KR20110030688A

KR20110030688A - 비세포독성 이산화염소 유체

Info

Publication number: KR20110030688A
Application number: KR1020117003402A
Authority: KR
Inventors: 배리 케븐 스페로넬로; 프랭크 에스. 카스텔라나; 린다 흐라트코
Original assignee: 바스프 코포레이션
Priority date: 2008-07-15
Filing date: 2009-07-14
Publication date: 2011-03-23
Also published as: AR072565A1; US20110236323A1; TW201019967A; JP2011528357A; BRPI0916421A2; JP2011528317A; US20100012894A1; TW201019966A; WO2010009063A3; EP2313060A2; EP2313160A2; KR20110031496A; TW201016240A; CL2009001583A1; US8377423B2; WO2010009198A3; US8636987B2; WO2010009192A2; CN102149362A; JP2015120730A

Abstract

실질적으로 비세포독성인 이산화염소 용액과 관련된 조성물이 개시되어 있다. 상기 용액은 증점된 유체 조성물일 수 있다. 또한, 이산화염소 용액을 포함하는 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물 또는 용액의 제조 및 사용 방법이 개시되어 있다. 감소된 자극의 산화 조성물이 또한 개시되어 있다.

Description

비세포독성 이산화염소 유체 {NON-CYTOTOXIC CHLORINE DIOXIDE FLUIDS}

이산화염소 (ClO₂)는 +IV 산화 상태의 염소의 중성 화합물이다. 이는 산화에 의해 소독하나; 염소화하지 않는다. 이는 상대적으로 작고, 휘발성이고, 고도로 활동적인 분자이고, 심지어 묽은 수용액에서도 자유 라디칼이다. 이산화염소는 아염소산염 (ClO₂ ^-)으로 환원되는 그의 독특한 1-전자 이동 기전으로 인해 고도로 선택적인 산화제로서 기능한다. 아염소산염 이온/아염소산 평형에 대한 pKa는 극히 낮다 (pH 1.8). 이는 거의 중성인 것으로 밝혀진 차아염소산/차아염소산염 염기 이온 쌍 평형과 현저하게 상이하며, 아염소산염 이온이 음료수 내에 우세한 종으로 존재할 것임을 나타낸다.

이산화염소의 가장 중요한 물리적 특성 중 하나는 물에서, 특히 냉수에서의 높은 용해도이다. 물 내의 염소 기체의 가수분해와 대조적으로, 물 내의 이산화염소는 임의의 감지가능한 정도로 가수분해하지 않으나 용액 내에 용해된 기체로서 남는다.

이산화염소의 전통적인 제조 방법은 아염소산나트륨을 기체상 염소 (Cl₂(g)), 차아염소산 (HOCl) 또는 염산 (HCl)과 반응시키는 것을 포함한다. 반응은 다음과 같다:

[1a]

[1b]

[1c]

반응 [1a] 및 [1b]는 산성 매질에서 훨씬 더 빠른 속도로 진행되며, 그래서 실질적으로 모든 전통적인 이산화염소 생성 화학은 3.5 미만의 pH를 갖는 산성 생성물 용액을 초래한다. 또한, 이산화염소 형성의 동력학이 아염소산염 음이온 농도에서 고차이기 때문에, 이산화염소 생성은 일반적으로 고농도 (>1000 ppm)에서 수행되며, 이는 적용을 위한 사용 농도로 희석되어야 한다.

이산화염소는 또한 염소산염 음이온으로부터 산성화에 의해 또는 산성화와 환원의 조합에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응의 예로는 다음을 들 수 있다:

[2a]

[2b]

[2c]

주변 조건에서, 모든 반응은 강산성 조건 (가장 흔히 7 내지 9 N의 범위)을 필요로 한다. 더 높은 온도로의 시약의 가열 및 생성물 용액으로부터의 이산화염소의 연속적 제거는 필요한 산도를 1 N 미만으로 감소시킬 수 있다.

이산화염소의 계내 제조 방법은 "안정화된 이산화염소"라고 지칭되는 용액을 사용한다. 안정화된 이산화염소 용액은 이산화염소를 전혀 또는 거의 함유하지 않으나, 오히려 중성 또는 약간 알칼리성 pH에서 실질적으로 아염소산나트륨으로 구성된다. 아염소산나트륨 용액에 산을 첨가하여 아염소산나트륨을 활성화시키고, 용액 중에서 계내에서 이산화염소가 생성된다. 생성된 용액은 산성이다. 전형적으로, 아염소산나트륨의 이산화염소로의 전환 정도는 낮고, 상당한 양의 아염소산나트륨이 용액 중에 남는다.

제WO 2007/079287호에는 알칼리 금속 염에 의한 이산화염소 용액의 오염이 수성 이산화염소 용액의 분해를 가속화시킨다는 것이 교시되어 있다. 제WO 2007/079287호에는 용액이 약 2500 ppm 이하의 알칼리 금속 염 불순물을 함유하는 것인, 저장-안정한 수성 이산화염소 용액의 제조 방법이 추가로 개시되어 있다. 개시된 알칼리 금속 염 불순물은 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 황산나트륨이다.

이산화염소는 소독제 뿐만 아니라 강산화제인 것으로 공지되어 있다. 이산화염소의 살균성, 살조류성, 살진균성, 표백 및 탈취 특성이 또한 익히 공지되어 있다. 이산화염소에 대한 치료학적 및 미용학적 적용이 공지되어 있다.

예를 들어, 미국 특허 제6,287,551호에는 헤르페스 바이러스 감염의 치료를 위한 이산화염소 용액의 용도에 대해 논의되어 있다. 미국 특허 제5,281,412호에는 치아 변색 없이 항플라크 및 항치은염 이점을 제공하는 아염소산염 및 이산화염소 조성물이 기재되어 있다.

제US 6,479,037호에는 치아 미백용 이산화염소 조성물의 제조가 개시되어 있으며, 여기서 조성물은 이산화염소 전구체 (CDP) 부분을 산성화제 (ACD) 부분과 조합함으로써 제조된다. CDP 부분은 pH 7 초과의 금속 아염소산염의 용액이다. ACD는 산성이며, 바람직하게는 3.0 내지 4.5의 pH를 갖는다. CDP를 치아 표면에 적용한다. 그 후, ACD를 CDP 위에 적용하여, 금속 아염소산염을 활성화시키고 이산화염소를 생성시킨다. 접촉 계면에서의 pH는 바람직하게는 6 미만이고, 가장 바람직하게는 약 3.0 내지 4.5 범위이다. 그러므로, 치아 표면 상의 생성된 이산화염소 조성물은 산성이다. 또한, 이 방법은 고도로 산성인 시약 (ACD)과의 가능한 접촉으로 구강 점막을 노출시킨다.

그러나, 상기 특허들 모두에는 연조직 및 경조직, 예컨대 치아 에나멜 및 상아질을 포함하는 생물학적 조직에 손상을 주는 조성물 및 방법의 사용이 기재되어 있다. 더욱이, 여러 가지 많은 목적에 효과적임에도 불구하고, 이들 용액들 중 많은 용액의 미증점되고 유동하는 액상의 점조도는 용액의 잠재적인 사용을 제한하며, 종종 용액을 효과적인 방법으로 확실히 적용하기 위해서는 사용자의 협력을 요구한다.

생물학적 조직을 손상시키지 않는, 이산화염소의 사용을 위한 조성물 및 방법이 필요하다. 또한, 임의의 기간 동안 표면 또는 기재 상에 유지시키는데 필요한 점조도, 및 사용자가 상당한 협력을 할 필요 없이 효과적이기 위해 필요한 이산화염소 농도를 갖는 증점된 이산화염소 혼합물이 필요하다. 본 개시는 이들 필요를 충족시키고 해결한다.

<요약>

하기 요약은 광범위한 개요가 아니다. 이는 다양한 실시양태의 핵심적 또는 중대한 구성요소를 확인하려는 것도 아니고, 그의 범위를 상세히 기술하려는 것도 아니다.

한 측면에서, 증점된 유체 조성물이 제공된다. 증점된 유체 조성물은 이산화염소; 증점제 구성성분 및 수성 유체를 포함하고, 실질적으로 비세포독성이다. 한 실시양태에서, 증점된 유체 조성물은 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 약 0.2 밀리그램 미만을 포함한다. 한 실시양태에서, 증점된 유체 조성물은 이산화염소 약 5 내지 약 2000 ppm을 포함한다. 한 실시양태에서, 증점된 유체 조성물은 약 4.5 내지 약 11의 pH를 갖는다. 증점된 유체의 일부 실시양태에서, 증점제 구성성분은 천연 히드로콜로이드, 반합성 히드로콜로이드, 합성 히드로콜로이드 및 점토로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 증점제 구성성분은 반합성 히드로콜로이드이다. 예시적인 반합성 히드로콜로이드는 카르복시메틸셀룰로스, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스이다.

증점된 유체 조성물은 항박테리아제 및 악취 제어제로부터 선택된 하나 이상의 구성성분을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 항박테리아제는 은 및 4차 암모늄 화합물 중 하나이다.

한 측면에서, 유체 조성물이 제공된다. 유체 조성물은 이산화염소 및 수성 유체를 포함하고, 실질적으로 비세포독성이다. 한 실시양태에서, 유체 조성물은 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 약 0.2 밀리그램 미만을 포함한다. 한 실시양태에서, 유체 조성물은 이산화염소 약 5 내지 약 2000 ppm을 포함한다. 한 실시양태에서, 유체 조성물은 약 4.5 내지 약 11의 pH를 갖는다.

다른 측면에서, 실질적으로 순수한 이산화염소를 포함하는 증점된 유체를 제조하기 위한 조성물이 제공된다. 조성물은 미립자 이산화염소-형성 반응물 및 증점제 구성성분의 혼합물을 포함하며, 여기서 이산화염소-형성 반응물은 금속 아염소산염, 산 공급원 및 임의적인 할로겐 공급원을 포함하고, 혼합물은 안정화 구성성분으로 처리된다. 한 실시양태에서, 조성물은 수성 유체를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 혼합물은 안정화 구성성분을 파괴하거나 가열하거나 전자기 에너지에 노출시킴으로써 수성 유체와의 반응을 위해 활성화될 수 있다.

이산화염소를 포함하는 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다. 방법은 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물을 형성시키기 위해 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 증점제 구성성분과 조합하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 제조하는 단계를 추가로 포함한다. 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 제조하는 단계는 고형체를 물에 용해시키는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 고형체는 금속 아염소산염, 산 공급원 및 임의적인 유리 할로겐 공급원을 포함한다. 임의로, 금속 아염소산염은 아염소산나트륨이고/거나, 산 공급원은 중황산나트륨을 포함하고/거나, 유리 할로겐의 공급원은 디클로로이소시아누르산, 디클로로이소시아누르산의 염, 디클로로이소시아누르산의 수화된 염 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 물질을 포함한다. 임의로, 고형체는 염화마그네슘 및 염화나트륨 중 하나 또는 둘 모두를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물은 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 약 0.2 밀리그램 미만을 포함한다. 한 실시양태에서, 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물은 이산화염소 약 5 내지 약 2000 ppm을 포함한다. 한 실시양태에서, 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물은 약 4.5 내지 약 11의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 증점제 구성성분은 천연 히드로콜로이드, 반합성 히드로콜로이드, 합성 히드로콜로이드 및 점토로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 증점제 구성성분은 반합성 히드로콜로이드이다. 예시적인 반합성 히드로콜로이드는 카르복시메틸셀룰로스, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스이다.

<상세한 설명>

하기 설명은 실시양태의 특정 예시적인 측면 및 구현을 상세히 기재한다. 그러나, 이들은 다양한 조성물 및 장치의 원리를 사용할 수 있는 다양한 방법 중 몇몇만을 나타낸다. 조성물, 장치, 시스템 및 방법의 다른 목적, 장점 및 신규 특징은 하기 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다.

이산화염소의 증점된 혼합물은 이산화염소의 수용액과 같이 당분야에 공지되어 있다. 이러한 이산화염소 조성물이 세포독성일 수 있다는 것이 발견되었다. 이전에, 이러한 용액 및 증점된 조성물의 세포독성의 기본은 공지되지 않았다. 이산화염소 용액 또는 증점된 조성물에 존재하는 옥시-염소 음이온은 생물학적 조직 및 물질에 대해 세포독성인 것으로 여기서 나타났다. 따라서, 이산화염소를 포함하는 실질적으로 비세포독성인 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 증점된 조성물이다. 실질적으로 비세포독성인 조성물은 치료학적 및 미용학적 적용에서 유용하다.

이러한 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다.

일부 실시양태에서, 이산화염소의 증점된 혼합물은, 점토, 중합체, 검 등과 같은 증점제를 실질적으로 순수한 이산화염소의 수용액에 첨가하여, 증점된 유사소성(pseudoplastic) 수성 유체 혼합물을 생성시킴으로써 제조한다. 다른 실시양태에서, 미립자 이산화염소-형성 반응물을 수성 매질 중에서 증점제 구성성분과 혼합한다.

이산화염소를 포함하는 실질적으로 비세포독성인 용액의 장점은 생물학적 조직 및 물질과 접촉시 세포독성 반응의 위험이 감소되거나 제거되어 사용하기에 용이하다는 것이다. 예를 들어, 국소 소독제로서의 비세포독성 이산화염소 용액의 사용은 보호 의복, 예컨대 글로브, 쉴드(shield) 및 가운에 대한 필요성, 또는 잔류 용액의 광범위한 제거에 대한 필요성, 또는 사용후 기타 세정작업에 대한 필요성을 감소시키거나 제거한다.

이산화염소를 포함하는 증점된 혼합물의 장점은 수평이 아닌 표면 또는 실질적으로 수직인 표면에 대한 부착성이 더 좋다는 것이다. 또한, 증점된 조성물은 미증점된 이산화염소 용액에 비해 감소된 이산화염소 휘발성을 갖는다. 증점된 혼합물의 내부로부터 표면으로의 이산화염소의 대량 이동이 억제되기 때문에 이산화염소의 휘발성이 감소된다.

<정의>

별도의 정의가 없는 경우, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 일반적으로 당업자가 흔히 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에서 사용된 명명법, 및 세포변성 분석, 미생물 분석, 유기 및 무기 화학, 및 치과 임상 연구에서의 실험 절차는 당분야에서 익히 공지되고 흔히 사용되는 것이다.

본원에서 사용된 다음 용어들은 각각 이 부분에서 그와 관련된 의미를 갖는다.

관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법상 목적어의 하나 또는 하나 초과 (즉, 하나 이상)를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예로서, "구성요소"는 하나의 구성요소 또는 하나 초과의 구성요소를 의미한다.

용어 "약"은 당업자가 이해할 것이고, 상기 용어가 사용되는 문맥에서 어느 정도 다양할 것이다. 일반적으로, "약"은 기준값의 ± 10％인 값의 범위를 포함한다. 예를 들어, "약 25％"는 22.5％ 내지 27.5％의 값을 포함한다.

