ES2563654T3

ES2563654T3 - Composiciones y métodos de blanqueamiento dental

Info

Publication number: ES2563654T3
Application number: ES09790438.7T
Authority: ES
Inventors: Barry Keven Speronello; Frank S. Castellana; Linda Hratko
Original assignee: BASF Corp
Current assignee: BASF Corp
Priority date: 2008-07-15
Filing date: 2009-07-15
Publication date: 2016-03-15
Anticipated expiration: 2029-07-15
Also published as: US20110229422A1; WO2010009064A3; CA2730729A1; MX2011000536A; US20100015067A1; CL2009001599A1; WO2010009119A2; EP2313061A2; AR072565A1; CL2009001580A1; US8377423B2; EP2313065B1; US20100062076A1; WO2010009063A2; US20100012894A1; KR20110030688A; BRPI0916421A2; AR072515A1; JP2011528317A; KR20110031496A

Abstract

Composición de decoloración para blanqueamiento de una superficie dental, que comprende un primer agente de decoloración sustancialmente no citotóxico, al menos un segundo agente de decoloración y un medio acuoso, en la que el primer agente de decoloración es dióxido de cloro, y la composición comprende una cantidad eficaz de agentes de decoloración, en la que la composición comprende de 5 a 1000 ppm de dióxido de cloro, un componente de espesante y menos de 0,2 miligramos de anión de oxicloro por gramo de composición.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones y metodos de blanqueamiento dental Antecedentes

Existe una larga historia referida a esfuerzos para blanquear los dientes, que se cree que se remonta a los antiguos egipcios. La ciencia moderna ha proporcionado una comprension detallada de los factores que contribuyen al color de los dientes, lo que ha permitido productos y metodos mejorados para blanqueamiento. El tono normal de los dientes esta determinado por tintes blanquecinos naturales del esmalte y la dentina debajo. Tambien pueden contribuir al diente el manchado extrlnseco e intrlnseco.

El manchado extrlnseco se refiere a manchas de superficie, tales como las provocadas por te, cafe, vino tinto y otros alimentos ricos en polifonas. El manchado extrlnseco se produce principalmente como resultado de interacciones de superficies cargadas entre las moleculas de alimento cargadas positivamente y la pellcula dental cargada negativamente, la pellcula de protelna sobre la superficie dental que se deriva de protelnas salivales. Las manchas extrlnsecas se eliminan a traves del uso de tensioactivos y/o abrasivos, que provocan su eliminacion flsica de la superficie dental.

El manchado intrlnseco se refiere a manchas que existen por debajo de la superficie del esmalte, o que penetran por debajo de la superficie del esmalte. Puede producirse manchado intrlnseco cuando se filtran moleculas de alimento al interior de grietas y defectos del esmalte, o, en algunos casos, entre prismas adamantinos. Tambien puede producirse alteracion del color intrlnseca tras un cambio en la composicion estructural o el grosor de los tejidos duros dentales. Determinadas enfermedades metabolicas y traumatismos dentales tambien pueden provocar manchado intrlnseco. La tetraciclina tambien provoca manchado intrlnseco.

La eliminacion del manchado intrlnseco es mas diflcil y requiere mas tiempo que la eliminacion del manchado extrlnseco. La eliminacion de manchas intrlnsecas puede lograrse mediante una variedad de metodos incluyendo el uso de peroxidos o analogos de peroxido, con o sin activacion qulmica, luminosa o termica, para decolorar las manchas. Este metodo oxida compuestos organicos dentro del esmalte y la dentina, cambiando de ese modo materiales coloreados a materiales no coloreados; no elimina la propia mancha. Tambien se usan metodos con acidos y deshidratacion, que conducen a la opacificacion del esmalte para ocultar las manchas bajo la superficie, para eliminar o enmascarar el manchado intrlnseco.

Estan disponibles productos de blanqueamiento dental de especialidad farmaceutica publicitaria y como servicios profesionales en la consulta de un dentista. Los productos de especialidad farmaceutica publicitaria contienen normalmente peroxido de carbamida o peroxido de hidrogeno como agente de decoloracion. Estos productos tienen concentraciones de hasta el 21% de peroxido de carbamida (equivalente al 7% de peroxido de hidrogeno) o hasta el 10% de peroxido de hidrogeno. Tambien contienen carbomeros (para espesamiento y control) y acidulantes (para la estabilizacion de peroxido en disolucion acuosa), o alternativamente tienen una base de glicerina anhidra. Los tratamientos en consulta usan casi siempre peroxido de hidrogeno como oxidante, a concentraciones del 15% o mas, y normalmente en el intervalo del 25 al 35%. A estas altas concentraciones, deben usarse diques de goma o diques llquidos con succion apropiada, para impedir la ingestion e irritacion gingival. Adicionalmente, debido a sus altas concentraciones, los productos para tratamiento profesional requieren mas espesante y mas acidificacion para hacer que sean estables, en comparacion con productos de uso domestico. Ademas, las formulas profesionales para uso en consulta tienen activadores secundarios y con frecuencia incluso terciarios o cuaternarios para estimular un resultado mas rapido. Estos activadores adoptan la forma de modificadores del pH, fuentes de luz y fuentes de calor.

Los productos de blanqueamiento dental, tanto de especialidad farmaceutica publicitaria como particularmente tratamientos profesionales, tienen varios efectos secundarios desagradables, incluyendo sensibilidad dental, irritacion de tejidos blandos y cambios de la superficie dental.

La sensibilidad dental transitoria es el efecto secundario mas comun notificado. No se ha encontrado que el peroxido de hidrogeno y el peroxido de carbamida induzcan cambios pulpares patologicos en pruebas, aunque se ha notificado que el peroxido de carbamida al 10% provoca cambios histologicos leves y reversibles. Se cree que la hipersensibilidad asociada con el blanqueamiento esta provocada por deshidratacion, debido a los geles hidrofilos acidificados y espesados, sustancialmente anhidros, usados en las formulaciones de peroxido y que se sujetan contra los dientes. La deshidratacion da como resultado una presion osmotica negativa y procesos odontoblasticos que se introducen en los tubulos dentinarios. Otros factores que pueden contribuir a la deshidratacion incluyen luces para blanqueamiento usadas en los tratamientos en consulta. Aunque la sensibilidad puede ser transitoria, es un efecto secundario muy indeseado.

La irritacion de la mucosa bucal es el segundo efecto secundario mas comun notificado. Los sistemas que usan mayores concentraciones de peroxido de hidrogeno o peroxido de carbamida dan como resultado mas irritacion

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gingival que formulaciones de menor concentracion. Aunque el peroxido se considera seguro a bajas concentraciones, el peroxido tiene el potencial de inducir cambios a altas concentraciones a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.

Se han observado cambios de la superficie dental para peroxido de hidrogeno y peroxido de carbamida en pruebas in vitro. Aunque informes recientes sobre este asunto tienen resultados contradictorios, este aspecto de los productos de blanqueamiento dental disponibles comercialmente sigue siendo motivo de preocupacion. Ademas, las formulaciones de blanqueamiento dental son habitualmente acidas; los acidos pueden descalcificar y atacar los dientes, provocando una opacificacion temporal de alteraciones del color subyacentes. Estos efectos secundarios con frecuencia dan como resultado la necesidad de terapias de remineralizacion en relacion con un tratamiento de blanqueamiento dental, particularmente aquellas que usan productos profesionales.

Otro problema de las formulaciones de blanqueamiento dental actuales es el rebote. El rebote es el fenomeno en que reaparecen las manchas despues de un periodo de tiempo relativamente corto despues del blanqueamiento dental. El tiempo que transcurre tras el tratamiento antes de que se produzca esto varla de unos pocos dlas a semanas, mientras que otros estudios reivindican hasta 47 antes de que se produzca cualquier efecto rebote (Leonard et al., 2001, J. Esthet. Restor. Dent. 13(6): 357-369). Un estudio encontro un rebote en el 40% de los pacientes a los seis meses con el uso de concentraciones que oscilaban entre el 16%-18% de peroxido de carbamida (Brunton et al., 2004, Oper. Dent. 29(6): 623-626).

Se ha sugerido el dioxido de color (CIO2) como alternativa a los agentes de decoloracion basados en peroxido para aplicaciones de blanqueamiento dental. El dioxido de cloro (CIO2) se conoce bien como desinfectante as! como agente oxidante fuerte. Las propiedades bactericidas, alguicidas, fungicidas, decolorantes y desodorantes del dioxido de cloro tambien se conocen.

El dioxido de cloro (CIO2) es un compuesto neutro de cloro en el estado de oxidacion +IV. Desinfecta mediante oxidacion; sin embargo, no clora. Es una molecula relativamente pequena, volatil y altamente energetica, y un radical libre incluso en disoluciones acuosas diluidas. El dioxido de cloro funciona como oxidante altamente selectivo debido a su mecanismo unico de transferencia de un solo electron en el que se reduce a clorito (CIO2-). El pKa para el equilibrio ion clorito / acido cloroso, es extremadamente bajo a pH de 1,8. Esto es notablemente diferente del equilibrio del par ionico acido hipocloroso/base de hipoclorito que se encuentra cerca de la neutralidad, e indica que el ion clorito existira como la especie predominante en el agua potable.

Una de las propiedades flsicas mas importantes del dioxido de cloro es su alta solubilidad en agua, particularmente en agua muy frla. En contraposicion a la hidrolisis del gas de cloro en agua, el dioxido de cloro en agua no se hidroliza en una cantidad apreciable sino que permanece en disolucion como gas disuelto.

El metodo tradicional para preparar el dioxido de cloro implica hacer reaccionar clorito de sodio con cloro gaseoso (Cl2(g)), acido hipocloroso (HOCl) o acido clorhldrico (HCl). Las reacciones son:

2NaClO2 + Cl2(g) = 2ClO2(g) + 2NaCl [1 a]

2NaClO2 + HOCl = 2ClO2(g) + NaCl + NaOH [1 b]

5NaClO2 + 4HCl = 4ClO2(g) + 5NaCl + 2H2O [1c]

Las reacciones [1a] y [1b] avanzan a velocidades mucho mayores en medio acido, de modo que sustancialmente toda la qulmica tradicional de generacion de dioxido de cloro da como resultado una disolucion acida de producto que tiene un pH menor de 3,5. Ademas, dado que la cinetica de la formation de dioxido de cloro es de alto orden en la concentracion de aniones clorito, la generacion de dioxido de cloro se realiza en general a alta concentracion (>1000 ppm), que debe diluirse hasta la concentracion de uso para la aplicacion.

El dioxido de cloro tambien puede prepararse a partir de anion clorato mediante o bien acidification o bien una combination de acidificacion y reduction. Los ejemplos de tales reacciones incluyen:

2NaClOa + 4HCl ^ 2CO + Cl2 + 2H2O + 2NaCl [2a]

2HClOa + H2C2O4 ^ 2ClO2 + 2CO2 + 2H2O [2b]

2NaClO3 + H2SO4 + SO2 ^ 2ClO2 + 2NaHSO4 [2c]

En las condiciones ambientales, todas las reacciones requieren condiciones fuertemente acidas; de la manera mas comun en el intervalo de 7 - 9 N. El calentamiento de los reactivos hasta una mayor temperatura y la retirada

continua del dioxido de cloro de la disolucion producto puede reducir la acidez necesaria hasta menos de 1 N.

Un metodo de preparacion de dioxido de cloro in situ usa una disolucion denominada “de dioxido de cloro estabilizado”. Las disoluciones de dioxido de cloro estabilizado no contienen ninguna cantidad o poca de dioxido de cloro, sino que mas bien consisten sustancialmente en clorito de sodio a pH neutro o ligeramente alcalino. La adicion 5 de un acido a la disolucion de clorito de sodio activa el clorito de sodio, y se genera dioxido de cloro in situ en la disolucion. La disolucion resultante es acida. Normalmente, el grado de conversion de clorito de sodio en dioxido de cloro es bajo y permanece una cantidad sustancial de clorito de sodio en la disolucion.

El documento US 6.582.682 da a conocer una composicion para cuidado bucal que comprende “dioxido de cloro estabilizado” que, tras la exposicion al pH debilmente acido en la cavidad bucal, produce dioxido de cloro.

10 El documento US 6.479.037 da a conocer la preparacion de una composicion de dioxido de cloro para blanqueamiento dental en la que la composicion se prepara combinando una porcion de precursor de dioxido de cloro (CDP) con una porcion de acidulante (ACD). La porcion de CDP es una disolucion de clorito de metal a un pH mayor de 7. El ACD es acido, teniendo preferiblemente un pH de 3,0 a 4,5. El CDP se aplica a la superficie dental. El ACD se aplica entonces sobre el CDP para activar el clorito de metal y producir el dioxido de cloro. El pH en la 15 superficie de contacto es preferiblemente menor de 6 y, lo mas preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 3,0 a 4,5. Por tanto, la composicion de dioxido de cloro resultante sobre la superficie dental es acida. Adicionalmente, este metodo expone la mucosa bucal a un posible contacto con un reactivo alta y fuertemente acido (ACD).

El documento DE 198 54 349 A1 da a conocer la generacion in situ de dioxido de cloro. Segun los ejemplos, se 20 mezclan una primera composicion que comprende dioxido de cloro estabilizado, es decir un clorito, y una segunda composicion.

Ademas, los documentos US 2006/045855 y US 6.280.775 dan a conocer composiciones que comprenden dioxido de cloro que se genera in situ y un segundo agente de decoloracion.

El documento US 2007/172412 se refiere a composiciones que comprenden dioxido de cloro para aplicaciones 25 bucales. Las composiciones dadas a conocer en ese documento no comprenden un segundo agente de decoloracion.

Existe la necesidad en la tecnica de composiciones y metodos de blanqueamiento dental con efectos secundarios reducidos.

Sumario

30 Las siguientes realizaciones satisfacen y abordan estas necesidades. El siguiente sumario no es una vision general extensa de la realizacion. No pretende ni identificar elementos clave o crlticos de las diversas realizaciones ni delinear el alcance de los mismos.

En un aspecto, se proporciona una composicion de decoloracion para blanqueamiento de una superficie dental. La composicion de decoloracion comprende un primer agente de decoloracion sustancialmente no citotoxico, al menos 35 un segundo agente de decoloracion y un medio acuoso, en la que el primer agente de decoloracion es dioxido de cloro, y la composicion comprende una cantidad eficaz de agentes de decoloracion, en la que la composicion comprende de 5 a 1000 ppm de dioxido de cloro, un componente de espesante y menos de 0,2 miligramos de anion de oxicloro por gramo de composicion.

En una realizacion, el primer agente de decoloracion tiene una irritacion reducida con relacion a una composicion de 40 referencia que tiene una eficacia de decoloracion comparable y no tiene dioxido de cloro. En algunas realizaciones, el al menos segundo agente de decoloracion puede seleccionarse del grupo que consiste en: percarbonatos de metales alcalinos, peroxido de carbamida, perborato de sodio, persulfato de potasio, peroxido de calcio, peroxido de zinc, peroxido de magnesio, complejos de peroxido de hidrogeno, peroxido de hidrogeno, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la composicion tiene una eficacia de decoloracion, y la eficacia de decoloracion 45 es sinergica con relacion a las eficacias de los agentes de decoloracion individuales.

En una realizacion, la composicion tiene una irritacion reducida con relacion a una composicion de referencia que tiene una eficacia de decoloracion comparable y no tiene dioxido de cloro. En otra realizacion, el primer agente de decoloracion tiene un dano reducido de los tejidos duros dentales con relacion a una composicion de referencia que tiene una eficacia de decoloracion comparable y no tiene dioxido de cloro. En una realizacion, la composicion tiene 50 un dano reducido de los tejidos duros dentales con relacion a una composicion de referencia que tiene una eficacia de decoloracion comparable y no tiene dioxido de cloro. En algunas realizaciones, la composicion tiene una eficacia de decoloracion potenciada con relacion a composiciones de referencia que tienen una citotoxicidad comparable y

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no tienen dioxido de cloro.

La composition comprende de 5 a 1000 ppm de dioxido de cloro. En una realization, la composition comprende de 30 a 40 ppm de dioxido de cloro. La composicion comprende menos de 0,2 miligramos de anion de oxicloro por gramo de composicion. En algunas realizaciones, la composicion tiene un pH de desde 4,5 hasta 11. En otras realizaciones, la composicion tiene un pH de desde 5 hasta 9, o un pH mayor de 6 y menor de 8. En una realizacion, la composicion tiene un pH igual a o menor de pH 5 y la composicion comprende ademas un agente de remineralizacion. Opcionalmente, la composicion comprende ademas un agente de desensibilizacion.

La composicion de decoloration comprende un componente de espesante. El componente de espesante puede seleccionarse del grupo que consiste en hidrocoloides naturales, hidrocoloides semisinteticos, hidrocoloides sinteticos y arcilla. En algunas realizaciones, el componente de espesante puede ser un hidrocoloide semisintetico. Un hidrocoloide semisintetico a modo de ejemplo es carboximetilcelulosa.

En otro aspecto, se proporciona un metodo de blanqueamiento de una superficie dental usando la composicion de decoloracion. El metodo comprende poner en contacto una superficie de un diente con una cantidad eficaz de la composicion de decoloracion. Es posible que la superficie dental puesta en contacto se blanquee en al menos aproximadamente 3 unidades de valor de tono o la superficie dental puesta en contacto se blanquee en al menos aproximadamente 6 unidades de valor de tono. Todas las realizaciones de la composicion de decoloracion se contemplan para su uso en el metodo.

En otras realizaciones, la superficie dental puesta en contacto se blanquea en al menos aproximadamente 6 unidades de valor de tono. Todas las realizaciones de la composicion de decoloracion se contemplan para su uso en el metodo.

