ES2385236B2 - Composición y método para reducir la desmineralización de los dientes. - Google Patents
Composición y método para reducir la desmineralización de los dientes. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2385236B2 ES2385236B2 ES201150011A ES201150011A ES2385236B2 ES 2385236 B2 ES2385236 B2 ES 2385236B2 ES 201150011 A ES201150011 A ES 201150011A ES 201150011 A ES201150011 A ES 201150011A ES 2385236 B2 ES2385236 B2 ES 2385236B2
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fluoride
- chlorine dioxide
- composition
- caries
- stabilized
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 184
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 60
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 397
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 195
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 claims abstract description 194
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 176
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 128
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 claims description 83
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 claims description 65
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 claims description 61
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 23
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims 1
- 230000000675 anti-caries Effects 0.000 abstract description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 44
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 abstract description 30
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002966 varnish Substances 0.000 abstract description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 abstract description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 abstract description 3
- 229940091249 fluoride supplement Drugs 0.000 description 116
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 49
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 42
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 38
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 37
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 35
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 34
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 32
- 230000001013 cariogenic effect Effects 0.000 description 31
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 23
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-M chlorite Chemical compound [O-]Cl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 229940005993 chlorite ion Drugs 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XGRSAFKZAGGXJV-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-cyclohexylpropanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)C1CCCCC1 XGRSAFKZAGGXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 13
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 13
- 229960004711 sodium monofluorophosphate Drugs 0.000 description 13
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 11
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 11
- 206010006326 Breath odour Diseases 0.000 description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000032139 Halitosis Diseases 0.000 description 10
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 10
- -1 sucrose) in acid Chemical class 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- ANOBYBYXJXCGBS-UHFFFAOYSA-L stannous fluoride Chemical compound F[Sn]F ANOBYBYXJXCGBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 7
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 241000194023 Streptococcus sanguinis Species 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- 229960002799 stannous fluoride Drugs 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 5
- 239000004075 cariostatic agent Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 5
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 5
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000186044 Actinomyces viscosus Species 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241001464887 Parvimonas micra Species 0.000 description 3
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 3
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 3
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 229940074371 monofluorophosphate Drugs 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008617 Tooth Demineralization Diseases 0.000 description 2
- 206010072665 Tooth demineralisation Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003082 abrasive agent Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- 230000000248 cariostatic effect Effects 0.000 description 2
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 2
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229940099041 chlorine dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229910001902 chlorine oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- MAYPHUUCLRDEAZ-UHFFFAOYSA-N chlorine peroxide Chemical compound ClOOCl MAYPHUUCLRDEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N glyphosate Chemical compound OC(=O)CNCP(O)(O)=O XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- FBOUIAKEJMZPQG-AWNIVKPZSA-N (1E)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pent-1-en-3-ol Chemical compound C1=NC=NN1/C(C(O)C(C)(C)C)=C/C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FBOUIAKEJMZPQG-AWNIVKPZSA-N 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 241000186066 Actinomyces odontolyticus Species 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 229920003043 Cellulose fiber Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000000340 Glucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000973623 Homo sapiens Neuronal growth regulator 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100022223 Neuronal growth regulator 1 Human genes 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001135221 Prevotella intermedia Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 description 1
- 102000001848 Salivary Proteins and Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010029987 Salivary Proteins and Peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193987 Streptococcus sobrinus Species 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002053 acidogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002272 anti-calculus Effects 0.000 description 1
- 230000000170 anti-cariogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008952 bacterial invasion Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 1
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 239000000430 cytokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000504 effect on taste Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052587 fluorapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940077441 fluorapatite Drugs 0.000 description 1
- 238000004334 fluoridation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 239000001683 mentha spicata herb oil Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 229940041667 oral paste Drugs 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004978 peroxycarbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- HTYIXCKSEQQCJO-UHFFFAOYSA-N phenaglycodol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTYIXCKSEQQCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019721 spearmint oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/20—Elemental chlorine; Inorganic compounds releasing chlorine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/20—Halogens; Compounds thereof
- A61K8/21—Fluorides; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/16—Fluorine compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/20—Halogens; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/24—Phosphorous; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
- A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B11/00—Oxides or oxyacids of halogens; Salts thereof
- C01B11/02—Oxides of chlorine
- C01B11/022—Chlorine dioxide (ClO2)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01D—COMPOUNDS OF ALKALI METALS, i.e. LITHIUM, SODIUM, POTASSIUM, RUBIDIUM, CAESIUM, OR FRANCIUM
- C01D3/00—Halides of sodium, potassium or alkali metals in general
- C01D3/02—Fluorides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Dentistry (AREA)
Abstract
Una composición para el cuidado bucal humano incluye cantidades seguras y efectivas del ion fluoruro y de dióxido de cloro estabilizado, que puede tomar la forma de una pasta, gel, enjuague, pulverización, polvo, barniz o similar que reduce la desmineralización y promueve la remineralización de los dientes. El método incluye la aplicación tópica de la composición a la cavidad bucal humana (incluyendo, pero sin limitarse a, los dientes, encías, y lengua), preferiblemente al menos una vez al día, para aumentar el efecto anticaries del fluoruro mediante el dióxido de cloro liberado que compromete cualquier biopelícula presente.
Description
COMPOSICIÓN Y MÉTODO PARA REDUCIR LA DESMINERALIZACIÓN DE LOS DIENTES
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud incluye el contenido descrito en, y reivindica la prioridad respecto a, una solicitud provisional titulada "Composición para Prevenir la Desmineralización de los Dientes", presentada el 22 de diciembre de 2008, que tiene asignado el número de serie 61/140.010 y describe una invención ideada por los presentes inventores.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
1. Campo de la Invención
La presente invención se refiere a un producto y método para el cuidado bucal, y más particularmente a una composición y método para prevenir la caries.
2. Descripción de la Técnica Relacionada
Durante muchos años, los regímenes para el cuidado bucal se han usado por los consumidores y profesionales dentales para prevenir y tratar de forma segura y efectiva un abanico de patologías o enfermedades bucales tales corno la periodontitis y la caries dental. Las pastas de dientes, los enjuagues bucales, los geles bucales y las pulverizaciones bucales están entre los tipos de productos para el cuidado bucal incluidos en estos regímenes. Un ejemplo bien estudiado de la utilidad de productos pa
ra el cuidado bucal para enfermedades bucales humanas es la aplicación de pasta de dientes con fluoruro a los dientes y la cavidad bucal para la prevención de la caries dental, lo cual ha mostrado efectos significativos a la hora de contribuir en la disminución global de la prevalencia de la caries en poblaciones humanas completas
(2008 Cury). Como resultado de la eficacia anticaries demostrada de los productos para el cuidado bucal que contienen fluoruro, se han establecido estándares gubernamentales e industriales para asegurar el suministro al público de productos farmacéuticos anticaries sin receta que sean seguros y efectivos. Un ejemplo de estos estándares está codificado en la monografía anticaries de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos de América (US), Código de los Estados Unidos (USC) Título 21 Partes 310, 355 Y 369.
Caries Dental: Patofisiología
La caries dental, o deterioro dental, es una enfermedad compleja y ampliamente extendida, caracterizada por lesiones cariadas que se forman en el diente. El proceso de la caries se produce inicialmente en la superficie del diente, en el que existe una biopelícula dental. La biopelícula dental está compuesta de "una película de esmalte adquirida [película de proteína salival] y placa dental" (2008 Garcia-Godoy). La película de esmalte adquirida (AEP) sirve como una estructura que los microbios usan para atacar inicialmente al diente y subsiguientemente los microbios aerobios y anaerobios colonizan y se agregan conjuntamente para formar la placa dental. Tomado en conjunto, a medida que la AEP y la placa se desarrollan,
estas estructuras maduran y forman una biopelícula dental. Las bacterias cariogénicas habitan la biopelícula dental y fermentan azúcares de la dieta (tales como sacarosa) en ácido para crear un entorno ácido cerca del diente. Este pH ácido localizado y su vuelta a un pH en reposo menos ácido contribuye a la desmineralización y remineralización del diente, respectivamente. Cuando el proceso de desmineralización/remineralización da como resultado una pérdida neta de mineral en el diente, los tej idos duros del diente se pueden disolver, y se puede desarrollar una lesión de caries (2008 Garcia Godoy, 2004 Kidd, 2000 Lendennman, 2007 Islam).
La desmineralización y remineralización (desmin/remin) son sucesos dinámicos que se producen normalmente en el tejido mineralizado de los dientes, específicamente en el esmalte y la dentina que mantienen su integridad estructural debido a la abundancia de hidroxiapatita (HAP) carbonada mineralizada en estos tejidos [la hidroxiapatita en estos tejidos "se puede representar aproximadamente con la siguiente fórmula: CalO-x (Na) x
(PO) 6-y (C03) z (OH) 2-u (F) u"] (2007 Islam). En condiciones normales fisiológicas, la saliva y la biopelícula contienen una sobresaturación de iones calcio y fosfato (Pi) en comparación con el diente mineralizado, y, como resultado de esta sobresaturación, estos fluidos orales son capaces de mineralizar el diente con calcio y Pi. Cuando se produce un pH ácido debido a la actividad metabólica de las bacterias cariogénicas en la biopelícula dental, el fluido de la biopelícula se subsatura con calcio y Pi, en comparación con el diente, lo que conduce a la liberación de calcio y Pi a partir del diente en la biopelícula dental -este suceso es la desmineralización.
La pérdida de calcio y Pi del esmalte resulta de la disolución de la hidroxiapatita. A medida que el pH vuelve al pH fisiológico (menos ácido), regresa el estado sobresaturado del fluido bucal, y la biopelícula y saliva son nuevamente capaces de mineralizar el diente con calcio y Pi, lo que ayuda a restaurar parte del mineral perdido
- por
- el diente durante la desmineralización - este suceso
- es
- la remineralización (2008 Garcia-Godoy, 2008 Islam,
- 2009
- Cury, 2008 Cury, 2007 Braly, 2004 Kidd).
Caries Dental: Factores en Progresión
Los factores que contribuyen al deterioro del esmalte del diente sano y a la formación de la caries dental incluyen, pero sin limitarse a: "bacterias cariogénicas y no cariogénicas, componentes salivales (proteínas, enzimas, calcio, fosfato, fluoruro), y fuentes dietéticas de hidratos de carbono fermentables (sacarosa, glucosa)". Es bien conocido en la técnica que la bacteria grampositiva anaerobia Streptococcus mutans es la bacteria cariogénica principal debido a su naturaleza acidúrica, a su presencia en la biopelícula dental, y a su capacidad para fermentar fácilmente azúcares (como sacarosa) en ácido, lo que ayuda a crear el entorno ácido necesario para la desmineralización. Otras bacterias cariogénicas conocidas incluyen Streptococcus sobrinus, la especie Lactobacillus (spp) , y Actinomyces spp (2008 Garcia Godoy, 2007 Islam).
La saliva humana normal puede contener diversos componentes biológicos y químicos (incluyendo calcio, Pi, fluoruro, lactoferrina, lisozimas, proteasas, y glucoproteínas). Un repaso de la bibliografía del año 2001 con respecto a los estudios sobre la caries que evalúan los
- factores salivales y el riesgo de caries afirma que "un
- caudal salival crónicamente bajo (por ejemplo <0,8-1, O
- ml/min de saliva completa estimulada)" es "el indicador
- más potente de un riesgo aumentado de prevalencia o inci
- 5
- dencia de la caries" (2001 Leone). Esta afirmación se ba
- sa en veintiún estudios que observaron una asociación es
- pecífica en riesgo aumentado de caries e individuos con
- patologías médicas (como el síndrome de Sjogren) que
- afectan la función normal de la glándula salival. Es di
- lO
- fícil establecer una relación significativa entre la con
- centración de un componente salival específico y el ries
- go de caries, debido a que la caries dental está provoca
- da por muchos factores diferentes, y la composición de la
- saliva puede variar de una persona a otra (1995 Edgar,
- 15
- 2001 Leone, 2008 Garcia Godoy) .
- Un concepto titulado el "Balance de la Caries" es
- tablece dos categorías de factores para evaluar el riesgo
- de caries. Una categoría es conocida como factores pato
- lógicos, que son factores que contribuyen a la progresión
- 20
- de la caries. Los factores patológicos incluyen la pre
- sencia de bacterias acidogénicas cariogénicas, consumo
- normal de azúcares fermentables, y una reducción en el
- flujo salival. Una segunda categoría de factores son co
- nocidos como factores protectores, que son factores que
- 25
- proporcionan efectos que protegen al diente contra la ca
- ries. Los factores protectores incluyen la presencia de
- flujo salival normal y componentes salivales, fluoruro y
- otros minerales que potencian la remineralización del
- diente, y agentes antibacterianos capaces de luchar co
- 30
- ntra las bacterias cariogénicas, particularmente en suje
- tos con riesgo elevado de caries (2006 Featherstone, 2008
- Garcia Godoy) .
Caries Dental: Fluoruro como agente Preventivo y Tratamiento para el Cuidado Bucal Anticaries
El fluoruro es un agente altamente efectivo, usado ampliamente. El uso del fluoruro no elimina los factores patológicos de la caries (tal como la biopelícula dental
o las bacterias cariogénicas). En su lugar, el fluoruro interrumpe el proceso de la caries en el sitio de aparición a través de los efectos fisicoquímicos protectores que confiere al diente mediante los "procesos de desmineralización y remineralización que tienen lugar en la interfaz entre la superficie del diente y los fluidos orales" (2008 Cury, 2002 Aoba). Durante la desmineralización
(cuando el pH es > 4,5), cuando la hidroxiapatita se disuelve para liberar calcio y Pi, el fluoruro es capaz de recuperar. parte de este calcio y Pi formando fluorapatita, que no es soluble en ácidos como la hidroxiapatita. De esta manera, el fluoruro reduce la desmineralización, ayudando a mantener el estado mineralizado del esmalte frente a la pérdida mineral inducida por ácidos (2009 Cury, 2008 Cury, 2008 Islam, 2000 Robinson). El fluoruro también potencia la remineralización debido a que, cuando el pH en el entorno bucal localizado se restaura a > 5,5, el "calcio y Pi perdidos por el esmalte se pueden recuperar más eficientemente si el fluoruro todavía está presente en el fluido de la biopelícula" (2009 Cury). De esta manera, se cree que el fluoruro, como agente anticaries, tanto reduce la mineralización como potencia la remineralización de los dientes.
El fluoruro se puede incorporar en composiciones para el cuidado bucal mediante el uso de diversas fuentes
- de
- ion fluoruro, tales como fluoruro de sodio, fluoruro
- de
- amina, monofluorofosfato de sodio (MFP) , Y fluoruro
- estannoso.