본원에 기재된 임의의 범위 사이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 정수들이 본원에 포함되는 것으로 이해된다.

본원에서 사용된 "살생물성"는 박테리아, 조류 및 진균과 같은 병원체를 비활성화시키거나 사멸시키는 특성을 지칭한다.

본원에서 사용된 작용제의 "유효량"은 원하는 살생물성 효과, 원하는 미용학적 효과 및/또는 원하는 치료학적 생물학적 효과를 초래하는 작용제의 임의의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 한 예에서, 치아 미백을 위해 사용되는 작용제의 유효량은 하나 이상의 처리로 치아 미백을 초래하는 양이다.

용어 "성능 효능"은 사용중 성능을 되풀이하거나 모의하도록 의도된 특정 시험에서 산화제를 포함하는 조성물의 성능을 지칭한다. 예를 들어, 박테리아 사멸의 시험관내 연구를 이용하여, 단단한 표면 소독제로서 사용하도록 의도된 조성물의 성능을 모의할 수 있다. 유사하게, 발치된 인간 치아의 표백 정도의 시험관내 연구를 이용하여, 치아 미백을 위해 의도된 조성물의 치아 미백 성능을 모의할 수 있다.

본원에서 사용된 "생물학적 조직"은 점막 조직, 표피 조직, 피부 조직 및 피하 조직 (또한 하피(hypodermis) 조직이라고 함) 중 하나 이상을 포함하는 동물 조직을 지칭한다. 점막 조직은 협측 점막, 다른 구강 점막 (예를 들어, 연구개 점막, 구강저 점막 및 혀밑 점막), 질 점막 및 항문 점막을 포함한다. 이들 점막 조직은 본원에서 집합적으로 "연조직"이라고 지칭된다. 생물학적 조직은 무손상일 수 있거나, 또는 하나 이상의 절개부, 열상 또는 다른 조직-침투 개구부를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 조직은 포유동물 조직이다.

본원에서 사용된 "생물학적 물질"은 포유동물과 같은 동물에서 발견되는 치아 에나멜, 상아질, 손톱, 발톱, 각질화된 경조직 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 "세포독성"은 포유동물 세포 구조 또는 기능에 치명적 손상을 야기하는 특성을 지칭한다. 활성 제약 성분 (API)이 유효량으로 존재하는 경우 조성물이 USP <87> "시험관내 생물학적 반응성"의 한천 확산 시험 (2007년에 현재 승인된 프로토콜)의 미국 약전 (USP) 생물학적 반응성 한계를 충족시키는 경우, 조성물은 "실질적으로 비세포독성인" 또는 "실질적으로 세포독성이 아닌" 것으로 간주된다.

본원에서 사용된 "자극성"은 즉시, 연장된 또는 반복된 접촉에 의해 국부 염증 반응, 예컨대 발적, 종창, 소양증, 화상 또는 수포형성을 야기하는 특성을 지칭한다. 예를 들어, 포유동물에서 치은 조직의 염증은 치은 조직에 대한 자극의 표시이다. 피부 또는 점막 자극을 평가하기 위한 임의의 표준 방법을 이용하여 조성물이 약간 자극성이거나 또는 전혀 자극성이 아닌 것으로 판단된 경우, 조성물은 "실질적으로 비자극성인" 또는 "실질적으로 자극성이 아닌" 것으로 간주된다. 피부 자극의 평가에 유용한 방법의 비제한적인 예로는 조직-공학 피부 조직, 예컨대 에피덤(EpiDerm)™ (맷텍 코포레이션(MatTek Corp.), 미국 매사추세츠주 애쉬랜드) (인간 피부 조직 모델 (예를 들어, 문헌 [Chatterjee et al., 2006, Toxicol Letters 167:85-94] 참조)) 또는 생체외 진피 샘플을 사용하는 시험관내 시험의 사용을 들 수 있다. 점막 자극에 유용한 방법의 비제한적인 예로는 HET-CAM (달걀 시험-장뇨막); 민달팽이 점막 자극 시험; 및 조직-공학 구강 점막 또는 질-외자궁경관 조직을 사용하는 시험관내 시험을 들 수 있다. 다른 유용한 자극 측정 방법으로는 생체내 방법, 예컨대 래트 또는 토끼 피부의 피부 자극을 들 수 있다. 예를 들어, 드레이즈(Draize) 피부 시험 (문헌 [OECD, 2002, Test Guidelines 404, Acute Dermal Irritation/Corrosion]) 및 EPA 건강 효과 시험 지침서; OPPTS 870.2500 급성 피부 자극을 참조한다. 당업자는 당분야에서 인정된 피부 또는 점막 자극의 평가 방법에 친숙하다.

본원에서 사용된 "옥시-염소 음이온"은 아염소산염 (ClO₂ ^-) 및/또는 염소산염 (ClO₃ ^-) 음이온을 지칭한다.

본원에서 사용된 "실질적으로 순수한 이산화염소 용액"은 옥시-염소 음이온의 비세포독성 농도를 갖는 이산화염소의 용액을 지칭한다. 본원에서 사용된 "실질적으로 순수한 이산화염소 용액"은 또한 이산화염소의 유효량으로 희석시 옥시-염소 음이온의 농도와 관련하여 세포독성이 아닌 농도의 옥시-염소 음이온을 함유하는 이산화염소의 농축 용액을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "안정한"은 이산화염소를 형성시키기 위해 사용되는 구성성분, 즉, 이산화염소 형성 성분이 이산화염소를 형성시키기 위해 서로 즉시 반응성이 아닌 것을 의미하는 것으로 의도된다. ClO₂가 생성되는 시간까지 조합물이 안정하기만 하면, 구성성분은 임의의 방식으로, 예컨대 순차적으로 및/또는 동시에 조합될 수 있는 것으로 이해될 것이다.

본원에서 사용된 용어 "비반응성"은 사용되는 구성성분 또는 성분이 이산화염소를 형성시키거나 또는 필요한 시간에 제형 내에서 기능을 수행하는 임의의 구성성분 또는 성분의 능력을 경감시키기 위해 존재하는 다른 구성성분 또는 성분과 허용불가능한 정도로 즉시 반응성이 아닌 것을 의미하는 것으로 의도된다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 비반응성에 대한 허용가능한 시간대(timeframe)는 어떻게 제형을 제제화하고 저장할 것인가, 얼마나 오래 저장할 것인가, 및 어떻게 제형을 사용할 것인가를 비롯한 수많은 인자에 좌우될 것이다. 따라서, "즉시 반응성이 아닌"에 대한 시간대는 1분 이상 내지 1시간 이상 내지 1주 이상의 범위일 것이다. 한 실시양태에서, 시간대는 수분, 예를 들어, 1분 내지 약 60분의 범위이다. 다른 실시양태에서, 시간대는 수시간, 예를 들어, 약 1시간 내지 약 24시간의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 시간대는 수일, 예를 들어, 약 1일 내지 약 1주의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 시간대는 수주, 예를 들어, 약 1주 내지 약 4주 내지 6주의 범위이다.

어구 "증점된 유체 조성물"은 적용된 전단 응력 하에 유동할 수 있는 조성물, 및 유동시 동일한 농도의 상응하는 수성 이산화염소 용액의 점도보다 더 큰 겉보기 점도를 갖는 조성물을 포함한다. 이는 뉴턴 유동을 나타내는 유체 (여기서, 전단 속도 대 전단 응력의 비율은 일정하고 전단 응력에 대해 독립적임), 요변성 유체 (유동 전에 극복되어야 하는 최소 항복 응력을 필요로 하고, 또한 지속된 전단으로 전단 희박을 나타냄), 유사소성 및 가소성 유체 (유동 전에 극복되어야 하는 최소 항복 응력을 필요로 함), 팽윤성 유체 조성물 (전단 속도 증가와 함께 겉보기 점도가 증가함) 및 적용된 항복 응력 하에 유동할 수 있는 다른 물질을 비롯한 증점된 유체 조성물의 전체 범위를 포함한다.

본원에서 사용된 어구 "증점제 구성성분"은 이것이 첨가되는 용액 또는 혼합물을 증점시키는 특성을 갖는 구성성분을 지칭한다. "증점제 구성성분"은 상기 기재된 바와 같은 "증점된 유체 조성물"을 제조하는데 사용된다.

어구 "겉보기 점도"는 유동을 초래하는 전단 조건의 임의의 세트에서의 전단 응력 대 전단 속도의 비율로서 정의된다. 겉보기 점도는 뉴턴 유체에 대한 전단 응력에 대해 독립적이고, 비-뉴턴 유체 조성물에 대한 전단 속도와 함께 달라진다.

유기 중합체와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "소수성" 또는 "수불용성"은 25℃에서 물 100 그램 당 약 1 그램 미만의 수용해도를 갖는 유기 중합체를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "산 공급원"은 그 자체가 산성이거나 액체 물 또는 고체 옥시-염소 음이온과 접촉시 산성 환경을 생성하는 물질, 통상적으로 미립자 고체 물질을 지칭한다.

용어 "미립자"는 모든 고체 물질을 의미하는 것으로 정의된다. 비제한적인 예로서, 미립자는 서로 산재되어 몇몇 방법으로 서로 접촉할 수 있다. 이들 고체 물질은 큰 입자, 작은 입자 또는 큰 입자와 작은 입자 둘 모두의 조합을 포함하는 입자를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "유리 할로겐의 공급원" 또는 "유리 할로겐 공급원"은 물과 반응시 할로겐을 방출시키는 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "유리 할로겐"은 유리 할로겐 공급원에 의해 방출되는 할로겐을 의미한다.

본원에서 사용된 "이산화염소의 미립자 전구체"는 미립자인 이산화염소-형성 반응물들의 혼합물을 지칭한다. 아셉트롤(ASEPTROL) (바스프(BASF), 미국 뉴저지주 플로럼 파크)의 과립은 이산화염소의 미립자 전구체의 예이다.

본원에서 사용된 용어 "고형체"는 고체 형상, 전형적으로 다공성 고체 형상, 또는 과립상 미립자 성분의 혼합물을 포함하고 상기 미립자 성분의 크기가 고형체의 크기보다 실질적으로 더 작은 정제를 의미한다.

본원에서 사용된 어구 "산화제"는 전자를 끌어당겨서 이에 의해 다른 원자 또는 분자를 산화시키고 이에 의해 환원을 겪는 임의의 물질을 지칭한다. 예시적인 산화제로는 이산화염소 및 과산화물, 예컨대 과산화수소를 들 수 있다.

<설명>

이산화염소를 포함하는 산화제를 포함하고 실질적으로 비세포독성인 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 단일 산화제를 포함하며, 여기서 산화제는 이산화염소이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 또한 실질적으로 비자극성이다. 본 발명의 조성물은, 세포독성 수준의 옥시-염소 음이온을 함유할 수 있고 또한 미증점되고 유동할 수 있는 선행 기술의 이산화염소 형태에서 벗어난다.

한 측면에서, 이산화염소의 선행 기술 조성물은 이산화염소 용액의 점조도 및 농도로 인해 적용이 제한된다. 이산화염소의 선행 기술 형태의 점조도는 종종 특정 유형의 이산화염소 형태가 의도된 표면 상에서 유지되는 것을 확실하게 하기 위해 사용자가 협력할 것을 필요로 한다. 다른 한편, 증점된 이산화염소 조성물은 미증점된 이산화염소 용액보다 많은 기재 및 표면에 대한 더 양호한 부착성을 제공한다. 실질적으로 수평이 아닌 표면, 예를 들어 수직 표면은 단독으로 사용되거나 또는 이산화염소 지지 장치와 함께 사용되거나 간에 증점된 이산화염소에 의해 더 양호하게 제공받는다. 증점된 이산화염소 조성물은 미증점된 이산화염소 용액에 비해 감소된 이산화염소 휘발성을 나타낼 수 있다.

이산화염소 용액 및 조성물의 선행 기술 형태는 옥시-염소 음이온 및 고도로 산성인 pH로 인해 생물학적 적용이 제한된다. 전형적인 이산화염소 용액은 상당한 수준의 옥시-염소 음이온 (아염소산염 (ClO₂ ^-) 및/또는 염소산염 (ClO₃ ^-))을 포함한다. 본원에 나타낸 바와 같이, 옥시-염소 음이온 (예를 들어, 유리 염소 아님)이 선행 기술에 공지된 이산화염소 용액에서 우세하게 발견되며, 이는 선행 기술 용액이 생물학적 조직 및 물질에 대해 세포독성이 되게 한다.

제1 산화제로서 이산화염소 및 1종 이상의 제2 산화제, 예컨대 과산화물-기재 작용제를 포함하는 산화 조성물이 추가로 제공된다. 산화 조성물은 이산화염소를 함유하지 않으나 비교가능한 성능 효능의 기준 산화 조성물에 비해 감소된 자극과 관련된다. 그의 제조 방법이 또한 제공된다.

본원에 나열된 바와 같은 본 발명의 조성물의 다양한 측면은 선행 기술의 한계를 극복한다. 한 실시양태에서, 실질적으로 비세포독성인 이산화염소의 수용액 및 증점된 유체 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 비세포독성 이산화염소-함유 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 이산화염소-형성 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 감소된 세포독성의 산화 조성물이 제공된다. 실질적으로 비세포독성인 이산화염소 용액 및 증점된 유체 조성물의 제조 및 사용 방법이 또한 본원에 나열된다.

<조성물>

실질적으로 비세포독성인 조성물은 이산화염소 또는 이산화염소를 생성시키기 위한 반응물 (예를 들어, 이산화염소-형성 반응물)을 포함하는 수성 유체이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 조성물이 증점된 수성 유체가 되게 하는 증점제 구성성분을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 미증점된 용액이다. 실질적으로 비세포독성인 이산화염소 조성물의 제조에 유용한 전구체 조성물이 추가로 제공된다. 일부 실시양태에서, 비세포독성 조성물은 비세포독성 양의 제2 산화 구성성분을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 산화 구성성분은 과산화물 구성성분이다. 다른 실시양태에서, 비세포독성 조성물은 제2 산화 구성성분, 예컨대 과산화물 구성성분을 제외한다.

조성물 내의 이산화염소의 양은 조성물의 의도된 용도에 관련될 것이다. 당업자는 주어진 용도에 효능있는 이산화염소의 적절한 양 또는 양 범위를 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 방법의 실행에 유용한 조성물은 이산화염소 약 5 백만분율 (ppm) 이상, 약 20 ppm 이상 및 약 30 ppm 이상을 포함한다. 전형적으로, 이산화염소의 양은 약 1000 ppm 이하, 약 700 ppm 이하, 약 500 ppm 이하 및 약 200 ppm 이하일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이산화염소 농도는 이산화염소 약 5 내지 약 700 ppm, 약 20 내지 약 500 ppm, 및 약 30 내지 약 200 ppm의 범위이다. 한 실시양태에서, 조성물은 이산화염소 약 30 내지 약 40 ppm을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 이산화염소 약 30 ppm을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 이산화염소 약 40 ppm을 포함한다. 입에서 또는 코 근처에서 사용되는 경우 이산화염소-함유 조성물의 염소-유사 냄새에의 노출을 최소화하기 위해, 약 5 내지 약 500 ppm 범위의 더 낮은 농도가 유용하다. 상당한 농도의 반응성 유기 물질, 예컨대 창상 내의 창상 유체를 함유하는 영역에서 사용되는 경우, 약 20 내지 약 2000 ppm 범위의 더 높은 농도가 유용하다. 더 높은 농도가 또한 상대적으로 불활성인 물질, 예컨대 구강 밖의 의치를 처리하는 경우 효능을 가속화시키기에 유리할 수 있다.