Breve description de los dibujos

Con el fin de ilustrar las composiciones y los metodos, se representan en los dibujos determinadas realizaciones. Sin embargo, las composiciones y los metodos de su uso no se limitan a las disposiciones e instrumentalidades precisas de las realizaciones representadas en los dibujos.

La figura 1 es un grafico de barras que representa datos de blanqueamiento dental para una composicion que contiene ClO2 no citotoxica y un producto comercial de especialidad farmaceutica publicitaria (EFP) que tiene el 10% de peroxido de hidrogeno en funcion del tiempo de tratamiento total. ClO2 = datos para composicion que contiene ClO2 no citotoxica. EFP = datos para producto comercial que tiene el 10% de peroxido de hidrogeno.

La figura 2 es un grafico que representa datos de blanqueamiento dental para una composicion que contiene ClO2 no citotoxica en comparacion con un gel de blanqueamiento profesional que comprende el 36% de peroxido de hidrogeno como agente de decoloracion.

Las figuras 3A-3C son una serie de imagenes de fotomicrograflas de microscopla electronica de barrido (SEM) representativas de la superficie del esmalte a un aumento de 2500x. La figura 3A es el esmalte de un diente sin tratar. La figura 3B es la superficie del esmalte despues del tratamiento con una composicion que contiene ClO2 no citotoxica. La figura 3C es la superficie del esmalte despues del tratamiento con un gel de blanqueamiento profesional que contiene el 36% de peroxido de hidrogeno.

Las figuras 4A-4C son una serie de imagenes de microfotograflas de SEM representativas de la superficie dentinaria a un aumento de 5000x. La figura 4A es la dentina de un diente sin tratar. La figura 4B es la superficie dentinaria despues del tratamiento con un gel de blanqueamiento de EFP que contiene el 10% de peroxido de hidrogeno. La figura 4C es la superficie dentinaria despues del tratamiento con una composicion que contiene ClO2 no citotoxica.

Descripcion detallada

Se proporciona un metodo de blanqueamiento dental usando una composicion que comprende un agente de decoloracion, en el que la composicion no es sustancialmente citotoxica. El agente de decoloracion es dioxido de cloro.

Definiciones

A menos que se definan de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientlficos usados en el presente documento tienen en general el mismo significado entendido comunmente por un experto habitual en la tecnica. En general, la nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio en analisis de citopaticidad, analisis microbiano, qulmica organica e inorganica e investigation cllnica dental son aquellos bien conocidos y empleados comunmente en la tecnica.

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Tal como se usan en el presente documento, cada uno de los siguientes terminos tienen el significado asociado con el mismo en esta seccion.

Los artlculos “un/o” y “una” se usan en el presente documento para referirse a uno o mas de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artlculo. A modo de ejemplo, “un elemento” significa un elemento o mas de un elemento.

El termino “aproximadamente” se entendera por los expertos habituales en la tecnica y variara en cierta medida segun el contexto en que se uso. En general, “aproximadamente” engloba un intervalo de valores que son mas/menos el 10% de un valor de referencia. Por ejemplo, “aproximadamente el 25%” engloba valores de desde el 22,5% hasta el 27,5%.

Se entiende que todos y cada uno de los numero enteros o parciales entre cualquier intervalo expuesto en el presente documento estan incluidos en el presente documento.

Tal como se usa en el presente documento, “biocida” se refiere a la propiedad de inactivar o destruir patogenos, tales como bacterias, algas y hongos.

Tal como se usa en el presente documento, “NaDCCA” se refiere a dicloroisocianurato de sodio y/o el dihidrato del mismo.

Tal como se usa en el presente documento, “blanqueamiento dental” se refiere a un aclaramiento del tono dental con relacion al tono dental antes del tratamiento. Se evalua el aclaramiento en un diente aislado o in situ mediante metodos convencionales, reconocidos en la tecnica de evaluacion del tono dental, que incluyen metodos cualitativos, cuantitativos y semicuantitativos. Por ejemplo, puede evaluarse el aclaramiento mediante simple inspeccion visual, por ejemplo, comparando fotograflas “antes” y “despues” de los dientes tratados. Alternativamente, un diente puede considerarse blanqueado cuando el tono dental con relacion al tono dental antes del tratamiento es dos o mas tonos mas claro, tal como se evalua mediante la gula de tonos Vita clasica (preferiblemente, en condiciones de luz visible controlada) o dos o mas niveles tal como se evalua usando el sistema Vita Bleachedguide 3D- MASTER Shade, que utiliza un espectrofotometro de multiples colores e incluye niveles de semiluminosidad. Una diferencia de un tono se denomina en el presente documento “unidad de valor de tono” (SVU). Por tanto, por ejemplo, una diferencia de dos tonos es una diferencia de 2 SVU.

“Agente de decoloracion” tal como se usa en el presente documento se refiere al componente activo, o combination de componentes, en una composition que provoca el aclaramiento y/o la elimination de los cromogenos que contribuyen al tono oscuro de un diente. Una composicion que comprende un agente de decoloracion en una cantidad eficaz es una composicion de decoloracion.

Tal como se usa en el presente documento, una “cantidad eficaz” de un agente de decoloracion pretende significar cualquier cantidad de un agente de decoloracion que dara como resultado blanqueamiento dental, tal como se define en el presente documento, usando metodos de evaluacion conocidos por el experto en la tecnica, tal como se comento anteriormente, de un diente, con uno o mas tratamientos.

Una “composicion de decoloracion de agente mixto” tal como se usa en el presente documento se refiere a una composicion que comprende dos o mas agentes de decoloracion, en la que los agentes de decoloracion estan presentes conjuntamente en una cantidad eficaz.

Tal como se usa en el presente documento, “citotoxica” se refiere a la propiedad de provocar un dano mortal a una estructura o funcion de celulas de mamlfero. Se considera que una composicion es “sustancialmente no citotoxica” o “no citotoxica sustancialmente” si la composicion satisface los llmites de reactividad biologica de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) de la prueba de difusion en agar de la USP <87> “Reactividad biologica, in vitro’’, (protocolo aprobado actual en 2007) cuando el componente activo esta presente en una cantidad eficaz.

Tal como se usa en el presente documento, “citotoxicidad reducida” es un termino relativo en el que la citotoxicidad de una primera composicion se compara con una composicion de referencia y en el que si la citotoxicidad de la primera composicion es menor que la de la composicion de referencia, se considera que la primera composicion tiene citotoxicidad reducida.

Tal como se usa en el presente documento, “una citotoxicidad comparable” es un termino relativo en el que la citotoxicidad de una primera composicion se compara con una composicion de referencia y en el que si la citotoxicidad de la primera composicion es aproximadamente igual que la de la composicion de referencia, se considera que la primera composicion y la composicion de referencia tienen una citotoxicidad comparable.

Tal como se usa en el presente documento, “una eficacia de decoloracion comparable” se refiere a un grado similar

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de blanqueamiento logrado usando una primera y una segunda composition de decoloration en las mismas condiciones de tratamiento. Por ejemplo, se considera que la composicion A y la composicion B tienen una eficacia de decoloracion comparable si, en las mismas condiciones de tratamiento (por ejemplo, dos tratamientos de 30 minutos) se logra un cambio comparable en unidades de valor de tono (por ejemplo, 3 SVU) mediante ambas composiciones. Puede evaluarse la eficacia de decoloracion mediante un metodo conocido en la tecnica.

Tal como se usa en el presente documento, “eficacia de decoloracion potenciada” es un termino relativo en el que la eficacia de blanqueamiento de una primera composicion que comprende al menos dioxido de cloro como agente de decoloracion se compara con una segunda composicion en las mismas condiciones de tratamiento, en el que las composiciones primera y segunda tienen una citotoxicidad comparable y la segunda composicion no comprende dioxido de cloro como agente de decoloracion. Por ejemplo, se considera que la composicion A proporciona una eficacia de decoloracion potenciada con relation a la composicion B si, en las mismas condiciones de tratamiento (por ejemplo, dos tratamientos de 30 minutos) la composicion A produce una mayor mejora en unidades de valor de tono que la composicion B.

Tal como se usa en el presente documento, “irritante” se refiere a la propiedad de provocar una respuesta inflamatoria local, tal como enrojecimiento, hinchazon, picor, quemazon o formation de ampollas, por el contacto inmediato, prolongado o repetido. Se considera que una composicion es “sustancialmente no irritante” o “no irritante sustancialmente” si se juzga que la composicion es ligeramente irritante o no irritante usando cualquier metodo convencional para evaluar la irritation de la mucosa bucal. Los ejemplos no limitativos de tales metodos incluyen: HET-CAM (prueba de membrana corioalantoidea en huevo de gallina); prueba de irritacion de mucosa de babosa; y pruebas in vitro usando mucosa bucal producida mediante ingenierla de tejidos.

Tal como se usa en el presente documento, “irritacion reducida” es un termino relativo en el que la irritacion asociada con una primera composicion se compara con la irritacion asociada con una composicion de referencia y en el que si la irritacion de la primera composicion es menor que la de la composicion de referencia, se considera que la primera composicion tiene una irritacion reducida.

Tal como se usa en el presente documento, “tejido duro dental” se refiere a al menos uno del esmalte y la dentina.

Tal como se usa en el presente documento, “dano de tejidos duros dentales” se refiere a al menos uno de una reduction de la microdureza del esmalte, una reduction de la microdureza de la dentina, un aumento de la rugosidad de superficie del esmalte y un aumento de la rugosidad de superficie de la dentina.

Tal como se usa en el presente documento, “dano reducido de los tejidos duros dentales” es un termino relativo en el que el dano de tejidos duros dentales asociado con una primera composicion se compara con el dano de tejidos duros dentales asociado con una composicion de referencia y en el que si el dano de tejidos duros dentales de la primera composicion es menor que el de la composicion de referencia, se considera que la primera composicion tiene un dano reducido de los tejidos duros dentales.

Tal como se usa en el presente documento, “tejido blando” se refiere en general a tejido mucoso. El tejido bucal blando incluye la mucosa bucal, y otra mucosa de la cavidad bucal, por ejemplo, mucosa blanda del paladar, mucosa del piso de la boca y mucosa bajo la lengua, as! como los labios.

Tal como se usa en el presente documento, una composicion “no dana sustancialmente el tejido duro dental” si se satisface uno o mas de los siguientes para un diente despues del tratamiento con relacion al diente antes del tratamiento: 1) la microdureza del esmalte disminuye en una cantidad menor de aproximadamente el 15% y/o la reduccion no es estadlsticamente significativa al nivel de confianza del 5%; 2) la microdureza de la dentina disminuye en una cantidad menor de aproximadamente el 15% y/o la reduccion no es estadlsticamente significativa al nivel de confianza del 5%; 3) la rugosidad de superficie del esmalte aumenta en una cantidad de no mas de aproximadamente el 20% y/o el aumento no es estadlsticamente significativo al nivel de confianza del 5%; y 4) la rugosidad de superficie de la dentina aumenta en una cantidad de no mas de aproximadamente el 8% y/o el aumento no es estadlsticamente significativo al nivel de confianza del 5%.

Tal como se usa en el presente documento, “anion de oxicloro” se refiere a aniones clorito (ClO2-) y/o clorato (ClO3-).

Tal como se usa en el presente documento, “disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura” se refiere a una disolucion de dioxido de cloro que tiene una concentration no citotoxica de anion de oxicloro. Tal como se usa en el presente documento, “disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura” tambien se refiere a una disolucion concentrada de dioxido de cloro que contiene una concentracion de anion de oxicloro que tras dilution hasta una cantidad eficaz del dioxido de cloro no es citotoxica con respecto a la concentracion de anion de oxicloro.

La expresion “composicion de fluido espesado” engloba composiciones que pueden fluir bajo una tension de cizalladura aplicada y que tienen una viscosidad aparente cuando fluyen que es mayor que la viscosidad de la

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disolucion acuosa de dioxido de cloro correspondiente de la misma concentration. Esto engloba todo el espectro de composiciones de fluido espesado, incluyendo: fluidos que presentan un flujo newtoniano (en el que la razon de velocidad de cizalladura con respecto a tension de cizalladura es constante y la viscosidad es independiente de la tension de cizalladura), fluidos tixotropicos (que requieren que se supere un llmite de fluencia mlnimo antes de fluir, y que tambien presentan fluidification por cizalladura con cizalladura sostenida), fluidos pseudoplasticos y plasticos (que requieren que se supere un llmite de fluencia mlnimo antes de fluir), composiciones de fluidos dilatantes (cuya viscosidad aparente aumenta con la velocidad de cizalladura creciente) y otros materiales que pueden fluir bajo un llmite de fluencia aplicado.

Un “componente de espesante”, tal como se usa la expresion en el presente documento, se refiere a un componente que tiene la propiedad de espesar una disolucion o mezcla a la que se anade. Un “componente de espesante” se usa para preparar una “composition de fluido espesado” tal como se describio anteriormente.

La expresion “viscosidad aparente” se define como la razon de la tension de cizalladura con respecto a la velocidad de cizalladura en cualquier conjunto de condiciones de cizalladura que dan como resultado flujo. La viscosidad aparente es independiente de la tension de cizalladura para fluidos newtonianos y varla con la velocidad de cizalladura para composiciones de fluidos no newtonianos.

El termino “material particulado” se usa en el presente documento para referirse a cualquier material solido. A modo de ejemplo no limitativo, pueden intercalarse materiales particulados ente si para entrar en contacto unos con otros de algun modo. Estos materiales solidos incluyen partlculas de cualquier tamano, y combinaciones de partlculas de diferentes tamanos.

Tal como se usa en el presente documento, “remineralizacion” se refiere al proceso de reparation de la estructura dental danada por acido mediante la recristalizacion de sales minerales sobre o dentro de la arquitectura del diente.

Tal como se usa en el presente documento, “desmineralizacion” se refiere al proceso de perdida mineral de los dientes provocada por acido, agentes quelantes u otros acelerantes de la disolucion. Puede producirse desmineralizacion sobre superficies dentales y/o por debajo de las superficies dentales, dependiendo de la composicion del agente de desmineralizacion, el medio de puesta en contacto, la concentracion y el pH. Tal como se usa en el presente documento, se considera que un metodo tiene decoloration mejorada cuando el grado de blanqueamiento logrado mediante el metodo es mayor en al menos una (1) unidad de valor de tono que el logrado mediante un metodo de referencia en las mismas condiciones de tratamiento en lo que respecta a la frecuencia de tratamiento y la duration de tratamiento y las composiciones de decoloracion usadas en los dos metodos tienen al menos uno de irritation comparable, citotoxicidad comparable y dano comparable de tejidos duros dentales, y en el que el metodo de referencia no usa dioxido de cloro como agente de decoloracion. Decoloracion mejorada tambien engloba decoloracion mas rapida, en la que se logra el mismo grado de blanqueamiento mediante un metodo en un tiempo de tratamiento total mas corto en comparacion con un metodo de referencia. El tiempo de tratamiento total es la suma de todos los tratamientos de decoloracion administrados para lograr el grado de blanqueamiento dado.

Tal como se usa en el presente documento, se considera que un metodo tiene una irritacion reducida cuando el grado de irritacion asociado con el metodo es menor que el observado para un metodo de referencia en las mismas condiciones de tratamiento en lo que respecta a la frecuencia de tratamiento y la duracion de tratamiento y las composiciones de decoloracion usadas en los dos metodos tienen al menos uno de eficacia de decoloracion comparable, citotoxicidad comparable y dano comparable de tejidos duros dentales, y en el que el metodo de referencia no usa dioxido de cloro como agente de decoloracion.

Tal como se usa en el presente documento, se considera que un metodo tiene un dano reducido de los tejidos duros dentales cuando el grado de dano de tejidos duros dentales asociado con el metodo es menor que el observado para un metodo de referencia en las mismas condiciones de tratamiento en lo que respecta a la frecuencia de tratamiento y la duracion de tratamiento y las composiciones de decoloracion usadas en los dos metodos tienen al menos uno de una eficacia de decoloracion comparable, una citotoxicidad comparable e irritacion comparable, y en el que el metodo de referencia no usa dioxido de cloro como agente de decoloracion.

Description

Las composiciones y los metodos de uso descritos en el presente documento surgen en parte del descubrimiento de que puede lograrse un blanqueamiento dental potente y rapido usando composiciones de dioxido de cloro que son no citotoxicas, provocan un dano mlnimo a los tejidos duros dentales y son sustancialmente no irritantes para los tejidos blandos de la boca. Tal como se muestra en el presente documento, la citotoxicidad de composiciones que contienen dioxido de cloro resulta predominantemente de la presencia de aniones de oxicloro, y no de la presencia de cloro, que puede ser un producto de la descomposicion del dioxido de cloro. Ademas tal como se muestra en el presente documento, composiciones que comprenden dioxido de cloro como agente de decoloracion sustancialmente no citotoxicas, no irritantes y que no danan los tejidos duros proporcionan un blanqueamiento dental

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rapido y extenso. En efecto, se encontro que la tasa y el grado de blanqueamiento dental logrado mediante tales composiciones eran superiores con respecto a composiciones de blanqueamiento dental basadas en peroxido de especialidad farmaceutica publicitaria y comparables a determinadas composiciones de blanqueamiento dental basadas en peroxido profesionales. En algunas realizaciones, la superficie dental puede blanquearse en al menos aproximadamente 3 unidades de valor de tono, al menos aproximadamente 5 unidades de valor de tono, o al menos aproximadamente 6 unidades de valor de tono. Ventajosamente, las composiciones que contienen dioxido de cloro, sustancialmente no citotoxicas no afectan de manera adversa a la microdureza del esmalte o la dentina en un grado significativo. Ademas, las composiciones no aumentan sustancialmente la rugosidad de superficie de los dientes, ni siquiera despues de un contacto prolongado con la composition. Por tanto, se obtiene blanqueamiento dental sin danar sustancialmente el tejido duro dental. Se cree por tanto que el blanqueamiento dental segun el metodo tendra una sensibilidad dental y una irritation de tejidos blandos reducidas o sustancialmente reducidas, en comparacion con los productos de blanqueamiento dental basados en peroxido disponibles actualmente. Ademas se contempla que el grado y/o la tasa de rebote se reduciran, en comparacion con los productos de blanqueamiento dental basados en peroxido disponibles actualmente.