- Los factores que pueden afectar a la eficacia
anticaries del fluoruro incluyen: fuente de ion fluoruro, concentración de la fuente de ion fluoruro "frecuencia de uso, duración de la exposición, y método de administración" (2006 Zero). Para que una composición para el cuidado bucal que contiene fluoruro sea eficaz, es necesario que el suministro del fluoruro proporcione 1) una concentración efectiva o elevada de fluoruro que esté en contacto con el diente y la placa desde la aplicación inicial, y 2) que los fluidos bucales retengan fluoruro tras el uso (2006 Zero).
Edgar afirma que "la elevación persistente de fluoruro salival desde los valores iniciales de alrededor de 1 ~ol/l hasta quizás 2-5 ~ol/l... es el factor terapéutico verdadero en la prevención de la caries" (1995 Edgar). Según Edgar, un dentífrico de MFP, que contiene 1500 partes por millón (ppm) de fluoruro, puede proporcionar el nivel mencionado anteriormente de fluoruro salival. Como se afirma previamente, la monografía final titulada "productos farmacéuticos anticaries para uso humano sin receta" especifica los ensayos biológicos y analíticos que las composiciones de fluoruro para el cuidado bucal deben pasar para ser consideradas productos anticaries seguros y efectivos. Las formulaciones experimentales de fluoruro anticaries deben cumplir o superar la referencia de fluoruro estándar de la Farmacopea de los Estados Unidos de América (USP) relevante para el comportamiento y contenido en estos ensayos biológicos y analíticos. Para dentífricos que contienen fluoruro de
sodio en forma de gel o pasta, el dentífrico debe contener de 850 a 1150 ppm de flúor total teórico, y de 0,188% a 0,254% peso/volumen (p/v) de fluoruro de sodio con una concentración disponible de ion fluoruro > 650 ppm. El dentífrico experimental de fluoruro debe también cumplir
o superar el comportamiento del Dentífrico de Fluoruro de Referencia Estándar de la USP en un Ensayo de Reducción de Caries en Animales y uno de los siguientes ensayos: Ensayo de Reducción de la Solubilidad del Esmalte o el Ensayo de Captación de Fluoruro por el Esmalte. Para enjuagues bucales de tratamiento que contienen fluoruro sódico en disolución acuosa, el enjuague bucal puede contener: 1) 0,02% (p/v) de fluoruro de sodio a aproximadamente pH 7, o 2) 0,05% (p/v) de fluoruro de sodio a aproximadamente pH 7.
Dióxido de Cloro Estabilizado
La expresión dióxido de cloro (Cl02) se usa ampliamente en la industria. Los expertos en la técnica apreciarán y aprecian las diversas formas o variaciones de estas que están disponibles para llevar a cabo ciertas funciones y fines pretendidos. La patente U.S. n.o
3.271.242 describe una forma de dióxido de cloro estabilizado y un método para obtener el producto, que es particularmente útil para llevar a cabo la presente invención. El texto de 1979, Dióxido de Cloro, Química e Impacto Medioambiental de Compuestos de Oxicloro, describe dióxido de cloro estabilizado (acuoso) de la siguiente manera:
"Se propuso la estabilización de dióxido de cloro
en disolución acuosa usando perboratos y percarbonatos. De este modo, se obtendría una disolución estabilizada de CI02 a pH 6 -8 haciendo pasar CI02 gaseoso a través de una disolución acuosa que contiene 12% de Na2C03· 3H202. Son posibles otras variantes. En realidad, parece que en estos métodos el dióxido de cloro se transforma prácticamente de forma completa en clorito. El dióxido se libera con la acidificación... " [Masschelein, 1979].
El término "peroxicompuestos" se puede sustituir por "peroxicarbonatos y perboratos", refiriéndose a cualquier tampón adecuado para mantener el pH y, por tanto, la estabilidad del CI02 en disolución. El tampón es un componente necesario, puesto que el CI02 es inestable a pH bajo. Una vez que la disolución alcanza pH bajo, o encuentra un área de pH bajo, el CI02 estabilizado se libera de la disolución y está disponible para la prevención de la higiene y para la oxidación. La composición de esta invención requiere dióxido de cloro estabilizado usando tamponamiento con fosfato, tal como ... , pero excluyendo MFP. El tipo y la concentración de compuesto tamponante pueden afectar a la estabilidad global del producto, así como a la estabilidad del pH de la composición.
Antes de su uso en la década de 1950, se sabía que el dióxido de cloro tenía propiedades bactericidas (Masschelein, 1979). En la patente U.S. n.o 2.451.897, Woodward estableció por primera vez el uso de dióxido de cloro para eliminar el sabor desagradable del langostino. Después, el dióxido de cloro comenzó a ser usado por sus propiedades oxidativas en diversas industrias para diferentes aplicaciones. El dióxido de cloro se ha aplicado para blanquear fibras de celulosa con vistas a facilitar la fabricación de pasta maderera. Además, el dióxido de cloro se ha usado para desinfectar agua para consumo público, con un efecto mínimo sobre el sabor. El dióxido de cloro proporciona una alternativa beneficiosa con respecto a otros procesos que implican el uso de ozono y lejía, debido al hecho de que el dióxido de cloro cuesta menos de usar, crea menos toxicidad, y crea menor número de subproductos clorados (Masschelein, 1979).
En los productos para el cuidado bucal, se ha sugerido el uso de dióxido de cloro estabilizado como un ingrediente activo en un número de patentes: patentes U.S.
- n. os
- 4.689.215; 4.696.811; 4.786.492; 4.788.053;
- 4.792.442;
- 4.793.989; 4.808.389; 4.818.519; 4.837.009;
- 4.851.213;
- 4.855.135; 4.886.657; 4.889.714; 4.925.656;
- 4.975.285;
- 5.200.171; 5.348.734; 5.489.435; 5.618.550.
El documento US 4689215 reivindica el uso de disoluciones de dióxido de cloro estabilizado del 0,005% al 0,2% para reducir la halitosis bucal mediante la oxidación de compuestos volátiles de azufre; también es el primero en sugerir el dióxido de cloro estabilizado como agente anticariogénico, que actúa exterminando la bacteria cariogénica Streptococcus mutans. El documento US 4696811 reivindica un método para reducir la placa dental a través de la aplicación tópica de 0,005% a 0,2% de disolución de dióxido de cloro estabilizado a la cavidad bucal, lo que da como resultado un exterminio del 99% y la reducción de la S. mutans cariogénica. El documento US 4786492 se añade a los documentos '215 y '811 proporcionando un método adicional para reducir, mediante dióxido de cloro estabilizado, la placa a través del exterminio bacteriano del 90% de S. mutans y alterando el medio ecológico de la bacteria bucal. Específicamente, el documento '492 explica que el dióxido de cloro estabilizado reduce la placa a través de sus propiedades antibacterianas, que detienen la degradación de la sacarosa y evitan la formación de dext:~ano y levano, lo que priva a la bacteria bucal de nutr:.ción. Además, el documento '492 también reivindica que, cuando se usa oralmente, una disolución de dióxido de cloro estabilizado rompe los dobles enlaces de glucosiltransferasas encontradas en la cavidad bucal. Tomadas en conjunto, se afirma que las propiedades de la disolución de dióxido de cloro estabilizado enumeradas en el docun~nto '492 dan como resultado la reducción de la placa. El documento US 4788053 describe la incorporación y uso ele 0,005% a 0,2% de dióxido de cloro estabilizado en una pasta para reducir la placa. El documento US 4792442 menciona el uso de una disolución de dióxido de cloro estabilizado del 0,005% al 0,2% para reducir la placa mediante irrigación bucal de grietas gingivales.
El documento US 4793989 describe el uso de dióxido de c.Loro estabilizado (SeD) para irrigar y empapar un dispcsitivo protésico dental. Sugiere que SeD reduce la degradación de proteínas asociadas con prótesis dentales, reduciendo en parte la movilidad y mitosis de todas las bacterias bucales (incluyendo Bacterioides melaninogenicus) .
El documento US 4808389 se refiere a un método para reducir la gingivitis, periodontitis y la permeabilidad del tejido submucosal a la invasión bacteriana a través de la aplicación de una disolución de SeD del 0,005% al 0,2% en la cavidad bucal. Menciona específicamente que SeD es capaz de reducir estas afecciones a través de un externinio y reducción del 90% de S. mutans, Bacteroides
gingivalis, Actinobacillus actinomycetumcomitans, y bacterias grampositivas.
El documento US 5348734 instruye además el uso de tampones de fosfato del 0,02%-3,0%, específicamente hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio, y fosfato trisódico, para incrementar el período de validez y la eficacia del dióxido de cloro estabilizado en el dentífrico. El dióxido de cloro estabilizado prevendría y trataría enfermedades dentales, como gingivitis, periodontitis, y caries dental, reduciendo el número de especies microbianas en la boca, tales como S. mutans, S. sanguis, Candida, y patógenos bucales. Los estreptococos, tales como S. mutan y S. sanguis, facilitan la conversión de la película en placa, y la formación de biopelícula.
La técnica anterior descrita anteriormente no describe ni cita ningún efecto sobre la dentina o esmalte del diente, o sobre los procesos de desmineralización o remineralización.
Dióxido de Cloro Estabilizado/Clorito Sódico más Productos de Fluoruro para el Cuidado Bucal
En la técnica anterior, ha habido muchas descripciones de productos para el cuidado bucal que contienen fuentes de ion fluoruro y fuentes de dióxido de cloro. El documento US 6375933 describe una composición y un método para la halitosis bucal, que implica un dentífrico de dos fases. Una fase contiene los componentes esenciales de un compuesto que libera cinc y un compuesto que libera clorito a pH neutro, añadiéndose opcionalmente en esta primera fase una fuente de ion fluoruro. La segunda fase es un componente ácido, que contiene una sustancia ácida tal
como ácido fosfórico. Estas dos fases se deben mantener separadas hasta que se dispense la composición y cuando se aplique a los dientes.
El documento US 5200171 instruye el uso de 0,0050,5% de monofluorofosfato como el tampón de fosfato para retardar el escape de dióxido de cloro en un colutorio y dentífrico estabilizado con el 0,02-3,0% de dióxido de cloro a pH 6,0 -7,4. El dióxido de cloro estabilizado se adjunta como el agente que reduce S. mutans, y no se afirma que el monofluorofosfato de sodio contribuye a la desmineralización o al efecto anticaries de la formulación, o que el monofluorofosfato de sodio está en una concentración estable para contribuir a la desmineralización reducida o al efecto anticaries del enjuague bucal o dentífrico de dióxido de cloro estabilizado. El fin del fosfato en la invención es producir una mayor estabilidad y período de validez de las composiciones de dióxido de cloro estabilizado, para reducir la movilidad y exterminio bacterianos para evitar y tratar gingivitis, periodontitis y caries dental. La presente invención excluye específicamente el uso de monofluorofosfatos como tampones para estabilizar el pH, debido a sus efectos adversos sobre la estabilidad global de la composición.
Los documentos US 6077502 (Witt, tableta bucal), US 6132702 (Witt, pasta de dientes), US 6235269 (Witt, pasta de dientes de dos fases y gel no abrasivo), US 6251372 (Witt, enjuague bucal de fase única), US 6264924 (Witt, goma de mascar) describen el uso de composiciones para el cuidado bucal que contienen el ion clorito a pH básico (pH mayor de 7) con niveles de dióxido de cloro menores de 50 ppm. En estas patentes de Witt, el ion clorito, no el dióxido de cloro, es el componente esencial para pre
venir y tratar afecciones de la cavidad bucal, incluyendo caries. De hecho, estas patentes instruyen que una condición ideal de estas composiciones es que contengan una cantidad mínima de dióxido de cloro. Todas estas patentes mencionan el uso de las composiciones y los métodos para tratar y prevenir enfermedades bucales (incluyendo caries), pero el alcance específico de cada una de estas patentes está limitado a la enfermedad periodontal, la placa, la gingivitis, la halitosis, o el blanqueamiento de los dientes. En ninguna de estas patentes se menciona que las composiciones o métodos potencian la eficacia de la remineralización del diente para tratar y prevenir caries. Ninguna de estas patentes presenta datos que muestran que las realizaciones y formulaciones sugeridas suministran cantidades efectivas de dióxido de cloro, el ion clorito y el ion fluoruro cuando se combinan estos dos ingredientes. Todas esas composiciones exigen niveles de dióxido de cloro menores de 50 ppm, pero no hay estudios conocidos que indiquen que estas formulaciones dan como resultado efectos anticaries positivos iguales a o significativamente mayores que el estándar de la industria, así como efectos antibacterianos significativamente mayores que las composiciones estándar de la industria para fluoruro, o potencian los efectos anticaries del fluoruro.
El documento US 6132702 describe una pasta de dientes para el tratamiento y la prevención de halitosis, gingivitis y afecciones de la cavidad bucal (incluyendo caries) -se afirma que la pasta de dientes contiene al menos 0,2% del ion clorito a un pH mayor de 7, con menos de 50 ppm de dióxido de cloro. El documento US 6132702 instruye además la adición de 0,05% a alrededor de 0,3%
del ion fluoruro a la pasta de dientes reivindicada.
El documento US 6235269 detalla una composición de pasta de dientes de fase dual, en la que el ion clorito activo se mantiene separado de un segundo vehículo bucal, hasta que la invención está lista para su uso, y después las dos fases se mezclan hasta que se obtiene un pH final mayor de 7,5 con menos de 50 ppm de dióxido de cloro. La función de la composición de fase dual en el documento US 6235269 con 0,05% -0,3% de ion fluoruro es tratar y prevenir la halitosis. El documento US 6251372 está dirigido a un enjuague bucal de una sola fase, que contiene al menos 0,04% del ion clorito con un pH mayor de 7,5 y menor de 50 ppm de dióxido de cloro, o libre de dióxido de cloro. El fin de esta composición de enjuague bucal es tratar y prevenir la halitosis. El documento US 6251372 instruye además la adición de 0,05% a 0,3% de ion fluoruro a la composición de enjuague bucal, a un pH mayor de 7,5, y libre de o que contiene menos de 5 ppm de dióxido de cloro. La patente afirma que la invención se puede usar para prevenir y tratar afecciones de la cavidad bucal, incluyendo caries. El documento US 6264924 describe una composición para una goma de mascar que tiene un ion clorito
(de 1 mg a 6 mg) a un pH mayor de 7, estando presente menos de 50 ppm de dióxido de cloro. El fin de esta composición es tratar y prevenir la enfermedad periodontal, placa, gingivitis, y halitosis. El documento US 6264924 también cita la inclusión de 0,05% a 0,3% del ion fluoruro en la composición de goma de mascar, a un pH mayor de 7 y menos de 50 ppm de dióxido de cloro; sin embargo, no se da ninguna indicación para esta composición. La patente afirma que la invención se puede usar para prevenir y tratar afecciones de la cavidad bucal, incluyendo caries.