본원에 나타낸 바와 같은 이산화염소로 구성된 산화제를 포함하는 조성물의 경우, 세포독성은 주로 옥시-염소 음이온의 존재로부터 기인한다. 따라서, 세포독성에 기여하는 다른 구성요소는 부재하고, 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 0 밀리그램 (mg) 내지 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 약 0.25 mg 이하, 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 0 내지 약 0.24, 0.23, 0.22, 0.21 또는 0.20 mg, 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 0 내지 약 0.19, 0.18, 0.17, 0.16, 0.15, 0.14, 0.13, 0.12, 0.11 또는 0.10 mg, 또는 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 0 내지 약 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05 또는 0.04 mg을 포함하는, 이산화염소를 포함하는 조성물은 실질적으로 비세포독성이다.

연조직 자극은 pH의 두 극단, 즉 산성 및 염기성 둘 모두로부터 기인할 수 있다. 이산화염소 함유 조성물에 의한 연조직 자극을 최소화하기 위해, 실질적으로 비세포독성인 조성물은 약 3.5 이상의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 5 이상 또는 약 6 초과의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH는 약 4.5 내지 약 11, 약 5 내지 약 9, 또는 약 6 초과 및 약 8 미만의 범위이다. 한 실시양태에서, pH는 약 6.5 내지 약 7.5이다. 옥시-염소 음이온의 농도는 연조직 자극에 기여하는 것으로 믿어지지 않는다.

이산화염소를 포함하는 실질적으로 비세포독성인 조성물은 중성 pH를 갖는 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 순수한 이산화염소 용액은 약 5 내지 약 9, 또는 약 6.5 내지 약 7.5의 pH를 갖는다.

실질적으로 순수한 이산화염소를 임의의 공지된 방법에 의해 제조한 후, 용액 (살포)을 통해 탈이온수의 제2 용기로 기체 (예를 들어, 공기)를 버블링하여, 실질적으로 순수한 이산화염소의 생성물 용액을 제조할 수 있다. 오직 ClO₂ 및 가능하게는 일부 수증기가 공급원 용액으로부터 생성물 용액으로 이동된다. 모든 염 성분 및 산은 공급원 용액에 뒤에 남는다. 그러므로, 실질적으로 순수한 생성물 용액 내에 옥시-염소 음이온이 존재하지 않는다. 이산화염소의 한 제조 방법은 아염소산나트륨의 수용액을 광산과 조합하여 용액 pH를 약 3.5 미만으로 감소시키고, 용액을 충분한 시간 동안, 예를 들어, 약 30분 동안 반응시켜 이산화염소를 생성시키는 것을 포함한다. 그 후, 생성된 용액을 상기 기재된 바와 같이 살포하여, 실질적으로 순수한 이산화염소의 생성물 용액을 제조한다.

실질적으로 순수한 이산화염소는 분해 정도를 거칠 수 있는 반면, 속도는 상대적으로 느리다. 용액을 캡핑하고 자외선 노출로부터 보호되도록 유지시킴으로써, 분해 속도는 7일 내에 이산화염소의 약 5％ 내지 약 25％ 환원 속도로 저속화될 수 있다. 실질적으로 순수한 이산화염소는 또한 미국 특허 제4,683,039호에 개시된 것과 같은 투석증발 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 또한, 금속 아염소산염 및 산 공급원을 용액 중에서 반응시켜, 이산화염소로의 높은 전환율을 수득하고 2000 ppm 초과의 이산화염소 용액을 생성시킬 수 있다. 그 후, 농축 용액을 중성 pH로 완충시킬 수 있다. 유사하게, 이산화염소 용액을 미국 특허 제5,399,288호에 기재된 조성물을 사용하여 제조할 수 있으며, 이는 산성 pH의 고농도 이산화염소 용액을 제공한다. 그 후, 실질적으로 중성 pH를 달성하기 위해 농축 용액을 완충시켜, 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 제조할 수 있다.

실질적으로 순수한 이산화염소 용액의 다른 공급원은 본원과 공동명의의 미국 특허 제6,432,322호 및 제6,699,404호에 기재된 아셉트롤 (바스프 코포레이션(BASF Corp.), 미국 뉴저지주 플로럼 파크) 물질을 사용하여 제조된다. 이들 특허는 물에 첨가시 이산화염소의 고도로-전환된 용액을 제조하기 위한 미립자 시약을 포함하는 실질적으로 무수 고형체를 개시한다. 고형체 내의 미립자 시약은 금속 아염소산염, 예컨대 아염소산나트륨, 산 공급원, 예컨대 중황산나트륨 및 임의로 유리 할로겐의 공급원, 예컨대 디클로로이소시아누르산의 나트륨 염 또는 그의 수화물 (집합적으로 본원에서 "NaDCCA"라고 지칭됨)을 포함한다. 이산화염소는 아셉트롤 물질을 물 또는 수성 매질과 접촉시키는 경우 생성된다. 미국 특허 제6,432,322호 및 제6,699,404호에 기재된 바와 같이 수용액 중에서 극히 높은 전환율을 가져서 고농도의 이산화염소 및 저농도의 옥시-염소 음이온을 초래하는 아셉트롤 물질을 제조할 수 있다. 그러므로, 아셉트롤 물질은 실질적으로 중성 pH에서 이산화염소를 효율적으로 제조하는 방법을 제공하므로, 이전에 산성 이산화염소-기재 생성물에 존재했던 문제점을 회피한다.

상기 조성물의 제조에 유용한 아염소산염에는 금속 아염소산염이 포함된다. 금속 아염소산염은 일반적으로 임의의 금속 아염소산염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 금속 아염소산염은 알칼리 금속 아염소산염, 예컨대 아염소산나트륨 및 아염소산칼륨이다. 알칼리 토금속 아염소산염이 또한 사용될 수 있다. 알칼리 토금속 아염소산염의 예로는 아염소산바륨, 아염소산칼슘 및 아염소산마그네슘을 들 수 있다. 많은 실시양태에서, 금속 아염소산염은 아염소산나트륨이다.

산 공급원으로는 무기산 염, 강산의 음이온 및 약염기의 양이온을 포함하는 염, 물과 접촉시 용액에 양성자를 유리시킬 수 있는 산, 유기산 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 다른 측면에서, 조성물의 특정 적용에서 산 공급원은 건조 저장 도중 금속 아염소산염과 실질적으로 반응하지 않으나 수성 매질의 존재시 금속 아염소산염과 반응하여 이산화염소를 형성시키는 미립자 고체 물질이다. 산 공급원은 수용성, 실질적으로 수불용성, 또는 수용성과 실질적으로 수불용성 사이의 중간일 수 있다. 예시적인 산 공급원은 약 7 미만 및 약 5 미만의 pH를 생성시키는 것이다.

예시적인 실질적으로 수용성인 산-공급원-형성 구성성분으로는 수용성 고체 산, 예컨대 붕산, 시트르산, 타르타르산, 수용성 유기산 무수물, 예컨대 말레산 무수물, 및 수용성 산 염, 예컨대 염화칼슘, 염화마그네슘, 질산마그네슘, 염화리튬, 황산마그네슘, 황산알루미늄, 황산수소나트륨 (NaHSO₄), 인산이수소나트륨 (NaH₂PO₄), 황산수소칼륨 (KHSO₄), 인산이수소칼륨 (KH₂PO₄) 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 산-공급원-형성 구성성분은 황산수소나트륨 (중황산나트륨)이다. 추가 수용성인 산-공급원-형성 구성성분은 당업자에게 공지되어 있을 것이다.

본원에서 사용된 용어 "유리 할로겐의 공급원" 또는 "유리 할로겐 공급원"은 물과 반응시 할로겐을 방출시키는 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "유리 할로겐"은 유리 할로겐 공급원에 의해 방출되는 할로겐을 의미한다. 한 실시양태에서, 유리 할로겐 공급원은 유리 염소 공급원이고, 유리 할로겐은 유리 염소이다. 무수 조성물에 사용되는 유리 할로겐 공급원의 적합한 예로는 디클로로이소시아누르산 및 그의 염, 예컨대 NaDCCA, 트리클로로시아누르산, 차아염소산의 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 칼슘 차아염소산염, 브로모클로로디메틸히단토인, 디브로모디메틸히단토인 등을 들 수 있다. 예시적인 유리 할로겐의 공급원은 NaDCCA이다.

옥시-염소 음이온은 EPA 시험 방법 300의 일반적인 절차에 따른 이온 크로마토그래피 (문헌 [Pfaff, 1993, "Method 300.0 Determination of Inorganic Anions by Ion Chromatography," Rev. 2.1, US Environmental Protection Agency]) 또는 전류측정 방법을 기초로 하는 적정 방법 (문헌 [Amperometric Method II in Eaton et al., ed., "Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater" 19^th edition, American Public Health Association, Washington DC, 1995])을 비롯한 당업자에게 공지된 임의의 방법을 이용하여 이산화염소 용액 중에서 측정될 수 있다. 별법으로, 옥시-염소 음이온은 전류측정 방법과 등가이나, 전류측정 적정 대신에 요오다이드의 요오드로의 산화 및 티오황산나트륨에 의한 전분 종점으로의 후속적 적정을 사용하는 적정 기술에 의해 측정될 수 있고; 이 방법은 본원에서 "pH 7 완충된 적정"이라고 지칭된다. 아염소산염 분석용 표준은 기술적 등급 고체 아염소산나트륨 (일반적으로 약 80 중량％의 순수한 아염소산나트륨을 포함하는 것으로 추정됨)으로부터 제조될 수 있다.

비세포독성 이산화염소 용액을 위해, 실질적으로 순수한 이산화염소 용액은 원하는 이산화염소 농도에 도달하기 위해 필요한 만큼 희석될 수 있다. 상기 용액은 최종 pH를 원하는 대로 조절하기 위해 실질적으로 순수한 물 또는 완충제로 희석될 수 있다. 실질적으로 세포독성이 아니고 일부 실시양태에서 비자극성 이산화염소를 포함하는 증점된 수성 조성물을 제조하기 위해, 실질적으로 순수한 이산화염소 용액은 증점제 구성성분 및 수성 매질과 조합될 수 있다.

방법의 실행에 사용되는 수성 증점된 유체 조성물은 수성 매질 중 임의의 증점제 구성성분을 포함할 수 있으며, 여기서 증점된 유체 조성물은 비세포독성이고, 일부 실시양태에서, 연조직에 대해 비자극성이다. 또한, 대부분의 실시양태에서, 증점제는 조성물 제조 및 치료에서의 사용의 시간 척도에 대해 이산화염소에 의해 유해한 영향을 받지 않는다. 많은 증점제가 당분야에 공지되어 있으며, 카보머 (예를 들어, 카보폴(CARBOPOL) 증점제, 루브리졸 코포레이션(Lubrizol Corp.), 미국 오하이오주 위클리프), 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 천연 스멕타이트 점토 (예를 들어, 비검(VEEGUM), 알.티. 반더빌트 캄파니(R.T. Vanderbilt Co.), 미국 코네티컷주 노르워크), 합성 점토 (예를 들어, 라포나이트(LAPONITE) (써던 클레이 프로덕츠(Southern Clay Products), 미국 텍사스주 곤잘레스), 메틸셀룰로스, 초흡수성 중합체, 예컨대 폴리아크릴레이트 (예를 들어, 루쿠아소르브(LUQUASORB) 1010, 바스프, 미국 뉴저지주 플로럼 파크), 폴록사머 (플루로닉(PLURONIC), 바스프, 미국 뉴저지주 플로럼 파크), 폴리비닐 알코올, 알긴산나트륨, 트라가칸트 및 크산탄 검을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 증점제는 다음 4개의 군으로 분류될 수 있다: 천연 히드로콜로이드 (또한 "검"이라고 지칭됨), 반합성 히드로콜로이드, 합성 히드로콜로이드 및 점토. 천연 히드로콜로이드의 몇몇 예로는 아카시아, 트라가칸트, 알긴산, 카라게난, 로커스트 빈 검, 구아 검 및 젤라틴을 들 수 있다. 반합성 히드로콜로이드의 비제한적인 예로는 메틸셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스를 들 수 있다. 합성 히드로콜로이드 (또한 중합체, 가교 중합체 및 공중합체를 포함하는 "중합체"라고 지칭됨)의 몇몇 예로는 폴리아크릴레이트, 초흡수성 중합체, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 카보폴을 들 수 있다. 점토 (팽윤성 점토 포함)의 비제한적인 예로는 라포나이트, 아타풀가이트, 벤토나이트 및 비검을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 증점제 구성성분은 반합성 히드로콜로이드이다. 일부 실시양태에서, 증점제 구성성분은 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)이다.

CMC는 셀룰로스 골격을 구성하는 글루코피라노스 단량체의 히드록실 기 중 몇몇에 결합된 카르복시메틸 기 (-CH₂-COOH)를 갖는 셀룰로스 유도체이다. 이는 클로로아세트산과 셀룰로스의 알칼리-촉매된 반응에 의해 합성된다. 극성 (유기산) 카르복실 기는 셀룰로스에 가용성 및 화학적 반응성을 부여한다. CMC의 기능적 특성은 셀룰로스 구조의 치환 정도 (즉, 얼마나 많은 히드록실 기가 치환 반응에 관여하는가) 및 셀룰로스 골격 구조의 쇄 길이에 좌우된다.

한 측면에서, CMC는 고점도 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (NaCMC 분말)이다. 그러나, CMC의 임의의 염 및/또는 유도체가 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 당업자는 본원에 기재된 개시에 기초하여, CMC의 염 또는 유도체가 원하는 조성물의 물리적 특성 및 화학적 특성에 기초하여 가장 유리할 것이라는 것을 이해할 것이다. 예시적인 실시양태에서, NaCMC는 치료학적 및 미용학적 적용에서 사용된다.

CMC는 일정 범위의 점도 등급 및 USP 표준에서 이용가능하다. 고점도 CMC, 예컨대 스펙트럼 케미칼 매뉴팩쳐링 캄파니(Spectrum Chemical Manufacturing Company)로부터의 유형 CA194는 물 중 1％ 농도에서 25℃에서 1500 내지 3000 cp의 점도를 갖는다.