Por tanto, se proporciona un metodo de blanqueamiento dental, comprendiendo el metodo poner en contacto una superficie dental con una cantidad eficaz de una composicion, en el que la composicion comprende dioxido de cloro como agente de decoloration. La composicion es sustancialmente no citotoxica, sustancialmente no irritante para los tejidos blandos en la boca y no dana sustancialmente el tejido duro dental.

El descubrimiento de que puede hacerse que las composiciones de dioxido de cloro sean sustancialmente no citotoxicas tambien conduce a una composicion de decoloracion de agente mixto que comprende dioxido de cloro y al menos un segundo agente de decoloracion, en la que la composicion de decoloracion de agente mixto tiene una eficacia de decoloracion potenciada a una citotoxicidad equivalente con respecto al segundo agente de decoloracion solo. Tambien se proporcionan la composicion de decoloracion de agente mixto y metodos de uso de la misma en un metodo de blanqueamiento dental.

I. Composicion

La composicion sustancialmente no citotoxica usada en la puesta en practica del metodo es un fluido acuoso que comprende dioxido de cloro, o los reactantes para generar el dioxido de cloro, como agente de decoloracion. La composicion comprende un componente de espesante que convierte la composicion en un fluido acuoso espesado.

Las composiciones utiles en la puesta en practica del metodo comprenden al menos 5 ppm de dioxido de cloro, preferiblemente al menos 20 ppm, y mas preferiblemente al menos 30 ppm. La cantidad de dioxido de cloro hasta 1000 ppm, preferiblemente hasta 700 ppm, mas preferiblemente hasta 500 ppm y mas preferiblemente todavla hasta 200 ppm. En determinadas realizaciones, la concentration de dioxido de cloro oscila entre 5 y 700 ppm, preferiblemente entre 20 y 500 ppm, y lo mas preferiblemente entre 30 y 200 ppm de dioxido de cloro. En una realization, la composicion comprende de 30 a 40 ppm de dioxido de cloro. En una realization, la composicion comprende 30 ppm. En otra realizacion, la composicion comprende 40 ppm.

Puede resultar irritacion de los tejidos blandos de especies de oxlgeno altamente reactivas, tales como las que se encuentran en las composiciones basadas en peroxido. Tambien puede resultar irritacion de los tejidos blandos de condiciones extremas de pH, tanto acidas como basicas. Para minimizar la irritacion de los tejidos blandos de la composicion que contiene dioxido de cloro, la composicion sustancialmente no citotoxica tiene un pH de al menos 3,5. Para minimizar la posible erosion de superficies duras, la composicion tiene un pH de al menos 4,5. Preferiblemente, la composicion tiene un pH de al menos 5, y mas preferiblemente todavla, mayor de 6. En determinadas realizaciones, el pH oscila entre 4,5 y 11, mas preferiblemente entre 5 y 9, y mas preferiblemente todavla, mayor de 6 y menor de 8. En una realizacion, el pH es de 6,5 a 7,5. No se cree que resulte irritacion de la concentracion de aniones de oxicloro.

Para composiciones que comprenden dioxido de cloro, tal como se muestra en el presente documento, la citotoxicidad resulta predominantemente de la presencia de aniones de oxicloro. Por consiguiente, una composicion que comprende dioxido de cloro que comprende de cero miligramos (mg) de anion de oxicloro por gramo de composicion a no mas de 0,2 mg de anion de oxicloro por gramo de composicion, preferiblemente de cero a 0,20 mg de anion de oxicloro por gramo de composicion, mas preferiblemente de cero a 0,19, 0,18, 0,17, 0,16, 0,15, 0,14, 0,13, 0,12, 0,11 o 0,10 mg de anion de oxicloro por gramo de composicion y mas preferiblemente todavla desde cero hasta 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05 o 0,04 mg de anion de oxicloro por gramo de composicion, estando ausentes otros constituyentes que contribuyen a la citotoxicidad, es sustancialmente no citotoxica.

Puede prepararse una composicion sustancialmente no citotoxica que comprende dioxido de cloro usando una disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura que tiene un pH neutro. Preferiblemente, la disolucion tiene un pH de desde 5 hasta 9, y mas preferiblemente, desde 6,5 hasta 7,5. Una fuente de una disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura es dioxido de cloro que se prepara usando un material de ASEPTROL (BASF Corp., Florham Park, NJ), que se describe en las patentes estadounidenses con n.os de titularidad comun US 6.432.322 y

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6.699.404. Estas patentes dan a conocer cuerpos solidos para preparar disoluciones de dioxido de cloro de alta conversion cuando se anaden a agua. El cuerpo solido comprende un clorito de metal tal como clorito de sodio, una fuente de acido tal como bisulfato de sodio y opcionalmente una fuente de halogeno libre tal como la sal de sodio del acido dicloroisocianurico o un hidrato del mismo. Los materiales de ASEPTROL proporcionan una manera de generar eficazmente el dioxido de cloro a pH sustancialmente neutro, evitando por tanto los problemas de compatibilidad dental existentes con productos bucales basados en dioxido de cloro acidos anteriores. El material de ASEPTROL en un fluido acuoso tiene una tasa de conversion extremadamente alta, lo que da como resultado altas concentraciones de dioxido de cloro y bajas concentraciones de anion de oxicloro.

Otro metodo de preparacion de dioxido de cloro sustancialmente puro consiste en preparar una disolucion fuente de dioxido de cloro mediante cualquier metodo conocido, luego burbujear aire a traves de esa disolucion (borboteo) y al interior de un segundo recipiente de agua desionizada, para preparar la disolucion producto de dioxido de cloro sustancialmente puro. Solo se transfiere ClO2 y posiblemente cierta cantidad de vapor de agua desde la disolucion fuente a la disolucion producto. Todos los componentes de sal quedan atras en la disolucion fuente. Por tanto, no hay aniones de oxicloro en la disolucion producto sustancialmente pura. Aunque el dioxido de cloro puede experimentar un grado de descomposicion, la velocidad es relativamente lenta. Manteniendo la disolucion tapada y protegida de la exposition a la radiation ultravioleta, puede ralentizarse la velocidad de descomposicion a una tasa del 5 al 25% de reduction de dioxido de cloro en 7 dlas. Tambien puede prepararse dioxido de cloro sustancialmente puro usando una tecnica de pervaporacion, tal como la dada a conocer en la patente estadounidense n.° 4.683.039. Ademas, pueden hacerse reaccionar un clorito de metal y una fuente de acido en disolucion para producir una alta conversion en dioxido de cloro y producir una disolucion de dioxido de cloro de mas de 2000 ppm. La disolucion concentrada puede tamponarse entonces a pH neutro. De manera similar, puede prepararse una disolucion de dioxido de cloro con la composition descrita en la patente estadounidense n.° 5.399.288, que produce una disolucion de alta concentration de dioxido de cloro a pH acido. La disolucion concentrada puede tamponarse entonces para lograr un pH sustancialmente neutro para preparar una disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura.

Pueden medirse los aniones de oxicloro en estas disoluciones usando cualquier metodo conocido por los expertos en la tecnica, incluyendo cromatografla ionica siguiendo los procedimientos generales del metodo de prueba 300 de la EPA (Pfaff, 1993, “Method 300.0 Determination of Inorganic Anions by Ion Chromatography”, Rev. 2.1, Agencia de Protection Ambiental de los EE.UU.) o un metodo de valoracion basado en un metodo amperometrico (metodo amperometrico II en Eaton et al, ed., “Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater” 19a edition, American Public Health Association, Washington DC, 1995). Alternativamente, pueden medirse los aniones de oxicloro mediante una tecnica de valoracion equivalente al metodo amperometrico, pero que usa la oxidation de yoduro a yodo y la posterior valoracion con tiosulfato de sodio hasta el punto final del almidon en lugar de la valoracion amperometrica; este metodo se denomina en el presente documento “valoracion tamponada a pH 7”. Puede prepararse un patron analltico de clorito a partir de clorito de sodio solido de calidad tecncia, que se supone en general que comprende aproximadamente el 80% en peso de clorito de sodio puro.

Para preparar una composicion acuosa espesada que comprende dioxido de cloro que es sustancialmente no citotoxica, no irritante y no dana el tejido duro dental, la disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura puede combinarse entonces con un componente de espesante y un medio acuoso. Los materiales y metodos tambien engloban un sistema de blanqueamiento de dos componentes que comprende un primer componente que comprende una disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura y un segundo componente que comprende un componente de espesante en un medio acuoso. La combination de los componentes primero y segundo produce una composicion no citotoxica que comprende una cantidad de dioxido de cloro eficaz para blanqueamiento dental. El dioxido de cloro en disolucion se descompondra a lo largo del tiempo. Para evitar que surjan problemas debido a tal descomposicion, incluyendo perdida de eficacia y generation de aniones clorito, la disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura se prepara inmediatamente antes de su combinacion con un componente de espesante y un medio acuoso. Ademas, la composicion se prepara inmediatamente antes de su uso.

“Inmediatamente antes” tal como se usa en el presente documento se refiere a un periodo no mayor del que darla como resultado una disminucion de la eficacia o evidencias de citotoxicidad. En general, “inmediatamente antes” es menos de aproximadamente 14 dlas, y preferiblemente no mas de aproximadamente 24 horas y mas preferiblemente no mas de aproximadamente 2 horas. Preferiblemente, la disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura se prepara en el plazo de aproximadamente 8 horas desde la preparacion de la composicion. Tambien se toman precauciones para evitar exponer la disolucion de dioxido de cloro o la composicion preparada a luz ultravioleta intensa o temperatura elevada (por ejemplo, temperatura mayor que la temperatura ambiental, aproximadamente 25°C).

Tambien se dan a conocer metodos de preparacion de composiciones espesadas sustancialmente no citotoxicas que comprenden dioxido de cloro en la solicitud de la patente estadounidense provisional de titularidad comun numero 61/150.685, presentada el 6 de febrero de 2009, titulada “Non-Cytotoxic Chlorine Dioxide Fluids”.

Tambien se dan a conocer metodos de preparacion de composiciones espesadas que comprenden dioxido de cloro

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en las publicaciones de patente estadounidense de titularidad comun n.os 2006/0169949 y 2007/0172412. En la puesta en practica de los metodos descritos en estas dos publicaciones, deben tomarse medidas (tal como se describe en el presente documento) para controlar la concentracion de oxicloro de modo que se produzca una composicion no citotoxica.

Tambien puede prepararse una composicion sustancialmente no citotoxica que comprende dioxido de cloro usando un precursor particulado de ClO2 y una composicion acuosa de fluido espesado. Otro aspecto engloba un sistema de blanqueamiento de dos componentes que comprende un primer componente que comprende un precursor particulado de dioxido de cloro y un segundo componente que comprende un componente de espesante en un medio acuoso. La combinacion de los componentes primero y segundo produce una composicion no citotoxica que comprende una cantidad de dioxido de cloro eficaz para blanqueamiento dental. En una realizacion, los componentes del sistema estan adaptados para mezclarse y aplicarse a los dientes desde una cubeta dental para un contacto sostenido. Los precursores de ClO2 incluyen cloritos de metal, cloratos de metal, una fuente de acido y una fuente de halogeno opcional. El precursor particulado puede comprender uno de estos o cualquier combinacion de estos. Preferiblemente, el precursor particulado es un producto ASEPTROL, mas preferiblemente es ASEPTROL S-Tab2. ASEPTROL S-Tab2 tiene la siguiente composicion qulmica en peso (%): NaClO2 (7%); NaHSO4 (12%); NaDCC (1%); NaCl (40%); MgCl2 (40%). El ejemplo 4 de la patente estadounidense n.° 6.432.322 describe un procedimiento de fabrication a modo de ejemplo de S-Tab2. Se producen granulos, o bien mediante la trituration de comprimidos de S-Tab2 prensados, o bien mediante la compactacion con rodillos en seco del polvo no prensado de los componentes de S-Tab2, seguido por rotura de la cinta compactada o las briquetas resultantes, y luego tamizado para obtener el granulo de tamano deseado. Tras la exposition a agua o un fluido acuoso espesado, se genera dioxido de cloro a partir de los granulos de ASEPTROL. En una realizacion, se prepara una composicion sustancialmente no citotoxica que comprende dioxido de cloro combinando granulos de -40 de malla con un fluido acuoso espesado. En un aspecto, el componente de espesante del fluido espesado es carboximetilcelulosa. Preferiblemente, se prepara el fluido acuoso espesado suficientemente por adelantado a la combinacion con los granulos de ASEPTROL para permitir la hidratacion completa del componente de espesante. En una realizacion, la composicion de fluido espesado se forma anadiendo polvo de NaCMC de alta viscosidad a agua destilada. Se permite que se hidrate la NaCMC durante al menos 8 horas, y luego se agita la mezcla para homogeneizarla. Se prepara entonces una composicion sustancialmente no citotoxica para blanqueamiento dental mezclando los granulos de ASEPTROL dimensionados con la composicion de fluido espesado de NaCMC.

La composicion de fluido espesado tambien puede formarse in situ, en la que la saliva sirve como medio acuoso. En una realizacion, se conforma una mezcla de granulos de ASEPTROL y un componente de espesante, por ejemplo mediante la adicion de una cera maleable, y entonces se aplica la conformation a los dientes. La saliva activa los granulos, formandose dioxido de cloro y el componente de espesante se hidrata, formandose de ese modo la composicion de fluido espesado in situ. En otra realizacion, se coloca una mezcla de granulos de ASEPTROL y un componente de espesante sobre una tira dental o una pellcula dental o en una cubeta dental. Una tira dental se refiere a un objeto sustancialmente plano compuesto por un armazon de plastico que es suficientemente flexible como para fijarse a los dientes. Una pellcula dental se refiere a un objeto sustancialmente plano compuesto por un material moldeable, conformable que puede ajustarse sustancialmente a la superficie de los dientes. Opcionalmente, la tira dental puede disolverse en un medio acuoso, tal como la saliva. La tira, pellcula o cubeta se situa sobre los dientes, y la saliva sirve como medio acuoso tal como se describio anteriormente para producir la composicion de fluido espesado in situ. Alternativamente, la mezcla sobre la tira o cubeta se pone en contacto con agua o medio acuoso antes de situarse sobre los dientes.

No existe ningun metodo extremadamente exacto para medir el anion de oxicloro directamente en una composicion de fluido espesado. Este valor puede estimarse con exactitud, sin embargo, midiendo el anion de oxicloro en la disolucion acuosa (antes de espesarse), y ajustando la concentracion final basandose en el peso del fluido espesado final. El metodo de valoracion descrito en otra parte del presente documento se contempla como util en la evaluation tanto de la concentracion de dioxido de cloro como de la concentracion de anion de oxicloro en composiciones de fluido espesado. Se contempla que pueden medirse los aniones de oxicloro en una composicion de fluido espesado usando cromatografla ionica tal como se describe en otra parte del presente documento, siempre que se tomen medidas para impedir la incrustation de la columna por el componente de espesante hidratado. Una medida de este tipo es el uso de filtros de peso molecular para retirar el componente de espesante hidratado, tal como CMC hidratada, antes de la aplicacion a la columna de cromatografla. Si es necesario, la composicion de fluido espesado puede diluirse con agua, antes del analisis, para reducir su viscosidad u permitir de otro modo que se someta a prueba mas facilmente. Un experto en la tecnica puede determinar facilmente de manera emplrica si una formulation dada tiene una concentracion de oxicloro suficientemente baja determinando si la formulation es citotoxica usando los llmites de reactividad biologica de la USP de la prueba de difusion en agar de la USP <87>.

La composicion acuosa de fluido espesado usada en la puesta en practica del metodo puede comprender cualquier componente de espesante en un medio acuoso, en la que la composicion de fluido espesado es no citotoxica y no irritante para los tejidos blandos, en particular la mucosa bucal, y provoca un dano mlnimo a tejidos duros, tales como el esmalte dental y la dentina. Ademas, el espesante preferiblemente no se ve afectado adversamente por el agente de decoloration en la escala temporal de preparation de la composicion y uso en tratamiento. Muchos

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agentes espesantes se conocen en la tecnica, incluyendo, pero sin limitarse a carbomeros (por ejemplo, los espesantes CARBOPOL, Lubrizol Corp., Wickliffe, OH), carboximetilcelulosa (CMC), etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, arcillas de tipo esmectita naturales (por ejemplo, VEEGEM, R.T. Vanderbilt Co., Norwalk, CT), arcillas sinteticas (por ejemplo, LAPONITE (Southern Clay Products, Gonzales, TX), metilcelulosa, pollmeros superabsorbentes tales como poliacrilatos (por ejemplo, LUCUASORB 1010, BASF, Florham Park, NJ), poloxameros (PLURONIC, BASF, Florham Park, NJ), poli(alcohol vinllico), alginato de sodio, goma tragacanto y goma xantana. Tales agentes de espesamiento pueden clasificarse en cuatro grupos: hidrocoloides naturales (tambien denominados “goma”), hidrocoloides semisinteticos, hidrocoloides sinteticos y arcilla. Algunos ejemplos de hidrocoloides naturales incluyen goma arabiga, goma tragacanto, acido alglnico, carragenanos, goma garrofln, goma guar y gelatina. Los ejemplos no limitativos de hidrocoloides semisinteticos incluyen metilcelulosa y carboximetilcelulosa sodica. Algunos ejemplos de hidrocoloides sinteticos (tambien denominados “pollmeros” incluyendo pollmeros, pollmeros reticulados y copollmeros) incluyen poliacrilatos, pollmeros superabsorbentes, polietilenglicoles y polipropilenglicoles de alto peso molecular, poli(oxidos de etileno) y CARBOPOL. Los ejemplos no limitativos de arcilla (incluyendo arcilla expansiva) incluyen LAPONITE, attapulgita, bentonita y VEEGUM. Preferiblemente, el componente de espesante es un hidrocoloide semisintetico. Mas preferiblemente, el componente de espesante es una carboximetilcelulosa sodica de alta viscosidad (polvo de NaCMC).