El documento US 6350438 profundiza en las patentes
previas de Witt para incluir composiciones estables para el cuidado bucal que contienen el ion clorito para ser usadas por seres humanos y animales para el tratamiento y prevención de enfermedades de la cavidad bucal, incluyendo caries. El documento US 6350438 especifica que estas composiciones para el cuidado bucal contienen de 0,02% a 6,0% del ion clorito, exentas virtualmente de dióxido de cloro (menos de 2 ppm) en la composición, y tienen un pH final mayor de 7. Según esta patente, se puede añadir a estas composiciones desde 0,05% hasta 0,3% del ion fluoruro. El documento US 6350438 instruye además la adición de agentes terapéuticos (tales como antagonistas H2, inhibidores de metaloproteinasas, antagonistas de receptores de citocinas) a las composiciones para el cuidado bucal que contienen el ion clorito. El documento US 6350438 se refiere específicamente al uso de estas composiciones para tratar la enfermedad periodontal vía acciones terapéuticas impartidas por el ion clorito en combinación con los diversos componentes terapéuticos (incluyendo efectos antimicrobianos y el efecto de ayudar en la sanación del tejido periodontal y la regeneración). El texto del documento US 6350438 indica que estas composiciones son compuestos bactericidas y bacteriostáticos efectivos, siendo selectivo el ion clorito para anaerobios gramnegativos asociados con la enfermedad periodontal. (Documento US 6350438 -Witt, patente general para el tratamiento de enfermedades de la cavidad bucal usando ion clorito virtualmente exento de dióxido de cloro -se mencionan un enjuague bucal y pasta de dientes). Esta patente no especifica la adición del ion fluoruro como agente anticaries, pero sí describe el uso de la invención para preve
nir y tratar un amplio intervalo de afecciones de la cavidad bucal, incluyendo gingivitis, halitosis, y caries. No describe el uso de una fuente de dióxido de cloro para potenciar el efecto anticaries del fluoruro.
El documento US 6696047 cita composiciones para el cuidado bucal que contienen de 0,02% a 6,0% del ion clorito a pH alcalino, que están esencialmente exentas de dióxido de cloro (menos de 2 ppm de dióxido de cloro) -y la novedad de estas composiciones está en que se afirma que las formulaciones prescritas mantienen cantidades estables del ion clorito a 25°C durante un año, o a 40°C durante 3 meses. Según la patente, la composición muestra estabilidad si se observa lo siguiente a 25°C durante un año y/o a 40°C durante 3 meses: el ion clorito se suministra en cantidades eficaces para la cavidad bucal, la composición no se degrada para formar dióxido de cloro, y la composición no degrada los excipientes (siendo un cambio en el sabor el indicador principal de la degradación). No se define explícitamente en la patente, para ninguna realización, el porcentaj e cuantificable de degradación aceptable de ion clorito desde tiempo cero. Las formulaciones de muestra que se presentan para mostrar la estabilidad de diversas realizaciones (presentadas en la tabla titulada "Resultados del Ensayo de Estabilidad") se preparan todas a pH alcalino de 10. Para demostrar la estabilidad de las formulaciones, se mide la concentración de ion clorito, el pH, y la concentración del sabor. Sin embargo, la patente no presenta datos de estabilidad que muestren la estabilidad del ion fluoruro, cuando el fluoruro se incluye en combinación con el ion clorito en las formulaciones dentífricas citadas (Dentífricos ejemplares 3A a 3G), o en otras realizaciones. Las composiciones en
el documento US 66906047 se diseñan para sujetos humanos y animales, y el texto indica que estas composiciones se pueden usar para tratar y prevenir enfermedades de la cavidad bucal, incluyendo caries. Sin embargo, no se alega que los efectos anticaries de la composición superan el estándar de la industria, o que la composición es capaz de potenciar los efectos anticaries del fluoruro.
El documento US 7387774 describe el uso de dos componentes esenciales para potenciar la protección anticaries e incrementar la resistencia a la desmineralización de los dientes: 1) una fuente de fluoruro soluble para proporcionar iones fluoruro libres, y 2) un agente tensioactivo mineral polimérico de fosfonato. Según la patente, en combinación, estos dos componentes esenciales proporcionan "una protección mejorada de los dientes frente a la caries, caracterizada por una remineralización incrementada de los dientes, una deposición incrementada de fluoruro en los dientes, y una resistencia incrementada de los dientes a la desmineralización por ácidos, a la vez que proporcionan simultáneamente beneficios anticálculo". La captación mejorada de fluoruro es un modo significativo de acción que parece que resulta del uso de esta composición. Como agentes adicionales, se enumeran otros componentes que se pueden añadir a la composición para añadir ciertos beneficios; el clorito de sodio se menciona específicamente como un agente blanqueador para potenciar el blanqueamiento de los dientes. Estos agentes adicionales no son necesarios para proporcionar los beneficios anticaries alegados producidos por los componentes esenciales.
Una pasta de dientes con fluoruro, vendida bajo la marca Oxyfresh, contiene dióxido de cloro estabilizado y
fluoruro de sodio (0,235%), que contiene acetato de cinc. La inclusión de cinc en la formulación se cita como un componente clave, en combinación con dióxido de cloro estabilizado, para eliminar compuestos volátiles de azufre y reducir la halitosis. La formulación no incluye el uso de un tampón de fosfato para ayudar a retardar el escape de dióxido de cloro. No hay pruebas científicas publicadas de que la formulación de Oxyfresh suministra una cantidad estable y efectiva del ion fluoruro para asegurar la eficacia anticaries. Sumario de patentes de la técnica anterior dirigidas a composiciones de clorito de sodio para el cuidado bucal
(con o sin menciones de fluoruro) : US 6077502 "Composiciones para el Cuidado Bucal que Comprenden Clorito, y Métodos" US 6132702 "Composiciones para el Cuidado Bucal que Comprenden Clorito, y Métodos" US 6235269 "Composiciones para el Cuidado Bucal que Comprenden Clorito, y Métodos" US 6251372 "Composiciones para el Cuidado Bucal que Comprenden Clorito, y Métodos" US 6264924 "Composiciones para el Cuidado Bucal que Comprenden Clorito, y Métodos" US 6350438 "Composiciones para el Cuidado Bucal que Comprenden Clorito, y Métodos" US 6696047 "Composiciones Estables para el Cuidado Bucal que Comprenden Clorito"; PCT/US2002/028324 "Composiciones Estables para el Cuidado Bucal que Comprenden Clorito" US 7387774 "Método para Potenciar la Fluoración y Mineralización de los Dientes"
US 4689215 "Método y Composición para la Prevención
y Tratamiento de Enfermedad Bucal"
US 4696811 "Método y Composición para la Prevención
y Tratamiento de Enfermedad Bucal"
US 4786492 "Método y Composición para la Prevención
y Tratamiento de Enfermedad Bucal"
US 4788053 "Método y Composición para la Prevención
y Tratamiento de Enfermedad Bucal"
US 4792442 "Método y Composición para la Prevención
y Tratamiento de Enfermedad Bucal"
US 4793989 "Método y Composición para la Prevención
y Tratamiento de Enfermedad Bucal"
US 4808389 "Método y Composición para la Prevención
y Tratamiento de Enfermedad Bucal"
US 4818519 "Método y Composición para la Prevención
de la Formación de Placa y Enfermedades Dependientes
de la Placa"
US 4837009 "Método y Composición para la Prevención
de la Formación de Placa y Enfermedades Dependientes
de la Placa"
US 5200171 "Preparación y Método para la Salud Bucal"
US 5348734 "Preparación y Método para la Salud Bucal"
US 6375933 "Dentífrico de Componente Dual para Redu
cir Halitosis"
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Una composición para el cuidado bucal en forma de una pasta, gel, enjuague, pulverización, polvo, barniz, o similar, para reducir la biopelícula presente en los dientes para potenciar el proceso de los iones fluoruro, reduciendo la desmineralización y promoviendo la remineralización de los dientes. La composición incluye una fuente de dióxido de cloro para liberar dióxido de cloro para crear un efecto bactericida sobre la biopelícula, una fuente de ion fluoruro, potenciada por el dióxido de cloro, con vistas a reducir la desmineralización y promover la remineralización de los dientes, y una fuente de tampón para mantener la composición en su intervalo de pH más efectivo.
Por lo tanto, es un objeto principal de la presente invención proporcionar una composición que tenga propiedades anticaries.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición para reducir la desmineralización y promover la remineralización de los dientes.
Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición para potenciar el efecto de los iones fluoruro para reducir la desmineralización y promover la remineralización de los dientes.
Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición de una sola fase para reducir la desmineralización y promover la remineralización de los dientes.
Un obj eto adicional de la presente invención es proporcionar una composición que supera los estándares establecidos para reducir la desmineralización y promover la remineralización de los dientes.
Aún un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición que tenga un período de validez significativo para reducir la desmineralización y promover la remineralización de los dientes.
Todavía un obj eto adicional de la presente inven
- ción es proporcionar un método para potenciar la reduc
- ción de la desmineralización y la promoción de la remine
- ralización de los dientes.
- Estos y otros objetos de la invención serán mani
- S
- fiestos para los expertos en esta técnica a medida que su
- descripción avance.
- DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
- 10
- La presente invención describe composiciones para
- el cuidado bucal, que incluyen pasta, gel, enjuague, pul
- verización, polvo, barniz, o similares, en forma de 1)
- una fuente de dióxido de cloro, seleccionada de un grupo
- que consiste en dióxido de cloro estabilizado, 2) una
- 15
- fuente de ion fluoruro, seleccionada de un grupo que con
- siste en fluoruro de sodio y monofluorofosfato de sodio,
- y 3) un sistema tamponante, para lograr un pH específico
- de la composición final; los tampones pueden incluir tam
- pones de acetato, citrato, fosfato, y otros tampones co
- 20
- nocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones
- para el cuidado bucal de la presente invención incluyen
- los siguientes componentes fundamentales:
- a) una concentración de 0,005% a 0,800% de dióxido
- de cloro estabilizado en peso de la composición final;
- 25
- b) una concentración de la fuente de ion fluoruro,
- fluoruro de sodio o monofluorofosfato de sodio, que pro
- porciona una concentración de ion fluoruro de 45 ppm a
- 5000 ppm en peso de la composición final;
- c) un sistema tamponante (descrito en la memoria
- 30
- descriptiva más abajo), que logra un pH de la composición
- final en un intervalo en una concentración de 6,0 a 7,4.
- La presente invención describe métodos para sumi
nistrar la composición a la cavidad bucal humana (incluyendo, pero sin limitarse a, los dientes, la lengua, las encías, y la saliva) a través de la aplicación tópica de la composición a la cavidad bucal humana, al menos una vez al día.
Se cree que la composición y el método de la presente invención potencia los efectos anticaries del fluoruro, ya que se cree que el dióxido de cloro estabilizado no interfiere con la captación normal de fluoruro con el esmalte, y también se cree que el dióxido de cloro estabilizado es capaz de destruir la biopelícula dental de los dientes para impedir que las bacterias cariogénicas creen el entorno ácido necesario para la progresión y desarrollo de la caries.
La composición no está destinada a ser una composición de fase dual, y no se basa en el mezclamiento de los ingredientes por parte del usuario final inmediatamente antes de su uso para producir dióxido de cloro, como se describe en las patentes US nOs. 4084747, 4330531, Y 5738840.
La composición y el método de la presente invención incluyen componentes fundamentales, componentes opcionales, diversos métodos para el suministro y regímenes de tratamiento, y un mecanismo de acción específico descrito con más detalle más abaj o.
Un componente fundamental de las composiciones para el cuidado bucal de la presente invención es una fuente de dióxido de cloro. La expresión fuente de dióxido de cloro se usa para describir una fuente de dióxido de cloro soluble en agua que 1) contiene dióxido de cloro, y/o 2) dióxido de cloro estabilizado en una disolución acuosa, y es capaz de formar dióxido de cloro cuando la fuen
te de dióxido de cloro se suministra a la cavidad bucal humana (incluyendo, pero sin limitarse a, los dientes, las encías, la lengua y la saliva). La fuente de dióxido de cloro se selecciona del grupo que consiste en dióxido de cloro estabilizado. Para la presente invención, los niveles obligatorios de la fuente de dióxido de cloro en las composiciones para el cuidado bucal son de 0,005% a 0,800% peso/peso (p/p) o peso/volumen (p/v) de dióxido de cloro estabilizado.
El fin de la fuente de dióxido de cloro es suministrar dióxido de cloro a la cavidad bucal humana para destruir la biopelícula dental que contribuye al desarrollo y progresión de la caries, e impedir de ese modo que las bacterias cariogénicas creen el entorno ácido necesario para el desarrollo y la progresión de la caries. Por lo tanto, la fuente de dióxido de cloro potencia los efectos anticaries del fluoruro. La selección de este intervalo para la concentración de dióxido de cloro estabilizado en la presente invención se basa en un trabaj o previo que investigó las propiedades del dióxido de cloro estabilizado, en diversas concentraciones, frente a bacterias cariogénicas conocidas (tales como Streptococcus mutans, Lactobacillus, y Streptococcus sanguis), y frente a biopelículas. El documento US 4689215 describe la capacidad de una disolución de enj uague bucal estabilizado con el 0,020% (p/v) o 200 ppm de dióxido de cloro (a pH 6) para lograr un exterminio in vi tro del 98,1 al 99,5% de la bacteria cariogénica S. mutans después del tratamiento durante 10 y 20 segundos, respectivamente. En el año 2001, Grootveld et. al., publicaron un estudio que daba a conocer el efecto de un enjuague bucal de dióxido de cloro estabilizado del 0,100% (p/v) para reducir los niveles
de Streptococcus mutans, lactobacilos, y Candida albicans en saliva humana. El grupo experimental de 33 sujetos se enjuagó con 20 ml de un enjuague bucal de dióxido de cloro estabilizado del 0,100% (p/v) tres veces al día durante 60 segundos, y continuaron este régimen durante 14 días. Un grupo de control negativo independiente de 10 sujetos se enjuagó con 20 ml de agua mineral durante 60 segundos, y continuó este régimen durante 14 días. Se recogió la saliva procedente de ambos grupos en el momento inicial y 14 días después. Se demostró que el enjuague bucal de dióxido de cloro estabilizado redujo significativamente los recuentos bacterianos de S. mutans y lactobacilos en saliva; sin embargo, se encontró que la reducción de C. albicans no fue significativa (Grootveld et. al., 2001). Se predice que se observarían efectos bactericidas similares en composiciones de la presente invención que contienen 0,020% (p/v) de dióxido de cloro estabilizado, disminuyendo el nivel y la velocidad de exterminio bacteriano a medida que disminuye la concentración de dióxido de cloro estabilizado.