비세포독성 조성물의 제조에서, 조성물의 하나 이상의 구성성분은 조성물의 제조 시점 전에 조합될 수 있다. 별법으로, 조성물의 모든 구성성분은 사용시 제조될 수 있다. 비세포독성 용액 또는 비세포독성 증점된 조성물의 경우, 본원에 기재된 바와 같은 비세포독성 이산화염소 용액의 의도된 용도에 적합한 임의의 다른 구성성분이 포함될 수 있다. 용액 내의 이산화염소는 시간에 따라 분해될 것이다. 아염소산염 음이온의 효능 및 생성의 손실을 포함하는 이러한 분해로부터 발생하는 문제점을 회피하기 위해, 실질적으로 순수한 이산화염소 용액은 일반적으로 증점제 구성성분 및 수성 매질로 희석하거나 이와 조합하기 직전에 제조된다. 별법으로, 옥시-염소 음이온 농도가 실질적으로 순수한 이산화염소 용액으로 간주될 정도로 충분히 낮은 경우, 제WO 2007/079287호의 저장-안정한 이산화염소 용액이 사용될 수 있다.

또한, 이산화염소를 포함하는 증점된 조성물은 일반적으로 치료학적 또는 미용학적 적용에 사용하기 직전에 제조된다. 본원에서 사용된 "직전"은 효능 감소 또는 세포독성의 증거를 초래하는 기간 이하의 기간을 지칭한다. 일반적으로, "직전"은 약 14일 미만, 약 24시간 이하 또는 약 2시간 이하이다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 순수한 이산화염소 용액은 조성물 제조 약 8시간 내에 제조된다. 또한, 이산화염소 용액 또는 제조된 조성물을 강한 자외선 광 또는 승온 (예를 들어, 주변 온도, 약 25℃보다 높은 온도)에 노출시키는 것을 방지하기 위해 경계한다.

별법으로, 이산화염소를 포함하는 증점된 조성물은, 옥시-염소 음이온 농도가 충분히 낮은 경우, 제WO 2007/079287호의 저장-안정한 이산화염소 용액을 사용하여 사용 이전에 잘 제조될 수 있다. 일반적으로, "이전에 잘 제조된"은 약 14일 초과 또는 약 60일 초과이다. 이 실시양태에서, 증점제 구성성분은 이산화염소의 아염소산염 음이온으로의 가능한 분해 및 증점제의 가능한 분해 및 저장 도중 증점된 조성물의 점도의 가능한 필연적 감소를 제한하기 위해 이산화염소에 의한 산화에 대해 상대적으로 저항적인 것이 필수적이다.

이산화염소를 포함하는 증점된 조성물의 제조 방법은 또한 본원과 공동명의의 미국 특허 공개 제2006/0169949호 및 제2007/0172412호에 개시되어 있다. 이들 두 공개에 기재된 방법의 실행에서, 비세포독성 조성물을 생성시키기 위해 옥시-염소 농도를 제어하는 단계가 수행되어야 한다 (본원에 기재된 바와 같이).

이산화염소를 포함하는 실질적으로 비세포독성인 증점된 조성물은 또한 ClO₂의 미립자 전구체 및 수성 증점된 유체 조성물을 사용하여 제조될 수 있다. 그러므로, 수성 매질 중 이산화염소의 미립자 전구체를 포함하는 제1 구성성분 및 증점제 구성성분을 포함하는 제2 구성성분을 포함하는 2-구성성분 시스템이 또한 제공된다. 제1 구성성분 및 제2 구성성분의 조합물은 치료학적 또는 미용학적 적용을 위한 유효량의 이산화염소를 포함하는 비세포독성 조성물을 제공한다. 본원에 기재된 바와 같이, 이산화염소-형성 시약은 금속 아염소산염, 금속 염소산염, 산 공급원 및 임의적인 할로겐 공급원을 포함한다. 미립자 전구체는 이들 중 하나 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 미립자 전구체는 아셉트롤 제품, 예컨대 아셉트롤 S-Tab2이다. 아셉트롤 S-Tab2는 다음의 화학적 조성을 갖는다 (중량％): NaClO₂ (7％); NaHSO₄ (12％); NaDCC (1％); NaCl (40％); MgCl₂ (40％). 미국 특허 제6,432,322호의 실시예 4에는 S-Tab2의 예시적인 제조 방법이 기재되어 있다. 과립은 가압된 S-Tab2 정제를 분쇄하거나 S-Tab2 구성성분의 비-가압된 분말을 건조 롤러 압축한 후, 생성된 압축된 리본(ribbon) 또는 브리켓(briquette)을 파괴하고 이어서 스크리닝하여 원하는 크기의 과립을 수득함으로써 제조할 수 있다. 물 또는 수성 증점된 유체에 노출시, 아셉트롤 과립으로부터 이산화염소가 생성된다. 한 실시양태에서, 이산화염소를 포함하는 실질적으로 비세포독성인 조성물은 약 40 메쉬 과립을 수성 증점된 유체와 조합함으로써 제조된다. 한 실시양태에서, 증점된 유체의 증점제 구성성분은 카르복시메틸셀룰로스이다. 당업자는 ClO₂의 미립자 전구체를 사용하여 제조된 증점된 유체 조성물에서의 이산화염소 생성이 신속하나 즉각적이 아니라는 것을 인식할 것이다. 그러므로, 이산화염소의 생성 및 아염소산염 음이온의 상응하는 소모를 위한 충분한 시간이 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물을 수득하는데 있어서 필수적이다. 당업자는 본 개시의 교시내용 및 당분야의 지식을 고려하여 얼마간의 시간이 충분한가를 용이하게 결정할 수 있다.

아염소산염 음이온의 이산화염소로의 원하는 전환 정도를 촉진하는데 필요한 아셉트롤 정제의 구멍 크기 및 구멍 부피 범위는 많은 인자, 예를 들어, 고형체 내 시약의 특정 조합, 고형체의 크기, 고형체의 형상, 물 온도, 물에 용해된 다른 화학물질, 아염소산염 음이온의 이산화염소로의 원하는 전환 정도, 용액으로 전달되는 유리 할로겐의 원하는 양 등에 좌우될 것이다. 따라서, 최적의 결과를 생성하는 구멍 크기 또는 구멍 부피의 단일 최적의 범위가 존재하는 것은 믿어지지 않는다. 실질적으로 비세포독성인 이산화염소 용액 또는 증점된 조성물과 관련하여 원하는 결과를 달성하기 위해 고형체, 예컨대 정제 또는 그의 과립의 구멍 크기 및 구멍 부피를 변화시키는 것은 당업자의 능력 내에 있다. 일반적으로, 실용적인 가장 큰 크기 과립의 사용; 이산화염소를 형성시키기 위한 반응 전에 벌크 수성상으로의 아염소산염 음이온의 용해를 최소화하는 조건 (예를 들어, 이산화염소 형성 도중 조성물 교반의 최소화) 하에 이산화염소를 형성시키기 위한 과립의 반응; 및 과립이 혼합 도중 및 혼합 후 입상을 유지시키기에 충분한 강도를 갖도록 하는 방식으로, 예를 들어 높은 압축 압력에 의한 과립의 형성을 비롯한 여러 인자에서는 높은 전환율이 바람직하다.

일부 실시양태에서, 수성 증점된 유체는 증점제 구성성분의 완전 수화를 가능하게 하기 위해 아셉트롤 과립과 조합하기 충분히 이전에 제조된다. 한 실시양태에서, 증점된 유체 조성물은 고점도 NaCMC 분말을 증류수에 첨가함으로써 형성시킨다. NaCMC를 8시간 이상 동안 수화시킨 후, 혼합물을 교반하여 균질화한다. 그 후, 크기선별된 아셉트롤 과립을 NaCMC 증점된 유체와 혼합함으로써 실질적으로 비세포독성인 조성물을 제조한다. 수화된 NaCMC 혼합물 중에서 수성 매질과 접촉시켜, 아셉트롤 과립을 활성화시키고, 이산화염소를 생성시킨다.

이산화염소를 포함하는 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물의 제조에 유용한 전구체 조성물이 추가로 제공된다. 전구체 조성물은 미립자 이산화염소 형성 성분 (금속 아염소산염, 산 공급원 및 임의적인 할로겐 공급원), 증점제 구성성분 및 임의로 물을 함유하는 혼합물을 포함하며, 여기서 성분들은 비반응성이 되도록 조합되므로, 안정한 조성물을 형성한다. 한 측면에서, 안정한 조성물은 조성물의 의도된 사용 전에 하나 이상의 활성 구성성분의 반응 또는 분해를 방지하기 위한 하나 이상의 "안정화 구성성분"을 포함하는 조성물이다. 한 측면에서, 안정화 구성성분은 조성물의 수성 매질로의 도입시 하나 이상의 활성 구성성분의 반응을 지연시킨다.

조성물에 유용한 안정화 구성성분으로는 미립자 구성요소 중 하나 이상 위에 배치되는 코팅 또는 캡슐화 물질을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 안정화 구성성분은 안정화 구성성분의 활성화의 부재하에 천천히 및 즉시가 아닌, 가용성 또는 실질적으로 불용성인 것으로 설계된다. 예시적인 코팅 또는 캡슐화 물질로는 예를 들어, 친유성 물질 및 소수성 (수불용성) 중합체성 물질을 들 수 있다. 안정화 구성성분으로서 기능할 수 있는 캡슐화 또는 코팅 물질의 다른 비제한적인 예로는 통상적인 식용 검, 수지, 왁스 및 광유를 들 수 있다. 이러한 안정화 코팅 물질은 미립자 이산화염소-형성 시약을 함유하는 혼합물과 수성 매질 간의 즉시 반응을 방지한다. 안정화된 구성성분은 예를 들어, 교반 및 가열, 또는 전자기 에너지, 예컨대 자외선 광 또는 초음파로의 노출에 의해 구성성분을 수성 매질에 노출시키기 위해 구성성분을 파괴시키거나 안정화 구성성분을 제거하거나 붕괴시키는 것 (이에 제한되지 않음)과 같은 당업자에게 공지된 기술에 의해 즉시 반응을 위해 활성화될 수 있다.

단독으로 또는 하나 이상의 다른 구성성분과 조합하여 안정화 구성성분으로서 유용한 적합한 수불용성 중합체의 비제한적인 예로는 폴리비닐 아세테이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 클로라이드, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등을 들 수 있다. 적합한 친유성 코팅 또는 캡슐화 물질의 비제한적인 예로는 파라핀, 광유, 식용유, 예컨대 땅콩유, 코코넛유, 팜유 또는 홍화유, 친유성 유기 에스테르, 예컨대 이소프로필 실로만 미리스테이트 또는 이소프로필 팔미테이트, 식용 폴리실록산 등을 들 수 있다. 파라핀 및 왁스의 혼합물을 함유하는 캡슐화 물질이 또한 적합한 안정화 구성성분이다.

안정화 구성성분은 혼합물의 구성성분 중 하나 이상을 안정화시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 구성성분 중 하나 이상은 수성이고, 구성성분의 나머지는 안정화된다. 최종 조성물 내 비세포독성을 확인하기 위해, 안정화 구성성분의 활성화 후 수성 매질로의 노출시 높은 전환율을 위해 바람직한 조건이 존재하여, 이에 의해 실질적으로 모든 아염소산나트륨을 소모시키도록, 미립자 이산화염소-형성 반응물을 조합하여 미립자 전구체를 형성시킨다. 특히, 미립자 전구체 내 반응물은 수성 매질로의 노출시 높은 전환을 제공하기 위해 국부적으로 농축되고 서로 근접한 상태로 유지되어야 한다. 일부 실시양태에서, 미립자 전구체는 아셉트롤 물질이다. 한 실시양태에서, 미립자 이산화염소-형성 반응물은 물 또는 수성 매질, 예컨대 수성 증점된 유체에 의한 즉시 활성화를 방지하기 위해 캡슐화된다. 다른 실시양태에서, 캡슐화된 미립자 반응물은 증점제 구성성분과 조합되어 전구체 조성물을 형성시킨다. 전구체 조성물에 물 또는 수성 유체를 첨가시, 증점제 구성성분은 물 또는 수성 유체를 증점시킬 것이다. 안정화된 구성성분은 물 첨가 전에, 도중 또는 후에 활성화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 캡슐화된 미립자 반응물, 예컨대 캡슐화된 아셉트롤 과립은 수화된 증점된 유체 중에서 현탁되어 전구체 조성물를 형성시킬 수 있다. 이산화염소의 생성이 바람직한 경우, 캡슐화 물질을 파괴시키거나 붕괴시켜, 미립자 이산화염소-형성 시약을 수화된 증점된 유체와 접촉시켜, 이에 의해 이산화염소 생성을 활성화시키고 실질적으로 비세포독성인 조성물을 형성시킨다.

다른 실시양태에서, 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물은 또한 의도된 사용 부위에서 형성될 수 있다. 예를 들어, 체액, 예컨대 타액, 축축한 피부 또는 점막 조직의 점막은 수성 매질로서 작용하여 이산화염소의 미립자 전구체, 예컨대 아셉트롤 과립을 활성화시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 혼합물은 분말 형태의 미립자일 수 있고, 증점제 구성성분의 층에서 혼합되어, 이에 의해 증점된 매트릭스를 형성할 수 있다. 매트릭스는 생물학적 조직에 직접 적용될 수 있으며, 여기서 생물학적 조직에 존재하는 수분으로의 노출은 이산화염소의 생성을 활성화시켜, 실질적으로 비세포독성인 조성물을 형성시킨다. 별법으로, 매트릭스를 사용 직전에 습윤화한 후 생물학적 조직에 적용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 담체, 예컨대 일회용 천 또는 종이를 증점된 매트릭스로 함침할 수 있다. 그 후, 함침된 담체를 축축한 단단한 표면에 적용하여, 사용 부위에서 실질적으로 비세포독성인 이산화염소 조성물의 생성을 활성화시킨다. 별법으로, 함침된 담체를 단단한 표면 상에 사용하기 직전에 수성 매질로 습윤화한다. 다른 실시양태에서, 아셉트롤 과립 및 증점제 구성성분의 혼합물을 예를 들어 연성 왁스의 첨가에 의해 형상으로 형성시킨 후, 형상을 치아에 적용한다. 타액은 과립을 활성화시켜, 이산화염소 및 증점제 구성성분 수화물을 형성시키며, 이에 의해 계내에서 증점된 유체 조성물을 형성시킨다. 다른 실시양태에서, 아셉트롤 과립 및 증점제 구성성분의 혼합물을 치과용 스트립, 치과용 필름 상에 또는 치과용 트레이 내에 위치시킨다. 치과용 스트립은 치아에 고착시키기에 충분히 가용성인 플라스틱 골격으로 제조된 실질적으로 평평한 물체를 지칭한다. 치과용 필름은 치아 표면에 실질적으로 적합화될 수 있는 유연한 순응성 물질로 제조된 실질적으로 평평한 물질을 지칭한다. 임의로, 치과용 스트립은 수성 매질, 예컨대 타액 중에서 용해가능하다. 스트립, 필름 또는 트레이를 치아 상에 위치시키고, 타액이 상기 기재된 바와 같이 수성 매질로서 역할을 하여, 계내에서 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물을 생성시킨다. 별법으로, 스트립 또는 트레이 상의 혼합물을 치아 상에 위치시키기 전에 물 또는 수성 매질과 접촉시킨다.