La CMC es un derivado de celulosa con grupos carboximetilo (-CH2-COOH) unidos a algunos de los grupos hidroxilo de los monomeros de glucopiranosa que componen el esqueleto de celulosa. Se sintetiza mediante la reaccion catalizada por alcali de celulosa con acido cloroacetico. Los grupos carboxilo (acido organico) polares hacen que la celulosa sea soluble y qulmicamente reactiva. Las propiedades funcionales de la CMC dependen del grado de sustitucion de la estructura de celulosa (es decir, cuantos grupos hidroxilo participan en la reaccion de sustitucion), y de la longitud de cadena de la estructura del esqueleto de celulosa.

La CMC esta disponible en una variedad de calidades de viscosidad y segun normas de la USP. La CMC de alta viscosidad, tal como el tipo CA194 de Spectrum Chemical Manufacturing Company, tiene una viscosidad de entre 1500 y 3000 cps a 25°C al 1% de concentracion en agua.

Tambien se contempla el uso de una composicion de decoloracion que comprende una mezcla de agentes de decoloracion, concretamente el dioxido de cloro como primer agente de decoloracion y al menos un segundo agente de decoloracion. Los segundos agentes de decoloracion a modo de ejemplo incluyen percarbonatos de metales alcalinos (tal como percarbonato de sodio), peroxido de carbamida, perborato de sodio, persulfato de potasio, peroxido de calcio, peroxido de zinc, peroxido de magnesio, complejos de peroxido de hidrogeno (tal como un complejo de PVP-peroxido de hidrogeno), peroxido de hidrogeno, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo agente de decoloracion es un agente basado en peroxido. Los agentes de decoloracion basados en peroxido pueden ser tanto irritantes como citotoxicos a concentraciones oxidantes eficaces. Se contempla que una composicion de dioxido de cloro sustancialmente no citotoxica combinada con uno o mas agentes de decoloracion citotoxicos producira una potente composicion de decoloracion de agente mixto que esta asociada con una irritacion reducida, y posiblemente tambien una citotoxicidad reducida, con relacion a una composicion que comprende una cantidad suficiente del agente de decoloracion para que tenga una eficacia de decoloracion comparable en ausencia de dioxido de cloro. De manera similar, se contempla que una composicion de dioxido de cloro sustancialmente no citotoxica combinada con uno o mas agentes de decoloracion citotoxicos producira una composicion de decoloracion de agente mixto que tiene una citotoxicidad comparable y una eficacia de decoloracion potenciada con relacion a una composicion de referencia que comprende el uno o mas agentes de decoloracion citotoxicos en las mismas cantidades que en la composicion de agente mixto y que no comprende dioxido de cloro.

Tambien se contempla que una composicion de decoloracion de agente mixto estara asociada con un dano reducido de los tejidos duros dentales con relacion a una composicion de una eficacia de decoloracion comparable en ausencia de dioxido de cloro. Especlficamente, se espera que los cambios adversos en la microdureza del esmalte y la microdureza de la dentina observados para una composicion del 36% de peroxido de hidrogeno sean de menor magnitud usando una composicion de decoloracion de agente mixto que tiene una eficacia de decoloracion comparable con la composicion con el 36% de peroxido de hidrogeno.

Adicionalmente, se contempla que una composicion de decoloracion de agente mixto presentara una eficacia de decoloracion sinergica con relacion a las eficacias de decoloracion de los agentes de decoloracion individuales. En otras palabras, la eficacia de blanqueamiento dental del agente de decoloracion mixto es mayor que la suma de las eficacias de los agentes de decoloracion individuales, a las mismas concentraciones y administrados en las mismas condiciones. La sinergia puede ser ventajosa ya que puede permitir que se alcance un punto final de blanqueamiento deseado usando un esquema de tratamiento mas rapido o empleando una concentracion reducida de uno o de todos los agentes de decoloracion. En realizaciones preferidas, se reduce la concentracion del uno o mas agentes de decoloracion distintos de dioxido de cloro. Esta reduccion se espera que conduzca a reducciones adicionales de la irritacion, el dano de superficies dentales duras y la posible citotoxicidad de la composicion, con relacion a una composicion con una mayor concentracion del uno o mas agentes de decoloracion distintos de dioxido de cloro.

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La composicion de decoloracion de agente mixto puede prepararse mediante los metodos descritos en el presente documento para una composicion no citotoxica, incorporando al menos otro agente de decoloracion. La composicion de decoloracion de agente mixto puede ser un fluido o un fluido espesado. La composicion de precursor util para preparar la composicion de fluido espesado sustancialmente no citotoxica, tal como se describe en la solicitud de titularidad conjunta titulada “Non-Cytotoxic Chlorine Dioxide Fluids” tambien puede usarse para preparar una composicion oxidante de citotoxicidad reducida mediante la adicion de al menos otro agente oxidante a la composicion de fluido espesado no citotoxica preparada. Se contempla una composicion de precursor de agente mixto que comprende un precursor particulado de dioxido de cloro y un precursor particulado de al menos un segundo agente de decoloracion. Por ejemplo, una composicion de precursor de agente mixto que comprende un precursor particulado de dioxido de cloro y uno o mas de perborato de sodio, persulfato de potasio, peroxido de carbamida o un percarbonato de metal alcalino, cuando se pone en contacto con un fluido acuoso, generara tanto dioxido de cloro como peroxido de hidrogeno. La materia particulada es preferiblemente anhidra o estabilizada de otro modo para impedir una activacion prematura. Se comentan metodos para estabilizar componentes, por ejemplo, en la solicitud de patente estadounidense provisional de titularidad conjunta numero 61/150.685, presentada el 6 de febrero de 2009, titulada “Non-Cytotoxic Chlorine Dioxide Fluids” y en la publication de patente estadounidense n.° 2007/0172412.

En algunas realizaciones, la composicion de decoloracion de agente mixto comprende dioxido de cloro y un agente de peroxido. Los agentes de peroxido representativos incluyen, pero no se limitan a, peroxido de hidrogeno, peroxido de calcio, peroxido de magnesio, peroxido de zinc y peroxido de carbamida. En algunas realizaciones, el agente de peroxido es peroxido de hidrogeno. El agente de peroxido esta presente en la composicion a mas del 1% (en peso) y menos del 36%, mas preferiblemente, menos del 30%, menos del 10%, y mas preferiblemente todavla, el 6% o menos. Una composicion de decoloracion de agente mixto puede comprender ademas otros componentes, tales como los descritos en otra parte del presente documento. Los componentes opcionales preferiblemente son relativamente resistentes a la oxidation por los agentes de decoloracion.

Para minimizar la irritation debida a un pH extremo, las composiciones de agente mixto tienen preferiblemente un pH mayor de 3,5, mas preferiblemente mayor de 5 y mas preferiblemente todavla, mayor de 6. Tal como se describe en otra parte del presente documento, en determinadas realizaciones, el pH oscila entre 4,5 y 11, mas preferiblemente entre 5 y 9, y mas preferiblemente todavla, mayor de 6 y menor de 8. Se sabe que un pH bajo tambien puede provocar dano de superficies duras, especlficamente ataque con acido y/o descalcificacion de los dientes. Por tanto, en una realization, la composicion de decoloracion de agente mixto tiene un pH menor de o igual a 5 y comprende ademas un agente de remineralizacion para impedir o reparar la perdida mineral del esmalte que puede resultar del agente de decoloracion distinto de dioxido de cloro. Los agentes de remineralizacion a modo de ejemplo incluyen una fuente de iones de calcio, una fuente de iones fluoruro, una fuente de iones fosfato y similares. Puede anadirse un unico agente de remineralizacion, o una combination de agentes. Opcionalmente, la composicion de decoloracion de agente mixto que tiene un pH menor de o igual a 5 comprende ademas un agente de desensibilizacion, tal como, pero sin limitarse a, nitrato de potasio, otras sales de potasio, acido cltrico, citratos y fluoruro de sodio. Los agentes de remineralizacion y los agentes de desensibilizacion se conocen bien en la tecnica.

Ademas se proporciona un sistema de blanqueamiento de tres componentes que comprende un primer componente que comprende una disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura como primer agente de decoloracion, un segundo componente que comprende un componente de espesante en un medio acuoso y un tercer componente que comprende un segundo agente de decoloracion. Se comentan agentes a modo de ejemplo para el segundo agente de decoloracion en otra parte del presente documento. En una realizacion, el sistema de blanqueamiento de tres componentes se usa para preparar una composicion de decoloracion que comprende una mezcla de agentes de decoloracion. En otra realizacion, el sistema de blanqueamiento de tres componentes se usa para preparar una primera composicion de decoloracion combinando los componentes primero y segundo para producir una composicion de dioxido de cloro no citotoxica. El tercer componente puede estar en forma de una segunda composicion de decoloracion. Alternativamente, el tercer componente se combina con un cuarto componente que comprende un componente de espesante en un medio acuoso para preparar la segunda composicion de decoloracion. Las ensenanzas en lo que respecta al sistema de dos componentes son aplicables a los componentes primero y segundo del sistema de tres componentes. Por ejemplo, el primer componente puede comprender un precursor particulado de dioxido de cloro y el segundo componente puede comprender un componente de espesante en un medio acuoso. Las dos composiciones de decoloracion pueden usarse en un metodo de blanqueamiento dental que comprende el tratamiento secuencial y alterno con la primera composicion de decoloracion y la segunda composicion de decoloracion.

Las composiciones utiles en la puesta en practica del metodo son fluidos espesados que tienen propiedades de flujo adecuadas para aplicar el fluido a una superficie dental y dejar el fluido en su lugar en la duration de un tratamiento de blanqueamiento dental (por ejemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos). Por consiguiente, una composicion pseudoplastica con un llmite de elasticidad suficiente para conservar su forma cuando se aplica a los dientes pero lo suficientemente bajo como para retirarse facilmente mediante limpieza con una toallita, es ventajosa en la puesta en practica del metodo. En realizaciones en las que la composicion se pone en contacto con un diente usando una cubeta, tira dental o dispositivo similar, la composicion debe tener suficiente adhesion para

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mantener el dispositivo en su lugar. Se dan a conocer agentes de adhesion a modo de ejemplo en la publicacion de patente estadounidense n.° 2008/0025925.

Las composiciones usadas en el metodo pueden comprender opcionalmente otros componentes. Tales componentes incluyen, pero no se limitan a, edulcorantes, aromatizantes, agentes colorantes y fragancias. Los edulcorantes incluyen alcoholes de azucar. Los alcoholes de azucar a modo de ejemplo incluyen sorbitol, xilitol, lactitol, manitol, maltilol, hidrolizado de almidon hidrogenado, eritritol, paratinosa reductora y mezclas de los mismos. Los agentes aromatizantes incluyen, por ejemplo, aceites esenciales naturales o sinteticos, as! como diversos aldehldos, esteres, alcoholes y otros materiales aromatizantes. Los ejemplos de aceites esenciales incluyen aceites de hierbabuena, menta piperita, gaulteria, sasafras, clavo, salvia, eucalipto, mejorana, canela, limon, lima, pomelo y naranja. Los agentes colorantes incluyen un colorante aprobado para la incorporation en un alimento, farmaco o cosmetico por una agencia reguladora, tal como, por ejemplo, pigmentos y tintes de FD&C o D&C aprobados por la FDA para su uso en los Estados Unidos. Las fragancias incluyen mentol, acetato de mentilo, lactato de mentilo, alcanfor, aceite de eucalipto, eucaliptol, anetol, eugenol, Cassia, oxanona, a-irisona, properil-guayetol, timol, linalool, benzaldehldo, cinamaldehldo, N-etil-p-mentan-3-carboxamina, N,2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida, 3-(1-mantoxi)- propano-1,2-diol, acetal de glicerol de cinamaldehldo (CGA), acetal de glicerol de mentona (MGA) y similares.

Otros componentes opcionales para la composition incluyen: agentes antibacterianos (ademas de dioxido de cloro), enzimas, agentes de control del mal olor (ademas de dioxido de cloro), agentes limpiadores, tales como fosfatos, agentes antigingivitis, agentes antiplaca, agentes antisarro, agentes anticaries, tales como una fuente de ion fluoruro, agentes antiperiodontitis, nutrientes, antioxidantes y similares. Ventajosamente, se espera que el metodo reduzca o elimine la necesidad de agentes para aliviar la sensibilidad dental y agentes para la remineralizacion del esmalte. Sin embargo, tales agentes pueden incluirse en la composicion en algunas realizaciones. Se conocen bien en la tecnica agentes a modo de ejemplo. Veanse, por ejemplo, las publicaciones de patente estadounidense n.os 2005/0287084; 2006/0263306; 2007/0259011; y 2008/0044363.

Se prefiere que todos los componentes opcionales sean relativamente resistentes a la oxidation por dioxido de cloro, puesto que la oxidacion de componentes de la composicion por dioxido de cloro reducira el dioxido de cloro disponible para la oxidacion de cromogenos en un diente. En composiciones que comprenden solo dioxido de cloro como agente de decoloration, “relativamente resistentes” significa que en la escala temporal de preparation y uso de la composicion que contiene dioxido de cloro, la funcion del componente opcional no disminuye, y la composicion conserva la eficacia de blanqueamiento dental y sigue siendo sustancialmente no citotoxica, sustancialmente no irritante, y no dana sustancialmente el tejido duro dental. En composiciones de decoloracion de agente mixto que comprenden dioxido de cloro como primer agente de decoloracion, “relativamente resistentes” significa que en la escala temporal de preparacion y uso de la composicion de agente mixto en un metodo, la funcion del componente opcional no disminuye, y la composicion de agente de decoloracion mixto conserva la eficacia de blanqueamiento dental y da como resultado citotoxicidad, irritation y efectos sobre los tejidos duros aceptablemente bajos.

II. Metodo de uso

En una realization, el metodo se pone en practica poniendo en contacto una superficie dental con una composicion sustancialmente no citotoxica que comprende dioxido de cloro como agente de decoloracion en una cantidad eficaz. Ventajosamente, no es necesario un pretratamiento de las enclas en esta realizacion, dado que la composicion es sustancialmente no irritante y sustancialmente no citotoxica. Ventajosamente, incluso despues de un contacto prolongado, la composicion no citotoxica no dana sustancialmente el tejido duro dental.

En otra realizacion, el metodo se pone en practica poniendo en contacto una superficie dental con una composicion de decoloracion de agente mixto en una cantidad eficaz. En una realizacion preferida, la composicion de decoloracion de agente mixto tiene una eficacia de decoloracion potenciada con relation a una composicion de referencia que tiene una citotoxicidad comparable y que no comprende dioxido de cloro, tal como se describe en otra parte del presente documento.

En aun otra realizacion, el metodo se pone en practica poniendo en contacto una superficie dental con una primera composicion de decoloracion en una cantidad eficaz y luego poniendo en contacto la superficie dental con una segunda composicion de decoloracion en una cantidad eficaz. La primera composicion de decoloracion es una composicion de dioxido de cloro sustancialmente no citotoxica. La segunda composicion de decoloracion comprende un segundo agente de decoloracion. La primera etapa del metodo comprende tratamiento con la primera composicion de decoloracion. La segunda etapa comprende tratamiento con la segunda composicion de decoloracion. Por ejemplo, la primera etapa es un tratamiento con 200 ppm de dioxido de cloro durante 15 minutos y la segunda etapa es un tratamiento con peroxido de hidrogeno al 6% durante 15 minutos. Puede haber uno o mas tratamientos con cada composicion de decoloracion. Por tanto, el metodo puede comprender iteraciones de estas dos etapas. El metodo puede comprender etapas que alternan entre las dos composiciones de decoloracion o puede comprender dos o mas etapas de tratamiento secuenciales con una de las composiciones de decoloracion, seguido por al menos una etapa de tratamiento con la otra composicion de decoloracion. El numero y/o la duration de tratamientos con la primera composicion de decoloracion pueden ser iguales o diferentes que el numero y/o la

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duracion de tratamientos con la segunda composition de decoloration. La primera composition de decoloration puede ser identica en la pluralidad de etapas o puede ser diferente, tal como una concentration diferente de dioxido de cloro. De manera similar, la segunda composicion de decoloracion puede ser identica en la pluralidad de etapas o puede ser diferente, tal como una concentracion diferente del agente de decoloracion y/o un agente de decoloracion diferente. Asimismo, la duracion de las etapas de tratamiento puede ser igual o diferente para la primera composicion de decoloracion y para la segunda composicion de decoloracion. Por ejemplo, la primera etapa es un tratamiento durante 10 minutos con una composicion de decoloracion con el 10% de peroxido de hidrogeno y una segunda etapa es un tratamiento durante 20 minutos con una composicion de decoloracion con el 35% de peroxido de hidrogeno. Otro ejemplo no limitativo es una primera etapa que es un tratamiento con 200 ppm de composicion de decoloracion de dioxido de cloro durante 15 minutos y una segunda etapa es un tratamiento con una segunda composicion de decoloracion que comprende tanto un agente de peroxido como dioxido de cloro. Otras variaciones resultaran facilmente evidentes para el experto en la tecnica.