El documento PCT/US2008/055154 describe las propiedades bacteriostáticas y bactericidas del uso de composiciones para el cuidado bucal que contienen dióxido de cloro estabilizado en el intervalo de 0,005%-0,800%
(p/v). Esta publicación describe las propiedades bactericidas observadas en el exterminio in vitro de bacterias bucales anaerobias, aerobias, facultativas gramnegativas y grampositivas conocidas, presentes en comunidades microbianas mixtas. Las bacterias ensayadas y presentadas incluyen: Porphyromonas gingivalis, Actinomyces odontolyticus y A. viscosus, Prevotella intermedia, Fusobacterum nucleatum, Micromonas micros, Streptococcus sanguis y S.
oralis. Una observación clave en este trabajo fue que la susceptibilidad de la bacteria al dióxido de cloro no presenta un efecto antibacteriano lineal al aumentar la concentración de dióxido de cloro en enjuagues de dióxido de cloro estabilizado que oscilan desde 0,1% de seo a 0,4% de seo. A 0,4% de seo y superior, se observó un incremento significativo en el exterminio bacteriano en una suspensión polimicrobiana. Además de esta observación, también hubo un trabajo previo que mostró que las disoluciones de dióxido de cloro estabilizado eran capaces de descontaminar biopelículas que aparecían en tubos de agua de unidades dentales (DUWL). Wirthlin mostró que una concentración sin revelar de disolución de dióxido de cloro estabilizada con tampón era capaz de descontaminar biopelículas de DUWL con resultados que eran similares y en algunos casos mejores que un tratamiento con dióxido de cloro recientemente mezclado (Wirthlin 2003). Posterior a este trabajo es la observación del efecto del dióxido de cloro estabilizado sobre bacterias bucales conocidas encontradas en biopelícula. Villhauer et. al., (2009) presentaron pruebas de actividad bactericida del dióxido de cloro estabilizado frente a biopelículas polimicrobianas. Las bacterias incluidas en el experimento fueron específicas de patógenos periodontales, con algunos patógenos conocidos por ser cariogénicos, tales como Actinomyces viscosus, Streptococcus sanguinis, Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus micros, y Porphyromonas gingivalis. Las biopelículas cultivadas se expusieron a regímenes de un minuto de un enjuague bucal estabilizado con el 0,500% (p/v) de dióxido de cloro. Los resultados de este estudio mostraron que múltiples exposiciones al enjuague bucal: 1) redujeron los recuentos bacterianos de S. san
guis en 2-3 logaritmos, 2) eliminaron casi todos los recuentos de P. gingivalis, P. micros, y F. nucleatum, y 3) tuvieron poco o ningún efecto sobre los recuentos de A. viscosus. La exposición única al enjuague bucal no produjo recuentos bacterianos significativos. Basándose en estas observaciones anteriores, un límite superior de 0,800% (p/p o p/v) de dióxido de cloro estabilizado parece razonable para lograr las propiedades bactericidas y destructoras de la biopelícula del dióxido de cloro estabilizado. Se desconoce si las composiciones para el cuidado bucal que contienen dióxido de cloro estabilizado, fuera de los intervalos especificados por la presente invención, tendrán un efecto incrementado significativo sobre el exterminio bacteriano o la destrucción de biopelículas; por lo tanto, los límites específicos para la concentración de la fuente de dióxido de cloro se imponen para la presente invención basándose en la comprensión actual de estas propiedades del dióxido de cloro estabilizado.
En la presente invención, el dióxido de cloro estabilizado (SCD) se presenta como una fuente de dióxido de cloro basándose en la técnica anterior, que demuestra que una fuente de dióxido de cloro estabilizado es capaz de generar dióxido de cloro cuando SCD está presente en la composición final en una concentración mostrada por la presente invención. Se demostró que un enjuague bucal del 0,100% (p/v) de dióxido de cloro estabilizado contiene concentraciones muy bajas de dióxido de cloro a pH de 6,5
(1997 Lynch). Se cree que el mecanismo para la generación del dióxido de cloro a partir de dióxido de cloro estabilizado es debido a la degradación de aminoácidos específicos por dióxido de cloro estabilizado, lo que da como resultado la generación de dióxido de cloro. Por lo tanto, se esperaba que se formase una generación similar de dióxido de cloro mediante los niveles de la fuente de dióxido de cloro y el intervalo de pH ordenados por la presente invención.
Un segundo componente fundamental de las composiciones para el cuidado bucal de la presente invención es una fuente de ion fluoruro. La expresión fuente de ion fluoruro se usa para describir una fuente de ion fluoruro soluble en agua que es capaz de proporcionar iones fluoruro libres disponibles para la cavidad bucal humana (incluyendo, pero sin limitarse a, los dientes, las encías, la lengua, y la saliva). Los ejemplos de fuentes de ion fluoruro conocidas en la técnica incluyen fluoruro de sodio (NaF) , monofluorofosfato de sodio (SMFP), y fluoruro estannoso (SnF2).
El objetivo de la fuente de ion fluoruro en la presente invención es hacer que los iones fluoruro estén disponibles para la cavidad bucal humana, que impartirán los efectos anticaries conocidos del fluoruro, específicamente para reducir la desmineralización de los dientes y potenciar la remineralización de los dientes (2008 Garcia-Godoy, 2009 Cury). La fuente de ion fluoruro de la presente invención incluye fluoruro de sodio (NaF) y monofluorofosfato de sodio (SMFP). Se excluye el fluoruro estannoso (SnF2) como fuente de ion fluoruro para la presente invención. La exclusión de fluoruro estannoso es debida a las propiedades oxidantes conocidas del dióxido de cloro y del fluoruro estannoso, que degradan presumiblemente la estabilidad del dióxido de cloro. El dióxido de cloro es un oxidante poderoso, y se sabe que el fluoruro estannoso (Sn2+) es oxidado en disoluciones acuosas
por el oxígeno al estado estánnico (Sn4+), aumentando la velocidad de oxidación a medida que el pH de la disolución es más ácido (1997 Lynch, 1994 Denes). Se cree que cuando el dióxido de cloro está presente en, o se libera 5 de, dióxido de cloro estabilizado en la presente invención, que es ligeramente ácido, el dióxido de cloro oxida el estado estannoso (Sn2+) al estado oxidativo estánnico (Sn4+). Se piensa además que esta reacción de oxidación hace inestable al componente fundamental de la presente 10 invención, el dióxido de carbono. Esta creencia se sostiene por los resultados de estabilidad presentados en la Tabla 1 a continuación, que ilustra la estabilidad del dióxido de cloro estabilizado cuando se combina con diversas fuentes de ion fluoruro, incluyendo fluoruro es
15 tannoso.
Tabla 1. Ensayo de Estabilidad Acelerada e Intermedia de Tres (3) Meses de las Formulaciones Dentífricas
I Muestra e I I
Tabla l. La Tabla 1 proporciona datos de estabilidad para tres formulaciones dentífricas diferentes con fluoruro y dióxido de cloro estabilizado. Las condiciones intermedias son condiciones de almacenamiento de 30° Celsius. Las condiciones aceleradas son 40° Celsius y 70% de humedad relativa. Tales condiciones se usan para predecir la degradación del ingrediente o ingredientes activos en un producto farmacéutico que se produce en tiempo real. Existen documentos orientativos procedentes de diversos cuerpos reguladores y gubernamentales que explican adicionalmente el fin del ensayo de estabilidad y cómo evaluar los resultados del ensayo de estabilidad de nuevos fármacos y de los ya existentes (2003 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) .
" indica que este atributo no se ensayó en este punto en el tiempo.
La Tabla 1 presenta datos procedentes del ensayo de estabilidad de tres meses de las tres formulaciones dentífricas colocadas en condiciones de almacenamiento intermedias y aceleradas. El fin del ensayo de estabilidad era evaluar la estabilidad de diferentes formulaciones dentífricas y determinar el efecto que diferentes fuentes de ion fluoruro tienen sobre la estabilidad de dióxido de cloro estabilizado. A tiempo cero, todas las formulaciones tuvieron una concentración inicial de dióxido de cloro estabilizado de 0,12% (p/p). En condiciones intermedias, la formulación que contenía fluoruro estannoso
(Muestra C) presentó la degradación más grande de dióxido de cloro en el "Mes 1", habiendo perdido alrededor del 75% de la concentración inicial de dióxido de cloro estabilizado, en comparación con las formulaciones que contienen fluoruro de sodio y monofluorofosfato de sodio, que solo perdieron alrededor de 16,7% de la concentración inicial de dióxido de cloro estabilizado. El estudio se descontinuó para la formulación de fluoruro estannoso (Muestra C) después del Mes 1, pero tanto la formulación
de fluoruro de sodio como la de monofluorofosfato de sodio (Muestra A y Muestra B) se mantuvieron en el ensayo de estabilidad durante tres meses y mostraron casi los mismos resultados de estabilidad para la concentración de dióxido de cloro estabilizado, tanto en las condiciones intermedias como aceleradas. Dados los resultados anteriores en la Tabla 1, se justifica la creencia de que el fluoruro estannoso no se debería incluir como fuente de ion fluoruro en la presente invención debido a que parece que degrada el dióxido de cloro estabilizado más rápidamente que el fluoruro de sodio o el monofluorofosfato de sodio.
La concentración de la fuente de ion fluoruro ordenada por la presente invención debería proporcionar una concentración disponible de ion fluoruro de 45 a 5000 ppm del ion fluoruro en la composición final. La base para el intervalo ordenado de la fuente de ion fluoruro en la presente invención se basa principalmente en niveles aceptados del ion fluoruro conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar la seguridad y eficacia anticaries de diferentes realizaciones de la composición final. Como se afirma previamente, la monografía anticaries de la FDA de los Estados Unidos de América (EE. UU.) para productos farmacéuticos sin receta, USC Título 21, Partes 310, 355, y 369, establece especificaciones para el contenido de ion fluoruro para composiciones para el cuidado bucal que se consideran seguras y efectivas frente a la caries. Basándose en las especificaciones de esta monografía de la FDA, parece razonable tener un límite inferior de 45 ppm del ion fluoruro en la presente invención para proporcionar una cantidad del ion fluoruro necesaria para la eficacia anticaries. Para que un enjuague
bucal que contenga fluoruro de sodio sea reconocido como un producto anticaries seguro y efectivo, la monografía de la FDA especifica una concentración mínima de fluoruro de sodio de 0,02% (a pH 7), que proporcionaría aproximadamente 90 ppm del ion fluoruro (1995 Food and Drug Administration). Igualmente, para que un enjuague bucal que contenga fluoruro de sodio sea considerado como un producto anticaries seguro y efectivo, la monografía de la FDA especifica un máximo de 0,05% de fluoruro de sodio (a pH 7), que proporcionaría aproximadamente 226 ppm del ion fluoruro. En Europa, donde los productos de fluoruro están regulados como productos cosméticos, hay un límite máximo de 1500 ppm de fluoruro de sodio, lo que proporcionaría aproximadamente 675 ppm del ion fluoruro, en todos los tipos de productos de higiene bucal, incluyendo el enjuague bucal. Por lo tanto, para una realización de enjuague bucal de la presente invención, la concentración preferida del ion fluoruro es de 45 a 800 ppm del ion fluoruro, siendo la concentración más preferida del ion fluoruro de 90 ppm a 675 ppm (1995 FDA, 1999 Comisión Europea) .
Los valores mayores de 1500 ppm y hasta 5000 ppm del ion fluoruro, que se especifican por la presente invención, se indican estrictamente para el uso de la composición oral por dentistas profesionales, y no por el público, como fármacos sin receta. Las composiciones con niveles por encima de 5000 ppm para el cuidado bucal tienden a la toxicidad, y a los individuos que reciben composiciones para el cuidado bucal con niveles superiores a 1500 ppm del ion fluoruro se les debería administrar la composición y deberían ser monitorizados por un profesional dentista o médico. De este modo, los niveles
del ion fluoruro especificados por la presente invención parecen razonables para proporcionar composiciones anticaries seguras y efectivas, basándose en estándares conocidos para composiciones para el cuidado bucal que contienen fluoruro.
Un tercer componente fundamental de las composiciones para el cuidado bucal de la presente invención es un sistema tamponante. El sistema tamponante se selecciona de un grupo que incluye tampones de acetato, citrato, fosfato (incluyendo fosfato trisódico, fosfato sódico monobásico, y fosfato sódico dibásico), y otros tampones conocidos por los expertos en la técnica. Sin embargo, se excluyen para su uso en la presente invención, el ácido láctico, ácido pirúvico, y otros ácidos formados por bacterias cariogénicas, conocidos por los expertos en la técnica como componentes ácidos principales en el desarrollo y progresión de la caries. La inclusión del sistema tamponante en la presente invención es para crear un pH de la composición final de alrededor de pH 6,0 a 7,4. El objetivo del sistema tamponante es prevenir o retardar el escape de dióxido de cloro, la conversión de dióxido de cloro estabilizado en dióxido de cloro gaseoso, antes del uso de la presente invención por el consumidor. El sistema tamponante está presente también para lograr un intervalo de pH específico para la composición final. Se piensa que el intervalo de pH de la presente invención es de 6,0 a 7,4, debido a observaciones hechas en la técnica anterior y las propiedades conocidas del dióxido de cloro estabilizado. La técnica anterior describe que un pH de aproximadamente 7,5 o superior (yen algunos casos un pH 7 o superior) crea composiciones más estables para el cuidado bucal para el ion clorito, un componente conocido
de dióxido de cloro estabilizado (documentos US 6077502, US 6132702, US 6235269, US 6251372, US 6350438 y US 6696047). Se describe que las composiciones para el cuidado bucal que contienen el ion clorito son tan estables a o por encima de pH 7,5 que se reivindica que estas composiciones están esencialmente exentas de dióxido de cloro (menos de 50 ppm). El trabajo previo que investiga las propiedades bactericidas del dióxido de cloro estabilizado confirma esta suposición, ya que se demostró que la actividad bactericida del dióxido de cloro estabilizado disminuyó a medida que aumentó el pH desde pH 3,5 hasta 8,6. A pH 8,6, cuando disminuyó el efecto bactericida, la especie química dominante fue clorito, en lugar de dióxido de cloro, y, a partir de esta observación, se supuso que el "dióxido de cloro libre" era "la especie desinfectante activa" (1988 Harakeh). De este modo, a pH más alcalino, por encima de pH 7,4, se piensa que la composición no sería una fuente de dióxido de cloro, puesto que la composición es más estable para el ion clorito, y subsiguientemente la composición liberaría menos dióxido de cloro, lo que degradaría por lo tanto el efecto anticaries potenciado pensado por la presente invención.
Por el contrario, cuando el pH de una composición de dióxido de cloro estabilizado se hace ácido, se sabe por los expertos en la técnica que el dióxido de cloro estabilizado se hace inestable y da como resultado una mayor conversión de dióxido de cloro estabilizado en dióxido de cloro (en la forma gaseosa). De este modo, a pH más ácido, se piensa que la duración de la efectividad de una composición para el cuidado bucal que contiene dióxido de cloro estabilizado disminuye a medida que se pierde dióxido de cloro como gas, antes de la aplicación de la composición. Por lo tanto, se cree que un límite inferior razonable para el pH de la presente invención es alrededor de pH 6,0, Y la técnica anterior justifica esta creencia debido a que el documento US 4689215 explica que una composición que contiene dióxido de cloro estabilizado retiene sus propiedades bactericidas a pH 6,0. Se desconoce si las composiciones para el cuidado bucal que contienen dióxido de cloro estabilizado pueden mantener sus propiedades bactericidas o su capacidad para destruir la biopelícula a valores de pH por debajo de 6,0.