옥시-염소 음이온의 양은 수용액 중 옥시-염소 음이온을 측정하고 (증점화 전에), 최종 증점된 유체의 중량을 기준으로 최종 농도를 조절함으로써 정확히 추정될 수 있다. 본원에 기재된 적정 방법은 증점된 유체 조성물 중 이산화염소 농도 및 옥시-염소 음이온 농도 둘 모두의 평가에 유용한 것으로 고려된다. 수화된 증점제 구성성분에 의한 컬럼의 오손(汚損)을 방지하기 위한 단계를 취하는 경우, 증점된 유체 조성물 중 옥시-염소 음이온은 본원에 기재된 바와 같이 이온 크로마토그래피을 이용하여 측정될 수 있는 것으로 고려된다. 한 이러한 단계는 크로마토그래피 컬럼에 적용 전에 수화된 증점제 구성성분, 예컨대 수화된 CMC를 제거하기 위해 분자량 필터를 사용하는 것이다. 필요에 따라, 증점된 유체 조성물을 분석 전에 물로 희석시켜, 점도를 감소시키거나 또는 다르게는 더 용이하게 시험되게 할 수 있다. 당업자는 USP <87>의 한천 확산 시험의 USP 생물학적 반응성 한계를 이용하여 제형이 세포독성인가를 결정함으로써 주어진 제형이 충분히 낮은 옥시-염소 농도를 갖는가를 경험적으로 용이하게 결정할 수 있다.

이산화염소 및 하나 이상의 다른 산화제, 예컨대 과산화물-기재 작용제를 포함하는 산화 조성물이 또한 제공된다. 예시적인 제2 표백제로는 알칼리 금속 과탄산염 (예컨대 과탄산나트륨), 카르브아미드 과산화물, 과붕산나트륨, 과황산칼륨, 과산화칼슘, 과산화아연, 과산화마그네슘, 과산화수소 복합체 (예컨대 PVP-과산화수소 복합체), 과산화수소, 유리 할로겐 산화제, 예컨대 유리 염소 또는 차아염소산염 음이온, 및 이들의 조합을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 표백제는 과산화물-기재 작용제이다. 과산화물-기재 산화제는 효능있는 산화 농도에서 자극성이고 세포독성 둘 모두일 수 있다. 다른 산화제와 조합된 실질적으로 비세포독성인 이산화염소 조성물은 이산화염소의 부재하에 비교가능한 성능 효능을 갖기에 충분한 양의 산화제를 포함하는 조성물에 비해 감소된 자극, 및 가능하게는 또한 감소된 세포독성을 갖는 강력한 산화 조성물을 제공할 것이라고 고려된다. 성능 효능은 의도된 최종 사용과 관련하여 평가된다. 예를 들어, 치아 미백을 위한 비교가능한 효능은 동일한 처리 조건 하에 달성되는 비교가능한 치아 미백을 지칭한다 (예를 들어, 30분 처리 2회 후 달성된 음영 값 단위의 변화). 이러한 산화 조성물은 또한 강력한 살균 활성을 유지할 것으로 예상된다. 이 조성물은 산화 조성물을 필요로 하는 임의의 적용에서 유용하고, 감소된 자극으로부터 이익을 얻을 수 있고, 약한 세포독성을 관용할 수 있다. 임의의 구성성분은 가장 유용하게는 본원에 기재된 바와 같이 산화에 대해 상대적으로 저항성이다. 산화 조성물은 비세포독성 조성물에 대해 본원에 기재된 방법에 의해, 하나 이상의 다른 산화제를 혼입함으로써 제조될 수 있다. 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물의 제조에 유용한 전구체 조성물은 또한 제조된 비세포독성 증점된 유체 조성물에 하나 이상의 다른 산화제를 첨가함으로써 산화 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 증점제를 과산화수소의 수용액에 첨가하여 증점된 과산화수소 혼합물을 형성시킬 수 있다. 그 후, 상기 혼합물을 아셉트롤 S-Tab2 제형의 약 40 메쉬 과립과 조합하여, 이산화염소를 생성시키고, 이산화염소 및 과산화수소 둘 모두를 포함하는 증점된 혼합물을 제조할 수 있다. 이산화염소의 미립자 전구체 및 하나 이상의 제2 표백제의 미립자 전구체를 포함하는 산화 조성물을 위한 전구체 조성물이 또한 고려된다. 예를 들어, 이산화염소의 미립자 전구체, 및 과붕산나트륨, 과황산칼륨, 카르브아미드 과산화물 또는 알칼리 금속 과탄산염 중 하나 이상을 포함하는 혼합된 작용제 전구체 조성물은, 수성 유체과 접촉시 이산화염소 및 과산화수소 둘 모두를 생성시킬 것이다. 미립자 물질은 조기 활성화를 방해하거나 실질적으로 제한하기 위해 일반적으로 무수이거나 또는 다르게는 안정화된다. 구성성분을 안정화시키는 방법은 예를 들어 "비세포독성 이산화염소 유체" 명칭의 본원과 공동명의의 출원 및 미국 특허 공개 제2007/0172412호에서 논의된다.

일부 실시양태에서, 감소된 세포독성의 산화 조성물은 이산화염소 및 과산화물 작용제를 포함한다. 대표적인 과산화물 작용제로는 과산화수소, 과산화나트륨, 과산화칼륨, 과산화암모늄, 과산화칼슘, 과산화마그네슘, 과산화아연 및 카르브아미드 과산화물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 과산화물 작용제는 과산화수소이다. 과산화물 작용제는 약 1％ (중량 기준) 초과 및 약 30％ 미만, 약 10％ 미만 또는 약 6％ 이하로 조성물 중에 존재한다. 극한 pH로 인한 자극을 최소화하기 위해, 산화 조성물은 일반적으로 3.5 초과, 약 5 초과 또는 약 6 초과의 pH를 갖는다. 본원에 기재된 바와 같이, 특정 실시양태에서, pH는 약 4.5 내지 약 11, 약 5 내지 약 9, 또는 약 6 초과 및 약 8 미만의 범위이다.

조성물은 수성 유체이다. 일부 실시양태에서, 유체는 실질적으로 수평이 아닌 표면에 증점된 유체를 적용하고 유체를 일정 기간 동안 실질적으로 적하하거나 유동하지 않으면서 적소에 유지시키기에 적합한 유동 특성을 갖는 증점된 수성 유체이다. 기간의 지속시간은 적용에 좌우된다. 일반적으로, 기간은 적어도 약 5초, 적어도 약 10, 20, 30, 45 또는 60초, 또는 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10분 또는 그 이상의 범위이다. 따라서, 실질적으로 수평이 아닌 표면에 적용시 그의 형상을 유지하기에 충분하나 예를 들어, 닦아 내거나 물로 세정함으로써 용이하게 제거되기에 충분히 낮은 항복점을 갖는 유사소성 조성물이 유리하다.

조성물은 다른 구성성분을 임의로 포함할 수 있다. 이러한 구성성분은 조성물의 의도된 사용에 의해 영향을 받을 것이다. 예를 들어, 구강 미용학적 및/또는 치료학적 적용을 위해 의도된 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 향료를 포함하나 이에 제한되지 않는 구성성분을 포함할 수 있다. 감미제로는 당 알코올을 들 수 있다. 예시적인 당 알코올로는 소르비톨, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 말티톨, 수소화된 전분 가수분해물, 에리트리톨, 환원 파라티노스 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 향미제로는 예를 들어, 천연 또는 합성 정유, 뿐만 아니라 다양한 향미 알데히드, 에스테르, 알코올 및 다른 물질을 들 수 있다. 정유의 예로는 양박하, 박하, 윈터그린, 사사프라스, 정향, 세이지, 유칼립투스, 마조람, 계피, 레몬, 라임, 자몽 및 오렌지의 오일을 들 수 있다. 착색제로는 식품, 의약품 또는 화장품에 혼입용으로 규제 기관에 의해 승인된 착색제, 예를 들어, 미국내 사용에 대해 FDA에 의해 승인된 FD&C 또는 D&C 안료 및 염료를 들 수 있다. 향료로는 멘톨, 멘틸 아세테이트, 멘틸 락테이트, 캄포어, 유칼립투스 오일, 유칼립톨, 아네톨, 유게놀, 카시아, 옥사논, α-이리손, 프로페닐 구아이에톨, 티몰, 리날로올, 벤즈알데히드, 신남알데히드, N-에틸-p-멘탄-3-카르복스아민, N,2,3-트리메틸-2-이소프로필부탄아미드, 3-(1-멘톡시)-프로판-1,2-디올, 신남알데히드 글리세롤 아세탈 (CGA), 멘톤 글리세롤 아세탈 (MGA) 등을 들 수 있다.

구강 미용학적 및/또는 치료학적 사용을 위해 의도된 조성물을 위한 다른 임의의 구성성분으로는 항박테리아제 (이산화염소 이외에), 효소, 악취 제어제 (이산화염소 이외에), 세정제, 예컨대 포스페이트, 항치은염제, 항플라크제, 항타르타르제, 항충치제, 예컨대 플루오라이드 이온의 공급원, 항치주염제, 영양소, 항산화제 등을 들 수 있다.

단단한 표면의 국소 소독제용으로 의도된 조성물을 위한 임의의 구성성분으로는 향료; 착색제; 계면활성제; 발포제; 세정제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 등을 들 수 있다. 생물학적 조직의 국소 소독제의 경우, 임의의 성분으로는 향료; 착색제; 국소 마취제, 예컨대 멘톨, 클로로포름 및 벤조카인; 유연제 또는 보습제; 진통제; 세정제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트; 항박테리아제 (이산화염소 이외에); 악취 제어제 (이산화염소 이외에); 생접착성 중합체, 예컨대 폴리카르보필, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 그러므로, 제1 항박테리아제 또는 악취 제어제로서 이산화염소 및 하나 이상의 제2 이러한 작용제를 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 이러한 조성물을 위한 예시적인 항박테리아제로는 은 및 4차 암모늄 화합물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 다른 실시양태에서, 제2 항박테리아제 또는 악취 제어제는 조성물로부터 제외된다.

대부분의 실시양태에서, 모든 임의의 구성성분은 이산화염소 (및 조성물에 존재하는 임의의 다른 산화제)에 의한 산화에 대해 상대적으로 저항성이며, 이는 이산화염소에 의한 조성물 구성성분의 산화가 의도된 기능을 위해 산화를 위해 이용가능한 이산화염소를 환원시킬 것이기 때문이다. "상대적으로 저항성"은 적용에서 이산화염소-함유 조성물의 제조 및 사용의 시간 척도에서 임의의 구성성분의 기능이 허용불가능하게 감소되지 않고, 조성물이 이산화염소 (및 존재하는 경우 다른 산화제)와 관련하여 효능/효력의 허용가능한 수준을 유지하고, 실질적으로 비세포독성으로 유지된다 (또는 하나 이상의 추가 산화제를 포함하는 조성물을 위한 감소된 세포독성을 갖음)는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 또한 실질적으로 비자극성인 것으로 유지된다.

조성물은 실질적으로 비세포독성인 이산화염소 조성물의 특성으로부터 이익을 받는 임의의 적용에서 사용될 수 있다. 이산화염소 조성물의 특성으로는 강력한 살생물 활성, 탈취 활성 및 표백 활성을 들 수 있다. 이러한 특성 적용을 사용하는 적용으로는 구강 관리, 구강 세척, 치아 미백, 치주 질환 치료, 충치 경감, 손 세정, 의치 또는 칫솔 클리닝, 단단한 표면 청소, 질 세척, 관장, 창상 치료 및 관리, 피부 치료, 화상입은 피부 치료, 피부 표백, 모발 탈색, 냄새 경감, 발톱, 손톱 및/또는 피부의 진균 감염, 칸디다(Candida) 피부 및 점막 감염 치료 및 콘택트 렌즈 소독을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

현저하게는, 본원에 나타낸 바와 같이, 실질적으로 비세포독성인 이산화염소 용액은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (MRSA) 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa , P. aeruginosa)에 대해 고도로 효과적이다. MRSA는 흔한 박테리아 스타필로코쿠스 아우레우스의 내성 변이체이다. 이는 메티실린, 디클록사실린, 나프실린 및 옥사실린을 포함하는 베타-락타마제 내성 베타-락탐 항생제에 의한 치료에서 생존하는 능력을 발전시켰다. 슈도모나스 아에루기노사는 그램-음성 박테리아이다. 전형적인 슈도모나스 박테리아는 사실상 몇몇 표면 또는 기재에 부착된 바이오필름에서 발견될 수 있다. 슈도모나스 아에루기노사는 항생제에 대한 그의 내성으로 유명하며, 그러므로 특히 위험한 병원체이다. 상기 박테리아는 그램-음성 외부막에 의해 제공되는 투과성 장벽으로 인해 많은 항생제에 대해 천연적으로 내성이다. 바이오필름 형태로 표면에 콜로니를 형성하는 슈도모나스 아에루기노사의 경향은 또한 세포가 치료학적 농도의 항생제에 대해 내성이 되게 한다.

MRSA 및 슈도모나스 아에루기노사 둘 모두는 병원-관련 (원내) 감염에서 특히 다루기 힘들다. 둘 모두는 약화된 면역계, 화상, 외과적 창상, 침습적 의료 장치 또는 심각한 근본적인 건강 문제를 갖는 환자에서 특히 위험하다. 건강관리 환경에서, MRSA는 표면 및 직물, 예를 들어 사생활보호 커튼 또는 의료 관계자가 입는 의복 상에 생존할 수 있다. 환자가 침습적 시술로부터 회복하는 영역에서 MRSA를 제거하기 위해 완전한 표면 위생이 필수적이다. 슈도모나스 아에루기노사는 병원 내 수많은 저장소에서 발견된다: 소독제, 호흡 장비, 음식, 싱크대, 수도꼭지, 화장실, 샤워기 및 자루걸레. 더욱이, 이는 과일, 식물, 야채, 뿐만 아니라 방문자 및 다른 시설에서 이송된 환자에 의해 병원 환경으로 끊임없이 재도입된다. 확산은 병원 전직원의 손으로 환자에서 환자로, 오염된 저장소와 환자의 직접 접촉에 의해, 및 오염된 음식 및 물의 섭취에 의해 일어난다. 그러므로, 이들 환경에서 비세포독성 조성물의 소독제 사용은 고도로 효과적일 것으로 예상되고, 특히 생물학적 조직 및 물질에 대해 세포독성이 아니고 일부 실시양태에서 비자극성인 것이 유리하다.