Se espera que el metodo de blanqueamiento dental que comprende tratamiento alterno con una primera composicion de decoloracion que comprende dioxido de cloro como composicion no citotoxica y una segunda composicion de decoloracion, logre los mismos beneficios de tratamiento con una composicion de decoloracion que comprende una mezcla de dioxido de cloro y un segundo agente de decoloracion. Especlficamente, se preve que el metodo tendra uno o mas de decoloracion mejorada, irritation reducida y dano reducido de los tejidos duros dentales. Tal como se preve para metodos puestos en practica usando la composicion de decoloracion de agente mixto, tambien se preve que el metodo con etapas alternas lograra una eficacia de decoloracion sinergica que permitira que se logre el mismo grado de blanqueamiento dental con menos etapas de tratamiento, en comparacion con un metodo que usa un unico o una pluralidad de agentes de decoloracion distintos de dioxido de cloro.

La duracion del contacto con el diente para lograr un grado medible de blanqueamiento dental puede determinarse facilmente por el experto en la tecnica en vista de las ensenanzas del presente documento. En general, la duracion del contacto oscila entre segundos y minutos, preferiblemente al menos 60 segundos, mas preferiblemente al menos 1, 2, 3, 4 o 5 minutos, todavla mas preferiblemente 6, 7, 8, 9 o 10 minutos, aun mas preferiblemente 11, 12, 13, 14 o 15 minutos, aunque el contacto puede oscilar hasta 16, 17, 18 19 o 20 minutos, y ademas hasta 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 minutos, y ademas hasta 35, 40, 45, 50, 55 o 60 minutos o mas tiempo en algunas circunstancias. En determinadas realizaciones, la duracion del contacto oscila entre aproximadamente 1 y 60 minutos, mas preferiblemente, entre 5 minutos y aproximadamente 30 minutos, y mas preferiblemente todavla, de 10 a 20 minutos. En una realization preferida, la duracion del contacto para un tratamiento es de 15 minutos. La frecuencia de tratamiento tambien la determina facilmente un experto en la tecnica dotado de la presente divulgacion. El tratamiento puede comprender un episodio de contacto con los dientes o mas de un episodio. Los episodios de tratamiento pueden ser contiguos, separados en el tiempo (por ejemplo, de unas cuantas horas a unos cuantos dlas, de unos cuantos dlas a unas cuantas semanas, y tambien intervalos mas largos que incluyen de varios meses a un ano o mas) o ambos.

Puede lograrse el contacto entre la composicion y la superficie dental mediante cualquiera de varios de metodos bien conocidos en la tecnica. La composicion puede cepillarse o extenderse sobre la superficie dental. La composicion puede estar presente sobre un parche o una tira flexible que puede presionarse contra y moldearse a la superficie dental. La composicion puede colocarse en una cubeta dental, que luego se pone en contacto con los dientes. Tales cubetas pueden realizarse a medida o no realizarse a medida. Se dan a conocer en la tecnica numerosos dispositivos utiles en la puesta en practica del metodo incluyendo, pero sin limitarse a, las patentes estadounidenses n.os 5.879.691; 6.551.579; 6.682.721; 6.848.905; 6.896.518; 6.964.571; 7.004.756; 7.040.897 y las publicaciones de patente estadounidense n.os 2006/0223033; 2007/0298380; y 2008/0025925.

En algunas realizaciones, el metodo se pone en practica usando una cubeta dental. Preferiblemente, la cubeta se realiza a medida. Se conocen bien en la tecnica metodos de production de cubetas realizadas a medida; veanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 6.106.284 y 6.425.759, y las publicaciones de patente estadounidense n.os 2006/0183080 y 2008/0041400. En resumen, se llena una cubeta de impresion con un material de impresion, tal como alginato. La cubeta de impresion se coloca entonces en la boca del paciente de modo que se crea una impresion negativa de los dientes en el material de impresion. Despues de que se haya formado la impresion negativa, se llena la impresion negativa creada en la cubeta de impresion con un material de colada blando, tal como Dental Stone, yeso o resina epoxldica. La cubeta de impresion se invierte luego y se monta en un dispositivo de montaje formado previamente, tal como una base o cubeta de colada dental. Despues de haber tenido oportunidad de endurecerse el material de colada, se retira la cubeta de impresion de modo que el material de colada forma una impresion dental positiva sobre la superficie de montaje. Otro metodo de preparation de una cubeta dental a medida hace uso de un material de tipo “boil and bite” (“hervir y morder”), que se produce a partir de un plastico termoconformable tal como acetato de etilvinilo (“EVA”) o polietileno. Se crea una cubeta personalizada calentando el plastico termoconformable en agua hirviendo haciendo que se funda a una temperatura biologicamente aceptable, y luego colocandola directamente sobre los dientes de un individuo donde se enfrla y conserva su nueva forma. Para poner en practica el metodo, la composicion sustancialmente no citotoxica que comprende un agente de decoloracion se coloca en la cubeta dental. La cubeta se situa entonces en la boca del paciente para el episodio de tratamiento.

Tambien se contempla que la administracion de una composicion de dioxido de cloro puede realizarse de manera sustancialmente no citotoxica minimizando o impidiendo el contacto de tejidos blandos con aniones de oxicloro presentes en la composicion. Por consiguiente, como ejemplo, se preven dispositivos que comprenden una barrera microporosa permeable al dioxido de cloro y sustancialmente no permeable a aniones de oxicloro. La composicion 5 de dioxido de cloro puede estar completa o parcialmente encerrada por una barrera permeable de manera selectiva de este tipo. En algunas realizaciones, la membrana es hidrofoba; la naturaleza hidrofoba de la membrana impide que tanto un medio de reaccion acuoso como un medio receptor acuoso pasen a traves de la membrana. Las caracterlsticas que deben considerarse para los materiales usados para una barrera de este tipo incluyen: hidrofobicidad del material microporoso, tamano de poro, grosor y estabilidad qulmica frente al ataque de dioxido de 10 cloro, cloro, clorito, clorato, cloruro, acido y base. Naturalmente, para el contacto con tejidos blandos, la barrera microporosa debe ser sustancialmente no irritante y sustancialmente no citotoxica, particularmente en la escala temporal de uso tlpico del dispositivo. Se preve que no es necesario que la composicion de dioxido de cloro utilizada en un dispositivo de este tipo sea un fluido espesado, siempre que el dispositivo pueda fijarse a la superficie dental y permita que el dioxido de cloro que permea a traves de la membrana entre en contacto con la superficie dental.

15 Se conocen en la tecnica materiales utiles como tales barreras e incluyen politetrafluoroetileno expandido (por ejemplo, GORE-TEX) y poli(fluoruro de vinilideno) (PVDF). Vease, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 4.683.039. El procedimiento para la formation de un politetrafluoroetileno expandido se describe en la patente estadounidense n.° 3.953.566. Otras barreras incluyen polietileno y polipropileno microperforados. El material puede proporcionarse como un material compuesto con materiales de soporte para proporcionar la resistencia estructural 20 requerida para su uso.

Los tamanos de poro en la barrera pueden variar ampliamente, dependiendo de la velocidad de flujo deseada del dioxido de cloro a traves de la barrera. Los poros no deben ser tan pequenos que impidan el flujo de gas de dioxido de cloro a su traves pero tampoco deben ser tan grandes que se permita el flujo de llquido.

La porosidad de la barrera puede variar ampliamente, tambien dependiendo de la velocidad de flujo deseada del 25 dioxido de cloro a traves de la barrera. Consideraciones de resistencia de la barrera tambien dictan la porosidad elegida. En general, la porosidad de la barrera varla entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 98%.

La barrera tambien puede comprender material que es permeable al dioxido de cloro en ausencia de porosidad. Un ejemplo de un material de este tipo es pellcula de poliestireno. Dicha barrera puede suministrar suficiente dioxido de cloro para decoloration con porosidad reducida con relation a una barrera que se compone de materiales que son 30 sustancialmente no permeables al dioxido de cloro. Tales pellculas pueden, de hecho, no ser porosas.

Tambien se contempla el uso de reactantes para la formacion de ClO2 embebido en un material polimerico que es permeable a ClO2 pero sustancialmente no permeable a aniones de oxicloro. Vease, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 7.273.567.

Tal como se muestra en el presente documento, una composicion sustancialmente no citotoxica que comprende 35 dioxido de cloro como agente de decoloracion tiene una capacidad de blanqueamiento inesperadamente robusta, que es una combination unica. Ademas, una composicion sustancialmente no citotoxica que comprende dioxido de cloro provoca un dano mlnimo a superficies duras, tales como el esmalte y la dentina, incluso durante el contacto prolongado con una cantidad eficaz sobre una superficie dental. En algunas realizaciones, la microdureza del esmalte que se pone en contacto con una composicion sustancialmente no citotoxica disminuye menos del 15%, y

40 preferiblemente menos del 10%, menos del 8% y mas preferiblemente todavla, menos del 5%, con relacion al

esmalte antes del contacto. En algunas realizaciones, la microdureza del esmalte disminuye menos del 1% despues de un tiempo de tratamiento total de aproximadamente siete (7) horas, con relacion al esmalte antes del contacto. En algunas realizaciones, la microdureza de la dentina que se pone en contacto con una composicion sustancialmente no citotoxica disminuye menos del 15%, y preferiblemente menos del 10%, y mas preferiblemente todavla, menos 45 del 8%, con relacion al esmalte antes del contacto. En algunas realizaciones, la microdureza de la dentina disminuye menos del 8% despues de un tiempo de tratamiento total de aproximadamente siete (7) horas, con relacion a la dentina antes del contacto. La rugosidad de superficie del esmalte y la dentina tampoco aumentan sustancialmente mediante el contacto con una composicion sustancialmente no citotoxica. Preferiblemente, la rugosidad de superficie aumenta en no mas del 20%, mas preferiblemente no mas del 15%, mas preferiblemente no mas del 10%, y mas 50 preferiblemente todavla, no mas del 8%, con relacion a la rugosidad de superficie antes del contacto.

Por tanto, tal como se muestra en el presente documento, una composicion que comprende dioxido de cloro sustancialmente no citotoxica proporciona ventajosamente un alto grado de blanqueamiento dental rapidamente, sustancialmente sin dano al tejido duro dental, sin irritation del tejido blando mucoso y sin sensibilidad dental. Esto esta en marcada contraposition con los productos disponibles actualmente basados en peroxido de hidrogeno, que 55 son citotoxicos y un irritante para los tejidos blandos y provocan frecuentemente sensibilidad dental y desmineralizacion. Por ejemplo, los productos de peroxido de hidrogeno de aclaramiento dental profesionales requieren etapas antes del tratamiento para proteger las enclas durante el tratamiento. Tanto los productos basados en peroxido de hidrogeno de especialidad farmaceutica publicitaria como profesionales provocan con frecuencia

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efectos secundarios no deseados, incluyendo dolor, sensibilidad e irritacion de tejidos blandos y/o duros. Adicionalmente, el uso de una composicion que comprende dioxido de cloro no citotoxica tiene un efecto adverso mlnimo sobre la microdureza y la rugosidad de superficie del esmalte y la dentina. Esta combination de aclaramiento dental altamente eficaz asociado con mlnimos efectos secundarios desagradables es muy deseable, y no se lograba en los esfuerzos de la tecnica anterior. El metodo no requiere el uso de un activador externo, tal como un laser o una luz para decoloration, y puede obtenerse un blanqueamiento dental igual o superior a los materiales de decoloracion de especialidad farmaceutica publicitaria actuales en un tiempo de tratamiento global menor. Ademas, se obtiene un blanqueamiento dental igual o superior a los materiales de decoloracion profesionales actuales sin citotoxicidad ni irritacion de tejido blando. En particular, la ausencia de irritacion del tejido blando permite ventajosamente que el profesional dental proceda a una etapa sin protection de las enclas, que puede durar hasta aproximadamente 90 minutos. En efecto, es posible un contacto sustancial con tejido bucal blando sin irritacion ni citotoxicidad. “Un contacto sustancial con tejido bucal blando” tal como se usa en el presente documento se refiere al contacto que es mas que el contacto con tejido gingival proximal a un diente tratado. Por tanto, un contacto sustancial incluye, pero no se limita a, el contacto con tejido de la mucosa gingival, la mucosa de las mejillas y la mucosa de la lengua. Ademas, el efecto mlnimo sobre la microdureza del esmalte y la dentina reduce o elimina la necesidad de tratamiento para la sensibilidad dental y/o un procedimiento de remineralizacion, que se requieren ambos con frecuencia con productos de aclaramiento dental basados en peroxido de hidrogeno. Ademas, se ha sugerido que el aumento de la rugosidad de superficie observado despues de la decoloracion con peroxido de hidrogeno proporciona un aumento de superficie, lo que puede facilitar el nuevo manchado temprano de los dientes despues del tratamiento de blanqueamiento. El metodo no aumenta ventajosamente la rugosidad de superficie. Por consiguiente, se contempla que el metodo tambien proporcionara una tasa y/o un grado reducidos de rebote despues del blanqueamiento.

El dioxido de cloro se desactiva lentamente a lo largo del tiempo. Por tanto, cuando el metodo se pone en practica con una composicion que comprende dioxido de cloro, para maximizar la potencia de blanqueamiento dental de la composicion y para garantizar la ausencia de citotoxicidad, la composicion se prepara inmediatamente antes del uso o se prepara in situ, tal como se describe en otra parte del presente documento. Puede realizarse la preparation mediante metodos descritos en la solicitud estadounidense provisional de titularidad conjunta numero 61/150.685, presentada el 6 de febrero de 2009, titulada “Non-Cytotoxic Chlorine Dioxide Fluids”.

En una realization preferida, un precursor particulado de dioxido de cloro esta presente en un primer dispensador, tal como una jeringa, y un componente de espesante en un medio acuoso esta presente en un segundo dispensador. El fluido acuoso espesado en el segundo dispensador puede anadirse directamente a la mezcla de material particulado en el primer dispensador, permitirse que reaccione la combinacion para producir ClO2, y luego mezclarse hasta que sea homogenea. Alternativamente, puede anadirse un medio acuoso al precursor particulado para preparar una disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura. La cantidad apropiada de esta disolucion se mezcla entonces con el espesante acuoso en el otro dispensador. En esta realizacion, el medio acuoso, el precursor particulado y el componente de espesante pueden estar en dispensadores independientes, tales como jeringas. El medio acuoso se dispensa entonces en el precursor particulado para preparar un dioxido de cloro sustancialmente puro. Estas dos realizaciones se ponen en practica ventajosamente usando jeringas como dispensador. En cualquier realizacion, dos jeringas pueden conectarse entre si segun sea apropiado, y combinarse el contenido dispensando el contenido de una jeringa a la otra, dispensando luego la mezcla de vuelta a la otra jeringa hasta que la mezcla sea homogenea. En otra realizacion, los dispensadores son los cilindros de una jeringa de multiples cilindros, tal como una jeringa de doble cilindro. Otros dispositivos para preparar y dispensar la composicion se describen en el documento de titularidad conjunta “Non-Cytotoxic Chlorine Dioxide Fluids”.

III. Kits y otros artlculos de fabrication

Tambien es posible un kit que comprende la composicion, o los componentes para la misma, y un material de instrucciones, que describe el uso de la composicion en un metodo de blanqueamiento dental. El kit no es un objeto de la presente invention. Tal como se usa en el presente documento, un “material de instrucciones”, incluye una publication, una grabacion, un diagrama, o cualquier otro medio de expresion que pueda usarse para comunicar la utilidad de la composicion y/o el compuesto en un kit. El material de instrucciones del kit puede fijarse, por ejemplo, a un recipiente que contiene el compuesto y/o la composicion o puede enviarse junto con un recipiente que contiene el compuesto y/o la composicion. Alternativamente, el material de instrucciones puede enviarse por separado del recipiente con la intention de que el receptor use el material de instrucciones y el compuesto de manera cooperativa. El suministro del material de instrucciones puede ser, por ejemplo, mediante suministro flsico de la publicacion u otro medio de expresion que comunique la utilidad del kit, o puede obtenerse alternativamente por transmision electronica, por ejemplo por medio de un ordenador, tal como por correo electronico, o descargarse de un sitio web.

El kit puede comprender dos dispensadores utiles para preparar la composicion. Un dispensador comprende un precursor particulado de dioxido de cloro. El segundo dispensador comprende un componente de espesante en un medio acuoso.

El kit puede componerse de un recipiente de dos compartimentos. Un compartimento comprende un precursor particulado de dioxido de cloro. El segundo compartimento comprende un componente de espesante en un medio acuoso. Opcionalmente, el recipiente comprende un tercer compartimento para combinar parte o todo el contenido de los otros dos compartimentos.

5 El precursor particulado pueden ser granulos de ASEPTROL, preferiblemente granulos de ASEPTROL S-Tab2. El componente de espesante puede ser CMC. El precursor particulado puede comprender granulos de ASEPTROL S- Tab2 y el componente de espesante comprende CMC.

El kit puede comprender ademas un aplicador. Por el termino “aplicador”, tal como se usa el termino en el presente documento, quiere decirse cualquier dispositivo incluyendo, pero sin limitarse a, una cubeta dental, una jeringa, una 10 pipeta, un cepillo, una copa, y similares, adecuados para poner en contacto la superficie dental con la composicion.

