, 전체적인 제형의 균형을 이루기에 적절한 양으로 첨가되며, 이 양은 당업자에게 알려져 있다.

상기의 구강 린스 제형의 최종 pH는 pH 6.7 내지 7.0이다.

습윤제, 감미제 및 향미제가 당업자에게 알려진 농도로 상기의 구강 린스 실시 형태에 첨가될 수 있다.

성분요소의 공급원은 다음과 같다: 불화나트륨(퓨리스(puriss). USP, Ph. Eur. 등급 분말, Sigma-Aldrich에 의해 판매됨), 이산화염소(안정화된 5% 용액, Bio-Cide International에 의해 판매됨), 인산삼나트륨(ICL Performance Products) 및 시트르산(USP 무수 용액, Jungbunzlauer에 의해 판매됨).

구강 린스 제조 절차

인산삼나트륨 및 본 발명의 수용성 활성 성분요소(예를 들어, 불화나트륨 및 이산화염소)를 탈이온수에 용해시킨다. 별도의 준비로 시트르산을 탈이온수에 용해시킨다. 이어서, 준비된 시트르산을 (불화나트륨 및 이산화염소를 함유하는) 수성 조제물에 첨가하고 그에 혼입시켜 6.7 내지 7.0의 pH를 달성한다.

치약의 적용 및 사용 방법

본 발명의 또 다른 가능한 실시 형태에서, 구강 케어 조성물의 불소 이온 공급원 및 이산화염소 공급원은 구강 린스 용액으로서 구강에 전달될 수 있다. 소비자는 30초 내지 1분 동안 15 mL의 구강 린스로 스위싱(swishing)하고, 일단 마치면 액체를 뱉도록 지시한다. 바람직한 투여 빈도수는 일일 2회가 될 것이다(아침 및 잠자기 전 밤에). 이 방법은 6세 초과의 개인에게 지시된다.

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Claims (26)

1. a) 치아 표면에의 접근을 제공하기 위하여 조직화된 바이오필름 군집(organized biofilm community)을 침투하고 파괴하기 위한 안정화된 이산화염소;
   b) 수산화인회석(치아 광물)의 결정 매트릭스 내의 하이드록실 이온(OH^-)을 대체하여 산 용해에 저항하는 불화인회석을 형성하고, 우식원성(cariogenic) 세균에 대하여 항균 효과를 제공하기 위한 불화나트륨 또는 모노플루오로인산나트륨; 및
   c) 완충제;
   를 조합하여 포함하는, 치아 표면에 바이오필름 군집을 형성하는 미생물 개체군을 파괴하여 치아의 탈광화(demineralization)를 감소시키고 재광화(remineralization)를 촉진시키기 위한 약학 조성물.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, 상기 불소 이온은 불화나트륨인 약학 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 완충제는 아세트산염, 시트르산염 및 인산염 완충제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
5. 삭제
6. 제3항에 있어서, 상기 완충제는 아세트산염, 시트르산염 및 인산염 완충제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
7. 삭제
8. 삭제
9. 제1항에 있어서, 페이스트 형태이고, 상기 이산화염소의 농도가 0.005% 내지 0.800% (w/w)의 범위인 약학 조성물.
10. 제9항에 있어서, 상기 불소 이온의 농도가 45ppm 내지 5000ppm의 범위인 약학 조성물.
11. 제9항에 있어서, 상기 완충제는 6.0 내지 7.5의 범위의 pH를 제공하는 약학 조성물.
12. 제10항에 있어서, 상기 불소 이온의 농도가 45ppm 내지 5000ppm의 범위인 약학 조성물.
13. 삭제
14. 삭제
15. 삭제
16. 삭제
17. 제1항에 있어서, 단일상(single phase) 조성물인 약학 조성물.
18. 제9항에 있어서, 단일상 조성물인 약학 조성물.
    
19. 삭제
20. 삭제
21. 삭제
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