실질적으로 비세포독성인 조성물의 제조에서 유용한 장치가 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 미립자 이산화염소-형성 반응물은 제1 분배기, 예컨대 주사기에 존재하고, 수성 매질 중 증점제 구성성분은 제2 분배기에 존재한다. 제2 분배기 내의 수성 증점된 유체를 제1 분배기 내의 미립자 혼합물에 직접 첨가할 수 있으며, 상기 조합은 ClO₂를 생성하기 위한 반응을 허용하고, 그 후 균질해질 때까지 혼합한다. 별법으로, 수성 매질을 미립자 이산화염소-형성 반응물에 첨가하여, 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 제조할 수 있다. 그 후, 적절한 양의 이 용액을 다른 분배기 내의 수성 증점제와 혼합한다. 이들 실시양태 둘 모두는 유리하게는 분배기로서 주사기를 사용하여 실행된다. 두 실시양태 모두에서, 2개의 주사기는 서로 연결될 수 있으며, 한 주사기의 내용물을 다른 주사기로 분배한 후, 혼합물이 균질해질 때까지 혼합물을 다시 다른 주사기로 분배함으로써 내용물을 조합한다. 다른 실시양태에서, 2개의 분배기는 이중 배럴 주사기의 2개의 배럴이다.

다른 실시양태에서, 미립자 이산화염소-형성 반응물, 예컨대 아셉트롤 물질, 및 수성 매질, 예컨대 수성 증점된 유체는 사용 전에 수성 매질로부터 미립자 반응물을 분리하고 분배시 2종의 구성요소가 조합되게 하는 분배 유닛 내에 보유될 수 있다. 분배 유닛은 미립자 이산화염소-형성 반응물 및 수성 매질이 분배 유닛으로부터 분배된 후에만 만나도록 하는 하우징과 통합된 분리기 또는 칸막이를 갖는 단일 하우징 유닛을 포함할 수 있다. 별법으로 분배 유닛은 초기에는 미립자 시약 및 수성 매질을 분리하나 그 후 취약성 칸막이가 투과되는 경우 미립자 반응물 및 수성 매질이 혼합되게 하는 취약성 분리기 또는 칸막이를 갖는 단일 하우징 유닛을 포함할 수 있다. 분배 유닛에 대한 또 다른 변형물은 2개 이상의 개별 취약성 용기 (하나는 미립자 반응물을 위한 것이고 다른 하나는 수성 매질을 위한 것임)를 보유하는 분배 유닛을 포함하며; 상기 개별 취약성 용기는 압력을 가하는 경우 파괴된다. 이들 및 다른 분배 유닛은 미국 특허 제4,330,531호에 충분히 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.

조성물 또는 이를 위한 성분, 및 조성물의 제조 및 사용이 기재된 교육 자료를 포함하는 키트가 또한 제공된다. 본원에서 사용된 "교육 자료"에는 키트 내 조성물 및/또는 화합물의 유용성을 알리기 위해 사용될 수 있는 간행물, 녹음물, 다이어그램 또는 임의의 다른 표현 매체가 포함된다. 키트의 교육 자료는 예를 들어, 화합물 및/또는 조성물을 함유하는 용기에 고착되거나, 화합물 및/또는 조성물을 함유하는 용기와 함께 배송될 수 있다. 별법으로, 교육 자료는 수용자가 교육 자료 및 화합물을 협동하여 사용할 의도로 용기와 독립적으로 배송될 수 있다. 교육 자료의 전달은 예를 들어 키트의 유용성을 알리는 간행물 또는 다른 표현 매체의 물리적 전달에 의한 것일 수 있거나, 별법으로 전자 전송에 의해, 예를 들어 컴퓨터에 의해, 예컨대 전자 메일에 의해 달성되거나 또는 웹사이트로부터 다운로드받을 수 있다.

한 실시양태에서, 키트는 조성물의 제조에 유용한 2개의 분배기를 포함한다. 한 분배기는 이산화염소의 미립자 전구체를 포함한다. 제2 분배기는 수성 매질 중 증점제 구성성분을 포함한다.

다른 실시양태에서, 키트는 미립자 이산화염소-형성 반응물 (미립자 전구체) 및 수성 매질의 혼합물을 포함하는 분배 유닛을 포함한다. 한 실시양태에서, 분배 유닛은 미립자 전구체 및 수성 매질이 분배 유닛으로부터 분배된 후에만 만나도록 하는 하우징과 통합된 분리기 또는 칸막이를 갖는 단일 하우징 유닛을 포함한다. 다른 실시양태에서, 분배 유닛은 초기에는 미립자 전구체 및 수성 매질을 분리하나 그 후 취약성 칸막이가 투과되는 경우 미립자 전구체 및 수성 매질이 혼합되게 하는 취약성 분리기 또는 칸막이를 갖는 단일 하우징 유닛을 포함한다. 제3 실시양태에서, 분배 유닛은 2개 이상의 개별 취약성 용기 (하나는 미립자 전구체를 위한 것이고 다른 하나는 수성 매질을 위한 것임)를 보유하는 분배 유닛을 포함하며; 상기 개별 취약성 용기는 압력을 가하는 경우 파괴된다.

키트의 일부 실시양태에서, 미립자 전구체는 아셉트롤 과립, 예컨대 아셉트롤 S-Tab2 과립이다. 키트의 일부 실시양태에서, 증점제 구성성분은 CMC이다. 키트의 일부 실시양태에서, 미립자 전구체는 아셉트롤 S-Tab2 과립을 포함하고, 증점제 구성성분은 CMC를 포함한다.

<실시예>

조성물, 시스템, 장치 및 방법은 다음 실험 실시예를 참조로 하여 상세히 추가로 기재되어 있다. 이들 실시예는 오직 예시하기 위해 제공되며, 달리 명시하지 않는 한 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 그러므로, 조성물, 시스템, 장치 및 방법은 어떤 방법으로도 다음 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되나, 오히려 본원에 제공된 교시내용의 결과로서 명백하게 되는 임의의 및 모든 변형물을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

실험 실시예 1: 세포독성 분석

포유동물 세포에 대한 이산화염소의 효과를 시험하기 위해, 다음 실험을 수행하였다. 상이한 양의 아염소산염 음이온을 포함하는 샘플의 두 가지 시리즈를 제조하였다. 실시예 1 내지 4는 초흡수성 폴리아크릴레이트 겔 (겔 유형 "S"라고 표지됨)을 사용하였다. 실시예 5 내지 8은 카르복시메틸셀룰로스 (CMC) 겔 (겔 유형 "C"라고 표지됨)을 사용하였다.

이 실험에서 사용된 겔 조성물에서 아셉트롤 S-Tab2 과립을 사용하였다. 과립의 화학적 조성은 표 1에 나타낸다.

아염소산나트륨 (스페인의 아라고네사스 에네르기아(Aragonesas Energia))은 명목상 80％ (0.8) (중량 기준)의 NaClO₂ 및 20％의 무기 안정화제 염, 예컨대 NaCl, NaOH, Na₂CO₃ 및 Na₂SO₄를 함유하는 기술적 등급이었다. 디클로로이소시아누르산 나트륨 염 (NaCl₂(CNO)₃·2H₂O)을 옥시켐(Oxychem)으로부터 ACL-56으로서 얻었다.

본질적으로 본원에 참고로 도입된 미국 특허 제6,432,322호의 실시예 4에 기재된 바와 같이 과립을 제공하는 정제를 제조하였다. 요컨대, 과립의 개별 구성성분 각각을 건조시켰다. 적절한 양의 구성성분을 함께 혼합하고, 유압식 정제 프레스를 이용하여 혼합물을 정제 형태로 압축하였다. 이렇게 형성된 정제를, 막자사발 및 막자를 이용하여 과립으로 분쇄하였다. 생성된 과립을 40 메쉬 US 표준 스크린을 이용하여 스크리닝하고; 약 40 메쉬 크기 분획물을 실험에서 사용하였다.

아셉트롤 S-Tab2 정제는 아염소산염 음이온의 ClO₂로의 높은 전환 정도를 가졌다 (미국 특허 제6,432,322호의 실시예 참조). 전형적으로, 이러한 정제로부터 제조된 용액은 잔류 아염소산염 음이온만큼 많은 ClO₂를 약 10배 함유하였다. 물 (액체)과 접촉시, 물은 정제의 구멍으로 흡수되어, 여기서 구성요소의 포화 수용액을 형성하였다. 이러한 조건 (고농도의 아염소산염 음이온 및 낮은 pH)은 다음 반응에 의해 이산화염소 (ClO₂)를 생성하기 위한 산 또는 염소와의 아염소산염 음이온 (ClO₂ ^-)의 반응에 유리하였다:

식 3

식 4

용액 내 잔류 아염소산염 음이온은 여러 공급원으로부터 기인할 수 있었다. 용액 내 잔류 아염소산염 음이온의 한 공급원은 아염소산나트륨이었으며, 이는 아셉트롤 정제 (또는 과립)의 외부 표면으로부터 벌크 용액으로 용해하였다. 아염소산염 음이온의 ClO₂로의 전환율은 벌크 용액의 매우 묽은 일반적으로 중성-pH 조건에서 낮으므로, 정제 또는 과립의 외부로부터 용해되는 임의의 아염소산염 음이온은 실질적으로 미전환된 상태로 유지되고 용액 중에서 아염소산염 음이온으로서 유지되었다. 결과로서, ClO₂로의 전환 전에 아염소산나트륨의 표면 용해를 향상시키는 임의의 것은 생성된 용액 또는 겔 내의 아염소산염 음이온 농도의 증가를 초래하였다.

각각의 베이스 겔 (수성 증점된 유체)은 최종 샘플 내의 상이한 활성 성분 농도를 보상하기 위해 약간 상이하였다. 제조된 겔 샘플 내의 증점제 구성성분의 최종 농도는 각 시리즈 내에서 동일하였다. 각각의 샘플을 약 30 그램 양으로 제조하였다. 탈이온수를 겔화제 (증점제 구성성분)와 조합함으로써 베이스 겔을 제조하였다. 겔화제가 완전히 수화되도록 혼합물을 수시간 내지 밤새 방치하였다. 그 후, 베이스 겔 혼합물을 교반하여, 베이스 겔을 균질화하였다.

사용 직전에 아셉트롤 과립을 베이스 겔과 조합함으로써 샘플을 제조하였다. 효력 손실을 방지하기 위해 사용 전에 아셉트롤 물질의 주변 습도 또는 물로의 노출을 최소화하였다. 아셉트롤 과립을 베이스 겔에 첨가한 후, 샘플을 스테인레스 스틸 또는 플라스틱 스파툴라로 30초 동안 혼합하고, 캡핑하고, 실온에서 5분 동안 방치하였다. 그 후, 샘플을 30초 동안 재차 혼합하여, 샘플을 균질화하였다. 제조된 샘플을 시험 시간까지 단단히 캡핑하였다. uv-유발 분해를 제한하기 위해 아염소산나트륨 과립 및 제조된 샘플을 강한 uv 광으로부터 보호하였다. 샘플을 제조한 후 2시간 이내에 시험을 개시하였다.

요오드화칼륨 (KI) 및 티오황산나트륨을 사용하여 pH 7 완충된 적정에 의해 다른 샘플 상의 이산화염소 농도를 평가하였다. 샘플 1 및 5는 0 이산화염소를 가졌다. 샘플 2 및 6은 약 30 ppm ClO₂를 가졌다. 샘플 3 및 7은 약 40 ppm을 가졌고, 샘플 4 및 8은 약 580 ppm ClO₂를 가졌다.

증점된 유체 조성물 내의 아염소산염 음이온을 직접 측정하기 위한 극히 정확한 방법은 존재하지 않는다. 그러므로, 각각의 제조된 샘플에 가능하게 존재하는 아염소산염 음이온의 최대 농도를 하기 제공하였다. 아염소산염 음이온의 실제량은 최대치보다 적을 것으로 예상되었으며, 이는 반응물이 수성 매질의 존재하에 활성화되고 이산화염소를 생성시켜 아염소산염 음이온을 소모시키기 때문이다. 하기 식을 이용하여 샘플에 가능하게 존재하는 아염소산염 음이온의 최대량을 계산하였다:

((S-Tab2 과립 중량 x 과립 내 아염소산나트륨 중량 분율 x 아염소산나트륨 내 아염소산염 중량 분율 x 아염소산나트륨의 명목상 중량 분율) x 1000)/최종 샘플의 총 중량. S-Tab2 과립 내 사용된 아염소산나트륨 중량 분율은 0.07이었다. 아염소산나트륨 내 아염소산염의 중량 분율은 0.74였다. 과립 내 사용된 아염소산나트륨 분말 내 실제 아염소산나트륨의 명목상 중량 분율 (즉, 아염소산나트륨의 순도)은 0.8이었다. 그러므로, 예를 들어, 샘플 2에 대한 겔 그램 당 옥시-염소 음이온 밀리그램의 계산은 다음과 같았다:

((0.143 g x 0.07 x 0.74 x 0.8) x 1000)/최종 샘플 30 그램.

실시예에 대한 최종 제형은 표 2 및 3에 나타낸다.

각각의 제조된 샘플을 USP <87>에 따라 시험하였다. 상기 방법은 한천 확산 시험을 이용하여 국소 겔 생성물과 접촉 후 포유동물 세포 배양물의 생물학적 반응성을 결정하는 것을 포함하였다. 이 시험에서 세포는 혈청-보충된 MEM (최소 필수 배지)에서 배양된 L929 포유동물 (마우스) 섬유모세포였다. 80％ 전면성장 초과의 세포 단층을 37℃에서 가습된 인큐베이터에서 24시간 이상 동안 성장시킨 후, 그 위를 한천으로 덮었다. 한천 층은 시험 표본으로부터 침출가능한 화학물질의 확산을 허용하면서 기계적 손상으로부터 세포를 보호하기 위한 "쿠션"으로서의 역할을 하였다. 시험할 물질을 여과지 조각에 적용하고, 그 후 한천 상에 위치시켰다.

구체적으로, 종이 디스크를 멸균 염수에 침지하여 디스크를 포화시켰다. 염수의 흡수량을 결정하였다 (디스크의 중량을 젖기 전 및 젖은 후 측정함). 일정량의 시험 표본을 젖은 디스크의 표면에 분배하였다. 표본 분취액을 디스크의 경계 내에서 유지시켰으나, 전체 디스크에 걸쳐 전개되지 않았다. 표본 분취액을 갖는 디스크의 중량을 다시 측정하여, 디스크 상의 샘플의 양을 평가하였다. 그 후, 디스크를 한천 오버레이의 상단 상에 위치시켰다. 배양물을 세포독성의 입증을 위해 시간에 걸쳐 주기적으로 평가하고, 표 4에 요약된 바와 같이 0 (세포독성의 징후 없음) 내지 4 (중증 세포독성)의 척도로 등급화하였다. 샘플에 노출된 세포 배양물 중 어느 것도 시험 48시간 후 경증 세포독성 (등급 2) 초과를 나타내지 않는 경우, 샘플이 시험의 요구사항을 충족시키는 것으로 간주하였다. 48시간 동안 등급 3 또는 4 반응성을 나타내는 샘플은 세포독성인 것으로 간주하였다.