Ejemplos

Las composiciones y los metodos de uso se describen adicionalmente en detalle mediante referencia a los siguientes ejemplos experimentales. Estos ejemplos se proporcionan para fines de ilustracion unicamente, y no se pretende que sean limitativos a menos que se especifique de otro modo. Por tanto, las composiciones, los metodos 15 de uso, no deben interpretarse en modo alguno como que se limitan a los siguientes ejemplos, sino que mas bien deben interpretarse como que engloban todas y cada una de las variaciones que resulten evidentes como resultado de las ensenanzas proporcionadas en el presente documento.

Ejemplo experimental 1: Analisis de citotoxicidad

Para someter a prueba los efectos del dioxido de cloro sobre celulas de mamlfero, se realizo el siguiente 20 experimento. Se prepararon dos series de muestras que comprendlan diferentes cantidades de anion clorito. Los ejemplos 1-4 usaron un gel de poliacrilato superabsorbente (etiquetado como tipo de gel “S”). Los ejemplos 5-8 usaron un gel de carboximetilcelulosa (CMC) (etiquetado como tipo de gel “C”).

Se usaron granulos de ASEPTROL S-Tab2 en las composiciones de gel usadas en este experimento. La composicion qulmica de los granulos se muestra en la tabla 1.

25 TABLA 1

Componente: % (peso/peso)

Clorito de sodio: 7%

Sal de sodio del acido dicloroisocianurico: 1%

Bisulfato de sodio: 12%

Cloruro de sodio: 40%

Cloruro de magnesio: 40%

El clorito de sodio (Aragonesas Energia de Espana) era de calidad tecnica, que contiene nominalmente el 80% (0,8) en peso de NaClO2 y el 20% de sales estabilizadoras inorganicas tales como NaCl, NaOH, Na2CO3 y Na2SO4. La sal de sodio del acido dicloroisocianurico se obtuvo de Oxichem como ACL-56.

Se prepararon los comprimidos, a partir de los que se produjeron los granulos, tal como se describe esencialmente 30 en el ejemplo 4 de la patente estadounidense n.° 6.432.322, incorporada al presente documento como referencia. En resumen, se seco cada uno de los componentes independientes de los granulos. Se mezclaron entre si las cantidades apropiadas de los componentes y se compacto la mezcla en forma de comprimido usando una prensa hidraulica para comprimidos. Se trituraron los comprimidos as! formados para dar granulos usando un mortero y una mano de mortero. Se tamizaron los granulos resultantes usando un tamiz US Standard de 40 de malla; se uso la 35 fraccion de tamano de -40 de malla en los experimentos.

Los comprimidos ASEPTROL S-Tab2 tienen un alto grado de conversion de aniones clorito en ClO2 (veanse los ejemplos en la patente estadounidense n.° 6.432.322). Normalmente, una disolucion preparada a partir de tales comprimidos contendra aproximadamente 10x la cantidad de ClO2 como anion clorito residual. Cuando se pone en contacto con agua (llquido), se absorbe el agua en los poros del comprimido, donde se forma una disolucion acuosa 40 saturada de los constituyentes. Tales condiciones (alta concentracion de anion clorito y bajo pH) son ventajosas para la reaccion de anion clorito (ClO2-) con acido o cloro para producir dioxido de cloro (ClO2) mediante las reacciones:

5NaClO2 + 4H+ ^ 4CO + NaCl + 4Na+ + 2H2O Ec. 3

2NaClO2 + OCl- + H+ --> 2CO + NaCl + NaOH Ec. 4

5

10

15

20

25

30

35

40

El anion clorito residual en disolucion puede resultar de varias fuentes. Una fuente importante de anion clorito residual en disolucion es el clorito de sodio, que se disuelve desde la superficie exterior de un comprimido (o granulo) de ASEPTROL en la disolucion a granel. La tasa de conversion de anion clorito en ClO2 es baja en las condiciones muy diluidas y en general de pH neutro de la disolucion a granel, de modo que cualquier cantidad de anion clorito que se disuelve desde la parte exterior de un comprimido o granulo permanecera sustancialmente sin convertir y permanecera como anion clorito en disolucion. Como resultado, cualquier cosa que potencia la disolucion en superficie de clorito de sodio antes de su conversion en ClO2 dara como resultado un aumento de la concentracion de anion clorito en la disolucion o el gel resultante.

Cada gel de base (fluido acuoso espesado) era ligeramente diferente para compensar las diferentes concentraciones de componente activo en las muestras finales. La concentracion final de componente de espesante en las muestras de gel preparadas era igual dentro de cada serie. Se produjo cada muestra en una cantidad de aproximadamente 30 gramos. Se prepararon los geles de base combinando agua desionizada con los agentes gelificantes (componente de espesante). Para permitir que los agentes gelificantes llegaran a hidratarse totalmente, se permitio que las mezclas estuvieran en reposo durante de varias horas a durante la noche. Entonces se agitaron las mezclas de gel de base para homogeneizar el gel de base.

Se prepararon las muestras combinando granulos de ASEPTROL con un gel de base poco antes del uso. Se minimizo la exposicion del material de ASEPTROL a la humedad ambiental antes del uso para evitar la perdida de potencia. Despues de anadirse los granulos de ASEPTROL al gel de base, se mezclaron las muestras durante 30 segundos con una espatula de acero inoxidable o plastico, se taparon y se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante 5 minutos. Entonces se mezclaron las muestras una segunda vez durante 30 segundos para homogeneizar la muestra. Se taparon fuertemente las muestras preparadas hasta el momento de las pruebas. Se protegieron los granulos de clorito de sodio y las muestras preparadas frente a luces UV intensas para limitar la descomposicion inducida por UV. Las pruebas comenzaron no mas de 2 horas despues de prepararse las muestras.

Se evaluo la concentracion de dioxido de cloro mediante valoracion tamponada a pH 7 usando yoduro de potasio (KI) y tiosulfato de sodio con otras muestras. Las muestras 1 y 5 tenlan un contenido cero de dioxido de cloro. Las muestras 2 y 6 tenlan aproximadamente 30 ppm de ClO2. Las muestras 3 y 7 tenlan aproximadamente 40 ppm y las muestras 4 y 8 tenlan aproximadamente 580 ppm de ClO2.

No existe ningun metodo extremadamente exacto para medir el anion de oxicloro directamente en una composicion de fluido espesado. Por tanto, a continuation se proporciona la concentracion maxima de anion clorito posiblemente presente en cada muestra preparada . Se espera que la cantidad real de anion clorito sea menor que la maxima, ya que los reactantes se activan en presencia de un medio acuoso y generan dioxido de cloro, consumiendo por tanto aniones clorito. Se calculo la cantidad maxima de anion clorito posiblemente presente en una muestra usando la siguiente formula:

((peso de granulos de S_tab2 x fraction en peso de clorito de sodio en los granulos x fraction en peso de clorito en clorito de sodio x fraccion en peso nominal de clorito de sodio) x 1000)/peso total de la muestra final.

La fraccion en peso de clorito de sodio usada en granulos de S-Tab2 es de 0,07. La fraccion en peso de clorito en clorito de sodio es de 0,74. La fraccion en peso nominal de clorito de sodio real en el polvo de clorito de sodio (es decir, la pureza del clorito de sodio) usada en los granulos es de 0,8. Por tanto, por ejemplo, el calculo de los miligramos de anion de oxicloro por gramo de gel para el ej. 2 es:

((0,143 g x 0,07 x 0,74 x 0,8) x 1000)/30 gramos de muestra final.

La formulation final para los ejemplos se muestra en las tablas 2 y 3.

TABLA 2

Componente: Muestra 1 Muestra 2 Muestra 3 Muestra 4

Poli(acrilato de sodio)1: 1,4 1,4 1,4 1,4

NaCl: 1 1 1 0

Poli(oxido de etileno)2: 1,6 1,6 1,6 1,6

Agua desionizada: 26 25,9 25,6 25,6

Granulos de S-Tab2 (-40 de malla): 0 0,143 0,357 1,43

Clorito de Mg maximo por gramo de gel: 0 0,2 0,5 2,0

1- LUCUASORB 1010, BASF Corp 2- POLYOX WSR N3000, Dow Chemical Corp.

5

10

15

20

25

TABLA 3

Componente: Muestra 5 Muestra 6 Muestra 7 Muestra 8

Carboximetilcelulosa sodica (NaCMC)1: 0,75 0,75 0,73 0,73

Na2HPO4: 0 0 0 0,2

Agua desionizada: 29,3 29,3 29,3 29,2

Granulos de S-Tab2 (-40 de malla): 0 0,143 0,357 1,43

Clorito de Mg maximo por gramo de gel: gel 0 0,2 0,5

1-Sigma Aldrich 419338

Cada muestra preparada se sometio a prueba segun la USP <87>. El metodo implica determinar la reactividad biologica de cultivos de celulas de mamifero tras el contacto con un producto de gel topico usando una prueba de difusion en agar. Las celulas en esta prueba son celulas de fibroblasto L929 de mamifero (raton) cultivadas en MEM (medio esencial minimo) complementado con suero. Se hace crecer una monocapa celular con una confluencia mayor del 80% a 37°C en un incubador humidificado durante no menos de 24 horas, y entonces se recubre con agar. La capa de agar sirve como “amortiguacion” para proteger las celulas frente al dano mecanico, al tiempo que se permite la difusion de productos quimicos lixiviables desde la muestra de prueba. Los materiales que van a someterse a prueba se aplican a un trozo de papel de filtro, que se coloca entonces sobre el agar.

Especificamente, se sumerge un disco de papel en solucion salina esteril para saturar el disco. Se determina la cantidad de solucion salina absorbida (se pesa el disco antes y despues de la humectacion). Se dispensa una cantidad de muestra de prueba sobre la superficie del disco humedecido. Se mantiene alicuota de muestra dentro de los Kmites del disco pero no se extiende sobre todo el disco. El disco con la alicuota de muestra se pesa de nuevo para evaluar la cantidad de muestra sobre el disco. El disco se coloca entonces encima del recubrimiento de agar. Se evaluan los cultivos periodicamente a lo largo del tiempo para detectar evidencias de citotoxicidad y se clasifican en una escala de 0 (sin signos de citotoxicidad) a 4 (citotoxicidad grave), tal como se resume en la tabla 4. Se considera que una muestra cumple con los requisitos de la prueba si ninguno de los cultivos celulares expuestos a la muestra, muestra una citotoxicidad mayor que leve (grado 2) despues de 48 horas de pruebas. Una muestra que muestra una reactividad de grado 3 o 4 durante las 48 horas se considera citotoxica.

Tabla 4

Grado: Reactividad Description de la zona de reactividad

0: Ninguna Ninguna zona detectable alrededor o baio la muestra

1: Ligera Algunas celulas malformadas o degeneradas baio la muestra

2: Leve Zona limitada al area baio la muestra

3: Moderada La zona se extiende hasta de 0,5 a 1,0 cm mas alla de la muestra

4: Grave La zona se extiende mas de 1,0 cm mas alla de la muestra

El volumen sometido a prueba de cada ejemplo preparado en este ejemplo experimental fue de aproximadamente 0,1 cc. Los resultados se muestran en la tabla 5.

Tabla 5

N.° de muestra: Tipo de gel Clorito de Mg maximo por g de gel Resultado de prueba

1: S 0 Pasa

2: 0,2 Pasa

3: 0,5 No pasa

4: 2,0 No pasa

5: C 0 Pasa

6: 0,2 Pasa

7: 0,5 No pasa

8: 2,0 No pasa

Control positivo: No pasa

Control negativo: Pasa

Las muestras 1, 2, 5, y 6 cumplen con los criterios de reactividad biologica de la USP in vitro, indicando biocompatibilidad. Las muestras 3, 4, 7, y 8 no cumplieron con los requisitos de la prueba biologica de la USP in vitro. Por tanto, geles que tienen una concentracion maxima de anion clorito mayor de aproximadamente 0,2 mg de anion clorito/gramo de gel produjeron un efecto citotoxico en este experimento. Estos datos sugieren que la citotoxicidad esta relacionada de manera dependiente de la dosis con la presencia de dioxido de cloro, aniones de oxicloro o algunos otros constituyente(s) de los granulos de S-TAB2.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Ejemplo experimental 2: Analisis de citotoxicidad

Para confirmar que se induce citotoxicidad por los aniones de oxicloro y no por otros componentes posiblemente nocivos, se realizo el siguiente experimento.

Se preparo una serie de muestras para someter a prueba diversos componentes o condiciones para determinar su papel en la induccion de citotoxicidad. Se usaron comprimidos ASEPTROL S-Tab10 para preparar algunas de las muestras en este experimento. La composition qulmica de los comprimidos se muestra en la tabla 6. Se prepararon comprimidos ASEPTROL S-Tab10 esencialmente tal como se describe en el ejemplo 5 de la patente estadounidense n.° 6.432.322.

TABLA 6

Componente: %(peso/peso)

Clorito de sodio: 26%

Sal de sodio del acido dicloroisocianurico: 7%

Bisulfato de sodio: 26%

Cloruro de sodio: 20%

Cloruro de magnesio: 21%

Todas las muestras comprendlan NaCMC como componente de espesante. Las muestras 9, 16 y 17 se prepararon usando granulos de la fraction -40 de malla preparados a partir de comprimidos ASEPTROL S-Tab10. Las muestras 10, 19 y 20 se prepararon usando los componentes de comprimidos ASEPTROL S-Tab10 en forma no granulada. Especlficamente, se secaron los cinco componentes y se mezclaron para formar un polvo que tiene la composicion mostrada en la tabla 5; el polvo no se compacto y granulo. Por tanto, las muestras 9 y 10 tienen identica composicion qulmica pero se preparan con el componente solido en una forma flsica diferente. De manera similar, las muestras 16 y 19 tienen identicas composiciones que las muestras 17 y 20. Las muestras 11-14 se prepararon usando un polvo que tiene un subconjunto de los componentes en los comprimidos ASEPTROL, en los que se sustituyeron uno o mas componentes (vease la segunda columna de la tabla 7 para mas detalles). La muestra 15 contenla ClO2 sustancialmente puro. La muestra 18 era NaCMC sola.

Las muestras 9-14 y 16-20 se prepararon tal como se describe en el ejemplo experimental 1. En resumen, se prepararon las muestras combinando la fraccion solida (por ejemplo, granulos de ASEPTROL) con un gel de base poco antes del uso. El gel de base era NaCMC que se permitio que se hidratara. Despues de anadirse la fraccion solida al gel de base, se mezclaron las muestras durante 30 segundos con una espatula de acero inoxidable o plastico, se taparon y se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante 5 minutos. Entonces se mezclaron las muestras una segunda vez durante 30 segundos para homogeneizar la muestra. Se taparon fuertemente las muestras preparadas hasta el momento de las pruebas. Se protegieron los granulos de clorito de sodio y otra mezcla solida que comprendiese clorito de sodio, y se protegieron las muestras preparadas frente a luces UV intensas para limitar la descomposicion inducida por UV. Las pruebas comenzaron no mas de 2 horas despues de prepararse las muestras.

La muestra 15 se preparo usando un gel de base de NaCMC hidratada y una disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura que se preparo el mismo dla que se preparo la muestra y comenzo la prueba. El gel de base se preparo anadiendo 0,75 g de polvo de carboximetilcelulosa sodica (Sigma-Aldrich, 700.000 peso mole., tip.) a 19,2 g de agua desionizada, permitiendo que la mezcla estuviera en reposo en un recipiente cubierto durante la noche, y mezclando para homogeneizar el gel de base. La disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura se preparo tal como sigue: se pusieron doce (12) comprimidos ASEPTROL S-Tab10 (1,5 gramos cada uno) en 1 litro de agua potable del grifo, produciendo una disolucion fuente de color amarillo intenso de >1000 ppm de dioxido de cloro. Se burbujeo aire en el fondo de la disolucion fuente a una velocidad de aproximadamente 1 litro por minuto para separar el dioxido de cloro de la disolucion fuente al aire. El aire cargado con dioxido de cloro resultante se burbujeo entonces en el fondo de 1 litro de agua desionizada para formar una disolucion de dioxido de cloro puro. Solo se transfirieron ClO2 y posiblemente cierta cantidad de vapor de agua desde la disolucion fuente a la producto. Todos los componentes de sal se quedaron en la disolucion fuente. Como resultado, la disolucion producto era una disolucion sustancialmente pura de ClO2. Se termino el burbujero cuando casi habla desaparecido el color amarillo de la disolucion fuente. Se analizo una muestra de la disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura para determinar la concentration de dioxido de cloro usando un espectrometro UV/Visible Hach modelo 2010; se encontro que la disolucion sustancialmente pura contenla 700 ppm de dioxido de cloro en peso. Se anadieron diez (10) gramos de la disolucion pura de 700 ppm de disolucion de dioxido de cloro al gel de base y se mezclaron para producir un gel que contenla aproximadamente 233 ppm de dioxido de cloro y sustancialmente sin aniones de oxicloro. Igual que antes, se protegieron los componentes que contienen NaClO2 y las muestras preparadas frente a luces UV intensas para limitar la descomposicion inducida por UV. Tambien se protegieron todos los componentes solidos secos frente a la exposition a agua (por ejemplo, humedad ambiental).

5

10

15

20

25

30

Se sometieron las muestras a prueba tal como se describe en el ejemplo experimental 1, excepto las muestras 17 y 20 que se sometieron a prueba a una dosis de 0,04 cc, en vez de una dosis de 0,1 cc. Las pruebas comenzaron no mas de 2 horas despues de prepararse las muestras.

Los resultados se muestran en la tabla 7.