En lo referente a la discusión referida a sistemas tamponantes, la técnica anterior justifica el razonamiento señalado anteriormente con respecto al intervalo de pH de pH 6,0-7,4 que se designa para la presente invención. El documento US 5348734 proporciona datos de estabilidad para dióxido de cloro estabilizado en diversas disoluciones de tampón de fosfato que incluye fosfato trisódico, fosfato sódico monobásico, y fosfato sódico dibásico. El documento '734 muestra que, a pH 6,8-7,5, el dióxido de cloro estabilizado es estable en estos diversos tampones, durante 28 días. Excipientes
Se ha señalado que se pueden añadir vehículos bucales o excipientes bucales (componentes opcionales) a los componentes fundamentales de la presente invención El
o
propósito de la adición de estos vehículos bucales o excipientes bucales es: proporcionar atributos cosméticos (tal como sabor), impartir atributos físicos (tal como una sensación de espesor), y permitir la combinación o unión estable de los componentes fundamentales o sus mezclas. La adición de estos vehículos bucales o excipientes
bucales proporciona atributos cosméticos o físicos que no son posibles con los componentes fundamentales solos. Estos vehículos bucales pueden incluir, pero no se limitan a, las siguientes clases de materiales: agente o agentes 5 edulcorantes (sucralosa, sacarina sódica, o similares), agente o agentes abrasivos (Sident 9, Sident 10, o similares), agente o agentes espesantes o gelificantes (geles de carrageenano, Carbomer 940, CMC 7H3SF, sílices hidratadas, o similares), agente o agentes colorantes (dióxido
10 de titanio o similares), agente o agentes saborizantes (aceite de menta piperita, aceite de menta verde, o similares), o humectante o humectantes (glicerol, manitol, sorbitol, o similares).
15 Mecanismo de Acción La presente invención contiene una fuente de ion fluoruro y una fuente de dióxido de cloro con propiedades químicas y físicas respectivas discutidas previamente. Se cree que los niveles de dióxido de cloro estabilizado
20 mostrados por la presente invención no interfieren con la captación de fluoruro por el esmalte del diente. Esta creencia es demostrada por los resultados de un Ensayo de Captación de Fluoruro por el Esmalte, mostrados en la Tabla 2 a continuación.
25 Tabla 2. Resultados del Ensayo de Captación de Fluoruro por el Esmalte
- Ensayo de Captación de Fluoruro por el Esmalte
- ID de la Muestra
- n Valores Estadisticos Nivel de Fluoruro en el Pretratamiento (ppm) Nivel de Fluoruro en el Posttratamiento (ppm) Captación de Fluoruro (ppm)
- L
- 18 Media 47,77 941,10 893,33
- SO
- 9,82 107,13 104,23
- SEM
- 2,32 25,25 24,57
- M
- 16 Media 49,72 912,73 863,01
- SD
- 17,03 57,01 51,40
- SEM
- 4,26 14,25 12,85
- N
- 16 Media 46,71 184,49 137,78
- SD
- 11,29 29,06 21,17
- SEM
- 2,82 7,27 5,29
- Muestra L (Control Positivo) : Dentífrico de fluoruro de referencia USP con 0,243% (p/p) de fluoruro de sodio y sílice Muestra M (Experimental) : Dentífrico con 0,24% (p/p) de fluoruro de sodio y 0,125% (p/p) de dióxido de cloro estabilizado con 1,54% de tampón de fosfato Muestra N (Control Negativo) : Dentífrico placebo sin fluoruro, con 0,125% (p/p) de dióxido de cloro estabilizado con 1,44% de tampón de fosfato Los datos de una muestra en las Muestras M y N, respectivamente, se rechazaron como datos atípicos. Los datos procedentes de una muestra en las Muestras M y N, respectivamente, se rechazaron debido a un error del técnico.
Tabla 2. El Ensayo de Captaclón de Fluoruro por el Esmalte llevado a cabo en la Muestra L, Muestra M, y Muestra N fue una versión modificada del método #40 de la FDA, siendo una modificación el método para la formación de la lesión similar a caries (por debajo de la superficie). Como muestras para 5 este Ensayo de Captación de Fluoruro por el Esmalte, se usaron dientes humanos. El valor de "Fluoruro de Pretratamiento" es la cantidad nativa de fluoruro en la muestra. El valor de "Post-tratamiento" es la cantidad de fluoruro medida en la muestra después de que la muestra se expuso al dentífrico especifico. La "Captación de Fluoruro" es el valor resultante cuando el
10 "Fluoruro de Pretratamiento" se resta del "Fluoruro de Post-tratamiento".
El fin del Ensayo de Captación de Fluoruro por el Esmalte es evaluar el efecto que tiene un dentífrico sobre la captación del fluoruro en lesiones incipientes si
15 milares a caries en el esmalte. Los resultados del Ensayo de Captación de Fluoruro por el Esmalte muestran que no hubo diferencia significativa (p > 0,05%) entre la "Captación de Fluoruro" calculada para el estándar de referencia de la USP para un dentífrico con fluoruro de sodio
20 (Muestra L) y la pasta de dientes experimental con fluoruro de sodio y dióxido de cloro estabilizado (Muestra M, que es una realización de la presente invención). Por lo tanto, se cree que los resultados presentados en la Tabla
2 justifican la creencia de que los niveles de dióxido de cloro estabilizado mostrados en la presente invención no interfieren con la captación normal de fluoruro por el esmalte del diente, y se espera además que la inclusión del dióxido de cloro estabilizado en diferentes realizaciones de la presente invención no interferirá con la captación normal de fluoruro por el esmalte del diente.
Basándose en el trabajo citado previamente que documenta el efecto del dióxido de cloro estabilizado sobre el exterminio de bacterias cariogénicas conocidas en biopelícula y el exterminio de bacterias cariogénicas conocidas in vitro, se cree que los niveles ordenados de dióxido de cloro estabilizado de la presente invención destruyen la biopelícula dental de dientes humanos, lo que da como resultado la exclusión de bacterias cariogénicas
(tales como S. mutans, S. sanguis, y Actinomyces viscosus) en la biopelícula dental (documento US 4689215, 2001 Grootveld, documento PCT/US/2008/055154, 2001 Wirthlin, 2009 Villhauer). Se piensa además que esta destrucción de la biopelícula dental hace consecuentemente que estas bacterias cariogénicas sean menos capaces de crear el entorno ácido necesario para el desarrollo de la caries y la progresión de la caries. Como se señala previamente, también se cree que el dióxido de cloro estabilizado permite la captación normal de fluoruro por el esmalte del diente (demostrado mediante los datos mostrados en la Tabla 2). Como resultado de estas acciones que se piensa que se producen debido a la presencia de dióxido de cloro estabilizado en las composiciones para el cuidado bucal de la presente invención, se cree que la presente invención potencia los efectos anticaries del fluoruro. La creencia en la potenciación del efecto anticaries del
fluoruro se justifica por los resultados observados en un Ensayo de Caries en Rata, llevado a cabo en una realización de la presente invención. Los resultados del Ensayo de Caries en Rata se explican con más detalle a continuación (Tabla 3a y Tabla 3b).
Tabla 3a. Ensayo de Caries en Rata
Ensayo de caries en rata
- Resultados del ensayode caries en rata paradentífrico con fluoruro de sodio más dióxido de cloro estabilizado Ref EnsayoUSP
- Resultados del ensayo de caries en rata de Warrick, et al., 1999
- Ingrediente Activo en la Fozmulación
- 0,125% (p/p)de CI02 Placebo NaF NaF/ 0,125% (p/p) de CI02 KCl (grupo C) Placebo NaF (grupoF) Ensayo F de Amina (grupo D) Ensayo NaF (grupo A) Ensayo NaF (grupoE) Ensayo NaF (grupo B) Ensayo
- Contenido pretendido de la F (ppm)
- - 1100 1100 - 1400 1400 1400 1400 1400
- Caries Lisa
- Participación del Esmalte 22,15 15,20 9,40 15,50 12,03 10,92 10,82 9,97 8,81
- LigeraParticipación de la Dentina
- 1,70 3,63 1,35 3,19 2,86 1,92 2,44 2,28 1,25
- Participación Moderada de la Dentina
- 0,05 0,68 0,03 0,50 0,39 0,36 0,22 0,28 0,00
- % de Reducción de la Participación del Esmalte
- - 31,4% 57,6% - 22,4% 29,5% 30,2% 35,7% 43,2%
- Caries Sulcal
- Participación del Esmalte 25,43 26,48 21,10 16,94 11,97 10,03 9,97 8,67 10,50
- LigeraParticipación de la Dentina
- 0,95 2,93 0,95 3,38 4,78 3,22 3,67 2,42 2,64
- Participación Moderada de la Dentina
- 0,18 0,85 0,15 0,14 0,11 0,03 0,08 0,17 0,00
- % de Reducción de la Participación del Esmalte Caries Partici
- --A"> <;Q -4,1% " &;Q 17,0% ':In <;n -':I? lIlI 29,3% ?lI nn 40,8% ?n Oll 41,1% ?n ?<; 48,8% 1 Q &;lI 38,0% 10 .1
- Total
- pación del Esmalte
- Ligera Participación de la Dentina
- 2,65 6,56 2,30 7,03 7,64 5,14 6,11 4,69 3,89
- Participación Moderada de la Dentina
- 0,23 1,53 0,18 0,50 0,39 0,36 0,22 0,28 0,00
- % de Reducción de la Participación del Esmalte
- - 12,4% 35,9% - 26,0% 35,5 37,6% 42,5% 40,5%
Tabla 3a. El Modelo de Carles en Rata de Indlana, descrlto por Warrlck, et al., que usa ratas Sprague-Dawley, se llevó a cabo en ambos resultados de estudio presentados en la Tabla 3a y Tabla 3b (1999 Warrick). El Modelo de Caries en Rata de Indiana es similar al Método #37 de la FDA, siendo una 5 modificación importante el hecho de que las lesiones de caries de los molares mandibulares y maxilares se puntúan usando el Método de Keyes en lugar del modelo de Área Hipomineralizada (HMA) de Francis. La gravedad de una lesión de caries en el método de Keyes se mide según el tipo de lesión (bucal, lingual, sulcal y proximal), y evaluando la gravedad de la caries dis
10 tinguiendo entre la participación del esmalte, la participación ligera de la dentina, la participación moderada de la dentina, y la participación importante de la dentina. El Método de Keyes es conocido entre los expertos en la técnica (1958 Keyes).
15 El "% de reducción de la participación del esmal te" se calculó comparando las puntuaciones de la "participación del esmalte" de las pastas de ensayo o de USP con la puntuación de la "participación del esmalte" para el placebo, en cada categoría respectiva. Por ejemplo, para "caries total", la puntuación del placebo para "participación del esmalte" fue 47,58, y la puntuación
20 del ensayo de "participación del esmalte" para el dentífrico de NaF/CI02 fue 30,50; por lo tanto, hubo una reducción del 35,9% de la participación del esmalte para la pasta de dientes con NaF/CI02 , en comparación con la formulación de placebo.
25 "__" indica que este atributo no se ensayó en este punto en el tiempo.
El objetivo del Ensayo de Caries en Rata fue determinar el efecto que tiene un dentífrico sobre la formación de caries en la rata. Hubo un resultado inesperado y 30 no previsto en las puntuaciones del ensayo de caries en rata presentadas en la Tabla 3a, que es la observación de
que el dentífrico con fluoruro de sodio y dióxido de cloro estabilizado (NaF/Cl02) (una realización de la presente invención) superó el estándar de referencia de USP para el dentífrico con NaF en "Caries Total -% de Reducción de Participación del Esmal te". El NaF/Cl02 tuvo una puntuación de "Caries Total -% de Reducción de Participación del Esmalte" de 35,9% en comparación con una puntuación del % de reducción de 12,4% para el estándar de referencia de la USP, lo que es casi un % de reducción en la participación del esmalte tres veces mayor en el dentífrico de NaF/Cl02. Además, la puntuación de "Caries Total -% de Reducción de Participación del Esmal te" para el dentífrico de NaF/Cl02 de 35,9% fue comparable con la "Caries Total -% de Reducción de Participación del Esmal te" observado por los dentífricos ensayados en Warrick et al., (26,0%, 35,5%, 37,6%, 42,5%, 40,5%, respectivamente), y se debería observar que todos los dentífricos ensayados en el estudio de Warrick tuvieron mayores niveles de fluoruro (1400 ppm) que el dentífrico de NaF/Cl02
(1100 ppm). Por lo tanto, basándose en estas pruebas, se cree que la presente invención potencia el efecto anticaries del fluoruro.
Los datos en la Tabla 3a para el "% de Reducción de Participación del Esmalte" solo se fija en las puntuaciones del "Esmalte", y no evalóa la participación de la caries más allá del esmalte, excepto la presentación de los valores para "Participación Ligera de la Dentina" y "Participación Moderada de la Dentina" (para Warrick, et al., y los ensayos de NaF/Cl02). Para demostrar adicionalmente el efecto de los dentífricos (de la Tabla 3a) sobre la progresión de la caries, la Tabla 3b de más abajo tiene en cuenta la cantidad de participación de la dentina con
- relación a el efecto caries.
- la participación del esmalte, de cada dentífrico sobre la a fin de evaluar progresión de la
- 5
- Tabla 3b. Estudio de Caries (Porcentaje de Caries en Rata Fuente de Esmalte) Progresión de la
- Warrick et al. , 1999 -Progresión de la Caries
- IngredienteActivo en la Formulación
- CI02 NaF NaF/CI02 KCl (grupo Cl NaF (grupo Fl F de Amina (grupo Dl NaF (grupo Al NaF (grupo El NaF (grupo El
- Lisa
- Ligera Participación de la Dentina 7,7% 23,9% 14,4% 20,6% 23,8% 17,6% 22,6% 22,9% 14,2%
- Participación Moderada de la Dentina
- 0,2% 4,5% 0,3% 3,2% 3,2% 3,3% 2,0% 2,8% 0,0%
- Sulcal
- Ligera Participación de la Dentina 3,7% 11,1% 4,5% 20,0% 39,9% 32,1% 36,8% 27,9% 25,1%
- Participación Moderada de la Dentina
- 0,7% 3,2% 0,7% 0,8% 0,9% 0,3% 0,8% 2,0% 0,0%
- Total
- Ligera Participación de la Dentina 5,6% 15,7% 7,5% 21,7% 31,8% 24,5% 30,2% 25,2% 20,1%
- Participación Moderada de la Dentina
- 0,5% 3,7% 0,6% 1,5% 1,6% 1,7% 1,1% 1,5% 0,0%
Tabla 3b. Los porcentaJes en cada celda representan los porcentaJes de progresión de la caries, y se calculan dividiendo las puntuaciones respectivas de "Ligera Participación de la Dentina" o "Participación Moderada de la Den
10 tina" entre las puntuaciones de la "Participación del Esmalte" presentadas todas en la Tabla 3a.