이 실험 실시예에서 각각의 제조된 예의 시험된 부피는 약 0.1 cc (0.1 ml)였다. 결과는 표 5에 나타낸다.

샘플 1, 2, 5 및 6은 생체적합성을 나타내는 USP 시험관내 생물학적 반응성의 기준을 충족하였다. 샘플 3, 4, 7 및 8은 USP 시험관내 생물학적 시험의 요구사항을 충족하지 않았다. 그러므로, 겔 그램 당 아염소산염 음이온 약 0.2 mg 초과의 아염소산염 음이온의 최대 농도를 갖는 겔은 이 실험에서 세포독성 효과를 생성하였다. 이들 데이터는 세포독성이 S-TAB2 과립의 이산화염소, 옥시-염소 음이온 또는 몇몇 다른 구성요소(들)의 존재와 용량-의존적 방식으로 관련된다는 것을 제안하였다.

실험 실시예 2: 세포독성 분석

세포독성이 다른 가능하게 유해한 성분이 아닌 옥시-염소 음이온에 의해 유도된다는 것을 확인하기 위해, 다음 실험을 수행하였다.

다양한 성분 또는 세포독성을 유도하는 그의 역할을 위한 조건을 시험하기 위해 일련의 샘플을 제조하였다. 아셉트롤 S-Tab10 정제를 사용하여 이 실험에서 몇몇 샘플을 제조하였다. 정제의 화학적 조성은 표 6에 나타낸다. 본질적으로 미국 특허 제6,432,322호의 실시예 5에 기재된 바와 같이 아셉트롤 S-Tab10 정제를 제조하였다.

모든 샘플은 증점제 구성성분으로서 NaCMC를 포함하였다. 아셉트롤 S-Tab10 정제로부터 제조된 약 40 메쉬 분획 과립을 사용하여 샘플 9, 16 및 17을 제조하였다. 과립화되지 않은 형태의 아셉트롤 S-Tab10 정제의 성분을 사용하여 샘플 10, 19 및 20을 제조하였다. 구체적으로 5종의 성분을 건조시키고 혼합하여 표 5에 나타낸 조성을 갖는 분말을 형성시키고; 분말을 압축하지 않고 과립화하였다. 그러므로, 샘플 9 및 10은 동일한 화학적 조성을 가졌으나, 상이한 물리적 형태의 고체 구성성분으로 제조되었다. 유사하게, 샘플 16 및 19는 샘플 17 및 20과 동일한 조성을 가졌다. 아셉트롤 정제 내 성분의 서브세트를 갖는 분말을 사용하여 샘플 11 내지 14를 제조하였으며, 여기서 하나 이상의 성분을 대체하였다 (세부사항에 대해 표 7의 제2 컬럼 참조). 샘플 15는 실질적으로 순수한 ClO₂를 함유하였다. 샘플 18은 NaCMC 단독이었다.

실험 실시예 1에 기재된 바와 같이 샘플 9 내지 14 및 16 내지 20을 제조하였다. 요컨대, 사용 직전에 고체 분획물 (예를 들어, 아셉트롤 과립)을 베이스 겔과 조합함으로써 샘플을 제조하였다. 베이스 겔은 수화가능한 NaCMC였다. 고체 분획물을 베이스 겔에 첨가한 후, 샘플을 스테인레스 스틸 또는 플라스틱 스파툴라에 의해 30초 동안 혼합하고, 캡핑하고, 실온에서 5분 동안 방치하였다. 그 후, 샘플을 30초 동안 재차 혼합하여, 샘플을 균질화하였다. 제조된 샘플을 시험 시간까지 단단히 캡핑하였다. uv-유발 분해를 제한하기 위해 아염소산나트륨 과립 및 아염소산나트륨을 포함하는 다른 고체 혼합물, 및 제조된 샘플을 강한 uv 광으로부터 보호하였다. 샘플을 제조한 후 2시간 이내에 시험을 개시하였다.

샘플을 제조한 동일한 일자에 제조한 실질적으로 순수한 이산화염소 용액 및 수화된 NaCMC의 베이스 겔을 사용하여 샘플 15를 제조하고, 시험을 개시하였다. 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 분말 (시그마-알드리치, 700,000 분자량, typ.) 0.75 g을 탈이온수 19.2 g에 첨가하고, 혼합물을 덮개 씌운 단지에서 밤새 방치하고, 혼합하여 베이스 겔을 균질화함으로써 베이스 겔을 제조하였다. 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 다음과 같이 제조하였다: 십이 (12) 아셉트롤 S-Tab10 정제 (각각 1.5 그램)를 음용가능한 수돗물 1 리터에 위치시켜, > 1000 ppm의 이산화염소의 심황색 공급원 용액을 제조하였다. 공기를 분당 약 1 리터의 속도로 공급원 용액의 바닥으로 버블링하여, 이산화염소를 공급원 용액으로부터 공기로 스트리핑하였다. 그 후, 생성된 이산화염소-적재된 공기를 탈이온수 1 리터의 바닥으로 버블링하여, 순수한 이산화염소의 용액을 형성시켰다. 오직 ClO₂ 및 가능하게는 일부 수증기를 공급원으로부터 생성물 용액으로 이동시켰다. 모든 염 성분은 공급원 용액 내에 뒤에 남았다. 결과로서, 생성물 용액은 ClO₂의 실질적으로 순수한 용액이었다. 공급원 용액의 황색이 거의 사라질 때 버블링을 종료하였다. 실질적으로 순수한 이산화염소 용액의 샘플을 이산화염소 농도에 대해 하크(Hach) 모델 2010 UV/가시광 분광광도계를 이용하여 분석하였으며; 실질적으로 순수한 용액은 이산화염소 700 ppm (중량 기준)을 함유하는 것으로 밝혀졌다. 700 ppm의 순수한 이산화염소 용액 십 (10) 그램을 베이스 겔에 첨가하고 혼합하여, 약 233 ppm 이산화염소를 함유하고 옥시-염소 음이온을 실질적으로 함유하지 않는 겔을 생성시켰다. 상기와 같이, uv-유발 분해를 제한하기 위해 NaClO₂-함유 구성성분 및 제조된 샘플을 강한 uv 광으로부터 보호하였다. 또한, 모든 건조 고체 성분을 물 노출 (예를 들어, 주변 습도)로부터 보호하였다.

샘플 17 및 20을 0.1 cc 용량이 아닌 0.04 cc 용량에서 시험한 것을 제외하고, 실험 실시예 1에 기재된 바와 같이 샘플을 시험하였다. 샘플을 제조한 후 2시간 이내에 시험을 개시하였다.

결과는 표 7에 나타낸다.

샘플 9-11, 13, 16, 17, 19 및 20 모두는 USP 시험관내 생물학적 반응성에 대한 기준을 충족시키는데 실패하였다. 그러므로, USP <87>의 용출-유형 시험을 모방하는 것은 결과를 변화시키지 않았다 (샘플 10 및 19, 및 샘플 9 및 16을 비교함). 용량을 감소시키는 것은 결과를 변화시키지 않았다 (샘플 9 및 17, 및 샘플 10 및 20을 비교함). 이들 데이터는 시험에서 사용된 용량 및 3X 물을 갖는 겔의 사용 모두가 관찰된 세포독성에서 역할을 하지 않는다는 것을 나타내었다.

샘플 9 및 10에 대한 결과는 아셉트롤 구성성분의 물리적 형태가 세포독성에 현저히 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다. 샘플 11 및 13에 대한 결과는 염소-생성제인 NaDCCA의 존재가 세포독성에 현저히 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 관찰된 세포독성이 염소로부터 기인된 것이 아님을 제안한다.

샘플 12, 14, 15 및 18은 생체적합성을 나타내는 USP 시험관내 생물학적 반응성의 기준을 충족하였다. 이들 데이터는 세포독성이 겔화제 단독 (샘플 18)에 의해 유발되지 않는다는 것을 나타낸다. 순수한 ClO₂를 함유하고 다른 염은 함유하지 않는 샘플 15가 세포변성 효과를 유발하지 않았다는 관찰은 이산화염소 그 자체가 아셉트롤 S-Tab10 과립을 포함하는 샘플에서 관찰된 세포독성의 원인이 아님을 나타낸다.

샘플 12, 14, 15 및 18의 공통 특징은 아염소산염 음이온을 함유하지 않는다는 것이다. 그러므로, 샘플 12, 14 및 18 중 어느 것도 옥시-염소 음이온을 함유하지 않았다. 순수한 ClO₂를 포함하는 샘플 15가 ClO₂의 분해로 인해 얼마간의 옥시-염소 음이온을 함유할 수 있다는 것이 형식적으로는 가능하나, 그 양은 얼마되지 않는다.

이들 결과를 고려하여, 옥시-염소 음이온이 이들 실험에서 관찰된 세포독성의 근본적인 원인이 되는 작용제라고 결론을 내렸다.

실험 실시예 3: 세포독성 분석

실험 실시예 1의 데이터는 옥시-염소 음이온의 세포독성이 용량 의존적이라는 것을 나타낸다. 구체적으로, 겔 그램 당 아염소산염 음이온 최대 0.2 mg을 갖는 겔에서 세포독성이 관찰되지 않은 반면, 겔 그램 당 아염소산염 음이온 최대 0.5 mg을 갖는 겔에서 세포독성이 관찰되었다. 시험된 증점된 유체 조성물 내 아염소산염 음이온 농도를 더 정확하게 추정하기 위해, 아염소산나트륨 용액을 사용하여 아염소산염 음이온의 세포독성을 추가로 검사하는 이러한 실험을 설계하였다. 또한, 표백제로서 10％ 과산화수소를 함유하는 시판되는 일반의약품(over-the-counter)인 과산화물-기재 치아 미백 제품의 세포독성도 평가하였다.

사용 직전에 아염소산나트륨의 수용액을 베이스 겔과 조합함으로써 샘플 22 내지 24를 제조하였다. 그러므로, 샘플 22 내지 25 중 어느 것도 이산화염소를 함유하지 않았다. 이들 샘플은 또한 산 공급원 또는 유리 할로겐 공급원을 함유하지 않았다. 수성 아염소산나트륨 용액을 베이스 겔과 30초 동안 혼합하고, 샘플을 캡핑하고, 이를 실온에서 5분 동안 방치하고, 추가 30초 동안 혼합함으로써 샘플 22 내지 24를 제조하였다. 아염소산나트륨 용액 대신에 물을 사용한 것을 제외하고, 샘플 25를 유사하게 제조하였다. 샘플 22 내지 25 중 어느 것도 산 공급원 또는 유리 할로겐 공급원을 함유하지 않았다.

샘플 26은 10％ 과산화수소를 함유하는 겔인 일반의약품 (OTC) 제품이었고; 호일-포장된 스트립 상에 존재하는 겔 물질을 사용하였다.

아셉트롤 S-Tab10 정제를 물에서 반응시켜 제조된 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 사용하여 샘플 21을 제조하였다. 구체적으로 1.5 mg 정제 1개를 H₂O 200 ml에서 반응시켰다. 생성된 이산화염소 용액은 살포되지 않았다. 용액의 이산화염소 농도는 약 733 ppm이었으며, 이는 하크 모델 2010 uv-vis 분광광도계를 이용하여 평가하였다. 그러므로, 샘플 21은 용액 1부를 겔 2 부로 희석시킨 후 약 244 ppm ClO₂를 가졌다.

세포독성 결과는 표 8에 나타낸다.

샘플 22 내지 24에 대한 결과는 상승된 농도의 아염소산염 음이온이 인간 세포에 대해 세포독성이라는 것을 나타내며, 이는 실험 실시예 2로부터의 결론을 확증하였다. 샘플 21에 대한 결과는 아셉트롤 S-Tab10 정제를 사용하여 제조된 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 사용하여 비세포독성인 이산화염소 고농도 증점된 유체 조성물을 제조할 수 있다는 것을 나타낸다.

이 데이터는 또한 10％ H₂O₂가 포유동물 세포에 대해 세포독성 (샘플 26)임을 나타낸다. 사실은, 반응성 대역이 겔 표본 아래 1 cm 초과로 연장되었으며, 이는 중증 세포독성을 제안한다.

실험 실시예 4: 추가 세포독성 연구

세포독성과 증점된 유체 조성물 내 옥시-염소 음이온 농도와의 관계를 추가로 검사하기 위해, 다음 실험을 수행하였다.

사용 직전에 아염소산나트륨의 수용액 (10 ml)을 베이스 겔 (수화된 고점도 NaCMC) 20 g과 조합함으로써 샘플 27 내지 31을 제조하였다. NaCMC는 스펙트럼 케미칼(Spectrum Chemical) (스톡 # CA194)로부터 얻은 USP 등급 CMC였고; 1％ 수용액은 약 1500 내지 3000 cp의 점도를 가졌다. 시그마-알드리치로부터 얻은 CMC와 등가의 레올로지를 달성하기 위해 최종 조성물 30 g 당 NaCMC 0.85 g을 사용하여 베이스 겔을 제조하였다. 샘플 27 내지 30 중 어느 것도 이산화염소를 함유하지 않았다. 아염소산나트륨 용액 대신에 물을 사용한 것을 제외하고, 샘플 27을 유사하게 제조하였다. 수성 아염소산나트륨 용액 (또는 물)을 베이스 겔과 균질해질 때까지 혼합함으로써 샘플 26 내지 30을 제조하였다.

2-주사기 혼합 방법을 이용하여 샘플 6과 동일한 상대 조성물 및 약 40 ppm 이산화염소를 갖는 샘플 31을 제조하였다. 한 주사기는 약 40 메쉬 아셉트롤 S-Tab2 과립 (0.048 g)을 함유하였다. 제2 주사기는 베이스 겔 (10 그램)을 함유하였다. 2개의 주사기의 내용물을 다음과 같이 조합하였다. 과립을 함유하는 주사기를 팁이 위를 향하도록 유지하였다. 유출구 플러그를 제거하고, 나일론 커넥터를 부착하였다. 나일론 커넥터의 다른 연부를 베이스 겔을 함유하는 주사기의 유출구에 부착하였다. 겔 주사기의 플런저를 천천히 감압하여, 겔을 과립으로 배출하였다. 그 후, 겔-및-과립 혼합물을 5분 동안 방치하여, 과립을 활성화시키고, 이에 의해 이산화염소를 생성시켰으며; 주사기는 이 기간 동안 연결된 상태로 유지하였다. 5분 후, 주사기 플런저를 발포 정도로 교대로 감압하여, 15회 이상 또는 샘플 색이 균질해질 때까지 혼합물을 2개의 주사기 몸체 사이에서 앞뒤로 이동시켰다. 그 후, 겔은 USP <87>의 한천 확산 시험에서 바로 사용가능하였다.

세포독성 시험 결과는 표 9에 나타낸다.