Tabla 7

N.° de muestra: Clorito de Mg maximo por gramo de gel final Resultado de la USP <87>

9: Preparada con ASEPTROL S-Tab10 granulos 0,5 No pasa

10: Preparada sin componentes granulados de ASEPTROL S-Tab10 0,5 No pasa

11: NaDCCA sustituido por acido cianurico 0,5 No pasa

12: NaClO2 sustituido por NaCl 0 Pasa

13: NaDCCA eliminado 0,5 No pasa

14: NaClO2 sustituido por NaCl, y NaDCCA sustituido por acido cianurico 0 Pasa

15: Preparada con ClO2 puro (sin otras sales) 0 Pasa

16: Muestra 9 preparada con 3x el agua 0,17 No pasa

17: Muestra 9, dosis de 0,04 cc sobre el disco 0,5 No pasa

18: NaCMC sola sin granulos, sales o ClO2 0 Pasa

19: Muestra 10 preparada con 3x el agua 0,17 No pasa

20: Muestra 10, dosis de 0,04 cc sobre el disco 0,5 No pasa

Control positivo: 0 No pasa

Control negativo: 0 Pasa

Las muestras 9-11, 3, 16, 17, 19 y 20 no pudieron ninguna cumplir con los criterios para reactividad biologica de la USP in vitro. Por tanto, imitar la prueba del tipo de elucion de la USP <87> no altero los resultados (comparar las muestras 10 y 19, y las muestras 9 y 16). La reduccion de la dosis si que altero los resultados (comparar las muestras 9 y 17, y las muestras 10 y 20). Estos datos indican que ninguna de las dosis usadas en la prueba ni el uso de gel con 3x el agua desempenan un papel en la citotoxicidad observada.

Los resultados para las muestras 9 y 10 indican que la forma flsica del componente de ASEPTROL no afecta de manera perceptible la citotoxicidad. Los resultados para las muestras 11 y 13 indican que la presencia de un agente productor de cloro, NaDCCA, no afecta de manera perceptible la citotoxicidad. Este resultado sugiere que la citotoxicidad observada no resulta del cloro.

Las muestras 12, 14, 15, y 18 cumplen con los criterios para reactividad biologica de la USP in vitro, indicando biocompatibilidad. Estos datos indican que la citotoxicidad no esta provocada por el gelificante solo (muestra 18). La observacion de que la muestra 15, que contenla ClO2 puro y sin otras sales, no provoco un efecto citopatico indica que el dioxido de cloro por si mismo no es la causa de la citotoxicidad observada en las muestras que comprenden granulos de ASEPTRoL S-Tab10.

La caracterlstica comun de las muestras 12, 14, 15 y 18 es que ninguna contiene anion clorito. Por tanto, ninguna de las muestras 12, 14 y 18 contiene aniones de oxicloro. Formalmente, es posible que la muestra 15, que comprende ClO2 puro, pueda contener algunos aniones de oxicloro debido a la descomposicion de ClO2, sin embargo, la cantidad es insignificante.

En vista de estos resultados, se concluye que los aniones de oxicloro son el agente causal subyacente a la citotoxicidad observada en estos experimentos.

Ejemplo experimental 3: Analisis de citotoxicidad

Los datos en el ejemplo experimental 1 indican que la citotoxicidad de aniones de oxicloro es dependiente de la dosis. Especlficamente, no se observo citotoxicidad en geles que tienen un maximo de 0,2 mg de anion clorito por gramo de gel, mientras que se observo citotoxicidad en geles que tienen un maximo de 0,5 mg de anion clorito/g. Este experimento se diseno para examinar adicionalmente la citotoxicidad de aniones clorito, usando disolucion de clorito de sodio, que permite una estimacion mas exacta de la concentracion de anion clorito en las composiciones de fluido espesado sometidas a prueba. Ademas, tambien se evaluo la citotoxicidad de un producto de blanqueamiento dental basado en peroxido de especialidad farmaceutica publicitaria disponible comercialmente, que contenla el 10% de peroxido de hidrogeno como agente de decoloracion.

Las muestras 22-24 se prepararon combinando una disolucion acuosa de clorito de sodio con un gel de base poco antes del uso. Por tanto, ninguna de las muestras 22-25 contenia el dioxido de cloro. Estas muestras tampoco contenian una fuente de acido o una fuente de halogeno libre. Las muestras 22-24 se prepararon mezclando la disolucion acuosa de clorito de sodio con el gel de base durante 30 segundos, tapando la muestra y dejandola en 5 reposo a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego mezclando durante otros 30 segundos. La muestra 25 se preparo de manera similar pero usando agua en vez de una disolucion de clorito de sodio. Ninguna de las muestras 22-25 contenia una fuente de acido o una fuente de halogeno libre.

La muestra 26 es un producto de especialidad farmaceutica publicitaria (EFP) que es un gel que contiene el 10% de peroxido de hidrogeno; se uso el material de gel tal como estaba presente sobre la tira envuelta con papel de 10 aluminio.

La muestra 21 se preparo usando una disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura preparada haciendo reaccionar comprimidos ASEPTROL S-Tab10 en agua. Especificamente, se hizo reaccionar un comprimido de 1,5 mg en 200 ml de H2O. La disolucion de dioxido de cloro resultante no se burbujeo. La concentracion de dioxido de cloro de la disolucion era de aproximadamente 733 ppm, tal como se evalua usando un espectrofotometro de luz 15 UV-visible Hach modelo 2010. La muestra 21 por tanto tenia aproximadamente 244 ppm de ClO2, despues de dilucion de 1 parte de disolucion con 2 partes de gel

Los resultados de citotoxicidad se muestran en la tabla 8.

Tabla 8

N.° de muestra: Gel Clorito de Mg por gel Resultado de la USP <87>

21: CMC 0 (preparado con ~700 ppm de disolucion de CO Pasa

22: 0,04 Pasa

23: 1,0 No pasa

24: 2,0 No pasa

25: 0 Pasa

26: desconocido Producto de EFP con el 10% de peroxido de hidrogeno No pasa

Control positivo: No pasa

Control negativo: Pasa

Los resultados para las muestras 22-24 indican que el anion clorito a concentracion elevada es citotoxico para 20 celulas humanas, confirmando las conclusiones del ejemplo experimental 2. El resultado para la muestra 21 indica que puede prepararse una composicion de fluido espesado de alta concentracion de dioxido de cloro que no es citotoxica usando disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura preparada usando comprimidos ASEPTROL S-Tab10.

Estos datos tambien muestran que H2O2 al 10% es citotoxico (muestra 26) para celulas de mamifero. En efecto, la 25 zona de reactividad se extendio mas de 1 cm mas alla de la muestra de gel, sugiriendo citotoxicidad grave.

Ejemplo experimental 4: estudios de citotoxicidad adicionales

Para examinar adicionalmente la relacion entre citotoxicidad y concentracion de aniones de oxicloro en una composicion de fluido espesado, se realizo el siguiente experimento.

Las muestras 27-31 se prepararon combinando una disolucion acuosa de clorito de sodio (10 ml) con 20 g de un gel 30 de base (NaCMC hidratada de alta viscosidad) poco antes del uso. La NaCMC era una CMC de calidad segun la USP, obtenida de Spectrum Chemical (n.° de articulo CA194); una disolucion acuosa al 1% tiene una viscosidad de aproximadamente 1500-3000 cp. El gel de base se preparo usando 0,85 g de NaCMC por 30 g de composicion final para lograr una reologia equivalente a la de la CMC obtenida de Sigma Aldrich. Ninguna de las muestras 27-30 contenia dioxido de cloro. La muestra 27 se preparo de manera similar pero usando agua en vez de una disolucion 35 de clorito de sodio. Las muestras 26-30 se prepararon mezclando la disolucion acuosa de clorito de sodio (o agua) con el gel de base hasta que fue homogeneo.

La muestra 31, que tenia la misma composicion relativa que la muestra 6 y aproximadamente 40 ppm de dioxido de cloro, se preparo usando un metodo de mezclado en dos jeringas. Una jeringa contenia granulos de ASEPTROL S- Tab2 de -40 de malla (0,048 g). La segunda jeringa contenia el gel de base (10 gramos). Se combino el contenido 40 de las dos jeringas tal como sigue. La jeringa que contenia los granulos se sujeto con la punta hacia arriba. Se retiro el tapon de salida y se unio un conector de nailon. Se unio el otro extremo del conector de nailon a la salida de la

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40

jeringa que contenla el gel de base. Se pulso lentamente el embolo de la jeringa con gel, expulsando el gel en los granulos. Entonces se permitio que se asentara la mezcla de gel y granulos durante 5 minutos para activar los granulos, generando de ese modo dioxido de cloro; las jeringas permanecieron conectadas durante este periodo. Despues de 5 minutos, se pulsaron de manera alterna los embolos de las jeringas a un ritmo dinamico para mover la mezcla hacia atras y hacia delante entre los dos cuerpos de jeringa al menos 15 veces, o hasta que la muestra tuvo un color homogeneo. El gel estaba entonces listo para su usar la prueba de difusion en agar de la USP <87>.

Los resultados de las pruebas de citotoxicidad se muestran en la tabla 9.

Tabla 9

N.° de muestra: Gel Clorito de Mg por gel Resultado de la USP <87>

27: CMC 0 Pasa

28: 0,1 Pasa

29: 0,2 No pasa

30: 0,4 No pasa

31: 0,2* Pasa

Control positivo: No pasa

Control negativo: Pasa

* Cantidad maxima de anion clorito posiblemente presente; calculada tal como se describe en el ejemplo experimental 1

Estos datos respaldan ademas el descubrimiento de que el anion clorito es citotoxico para las celulas humanas en una relacion dependiente de la dosis. La muestra 29, que contenla 0,2 mg de clorito por gramo de composition final, no paso la prueba, mientras que la muestra 28, que contenla 0,1 mg de anion clorito por g si paso. Esto sugiere que las composiciones de dioxido de cloro que tenlan menos de 0,2 mg de anion clorito por gramo de composicion son no citotoxicas para celulas humanas. Este resultado tambien respalda la esperanza de que los aniones clorito presentes en geles preparados con polvos o granulos de ASEPTROL se consuma en la generation de dioxido de cloro. Especlficamente, se encontro que geles preparados usando polvo o granulos de ASEPTROL y que tenlan una maxima cantidad posible de 0,2 mg de anion clorito por gramo de composicion final eran no citotoxicos. Por tanto, se estima que la concentration aparente de aniones clorito en estos geles es menor de 0,2 mg clorito por gramo.

Ejemplo experimental 5: Blanqueamiento dental

Se evaluo la eficacia de blanqueamiento dental de un gel de CMC que contenla dioxido de cloro en el siguiente experimento. La composicion del gel era sustancialmente identica a la de la muestra 6 en la tabla 3, que tenia una maxima concentracion de anion clorito posible de aproximadamente 0,2 mg/gramo de composicion final de gel y aproximadamente 40 ppm de ClO2. Los resultados en el ejemplo experimental 1 revelaron que esta composicion no es sustancialmente citotoxica.

Los materiales y metodos usados en este experimento se describen ahora.

Evaluation de color: Dos metodos se usaron para evaluar el tono dental: 1) evaluation visual mediante la guia de tonos Vita clasica; y 2) espectrofotometria. Tambien se realizaron la obtencion de imagenes digitales y el analisis de imagenes digitales para medir el color de imagenes dentales.

Evaluacion visual mediante la guia de tonos Vita clasica: se evaluo el tono de referencia inicial y el cambio de tono posterior mediante comparacion directa con una guia de tonos Vita convencional. La guia de tonos Vita se dispone en el siguiente orden (tal como recomienda el fabricante) para la evaluacion de valores: B1*A1 *B2*D2*A2*C 1 *C2*D4*A3*D3*B3*A3,5*B4*C3*A4*C4, donde B1 es el mas brillante y C4 es el mas oscuro. Dos investigadores determinaron la coincidencia de tono mas proxima visualizando el diente objeto frente a un fondo negro normalizado, en condiciones de luz fluorescente normalizadas, controladas. En experimentos de blanqueamiento seleccionados, se normalizaron las condiciones de luz de fondo usando un dispositivo de iluminacion de LED portatil a una distancia fija de la muestra de prueba. El nivel de concordancia entre operarios en la selection del tono fue mayor del 80%. Los desacuerdos en la selection del tono nunca fueron mayores de 1 unidad de valor de tono (SVU).

Espectrofotometria: se uso un espectrofotometro cllnico, Vita EasyShade® (Vident, Brea, CA), para obtener datos electronicos, cuantitativos sobre parametros de medicion del tono y medicion de color especlficos basandose en el espacio de color CIELAB L*a*b*. En este sistema de espacio de color 3D, “L” es la luminosidad de un objeto (que va de negro a blanco) y es la unica dimension de color que puede existir por si misma; “a” es una medida del color rojo o el color verde; y “b” es una medida del color amarillo o el color azul. El dispositivo usa un iluminante D65 con una temperatura de color (en Kelvin) de 6500 grados. A la conclusion de cualquier tratamiento de blanqueamiento, se

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50

determinaron y se registraron los valores de DL, Da y Db.

Imageries digitales: se tomaron imagenes digitales de los dientes usando un microscopio/camara digital SLR (microscopio/camara digital Olympus DPII con objetivo adicional Optiva Zoom 100). Se obtuvieron todas las imagenes con ajustes convencionales introducidos manualmente. Se configure una iluminacion aproximadamente fija del aparato de flash para proporcionar condiciones de obtencion de imagenes optimas, normalizadas. Las muestras se indexaron o se orientaron repetidamente en una orientacion fija para garantizar la alineacion de imagenes reproducible.

Dientes manchados de manera natural: se usaron dientes humanos que tenlan un manchado interno intrlnseco de D4 o menor (es decir, D4 a C4) como dientes manchados de manera natural. Los dientes se seccionaron, luego se prepararon tal como se describe a continuacion.

Dientes manchados con te: se sometieron dientes humanos con un valor de tono intrlnseco mayor de D4 (es decir, B1 a C2) a la disolucion de manchado artificial basada en te tal como sigue. Despues de seccionar los dientes, se pulieron las superficies dentinarias expuestas con papel de carburo de silicio. Entonces se ataco la superficie dentinaria con gel de ataque con acido fosforico al 37% durante 20-25 segundos, se enjuago con agua durante 30 segundos, y se seco con papel hasta una condicion de dentina humeda. Se sometieron entonces los dientes a ciclos de manchado continuos (mediante inmersion en disoluciones de manchado de te concentradas) hasta que la intensidad de la mancha permanecio inalterada tras inspeccion visual (habitualmente en el intervalo de tonos de Vita de C4-A4).

Se prepararon dientes manchados con te y manchados de manera natural para tratamiento tal como sigue. Se recubrieron las superficies dentinarias expuestas de los dientes con tres capas separadas de laca de unas transparente; se permitio que se secase cada capa durante al menos una hora antes que se aplicase la siguiente capa. Los dientes se colocaron entonces en agua del grifo durante al menos 24 horas antes de las pruebas. Antes del inicio del tratamiento, se evaluo el tono de segmento dental de referencia mediante evaluaciones cualitativas y cuantitativas del color. Los dientes se montaron en orientacion mesio-distal sobre un portaobjetos de microscopio de vidrio. Durante los tratamientos y entre tratamientos, los dientes se almacenaron al 100% de humedad en una bolsa de plastico. Durante el ensayo de blanqueamiento, los dientes se retiraron de la bolsa de plastico, se enjuagaron meticulosamente para retirar el agente de tratamiento o blanqueamiento de control, entonces se sometieron a evaluacion cualitativa y cuantitativa del color.

Gel de ClO2 no citotoxico: se prepare el material de gel acuoso de ClO2 no citotoxico sometido a prueba sustancialmente tal como se describe para la muestra 6. En resumen, se prepararon treinta (30) gramos de base de gel acuosa anadiendo 0,85 gramos de polvo de carboximetilcelulosa sodica de alta viscosidad a 29,15 gramos de agua destilada. Se permitio que se hidratase la mezcla durante al menos aproximadamente 8 horas, entonces se mezclo para homogeneizar el gel de base. A los aproximadamente 30 gramos de gel de base de NaCMC acuoso en un recipiente, se anadieron 0,143 gramos de granulos de ASEPTROL S-Tab2 (-40 de malla) y se mezclaron suavemente durante 30 segundos. El recipiente se tapo entonces fuertemente y se permitio que la mezcla estuviese en reposo durante 5 minutos a temperatura ambiente. Entonces volvio a mezclarse brevemente y el gel de ClO2 estaba entonces listo para su uso.

Pueden calcularse las concentraciones de la mayorla de los constituyentes del gel final a partir de un balance de masa o haberse medido. Los constituyentes se resumen en la tabla 10. Los constituyentes restantes son: aproximadamente 40 ppm de ClO2 mediante valoracion a pH 7 y menos de aproximadamente 110 ppm de anion clorito (ClO2) sin reaccionar.

TABLA 10

Especie qulmica: NaCMC Agua Na+ Mg+2 Cl- SO4"2 Acido cianurico

Conc., % en peso: 2,8% 96,7% 0,10% 0,048% 0,26% 0,047% 0,002%

El gel de ClO2 preparado era un fluido pseudoplastico de transparente a translucido, de color amarillo claro, viscoso. Tenia un llmite de elasticidad suficiente para conservar su forma cuando se aplica en una capa de 1-2 mm a los dientes, pero lo suficientemente bajo como para retirarse sustancialmente de la superficie dental y el tejido bucal blando mediante limpieza con una toallita. El gel era soluble en agua adicional y puede retirarse de la boca mediante enjuague o irrigacion. Aunque el ClO2 es inestable y se descompondra lentamente a lo largo del tiempo, la perdida de concentracion a lo largo de 8 horas en las condiciones de almacenamiento apropiadas (mantenido en un recipiente cerrado, sellado o tapado fuertemente, y minimizada la exposicion a la radiacion ultravioleta) es menor del 20%.