Un resultado imprevisto presentado en la Tabla 3B es que los dentífricos con dióxido de cloro estabilizado 15 (CI02), tanto el dentífrico con CI02 del placebo como el dentífrico con NaF/CI02, parecen realizar un trabajo mucho mejor evitando la progresión de la caries en el teji
do interno del diente. Las pastas de CI02 tienen una progresión de 5,6 Y 7,5% categorizada como "Participación Ligera de la Dentina", mientras que el dentífrico sin CI02 tiene 21,7, 31,8, 24,5, 39,2, 25,2, 20,1 Y 15,7%. Además, los dentífricos con CI02 tienen una progresión de 0,5 Y 0,6% categorizada como "Participación Moderada de la Dentina", mientras que los dentífricos sin CI02 tienen 1,5,1,6,1,7,1,1,1,5 Y 3,7%.
Por diversas razones, la FDA ha decretado el ensayo de caries en rata como uno de los ensayos biológicos estándar que son suficientes para establecer que un nuevo dentífrico con fluoruro es cariostático en seres humanos. El estándar para el comportamiento se mide frente a un dentífrico estándar de referencia con fluoruro conocido de la USP (USC Título 21, Partes 310, 355, 369). Stookey también evaluó cuatro modelos de caries coronaria, para determinar si estos modelos de animales preclínicos eran capaces de predecir la efectividad anticaries clínica de dentífricos con fluoruro en seres humanos, incluyendo el de los datos de caries en rata de Indiana presentados anteriormente en la Tabla 3a y Tabla 3b. Se realizó un número de observaciones con respecto a este modelo de caries en rata de Indiana: 1) se basa en la infección de ratas con bacterias cariogénicas conocidas que infectan a seres humanos para formar caries, 2) la afección de la caries inducida en el modelo responde a la adición de fluoruro, 3) y típicamente la "respuesta a la dosis de fluoruro" es similar a lo que "se ha observado en ensayos clínicos humanos con dentífricos con fluoruro" (1995 Stookey). Tomados en conjunto, se cree que estos modelos de caries en rata son un buen indicador del efecto anticaries que ej ercerá el dentífrico con fluoruro en seres humanos.
Con todas las pruebas presentadas anteriormente, se cree que la presente invención potencia el efecto anticaries del fluoruro.
Novedad del Mecanismo de Acción
La odontología preventiva no ha aprovechado típicamente el efecto anticaries de reducir las bacterias cariogénicas para resolver la caries, ya que el uso de fluoruro, y sus propiedades protectoras frente a la desmineralización del diente y potenciadoras de la remineralización del diente, es todavía el agente anticaries recomendado más ampliamente. Dos razones para esto incluyen lo siguiente: 1) hay una falta de agentes antibacterianos que sean verdaderamente efectivos frente a bacterias cariogénicas presentes en biopelículas dentales, y 2) hay una falta de sistemas farmacéuticos que puedan suministrar las cantidades terapéuticas que son necesarias para que un agente antibacteriano sea efectivo frente a las bacterias cariogénicas presentes en biopelículas dentales. En lo referente a esta explicación, no es inherente que la adición de un agente antibacteriano a una composición para el cuidado bucal que contenga fluoruro potenciará el efecto anticaries del fluoruro, en parte debido a la incompatibilidad química que se puede producir entre concentraciones relevantes clínicas del agente antibacteriano y la fuente del ion fluoruro, y también debido al hecho de que las concentraciones relevantes clínicas del agente antibacteriano pueden no ser completamente efectivas en el exterminio de las bacterias cariogénicas. Según Featherstone, "reducir la exposición a bacterias cariogénicas y potenciar el efecto del fluoruro mediante el uso
de nuevos sistemas de suministro sostenido tendría un
efecto importante en el manejo de la caries como enfermedad" (2006 Featherstone). Se piensa que la presente invención es nueva basándose en la falta de tales agentes anticaries, y también satisface esta necesidad de un agente anticaries que potencie los efectos del fluoruro. Esta creencia de novedad se justifica cuando se compara la presente invención con esfuerzos previos para combinar niveles terapéuticos del agente antibacteriano, clorhexidina, con fluoruro.
La clorhexidina (CHX) es un compuesto con propiedades antibacterianas potentes, y es bien conocida por los expertos en la técnica como muy efectiva frente a la placa y la gingivitis. El fin de los agentes antiplaca y antigingivales es reducir la inflamación del tejido gingival, a fin de impedir el desarrollo de la enfermedad periodontal. Se ha demostrado clínicamente que un colutorio de CHX al 0,12% (p/v) tiene un efecto estadísticamente significativo frente a la placa y la gingivitis en ensayos clínicos, y esta concentración de CHX se usa en todo el en (2006 Gunsolley, 2006 Featherstone). Puesto que la CHX es un agente antibacteriano tan fiable usado frente a la placa y la gingivitis, también se han hecho intentos para combinar niveles terapéuticos de CHX y fuentes de ion fluoruro en composiciones para el cuidado bucal para su uso frente a la caries. Un ejemplo de tal intento previo fue el esfuerzo por combinar concentraciones clínicamente efectivas de clorhexidina y monofluorofosfato de sodio. A través de estos intentos, se determinó que la CHX y el monofluorofosfato de sodio no son compatibles entre sí en "concentraciones clínicamente relevantes in vitro" (2006 Kolahi). Se piensa que la CHX y el monofluo
rofosfato de sodio interaccionan entre sí para formar "una sal de monofluorofosfato de clorhexidina de baja solubilidad en agua" (1988 Barkvoll).
Desde los años 70, también se han realizado investigaciones referentes a la factibilidad y efectividad de combinar concentraciones clínicamente relevantes de CHX y fluoruro de sodio para uso anticaries. Los estudios iniciales para las composiciones para el cuidado bucal con CHX-fluoruro investigaron la sinergia entre los dos componentes para lograr una efectividad combinada frente tanto a la caries como a la gingivitis (1978 Luoma, 1976 Emilson, 2003 Freitas). Desde entonces, se ha demostrado que las combinaciones de CHX con fluoruro pueden "incrementar el efecto cariostático de fluoruro tópico" (1994 Ogaard), pero todavía existe un debate en la técnica sobre si la asociación del fluoruro con la clorhexidina es beneficiosa, puesto que se cree que la combinación de CHX-F reduce la concentración de CHX (1994 Ogaard, 2003 Freitas). Sin embargo, hay una investigación adicional sobre si los niveles terapéuticos conocidos de CHX (tal como 0,12%) se reducen verdaderamente con el uso de estas composiciones para el cuidado bucal que contienen fluoruro de sodio/clorhexidina. Un estudio del año 2003 midió la substantividad in vi tro de CHX de un enj uague bucal con 0,12% (p/v) de CHX y 0,05% (p/v) de fluoruro de sodio
(CHX-NaF). La substantividad de la CHX es una de sus propiedades positivas, y se refiere a "su capacidad intrínseca para ser retenida por las superficies orales, y ser liberada gradualmente en fluidos bucales durante muchas horas" (2003 Freitas). El estudio encontró que hubo una disminución significativa en la substantividad de CHX en la disolución de CHX-NaF, en comparación con una disolu
ción que solo contiene 0,12% (p/v) de gluconato de clorhexidina. Además de esta observación, hubo menos CHX liberada inicialmente del esmalte cuando se aplicó la disolución de CHX-NaF, en comparación con la disolución de gluconato de clorhexidina. Hay dos posibles explicaciones para estas observaciones: una es que el fluoruro y la clorhexidina compiten por adsorberse a la superficie del esmalte. Otra explicación es que la CHX cargada positivamente reacciona con fluoruro, lo que reduce la concentración de CHX e inhibe subsiguientemente las propiedades antibacterianas de CHX-NaF. Las observaciones finales de este estudio fueron que "la disminución significativa en la substantividad de la clorhexidina" observada in vitro hizo que los investigadores tuvieran "nuevas dudas sobre su interacción con el fluoruro de sodio", y planteó la cuestión del "beneficio de la asociación de estos dos fármacos" (2003 Freitas). Hay estudios clinicos que presentan resultados en conflicto sobre si puede obtenerse o no un efecto anticaries potenciado y significativo mediante el uso de clorhexidina/fluoruro en un producto de combinación en lugar de usar un producto que solo contiene fluoruro. Los resultados varian dependiendo de un número de factores, que incluyen la concentración de CHX y fluoruro aplicada, y la realización especifica de la composición (enjuague, barniz, gel) que se administra (2001 Whelton) .
Los ejemplos anteriores con respecto a los intentos y resultados de combinar CHX con fuentes de ion fluoruro se dan para demostrar que no es obvio combinar agentes antibacterianos con cualquier fuente de ion fluoruro para potenciar los efectos anticaries del fluoruro o las composiciones globales. Hay diferentes propiedades fisico
químicas que existen entre agentes antibacterianos que imparten mecanismos únicos de acción que pueden dar como resultado o no una efectividad anticaries cuando estos agentes se combinan con fluoruro. Para la presente invención, el dióxido de cloro estabilizado es el agente antibacteriano, y es posible que las propiedades diferentes de CHX y del dióxido de cloro estabilizado puedan estar determinadas en parte por cómo de efectivo es cada agente para potenciar los efectos anticaries del fluoruro. Por ejemplo, la CHX es un catión con varias cargas positivas, mientras que el dióxido de cloro estabilizado es principalmente aniónico. Estas diferencias electroquímicas contribuyen a diferentes mecanismos de acción para la actividad antibacteriana de estos agentes. La CHX ~se une fácilmente a las paredes celulares bacterianas cargadas negativamente, y de ese modo puede destruir la integridad de la membrana" (2003 Freitas). Además, se ha demostrado que la CHX tiene una mayor efectividad frente a bacterias grampositivas que frente a bacterias gramnegativas (2003 Freitas). Por otro lado, el dióxido de cloro estabilizado oxida biomoléculas y compuestos volátiles de azufre, 1
\T
~puede neutralizar enzimas proteolíticas bacterianas" (1994 Chapek). También, a diferencia de la CHX, se sabe que el dióxido de cloro estabilizado es más efectivo frente a bacterias gramnegativas que frente a bacterias grampositivas. En términos de exterminio de bacterias cariogénicas, la CHX ha demostrado que extermina efectivamente los Streptococcus mutans cariogénicos presentes en la biopelícula de la placa dental, y se ha demostrado que el dióxido de cloro estabilizado ~suprime los niveles salivales de la bacteria cariogénica S. mutans" (2006 Featherstone, 2001 Grootveld). También se ha demostrado que
la CHX es "mucho menos efectiva para reducir lactobacilos en las bocas de seres humanos, mientras que se ha demostrado que el dióxido de cloro estabilizado reduce cantidades significativas de lactobacilos en la saliva humana (2006 Featherstone, 2001 Grootveld) o Quizás es esta distinción del exterminio de los lactobacilos por el dióxido de cloro estabilizado lo que permite que el agente antibacteriano de la presente invención potencie el efecto anticaries del fluoruro de una manera diferente a la CHX combinada con fluoruro, debido a que el dióxido de cloro estabilizado es capaz de destruir la biopelícula y extermina estos dos tipos de bacterias cariogénicaso Esto puede explicar los resultados observados en el ensayo de caries en ratas, en el que la presente invención tuvo un rendimiento mucho mejor que el dentífrico de fluoruro estándar de referencia de la USP (Tabla 3a y Tabla 3b) o Featherstone afirma que "sería óptimo un agente antibacteriano mej orado que fuese efectivo frente a tanto MS
[Streptococcus mutans] como a LB [lactobacilos] y tenga un mecanismo de dosificación diario" para un enfoque antibacteriano para el tratamiento de la caries, y es posible que la presente invención incorpore tales propiedades para potenciar el fluoruro en formas que no lo hace un antibacteriano conocido (CHX) (2006 Featherstone).
Estabilidad de la Invención
Un obj etivo de la presente invención es mostrar composiciones que contengan niveles de la fuente de ion fluoruro, de la fuente de dióxido de cloro, e intervalo de pH de la composición final que se puedan mantener, dentro de los niveles e intervalos especificados por la
presente invención, cuando la composición final se coloca
en:
1) condiciones normales de almacenamiento de aproximadamente 25 grados Celsius (C) y 60% de humedad relativa durante un período de almacenamiento de un (1) año, preferiblemente dos (2) años, pero muy preferiblemente durante tres (3) años, o 2) condiciones aceleradas de aproximadamente 40 grados C y 75% de humedad relativa durante un período de almacenamiento de tres (3) meses, pero preferiblemente seis (6) meses.
La estabilidad se define, para los fines de la presente invención, como la capacidad para mantener niveles de la fuente de ion fluoruro, de la fuente de dióxido de cloro, y pH en los niveles especificados por la presente invención cuando la composición final se coloca en condiciones normales de almacenamiento y en condiciones aceleradas (descritas anteriormente). La estabilidad se define de esta manera debido a que se cree que las especificaciones para la fuente de ion fluoruro, la fuente de dióxido de cloro y el pH están en intervalos que proporcionarán propiedades anticaries seguras y efectivas de la presente invención. Se cree que esta expectativa de estabilidad para la presente invención se puede lograr basándose en un estudio de estabilidad que se llevó a cabo en una realización específica de la presente invención. Los resultados de este estudio de estabilidad se detallan en la Tabla 5 a continuación.
Tabla 5. Estabilidad Acelerada de Dos Dentífricos con Di
óxido de Cloro Estabilizado
- Resultados de Datos de Estabilidad Acelerada de 90 dias
- Inicial
- 15 dias 30 dias 60 dias 90 dias
- ID de la Fórmula
- Muestra pH % de CI02 F (ppm) pH % de CI02 pH % de ClO2 F (ppm) pH % de C102 F (ppm) pH % de C102 F (ppm)
- Dentifrico Experimental con NaF/C102
- W 6,91 0,11 0,12 1106 6,97 0,10 6,99 0,07 1062 1084 6,92 6,90 0,06 1050 1066 6,98 0,04 1021 1047
- 6,88
- 1120 6,96 0,10 6,86 0,07 0,06 6,91 0,05
- Dentifrico
- X 6,88 0,11 1123 6,89 0,10 6,89 0,10 1077 6,88 0,06 1067 6,98 0,04 1034
Experimental con NaF/C102 6,860,12 1110 6,93 0,11 6,93 0,10 1089 6,870,06 1082 6,91 0,04 1031
Dentifrico
7,92 0,11 --7,98 0,08 7,820,06 --7,730,01 --7,750,00 -
con C102 y Estabilizado 7,870,13 --7,980,09 7,760,06 --7,710,01 --7,740,00 --
Den tifrico 7,860,12 --7,880,10 7,780,07 --7,720,01 --7,760,00 -
con C102 Z
Estabilizado 7,860,11 --7,88 0,10 7,740,06 --7,700,01 --7,720,00 --
Tabla 5. Las condiciones aceleradas fueron 40°C y 75% de humedad relativa.