이들 데이터는 아염소산염 음이온이 용량-의존적 관계로 인간 세포에 대해 세포독성이라는 발견을 추가로 지지한다. 최종 조성물 그램 당 아염소산염 0.2 mg을 함유하는 샘플 29는 시험을 실패한 반면, 그램 당 아염소산염 음이온 0.1 mg을 함유하는 샘플 28은 실패하지 않았다. 이는 조성물 그램 당 아염소산염 음이온 0.2 mg 미만을 함유하는 이산화염소 조성물이 인간 세포에 대해 세포독성이 아니라는 것을 제안한다. 또한, 이러한 성과는 아셉트롤 과립 또는 분말로 제조된 겔에 존재하는 아염소산염 음이온이 이산화염소의 생성에서 소모될 것이라는 예상을 지지한다. 구체적으로, 아셉트롤 과립 또는 분말을 사용하여 제조되고 최종 조성물 그램 당 아염소산염 음이온 0.2 mg의 최대 가능한 양을 갖는 겔은 비세포독성인 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 이들 겔 내 아염소산염 음이온의 겉보기 농도는 그램 당 아염소산염 0.2 mg 미만인 것으로 추정되었다.

실험 실시예 5: 항미생물 연구

비세포독성 이산화염소 용액 및 증점된 조성물의 항미생물 효능을 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 3개의 상이한 이산화염소 농도를 갖는 비세포독성 이산화염소 용액을 시험하였다. 상이한 방법으로 제조된 비세포독성 이산화염소 증점된 조성물을 시험하였다.

인간의 2종의 기회감염성 병원체를 연구에서 사용하였다: 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA) 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa, P. aeruginosa).

샘플 32 내지 34는 각각 약 599 ppm, 약 99 ppm 및 약 40 ppm 이산화염소를 함유하는 이산화염소 용액이었다. 샘플 35 및 36은 각각 약 110 ppm 이산화염소 및 약 40 ppm 이산화염소를 함유하는 증점된 이산화염소 조성물이었다.

샘플 32 내지 34를 다음과 같이 제조하였다. 16 oz 호박색 단지에서 1.5 그램 S-Tab10 정제 2개를 탈이온수 400 ml에 첨가함으로써, 599 ppm 이산화염소를 포함하는 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 제조하였다. 단지를 캡핑하고, 정제를 교반 또는 진탕하지 않고 10분 동안 실온에서 물과 반응시켰다. 그 후, 내용물을 혼합하고 임의의 남은 고체를 용해시키기 위해 단지를 빙빙 돌렸다. 하크 2010 분광광도계를 이용하여 최종 용액 내 이산화염소 농도를 측정하였다. 599 ppm 이산화염소 용액을 탈이온수로 적절히 희석하여 3개의 추가 용액 (약 319 ppm, 약 99 ppm 및 약 40 ppm)을 제조하였다.

제1 베이스 겔 및 제2 베이스 겔을 사용하여 샘플 35 및 36을 제조하였다. 제1 베이스 겔 및 제2 베이스 겔은 약간 상이하였으나; 제조된 겔 샘플 35 및 36 내 증점제 구성성분의 최종 농도는 동일하였다. 각각의 샘플을 약 30 그램 양으로 제조하였다. 탈이온수를 겔화제 (증점제 구성성분)와 조합함으로써 베이스 겔을 제조하였다. 겔화제가 충분히 수화되도록, 혼합물을 수시간 내지 밤새 방치하였다. 그 후, 베이스 겔 혼합물을 교반하여 베이스 겔을 균질화하였다.

사용 직전에 약 319 ppm 이산화염소 용액 (샘플 32 내지 34와 관련하여 상기 기재된 제제) 10 ml를 제1 베이스 겔 20 그램과 조합함으로써 샘플 35를 제조하였다. 용액을 베이스 겔에 첨가한 후, 샘플을 스테인레스 스틸 또는 플라스틱 스파툴라에 의해 30초 동안 혼합하고, 캡핑하고, 실온에서 10분 동안 방치하였다. 그 후, 샘플을 30초 동안 재차 혼합하여, 샘플을 균질화하였다.

사용 직전에 고체 분획물 (약 40 메쉬 아셉트롤 S-Tab2 과립)을 제2 베이스 겔 30 그램과 조합함으로써 샘플 36을 제조하였다. 베이스 겔은 수화되는 NaCMC였다. 고체 분획물을 베이스 겔에 첨가한 후, 샘플을 스테인레스 스틸 또는 플라스틱 스파툴라에 의해 30초 동안 혼합하고, 캡핑하고, 실온에서 5분 동안 방치하였다. 그 후, 샘플을 30초 동안 재차 혼합하여, 샘플을 균질화하였다.

제조된 샘플을 시험 시간까지 단단히 캡핑하였다. uv-유발 분해를 제한하기 위해 아셉트롤 과립 및 제조된 샘플을 강한 uv 광으로부터 보호하였다.

샘플을 제조한 후 2시간 이내에 시험을 개시하였다.

문헌 [USP 29, chapter 61, Microbiological Examination of Nonsterile Products: Microbial Enumeration Tests (@2007)]에 따라 다우(Dow) 923 "진탕 플라스크" 시험을 이용하여, 2종의 병원체, 즉 MRSA ATCC 33591 및 슈도모나스 아에루기노사 ATCC 9027에 대한 샘플의 효능을 평가하였다. 요컨대, 뇌-심장 주입 브로쓰에서 초기 희석을 수행하였다. 포스페이트 완충된 물 75 ml에서 최종 희석을 수행하였다. 초기 유기체 집단을 결정하기 위해 각각의 진탕 플라스크 상에서 표준 평판 계수를 수행하였다. 시험 물품 양의 중량 (0.75 g)을 측정하고, 접종된 포스페이트-완충된 물 75 ml를 갖는 개별 멸균 일회용 PBW 용기에 위치시켰다. 샘플 접종원 수준은 MRSA 및 슈도모나스 아에루기노사에 대해 각각 420,000 cfu/ml 및 250,000 cfu/ml였다. 각각의 플라스크를 손목 작동 진탕기에 위치시키고, 한 (1) 시간 동안 격렬하게 진탕하였다. 진탕기로부터 플라스크를 제거하고, 시험 용액을 페트리 접시에 위치시켰다. 그 후, 표준 방법 한천을 첨가하고, 접시를 인큐베이션하였다. 15분, 30분, 1시간 및 24시간에 호기균 평판 계수/ml를 평가하였다.

결과는 표 10에 요약하였다.

데이터는 이산화염소의 모든 농도 (용액 또는 겔 (증점된 유체 조성물) 내)에서 실질적으로 비세포독성인 조성물이 MRSA 및 슈도모나스 아에루기노사 둘 모두에 대해 강력한 항미생물 활성을 나타내었다는 것을 나타낸다. 그러므로, 이산화염소-함유 조성물의 항미생물 활성은 세포독성인 옥시-염소 음이온을 필요로 하지 않는다. 따라서, 실질적으로 비세포독성인 조성물은 단단한 표면을 위한 소독제 시약으로서 및 창상 내 박테리아 처리를 위해 유용하다.

실험 실시예 6: 창상 치유 연구

국소 투여에서 비세포독성 이산화염소 증점된 조성물이 창상 치유에 유해한 영향을 미치는가를 결정하기 위해, 동물 모델로서 돼지를 사용하여 다음 실험을 수행하였다. 부분적으로 돼지 피부가 인간 피부와 많은 특징들을 공유하기 때문에 돼지는 창상 치유에 대한 빈번한 모델이다. 돼지 모델은 인간 창상에서 사용하는 것으로 의도된 후보 작용제의 평가를 위한 우수한 도구인 것으로 고려된다.

실험은 3마리 암컷 요크셔(Yorkshire) 돼지를 사용하였으며, 각각의 체중은 실험 개시에 45 내지 52 파운드였다. 돼지를 "실험동물의 관리 및 사용에 대한 지침 DHEW" (NIH)에 따라 가두었다. 돼지에게 매일 신선한 돼지용 사료를 공급하고, 물은 마음대로 먹을 수 있게 하였다. 돼지를 12시간 명암 주기를 갖는 온도-제어 동물실에 가두었다. 동물실은 깨끗하고 해충이 없게 유지하였다.

동물을 이소플루란으로 마취하고, 각각의 생명에 대해 옆구리 당 네 군데에 여덟 (8)개의 전체-두께 절제 (2.5 cm x 2.5 cm 정사각형)를 수행하였다. 그러므로, 총 24개의 개별 시험 부위가 있었다. 3개의 상이한 샘플 (37 내지 39)을 각각 6개 부위에서 시험하였다. 나머지 6개 부위는 비처리 대조군으로서 역할을 하였다. 샘플의 0.5 ml 분취액을 연속 7일 동안 매일 시험 부위에 적용하였다.

샘플 37 및 38은 이산화염소를 각각 약 40 ppm 및 약 200 ppm 포함하는 증점된 수성 유체 조성물이었다. 샘플 37에 대한 베이스 겔은 샘플 38에 대한 베이스 겔과 약간 상이하였으나, 제조된 겔 샘플 37 및 38 내 증점제 구성성분의 최종 농도는 동일하였다. 각각의 샘플을 약 30 그램 양으로 제조하였다. 탈이온수를 겔화제 (증점제 구성성분)와 조합함으로써 베이스 겔을 제조하였다. 겔화제가 완전히 수화되도록 혼합물을 수시간 내지 밤새 방치하였다. 그 후, 베이스 겔 혼합물을 교반하여, 베이스 겔을 균질화하였다.

샘플 36을 제조한 방법과 동일한 방법으로 샘플 37을 제조하였다. 약 600 ppm 이산화염소 용액 (실험 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조됨)의 10 ml 분취액을 사용하여 약 200 ppm 이산화염소 수성 겔 약 30 그램을 수득한 것을 제외하고, 샘플 35를 제조한 방법과 동일한 방법으로 샘플 38을 제조하였다.

샘플 39는 약 200 ppm 이산화염소의 수용액이었다. 약 600 ppm 실질적으로 순수한 이산화염소 용액 (실험 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조됨)을 탈이온수로 희석함으로써 샘플 39를 제조하였다.

제조된 샘플을 시험 시간까지 단단히 캡핑하였다. uv-유발 분해를 제한하기 위해 아염소산나트륨 과립 및 제조된 샘플을 강한 uv 광으로부터 보호하였다. 샘플을 제조한 후 2시간 이내에 시험을 개시하였다. 샘플은 각각의 날에 신선하게 제조하였다.

창상 면적 수축을 평가함으로써 창상 치유에 대한 각각의 샘플의 효과를 평가하였다. 창상 면적 결정을 위해 연구 제0일 및 제7일에 투명한 아세테이트 상에서 각각의 창상 면적을 투사하였다. 아세테이트 시트의 창상의 투사를 절단하고 중량측정하였다. 동일한 아세테이트 시트의 10 cm x 10 cm 섹션의 중량을 측정하여, 전환 인자 (그램의 제곱 센티미터로의 전환)를 얻었다. 제7일에 종료시 창상의 사진을 찍었다. 다음 식을 이용하여 창상 면적 수축을 계산하였다: (제1일 면적 - 제7일 면적)/제1일 면적.

각각의 샘플을 연속 7일 동안 매일 적용하였다. 창상을 폴리우레탄 필름 드레싱으로 매일 드레싱하고, 엘라스티콘(ELASTIKON) 테이프 (존슨앤존슨(Johnson & Johnson), 뉴저지주 뉴 브런즈윅)로 고정시켰다.

데이터는 표 11에 나타낸다. 대조군 창상과 비교하여 처리된 창상의 전체-두께 수축 비율의 통계적 차이는 없었다. 그러므로, 비세포독성 이산화염소 증점된 조성물을 전체-두께 피부 창상에 국소 투여하는 것이 창상 치유의 속도에 유해한 영향을 미치지 않는다는 결론을 내렸다.

본원에 인용된 특허, 특허 출원 및 공개 각각 및 모두의 개시는 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.

조성물, 시스템, 장치 및 방법이 특정 실시양태와 관련하여 개시되었으나, 당업자가 조성물, 시스템, 장치 및 방법의 진정 취지 및 범위에서 벗어나지 않으면서 다른 실시양태 및 변형물을 고안할 수 있다는 것은 명백하다. 첨부된 청구항은 이러한 실시양태 및 등가의 변형물을 모두 포함하는 것으로 해석되는 것으로 의도된다.

Claims

a) 이산화염소;
b) 증점제 구성성분; 및
c) 수성 유체
를 포함하는, 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물.
제1항에 있어서, 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 약 0.2 밀리그램 미만을 포함하는 조성물.
제2항에 있어서, 이산화염소 약 5 내지 약 2000 ppm을 포함하는 조성물.
제3항에 있어서, 약 4.5 내지 약 11의 pH를 갖는 조성물.
제2항에 있어서, 증점제 구성성분이 천연 히드로콜로이드, 반합성 히드로콜로이드, 합성 히드로콜로이드 및 점토로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 항박테리아제 및 악취 제어제로부터 선택된 하나 이상의 구성성분을 추가로 포함하는 조성물.
제6항에 있어서, 항박테리아제가 은 및 4차 암모늄 화합물 중 하나인 조성물.
a) 이산화염소; 및
b) 수성 유체
를 포함하는, 실질적으로 비세포독성인 유체 조성물.
제8항에 있어서, 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 약 0.2 밀리그램 미만을 포함하는 조성물.
제9항에 있어서, 이산화염소 약 5 내지 약 2000 ppm을 포함하는 조성물.
제10항에 있어서, 약 4.5 내지 약 11의 pH를 갖는 조성물.
미립자 이산화염소-형성 반응물 및 증점제 구성성분의 혼합물을 포함하며, 여기서 반응물은 금속 아염소산염, 산 공급원 및 임의적인 할로겐 공급원을 포함하고, 혼합물은 안정화 구성성분으로 처리되는 것인, 실질적으로 순수한 이산화염소를 포함하는 증점된 유체를 제조하기 위한 조성물.
제12항에 있어서, 혼합물이 안정화 구성성분을 파괴하거나 가열하거나 전자기 에너지에 노출시킴으로써 수성 유체와의 반응을 위해 활성화될 수 있는 것인 조성물.
실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물을 형성시키기 위해 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 증점제 구성성분과 조합하는 단계를 포함하는, 이산화염소를 포함하는 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물의 제조 방법.
제14항에 있어서, 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제15항에 있어서, 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 제조하는 단계가 고형체를 물에 용해시키는 것을 포함하며, 여기서 고형체가 금속 아염소산염, 산 공급원 및 임의적인 유리 할로겐 공급원을 포함하는 것인 방법.
제14항에 있어서, 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물이 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 약 0.2 밀리그램 미만을 포함하는 것인 방법.
제14항에 있어서, 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물이 이산화염소 약 5 내지 약 2000 ppm을 포함하는 것인 방법.
제14항에 있어서, 실질적으로 비세포독성인 증점된 유체 조성물이 약 4.5 내지 약 11의 pH를 갖는 것인 방법.
제14항에 있어서, 증점제 구성성분이 천연 히드로콜로이드, 반합성 히드로콜로이드, 합성 히드로콜로이드 및 점토로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.