" __ indica que ese atributo no se ensayó en este punto en el tiempo.
5 Dos muestras duplicadas de 7 onzas de un dentífrico de una sola fase que contiene 0,24% (p/p) de fluoruro de sodio y 0,125% (p/p) de dióxido de cloro estabilizado (Muestra W y Muestra X) y dos muestras duplicadas de 7 onzas de un dentífrico de una sola fase que contiene 10 0,125% (p/p) de dióxido de cloro estabilizado sin fluoruro (Muestra Y y Muestra Z) se colocaron en condiciones aceleradas durante 90 días. Cada muestra se ensayó dos veces para determinar los atributos designados (pH, concentración de CI02 y concentración de ion fluoruro) El 15 dentífrico experimental con NaF/CI02 (Muestra W y Muestra X) retuvo entre 0,04-0,05% o 400-500 ppm de dióxido de cloro estabilizado (bastante bien dentro de los límites de dióxido de cloro estabilizado reivindicados en la presente invención) en comparación con el dentífrico con di20 óxido de cloro estabilizado sin fluoruro de sodio (Muestra Y y Muestra Z), que no le quedó dióxido de cloro estabilizado detectable al final de tres meses. Además, el dentífrico experimental con NaF/Cl02 retuvo más del 90% del ion fluoruro inicial al final de los tres meses, o
25 1021-1047 ppm del ion fluoruro, lo que está dentro de los
niveles de ion fluoruro contemplados por la presente invención. Se espera que otras realizaciones de la presente invención serán capaces de mantener una estabilidad similar basada en estas observaciones.
Aplicación de la Composición y Diversos Usos
Para el método de potenciar la eficacia anticaries, las composiciones de la presente invención se pueden aplicar a la cavidad bucal, que incluye, pero no se limita a, las encías, los dientes y/o la lengua. Las composiciones se pueden suministrar a la cavidad bucal a través de diversas rutas de administración tópica. En una realización, la fuente de ion fluoruro y la fuente de dióxido de cloro de las composiciones orales se pueden suministrar a la cavidad bucal como un dentífrico, con lo que el consumidor usaría un cepillo de dientes para cepillar y aplicar el dentífrico a los dientes, las encías, la lengua, la saliva, y otros tejidos relevantes en la cavidad bucal. Se podría aplicar una pequeña cantidad del tamaño de un guisante del dentífrico con el cepillo de dientes a la cavidad bucal, dos veces al día durante 2 minutos, en la mañana y en la noche antes de acostarse.
Los ej emplos descritos se proporcionan sólo para instruir adicionalmente sobre posibles realizaciones de la presente invención. Los ejemplos a continuación no están destinados a restringir ni limitar el alcance de la presente invención, ya que se entiende que se pueden derivar otras diversas realizaciones.
Dentífrico de Una Sola Fase
Formulación
A continuación se describe una formulación para un dentífrico de una sola fase. El dentífrico de una sola fase incluye ingredientes seleccionados de los siguientes componentes: fluoruro sódico, dióxido de cloro estabilizado, fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, dióxido de titanio, goma de celulosa, sílice hidratada, sorbitol, agente edulcorante, agente saborizante, yagua desionizada purificada de grado USP.
%Peso/Peso de los ingredientes
0,240% de fluoruro de sodio
2,500% de dióxido de cloro (disolución al 5% estabilizada)
Porcentaje de fosfato sódico monobásico y fosfato sódico dibásico para lograr un pH final de 6,7-7,0
Los ingredientes excipientes restantes (por ejemplo goma de celulosa, sílice hidratada, dióxido de titanio, sorbitol, agente edulcorante, agente saborizante, yagua desionizada) se han de seleccionar y añadir en concentraciones apropiadas para dentífricos, lo que es conocido por los expertos en la técnica.
El pH de la composición dentífrica final (Ejemplo
1) está en el intervalo de pH 6,7-7,0.
Procedimiento de Preparación del Dentífrico
Se disuelven en agua los componentes sólidos solubles acuosos (tampones y edulcorantes), y esta disolución se añade a goma de celulosa. Se prepara una mezcla de componentes insolubles en agua (por ej emplo dióxido de titanio, sílices hidratadas), y se lava con polioles líquidos (por ej emplo sorbitol). La pasta resultante se combina con la disolución acuosa que contiene excipientes solubles y la disolución de dióxido de cloro usando un homogeneizador.
Método de Aplicación y Uso del Dentífrico
Se colocará en un cepillo de dientes una cantidad (aproximadamente del tamaño de un guisante) de una composición dentífrica. Los dientes deben ser cepillados con
el dentífrico durante un mínimo de 1 minuto y una fre
- cuencia de
- dos veces al día, preferiblemente en la mañana
- y
- en la noche antes de acostarse. Este método se indica
- para
- individuos mayores de 6 años.
Enjuague Bucal de Una Sola Fase
Más abajo se describe una formulación para un enjuague bucal de una sola fase. El enjuague bucal de una sola fase incluye ingredientes seleccionados de los si
guientes componentes: fluoruro de sodio, dióxido de cloro, ácido cítrico, fosfato trisódico yagua desionizada purificada de grado USP.
%Peso/Peso de los ingredientes
0,050% de fluoruro de sodio 2,500% de dióxido de cloro (disolución al 5% estabilizada) Porcentaj e de ácido cítrico para lograr un pH final de 6,7-7,0
El resto de los ingredientes, por ejemplo fosfato trisódico yagua desionizada, se añaden en cantidades apropiadas para evitar el escape de dióxido de cloro y completar la formulación global, las cuales son conocidas por los expertos en la técnica.
El pH final de la formulación de enjuague bucal anterior es pH 6,7-7,0.
Se pueden añadir agentes humectantes, agentes edulcorantes y agentes saborizantes a la realización del enjuague bucal anterior en concentraciones conocidas por los expertos en la técnica.
Las fuentes de los ingredientes son las siguientes: fluoruro de sodio (polvo grado puriss USP, Ph. Eur. comercializado por Sigma-Aldrich), dióxido de cloro (disolución estabilizada al 5%, comercializada por Bio-Cide International), fosfato trisódico (ICL Performance Products), y ácido cítrico (disolución anhídrida de USP, comercializada por Jungbunzlauer).
Procedimiento de Preparación del Enjuague Bucal
El fosfato trisódico y los ingredientes activos solubles en agua de la presente invención (por ej emplo fluoruro sódico y dióxido de cloro) se disuelven en agua desionizada. Se disuelve ácido cítrico en agua desionizada, en una preparación separada. Después, la preparación de ácido cítrico se añade y se mezcla en la preparación acuosa (que contiene el fluoruro de sodio y el dióxido de cloro) para lograr un pH de 6,7-7,0.
Método para la Aplicación y Uso del Dentífrico
En otra realización posible de la invención, la fuente de ion fluoruro y la fuente de dióxido de cloro para la composición para el cuidado bucal se pueden suministrar a la cavidad bucal como una disolución de enjuague bucal. El consumidor se enjuagará con 15 mI del enjuague bucal durante 30 segundos a 1 minuto, y expulsará el líquido una vez haya acabado. La frecuencia preferida de administración será dos veces al día (en la mañana y en la noche antes de acostarse). Este método está indicado para individuos mayores de 6 años.
Aoba T, Fejerskov O. Dental Fluorsis: Chemistry and Biology. Crit Rev Oral Biol Med 2002;13(2) :155-170.
Barkvoll P, Rolla G, Bellagamba S. Interaction between Chlorhexidine Digluconate and Sodium Monofluorophosphate in vitro. Scand J Dent Res 1988;96(1) :30-33.
Bouillaguet S. Biological Risks of Resin-Based Materials
to the Dentin-Pulpal Complexo Cri t Rev Oral Biol Med
2004;15(1) :47-60.
Braly A, et al. The Effect of Prism Orientation in the Indentation Testing of Human Molar Enamel. Arch Oral Bi01 2007;52(9) :856-860.
Chape CW, Reed OK, Ratcliff PA. Management of Periodontitis with Oral-Care Products. Compend Contin Educ Dent 1994;XV(6) :740-746.
Cury JA, Tenuta LMA. Enamel remineralization: Controlling the Caries Disease or Treating Early Caries Lesions. Braz Oral Res 2009;23 Spec Issue 1:23-30.
Cury JA, Tenuta LMA. How to Maintain a Cariostatic Fluoride Concentration in the Oral Environment. Adv Dent Res 2008;20:13-16.
Denes G, Lazanas G. Oxidation of SnF2 Stannous Fluoride in Aqueous Solutions. Hyperfine Interact 1994; 90: 435
439.
Edgar WM, Higham SM. Role of Saliva in Caries Models.
Adv Dent Res 1995;9(3);235-238.
Emilson CG, Krasse B, Westergren G. Effect of a Fluoride-Containing Chlorhexidine Gel on Bacteria in Human Plaque. Scand J Dent Res 1980;88:22-27.
European Commission: Enterprise Directorate-General, Pharmaceuticals and Cosmetics. Volume 1 Cosmetic Legis
lation -Cosmetic Products. 1999.
- Featherstone
- JDB. Caries Prevention and Reversal Based
- on
- the Caries Balance. Pediat ric Dentistry
- 2006:28(2);128-132.
Featherstone JDB. Delivery Challenges for Fluoride, Chlorhexidine, and Xylitol. BMC Oral Health 2006;6:S8.
Food and Drug Administration. Anticaries Drug Products for Over-The-Counter Human Use; Final Monograph. 1995. USC Title 21 Parts 310, 355, 369.
Freitas CS, et al. Evaluation of the Substantivity of Chlorhexidine in Association with Sodium Fluoride In Vitro. Pesqui Odontol Bras 2003;17(1) :78-81.
Garcia-Godoy F, Hicks J. Maintaining the Integrity of the Enamel Surface: The Role of Dental Biofilm, Saliva, and Preventive Agents in Enamel Demineralization and Remineralization. J Am Dent Assoc 2008;139:25S-34S.
Grootveld, M, et. al. Evidence for the Microbicidal Activity of a Chlorine Dioxide-Containing Oral Rinse Formulation In Vivo. J Clin Dent 2001;XII (3) : 67-69.
Gunsolley J. A Meta-Analysis of Six-Month Studies of Antiplaque and Antigingivitis Agents. J Am Dent Assoc 2006;137:1649-1657.
Harakeh S, Illescas A, Matin A. Inactivation of Bacteria by Purogene. J Appl Bacteriol 1988;64(5) :459-463.
Kolahi J, Soolari A. Rinsing with Chlorhexidine Gluconate Solution After Brushing and Flossing Teeth: A Systematic Review of Effectiveness. Quintessence Int 2006;37(8):605-612.
International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Guidance for Industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products. 2003.
Islam B, Khan SN, Khan Asad. Dental Caries: From Infection to Prevention. Med Sci Monit 2007;13(11) :RA196-203.
Keyes PH. Dental Caries in the Molar Teeth of Rats. 11.
- A Method
- for Diagnosing and Scoring Several Types of Le
- sions
- Simultaneously. J of Dent Res 1958;17(6 ):1088
- 1099.
Kidd EAM, Fejerskov O. What Constitutes Dental Caries? Histopathology of Carious Enamel and Dentin Related to the Action of Cariogenic Biofilms. J of Dent Res 2004;83C:C35-C38.
Krishnaraju RK, Hart TC, Schleyer TK. Comparative Genomics and Structure Prediction of Dental Matrix Proteins.
Adv Dent Res 2003;17:100-113.
Lendennman U, Grogan J, Oppenheim FG. Saliva and Dental Pellicle -A Review. Adv Dent Res 2000;14:22-28.
Leone CW, Oppenheim FG. Physical and Chemical Aspects of
Saliva as lndicators of Risk for Dental Caries in Humans.
J Dent Edue 2001;65(10) :1054-1059.
Luoma HH, et al. A Simultaneous Reduetion of Caries and Gingivitis in a Group of Schoolehildren Reeeiving Chlor-hexidine-Fluoride Applications. Results After 2 Years.
Caries Res 1978;12:290-298.
Lynch E, et al. Multicomponent Spectroscopie Investigations of Salivary of Antioxidant Consumption by an Oral Rinse Preparation Containing the Stable Free Radical Species Chlorine Dioxide
Free Radie Res
1997;26(3) :209-234.
Margolis HC, Beniash E, Fowler CE. Role of Macromolecular Assembly of Enamel Matrix Proteins in Enamel Formation. J of Dent Res 2006;85(9) :775-93.
Masschelein. Chlorine Dioxide -Chemistry and Environmental Impact of Oxychlorine Compounds. 1979. Ann Arbor Science Publishers, Inc., Ann Arbor, Michigan.
Mjor lA. Dentin Permeability: The Basis for Understanding Pulp Reactions and Adhesive Technology. Braz Dent J 2009;20(1) :3-16.
Nguyen DH, Martin JT. Cornmon Dental Infections in the Primary Care Setting. Am Fam Physieian 2008;77 (6) ;797
802.
Ogaard B, Seppa L, Rolla G. Professional Topical Fluoride Applications-Clinical Effieacy and Mechanism of Ac
tion. Adv Dent Res 1994;8(2) :190-201.
Parshley OH. Dynamics of the Pulpo-Dentin Complexo Crit Rev Oral Biol Med 1996;7(2) :104-133.
The Proprietary Association Subgroup on Fluoride Dentifrices. Standards for Fluoride Dentifrices. 1978. Robinson C, et al. The Chemistry of Enamel Caries. Crit Rev Oral Biol Med 2000;11(4) :481-495.
Stookey GK, et al. Animal Caries Models for Evaluating Fluoride Dentifrices. Adv Dent Res 1995;9(3) :198-207.
Villhauer A, Olson B, Drake D. Bactericidal Activity of Stabilized Chlorine Dioxide Against Polymicrobial Biofilms. 2009 International Association for Dental Research Poster #3417, General Session, Apr 1-4, 2009. Wang L, et al. Mimicking the Self-Organized Microstructure of Tooth Enamel. J Phys Chem C Nanomater Interfaces 2008;112(15) :5892-5899.
Warrick JM, et al. Caries-preventive Effects of Sodium and Amine Fluoride Dentifrices. Am J Dent 1999;12(1): 9
13.
Whelton H, O'Mullane D. The Use of Combination of Caries Preventive Procedures. J Dent Educ 2001; 65 (10) : 11101113.
Wirthlin MR, Marshall GW, Rowland RW. Formation ad Decontamination of Biofilms in Dental Unit Waterlines. J Periodontol 2001;74(11) :1595-1609.
Yu D, et al. Caries Inhibition Efficacy of an Anti
plaque/Antigingivitis Dentifrice. Am J Dent 2000;14:14C
17C.
Zero DT. Dentifrices, Mouthwashes, and Remineralization/Caries Arrestment Strategies. EMe Oral Health 2006;6(Suppl I) :S9.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1.-Una composición para el tratamiento o prevención de caries dental, comprendiendo la composición:
- (i)
- dióxido de cloro estabilizado para la reacción con los elementos ácidos/biopelícula para producir dióxido de cloro para el beneficio de sus propiedades bactericidas sobre la biopelícula;
- (ii)
- ion fluoruro para reducir la desmineralización y promover la remineralización de los dientes como resultado de la exposición de la superficie del diente que resulta del efecto bactericida del dióxido de cloro sobre cualquier biopelícula presente; y
(iii) un tampón para establecer el intervalo de pH eficaz de la composición, en el que la composición reduce la biopelícula de los dientes para mejorar la desmineralización reductora del ion fluoruro y promueve la remineralización del diente. - 2.-La composición como se expone en la reivindicación 1, en la que dicho ion fluoruro es fluoruro de sodio.
- 3.-La composición como se expone en la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho tampón se selecciona de un grupo que consiste en tampones de acetato, citrato y fosfato.
- 4.-La composición como se expone en la reivindicación 1, en la que dicha composición está en forma de una pasta, y la concentración de dióxido de cloro está en el intervalo de 0,005% a alrededor de 0,800% (p/p).
- 5.-La composición como se expone en la reivindicación 4, en la que la concentración del ion fluoruro está en el intervalo de 45 ppm a 5000 ppm. 6.-La composición como se expone en la reivindicación 4, en la que el tampón proporciona un pH en el intervalo de 6,0 a 7,5.5 7.-La composición como se expone en la reivindicación 1 o reivindicación 4, en la que dicha composición es una composición de fase única.
- 8. -La composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en la re10 ducción de la desmineralización de los dientes.
- 9.-Composición para uso según la reivindicación 8, en la que el dióxido de cloro está presente en un intervalo de concentración de 0,005% a 0,800% (p/p si la composición no es un líquido, y p/v si la composición no15 es un sólido) .
- 10. Composición para uso según la reivindicación 8 o reivindicación 9, en la que el ion fluoruro está presente en el intervalo de 45 ppm a 5000 ppm.
- 11. Composición para uso según una cualquiera de20 las reivindicaciones 8 a 10, en la que el tampón establece el intervalo de pH de la composición en el intervalo de 6,0 a 7,5.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14001008P | 2008-12-22 | 2008-12-22 | |
| US61/140010 | 2008-12-22 | ||
| PCT/US2009/069253 WO2010075419A1 (en) | 2008-12-22 | 2009-12-22 | Composition and method for reducing demineralization of teeth |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2385236A1 ES2385236A1 (es) | 2012-07-20 |
| ES2385236B2 true ES2385236B2 (es) | 2013-11-26 |
| ES2385236B8 ES2385236B8 (es) | 2014-01-31 |
Family
ID=42288124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES201150011A Expired - Fee Related ES2385236B8 (es) | 2008-12-22 | 2009-12-22 | Composición y método para reducir la desmineralización de los dientes. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20110318282A1 (es) |
| EP (1) | EP2370351B1 (es) |
| JP (2) | JP5587909B2 (es) |
| KR (1) | KR101308920B1 (es) |
| CN (1) | CN102264636A (es) |
| AU (2) | AU2009329993B2 (es) |
| CA (1) | CA2747747C (es) |
| ES (1) | ES2385236B8 (es) |
| GB (1) | GB2478478C (es) |
| MX (1) | MX337445B (es) |
| WO (1) | WO2010075419A1 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100009009A1 (en) | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Micropure, Inc. | Method and composition for prevention and treatment of oral fungal infections |
| KR20110030688A (ko) | 2008-07-15 | 2011-03-23 | 바스프 코포레이션 | 비세포독성 이산화염소 유체 |
| US20100015252A1 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Basf Catalysts Llc | Tooth Polishing Compositions and Methods of Tooth Polishing Without Mechanical Abrasion |
| WO2010009140A2 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Basf Catalysts Llc | Methods, systems and devices for administration of chlorine dioxide |
| US20100196512A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-05 | Basf Catalyst Llc | Treatment of Non-Oral Biological Tissue with Chlorine Dioxide |
| US20100233101A1 (en) | 2009-02-13 | 2010-09-16 | Micropure, Inc. | Composition and method for the oxidative consumption of salivary biomolecules |
| GB201202341D0 (en) * | 2012-02-10 | 2012-03-28 | Periproducts Ltd | Multicomponent oral care compostion |
| CN115177607A (zh) | 2013-09-24 | 2022-10-14 | 密歇根大学董事会 | 用于破坏生物膜稳定性、改变生物膜和分散生物膜的组合物和方法 |
| CA3020197C (en) | 2017-09-01 | 2024-06-04 | Micropure, Inc. | Aliphatic anionic compounds and oxidative compounds with improved stability and efficacy for use in pharmaceutical compositions |
| CN109843387A (zh) * | 2017-09-01 | 2019-06-04 | 微纯股份有限公司 | 用于药物组合物的具有改善的稳定性和功效的脂肪族阴离子化合物和氧化性化合物 |
| US10588833B2 (en) | 2018-01-17 | 2020-03-17 | The Procter & Gamble Company | Methods and compositions to increase the hardness and resistance of enamel |
| CN111918668A (zh) * | 2018-02-16 | 2020-11-10 | 王天欣 | 治疗肿瘤细胞和癌症的方法和药剂 |
| CN116884616B (zh) * | 2023-08-07 | 2024-02-02 | 南京医科大学附属口腔医院 | 正畸矫治患者脱矿风险预测方法 |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2451897A (en) | 1946-11-23 | 1948-10-19 | Olin Mathieson | Method of treating shrimp |
| US4084747A (en) | 1976-03-26 | 1978-04-18 | Howard Alliger | Germ killing composition and method |
| US4330531A (en) | 1976-03-26 | 1982-05-18 | Howard Alliger | Germ-killing materials |
| US4788053A (en) | 1984-07-30 | 1988-11-29 | Ratcliff Perry A | Method and composition for prevention and treatment of oral disease |
| US4975285A (en) | 1984-07-30 | 1990-12-04 | Ratcliff Perry A | Method for cleaning dental prosthetic devices |
| US4886657A (en) | 1984-07-30 | 1989-12-12 | Ratcliff Perry A | Method for preventing periodontitis |
| US4696811A (en) | 1984-07-30 | 1987-09-29 | Ratcliff Perry A | Method and composition for prevention and treatment of oral disease |
| US4793989A (en) | 1984-07-30 | 1988-12-27 | Ratcliff Perry A | Method and composition for prevention and treatment of oral disease |
| US4855135A (en) | 1984-07-30 | 1989-08-08 | Ratcliff Perry A | Method for debriding |
| US4837009A (en) | 1986-03-31 | 1989-06-06 | Ratcliff Perry A | Method and composition for prevention of plaque formation and plaque dependent diseases |
| US4689215A (en) | 1984-07-30 | 1987-08-25 | Ratcliff Perry A | Method and composition for prevention and treatment of oral disease |
| US4889714A (en) | 1984-07-30 | 1989-12-26 | Ratcliff Perry A | Method for retarding dental plaque by killing streptococcus sanguis |
| US4818519A (en) | 1986-12-29 | 1989-04-04 | Ratcliff Perry A | Method and composition for prevention of plaque formation and plaque dependent diseases |
| US4792442A (en) | 1986-03-31 | 1988-12-20 | Ratcliff Perry A | Method and composition for prevention and treatment of oral disease |
| US4925656A (en) | 1986-03-31 | 1990-05-15 | Ratcliff Perry A | Method for retarding formation of dental plaque |
| US4851213A (en) | 1986-03-31 | 1989-07-25 | Ratcliff Perry A | Method and composition for prevention and treatment of oral disease due to S. Sanguis |
| US4786492A (en) | 1986-03-31 | 1988-11-22 | Ratcliff Perry A | Method and composition for prevention and treatment of oral disease |
| US4808389A (en) | 1986-12-29 | 1989-02-28 | Ratcliff Perry A | Method and composition for prevention and treatment of oral disease |
| US5348734A (en) * | 1990-11-20 | 1994-09-20 | Micropure Inc. | Oral health preparation and method |
| US5200171A (en) * | 1990-11-20 | 1993-04-06 | Micropure, Inc. | Oral health preparation and method |
| US5531982A (en) * | 1987-01-30 | 1996-07-02 | Colgate Palmolive Company | Antimicrobial oral composition |
| US4963346A (en) * | 1988-05-31 | 1990-10-16 | Amer & Company, Inc. | Method and composition for treatment or prevention of dental plaque calculus and gingivitis |
| US5364462A (en) * | 1991-08-14 | 1994-11-15 | Graphic Utilities, Incorporated | Waterfast inks |
| US5489435A (en) | 1993-07-06 | 1996-02-06 | Ratcliff; Perry A. | Composition for treatment of abnormal conditions of the epithelium of bodily orifices |
| AU2204995A (en) | 1994-04-07 | 1995-10-30 | Jon L. Richter | Oral rinse and method of treating halitosis |
| US5753217A (en) * | 1996-08-14 | 1998-05-19 | William C. Christopfel | Method of reducing oral malodor |
| AU745126B2 (en) * | 1997-04-16 | 2002-03-14 | Applied Biosystems, Llc | Nucleic acid archiving |
| US6106293A (en) * | 1998-12-04 | 2000-08-22 | Wiesel; Peter E. | Methods for whitening teeth |
| CN1271573A (zh) * | 1999-04-28 | 2000-11-01 | 孙廷柱 | 多功能漱口水 |
| US6280775B1 (en) * | 1999-06-09 | 2001-08-28 | Joseph Alan Sasson | Antimicrobial oral composition and method of use |
| US7387774B2 (en) | 1999-11-12 | 2008-06-17 | The Procter & Gamble Co. | Method of enhancing fluoridation and mineralization of teeth |
| US6582682B2 (en) * | 2000-10-30 | 2003-06-24 | Noville, Inc. | Oral care compositions comprising stabilized chlorine dioxide |
| US6375933B1 (en) | 2001-01-03 | 2002-04-23 | Colgate Palmolive Company | Dual component dentifrice for reducing mouth odors |
| US7216034B2 (en) | 2003-02-27 | 2007-05-08 | Nokia Corporation | System and method for an intelligent multi-modal user interface for route drawing |
| US20050084551A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-21 | Jensen Claude J. | Morinda citrifolia-based oral care compositions and methods |
| US20050234545A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Yea-Yang Su | Amorphous oxide surface film for metallic implantable devices and method for production thereof |
| EP1978979B1 (en) * | 2006-01-04 | 2014-08-13 | Wikström, Maude | Probiotic oral health promoting product |
| GB201202341D0 (en) * | 2012-02-10 | 2012-03-28 | Periproducts Ltd | Multicomponent oral care compostion |
-
2009
- 2009-12-22 CA CA2747747A patent/CA2747747C/en active Active
- 2009-12-22 KR KR1020117017281A patent/KR101308920B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-22 WO PCT/US2009/069253 patent/WO2010075419A1/en active Application Filing
- 2009-12-22 CN CN200980152183.6A patent/CN102264636A/zh active Pending
- 2009-12-22 GB GB1110765.3A patent/GB2478478C/en active Active
- 2009-12-22 JP JP2011543650A patent/JP5587909B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-22 EP EP09835778.3A patent/EP2370351B1/en not_active Not-in-force
- 2009-12-22 MX MX2011006781A patent/MX337445B/es active IP Right Grant
- 2009-12-22 US US13/131,506 patent/US20110318282A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-22 ES ES201150011A patent/ES2385236B8/es not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-22 AU AU2009329993A patent/AU2009329993B2/en active Active
-
2013
- 2013-12-31 US US14/145,426 patent/US20140112875A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-07-24 JP JP2014150747A patent/JP5990223B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-01-07 AU AU2016200101A patent/AU2016200101C1/en active Active
-
2022
- 2022-05-25 US US17/824,816 patent/US20220323318A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2012513476A (ja) | 2012-06-14 |
| MX337445B (es) | 2016-03-07 |
| KR101308920B1 (ko) | 2013-09-23 |
| AU2009329993A1 (en) | 2011-07-07 |
| JP2014218507A (ja) | 2014-11-20 |
| GB2478478A (en) | 2011-09-07 |
| EP2370351A1 (en) | 2011-10-05 |
| EP2370351A4 (en) | 2013-12-25 |
| AU2016200101B2 (en) | 2016-11-24 |
| EP2370351B1 (en) | 2016-03-09 |
| US20140112875A1 (en) | 2014-04-24 |
| JP5990223B2 (ja) | 2016-09-07 |
| GB2478478C (en) | 2020-03-04 |
| CA2747747A1 (en) | 2010-07-01 |
| CA2747747C (en) | 2016-02-16 |
| AU2016200101C1 (en) | 2017-05-25 |
| ES2385236A1 (es) | 2012-07-20 |
| GB201110765D0 (en) | 2011-08-10 |
| MX2011006781A (es) | 2011-12-14 |
| AU2009329993B2 (en) | 2015-10-08 |
| US20110318282A1 (en) | 2011-12-29 |
| KR20110118777A (ko) | 2011-11-01 |
| CN102264636A (zh) | 2011-11-30 |
| ES2385236B8 (es) | 2014-01-31 |
| GB2478478B (en) | 2013-05-15 |
| US20220323318A1 (en) | 2022-10-13 |
| JP5587909B2 (ja) | 2014-09-10 |
| WO2010075419A1 (en) | 2010-07-01 |
| AU2016200101A1 (en) | 2016-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2385236B2 (es) | Composición y método para reducir la desmineralización de los dientes. | |
| JP5684454B2 (ja) | 口腔ケア用の治療及び予防組成物 | |
| US6696047B2 (en) | Stable oral care compositions comprising chlorite | |
| KR102120160B1 (ko) | 구강용 조성물 | |
| ES2698824T3 (es) | Composición dentífrica con fluoruro | |
| TWI515016B (zh) | 口腔保健組成物 | |
| ES2959412T3 (es) | Composiciones estañosas estabilizadas | |
| BR112017012804B1 (pt) | composição para higiene bucal e uso de um aminoácido básico ou sal do mesmo, uma fonte de zinco e um preservativo na preparação da referida composição | |
| TW201507731A (zh) | 用於牙齒礦化之組成物及方法 | |
| US20100316726A1 (en) | Tooth sealant | |
| ES2291512T3 (es) | Composicion para la higiene bucodental que comprende un vector de iones fluoruro y un agente antioxidante. | |
| CN106413814A (zh) | 口腔护理组合物和方法 | |
| BR102013006807B1 (pt) | Dentifrício ultrafuncional e uso de associação de agente fluoretado e inibidor de protease | |
| ITMI20000710A1 (it) | Nuove formulazioni per la rimozione della placca dentale e del tartaro | |
| BR102020026599A2 (pt) | Composições orais para implantes pós-dentais | |
| BRPI0907107B1 (pt) | Composição, e, uso de uma composição para cuidado oral |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2385236 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B2 Effective date: 20131126 |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20240327 |