Tratamiento: Despues de mezclar, el gel de ClO2 se aspiro al interior de una jeringa de plastico de 60 ml. Se uso la jeringa de 60 ml para contener el gel durante el ensayo, y para dispensar gel al interior de una jeringa de plastico de

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60 ml. El gel en la jeringa de 10 ml se dispenso entonces directamente sobre las superficies de esmalte de seccion dental tal como sigue. A tiempo cero, se dispensaron de aproximadamente 1 a 1,5 ml de gel sobre la superficie del esmalte de cada segmento dental unido al portaobjetos de microscopio de vidrio. El grosor de la capa de gel resultante era de aproximadamente 1,5 a 3,0 mm de profundidad. Despues de dispensar el gel sobre los segmentos dentales, se coloco el portaobjetos de vidrio en una bolsa de plastico Ziplock® de 15 mm x 8 mm (SC Johnson Co., Racine, WI), que contenla pequenas tiras de toallita de papel humeda dentro de la bolsa para mantener el 100% de humedad en la bolsa. Se situaron las tiras de toallita de papel para eliminar cualquier contacto de la bolsa de plastico con las superficies dentales y de gel.

Tras la conclusion de un intervalo de prueba (habitualmente 15 minutos), se retiro el portaobjetos de vidrio de la bolsa de plastico, y se retiro cuidadosamente el gel con un cepillo de dientes de cerdas extrasuaves y una leve corriente de agua corriente del grifo. Entonces se analizaron los segmentos dentales sobre el portaobjetos para determinar el tono y color, tiempo durante el cual el portaobjetos de vidrio se mantuvo de manera periodica en una bolsa de plastico al 100% de humedad para evitar que resultase un artefacto de color indebido, por la deshidratacion.

Se repitio el procedimiento de aplicacion de gel tal como se diseno hasta que se concluyo el experimento. Se almacenaron los segmentos dentales sometidos a prueba sobre el portaobjetos de microscopio de vidrio al 100% de humedad para una observacion de referencia posterior.

Se trataron dientes manchados de manera natural y manchados con te con el gel de ClO2 durante un total de una (1) hora (tratamientos consecutivos de 4-15 minutos). Se uso un unico lote de gel de ClO2 para estos tratamientos consecutivos. Para comparacion, se trataron otros dientes manchados con te con un producto de blanqueamiento de especialidad farmaceutica publicitaria que contenla el 10% de hidrogeno. El tratamiento con el producto de EFP consistio en tratamientos de 30 minutos, segun las instrucciones del fabricante. Al final de un tratamiento, se retiro de los dientes el producto de EFP residual que quedaba sobre los dientes despues de la retirada de la tira, usando un cepillo de dientes de cerdas extrasuaves y una leve corriente de agua corriente del grifo. Para los tratamientos de varios dlas (por ejemplo, 7, 10 y 14 dlas) que usan el producto de EFP, normalmente un tratamiento de 30 minutos tuvo lugar por la manana y el segundo tratamiento de 30 minutos tuvo lugar por la noche.

Los valores de tono de Vita para dientes individuales como referencia y despues de 4 x tratamientos de 15 minutos (total de 60 minutos) con gel de ClO2 se tabulan en las tablas 11 y 12. Uno de los seis dientes manchados con te y uno de los seis dientes manchados de manera natural lograron cada uno B1 como resultado del tratamiento con gel de ClO2.

TABLA 11 Dientes manchados con te

Muestra: Tono de referencia Tono tras el tratamiento SVU

T1: A4 C1 9,0

T2: C2 B1 6,0

T3: C4 A3 7,0

T4: A3 A2 9,0

T5: D3 A2 5,0

T6: A4 D2 11,0

TABLA 12 Dientes manchados de manera natural

Muestra: Tono de referencia Tono tras el tratamiento SVU

N1: A3-D3 D2-A2 > 4,0

N2: A3,5-B4 B2 > 9,0

N3: A3 B2-A1 > 6,0

N4: A3 B2-A1 > 6,0

N5: A3 B1 8,0

N6: B4 A2 8,0

Tal como se muestra en la figura 1, despues de 30 minutos (2 x tratamientos de 15 minutos) del gel que contenla ClO2 no citotoxico con dientes manchados con te (n=6), el cambio de tono total fue muy superior a 5 unidades de valor de tono-Vita (SVUs). Para dientes manchados de manera natural (n=6), el cambio de tono total fue superior a 6 SVU. Despues de 45 minutos de tratamiento (3 x 15 minutos), el cambio de tono total para dientes manchados de manera natural fue de aproximadamente 7 SVU. Despues de una (1) hora (4 x 15 minutos) de tratamiento de dientes manchados con te con el gel de ASEPTROL, el cambio de tono total medio fue de 7,83 SVU. El cambio de tono total para dientes manchados de manera natural tratados con gel de ClO2 no citotoxico fue aproximadamente igual.

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El gel que contenla CIO2 no citotoxico consiguio un aclaramiento notable de dientes manchados de manera natural despues del primer tratamiento de 15 minutos, y un aclaramiento continuado con el tratamiento continuado. En cambio, el tratamiento de dientes manchados de manera natural con la composicion de EFP que contenla el 10% de peroxido de hidrogeno mostro un grado mucho menor de aclaramiento. Se observo una mejora moderada (1 SVU) despues del primer tratamiento de 30 minutos y ningun cambio significativo despues del segundo tratamiento de 30 minutos. Seguir los tratamiento diarios 2 x 30 minutos recomendados por el fabricante del producto de EFP durante siete (7) dlas (tiempo de tratamiento total de 7 horas) dio como resultado una mejora perceptible (cambio de tono total de 4,9 SVU); sin embargo, la mejora en el blanqueamiento dental fue notablemente menor en comparacion con la composicion de ClO2 despues de 4 tratamientos consecutivos x 15 minutos (tiempo de tratamiento total de 1 hora). Diez (10) dlas de tratamiento (2 x 30 min al dla; tiempo de tratamiento total de 10 horas) con el producto de EFP produjo un cambio de tono total de 6,1 SVU. Fueron necesarios catorce (14) dlas de tratamiento (tiempo de tratamiento total de 14 horas) con la composicion de EFP que contenla el 10% de peroxido de hidrogeno para dar como resultado un cambio de tono total comparable al que se logro con el gel de ClO2 no citotoxico en una hora de tratamiento. Por tanto, el gel que contiene ClO2 proporciono un mayor grado de aclaramiento en un tiempo significativamente mas corto en comparacion con la composicion basada en peroxido de hidrogeno. Ademas, la formulacion de gel que contiene ClO2 es no citotoxica, mientras que la formulacion con el 10% de peroxido de hidrogeno es citotoxica (vease el ejemplo experimental 3).

El valor de DL promedio para dientes manchados con te tratados durante un total de una hora con gel que contiene ClO2 fue de 9,3; el intervalo de valores para las 6 muestras era de 0,8 a 22 unidades de DL. El valor de DL promedio para dientes manchados de manera natural tratados durante un total de una hora con gel que contiene ClO2 era de 8,07. El cambio promedio en la luminosidad para los dientes tratados durante un tiempo de tratamiento total de 7 horas con la composicion de EFP que contenla el 10% de peroxido de hidrogeno fue de 6,32 unidades de DL.

Por tanto, el gel que contiene ClO2 no citotoxico fue extremadamente eficaz en la decoloracion de dientes manchados con te y dientes manchados de manera natural. Se detecto una mejora notable en el aclaramiento despues del primer tratamiento de 15 minutos. El grado de aclaramiento logrado despues de solo dos tratamientos de 15 minutos con gel que contiene ClO2 requerla 7 dlas de 2 tratamientos diarios x 30 minutos con un producto de blanqueamiento de EFP que contenla el 10% de peroxido de hidrogeno para lograrlo. El grado de aclaramiento logrado despues de cuatro tratamientos de 15 minutos con gel que contiene ClO2 requerla mas de 10 dlas de tratamiento con la composicion de EFP que contiene el 10% de peroxido de hidrogeno para lograrlo.

Ejemplo experimental 6: Eficacia de gel que contiene CIO2 frente a peroxido de hidrogeno al 36%

Este experimento se diseno para comparar la eficacia de blanqueamiento dental de un gel que contiene ClO2 no citotoxico con un gel de blanqueamiento profesional en consulta que contiene el 36% de peroxido de hidrogeno. Esta es la mayor concentracion de peroxido de hidrogeno actualmente en uso en productos profesionales en consulta. El gel que contiene ClO2 se preparo tal como se describe en el ejemplo 5 y el procedimiento de tratamiento fue igual que en el ejemplo 5.

Los resultados se resumen en la figura 2. Despues de 45 minutos de tratamiento, la eficacia de blanqueamiento del gel que contiene ClO2 no citotoxico (~40 ppm de ClO2) se aproximo a la del gel profesional. Tal como se conoce bien en la tecnica, geles que contienen el 36% de peroxido de hidrogeno son altamente irritantes para tejido blando en la cavidad bucal. Por tanto, lograr una eficacia de blanqueamiento dental comparable en ausencia de irritacion de los tejidos blandos es altamente deseable y no posible con productos de la tecnica anterior.

Existe una variedad de productos de blanqueamiento dental profesionales en el mercado que usan profesionales dentales. Como los productos de especialidad farmaceutica publicitaria, los productos profesionales se basan en peroxido. Estan disponibles datos para la eficacia de estos productos en la bibliografla (vease por ejemplo Operative Dentistry, 2007, 32-4: 322-327). Los valores de la bibliografla sugieren que un gel que contiene ClO2 no citotoxico, un agente de decoloracion mucho mas suave que el peroxido, se aproxima a la eficacia de muchos productos profesionales basados en peroxido y, en algunos casos, puede superar la eficacia de productos profesionales basados en peroxido.

Ejemplo experimental 7: Microdureza del esmalte y la dentina

Se sabe que el peroxido de hidrogeno afecta adversamente a los tejidos duros dentales. La sensibilidad dental es un efecto secundario comun de los productos de blanqueo dental profesionales y se cree que se origina en los cambios morfologicos en el esmalte y la dentina inducidos por la alta concentracion de peroxido. Muchos productos profesionales recomiendan el uso de fluoruro de sodio para remineralizar los dientes y nitrato de potasio para reducir la sensibilidad dental. Para caracterizar el efecto de un gel que contiene ClO2 no citotoxico sobre el esmalte y la dentina, se evaluaron la microdureza y rugosidad del esmalte y la dentina antes y despues del contacto con el gel que contiene dioxido de cloro.

La composition del gel que contiene CIO2 es identica a la composition en el ejemplo experimental 5. Para ambos experimentos en el esmalte y la dentina usando el gel que contiene ClO2 y un producto de especialidad farmaceutica publicitaria (EFP) que contiene el 10% de H2O2, el tiempo de tratamiento total fue de 7 horas, que consistio en 14 x tratamientos de 30 minutos. Se prepararon multiples lotes de gel que contiene ClO2 y se usaron en este 5 experimento. Ningun lote de gel que contiene ClO2 se uso durante mas de 2 horas. El tiempo de tratamiento total de 7 horas es igual al tiempo de tratamiento recomendado para el producto de EFP. Sin embargo, este tiempo de tratamiento total supera en mucho el tiempo necesario para lograr el blanqueamiento dental con la composition de dioxido de cloro no citotoxica comparable a productos basados en peroxido de EFP o profesionales (veanse los ejemplos 5 y 6). Para el gel de blanqueamiento dental profesional que comprende el 36% de peroxido de hidrogeno, 10 se limito el contacto a una hora. Se almacenaron las muestras dentales en agua del grifo antes, durante y despues del tratamiento.

Se evaluo la microdureza usando un aparato de prueba de microdureza CSM Dynamic a una carga de 2 Newton, carga durante 30 segundos/descarga durante 30 segundos. Cinco muestras de esmalte y cinco muestras de dentina se sometieron a prueba para detectar cambios en la microdureza. Cada muestra sirvio como su propio control (antes 15 del tratamiento en comparacion con tras el tratamiento). Para la dureza del esmalte, se tomaron diez mediciones por muestra antes del tratamiento y tras el tratamiento. Por tanto, hubo 50 mediciones antes del tratamiento y 50 mediciones tras el tratamiento. Para la dureza de la dentina, se tomaron cinco mediciones por muestra antes del tratamiento y tras el tratamiento, produciendo 25 mediciones antes del tratamiento y 25 mediciones tras el tratamiento. Se calcularon datos de microdureza como valores de dureza Vickers. El analisis estadlstico consistio en 20 ANOVA (una via) usando un nivel de alfa de 0,05.

Los resultados para la dureza del esmalte (en valores de dureza Vickers) se muestran en la tabla 13.

TABLA 13

Composition: Antes del tratamiento Tras el tratamiento Valor de p Estadlsticamente significativo (p<0,05)

Gel de ClO2: 498,89 ± 70,64 507,40 ± 69,92 0,5090 No

Producto de EFP: 711,57 ± 114,56 722,84 ± 141,85 0,8474 No

H2O2 al 36%: 538,56 ± 109,30 455,72 ± 36,62 0,000768 SI

Ni el gel que contiene ClO2 ni el producto con el 10% de H2O2 indujeron un cambio significativo en la dureza del esmalte. En cambio, el producto profesional indujo una reduction estadlsticamente significativa (reduction >15%) en 25 la dureza del esmalte. Por tanto, el gel que contiene ClO2 no citotoxico blanquea los dientes con una eficacia comparable a la que indujeron geles de peroxido profesionales pero sin afectar adversamente a la dureza del esmalte.

Los resultados para la microdureza de la dentina (en valores de dureza Vickers) se muestran en la tabla 14.

TABLA 14

Gel de ClO2: 94,96 ± 9,63 87,65 ± 6,69 0,0031 SI

Producto de EFP: 98,35 ± 15,14 88,71 ± 6,02 0,0118 SI

H2O2 al 36%: 101,50 ± 21,48 83,45 ± 11,97 0,002212 SI

30 En lo que respecta a la microdureza de la dentina, el gel que contiene ClO2 indujo una reduction menor (7,7%) en la microdureza de la dentina, que fue estadlsticamente significativa. El producto de EFP (peroxido al 10%) demostro una reduction menor similar (9,8%) en la microdureza de la dentina, que tambien fue estadlsticamente significativa. Notablemente, el gel profesional indujo una reduction drastica (~18%) en la dentina despues de solo una hora de tiempo de contacto total.

35 Por tanto, la composition no citotoxica que comprende una cantidad eficaz de dioxido de cloro para blanqueamiento dental no tiene un efecto estadlsticamente significativo sobre la microdureza del esmalte y solo un efecto menor sobre la microdureza de la dentina. El efecto sobre la microdureza de la dentina es comparable al que indujo un producto de blanqueamiento dental de especialidad farmaceutica publicitaria disponible comercialmente.

Ejemplo experimental 8: Rugosidad de superficie del esmalte y la dentina

40 Se ha sugerido que el aumento de la rugosidad da como resultado un aumento del area superficial que facilita el rebote en los dientes blanqueados. Para estudiar el efecto de composiciones que contienen dioxido de cloro no

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citotoxicas sobre la rugosidad de superficie, se uso un perfilometro Surftest 1700 para evaluar la rugosidad de superficie del esmalte y la dentina antes y despues de tratamiento con diversas composiciones de blanqueamiento.

Cuatro muestras de esmalte y cuatro muestras de dentina se sometieron a prueba. Cada muestra sirvio como su propio control. Se tomaron doce mediciones por muestra antes del tratamiento y se tomaron otras doce por muestra tras el tratamiento. El tiempo de contacto para el gel que contiene ClO2 fue un total de 2,5 horas, que consistio en 4 tratamientos de 15 minutos y 3 tratamientos de 30 minutos. Se realizaron tratamientos de 30 minutos adicionales con gel que contiene ClO2 hasta que se logro un tiempo de tratamiento total de 7 horas. Se almacenaron las muestras en agua del grifo antes, durante, y despues del tratamiento. La composicion que contiene dioxido de cloro no citotoxica es igual que la usada en el ejemplo experimental 8. Tambien se sometio a prueba un producto de blanqueamiento de especialidad farmaceutica publicitaria (EFP) que contenla el 10% de peroxido de hidrogeno, en tratamientos consecutivos de 14-30 minutos. Tambien se sometio a prueba un gel de blanqueamiento dental profesional que contenla el 36% de peroxido de hidrogeno. Para el gel de blanqueamiento dental profesional, se limito el contacto a una hora. El analisis estadlstico consistio en ANOVA (una via) usando un nivel de alfa de 0,05.

Los datos de perfilometrla para la composicion de dioxido de cloro no citotoxica y el producto de EFP que contiene el 10% de peroxido de hidrogeno se muestran en la tabla 15.

TABLA 15


: Valores de Ra Valores de p de ANOVA


: Antes del tratamiento Tras el tratamiento


: 2,5 h 7 h 2,5 h 7 h

Esmalte: EFP 0,037692 ± 0,00914 N/D* 0,048742 ± 0,0157 N/D 0,04674*

ClO2: 0,024975 ± 0,002445 0,021508 ± 0,000888 0,02295 ± 0,000666 0,005799* 0,048636*

Dentina: EFP 0,032053 ± 0,007332 N/D 0,051742 ± 0,00882 N/D 0,0000053*

ClO2: 0,03998 ± 0,005542 * 0,03775 ± 0,00466 0,044608 ± 0,00392 0,296884 0,027545

N/D = no determinado. “Estadisticamente significativo

La rugosidad de superficie promedio, Ra, del esmalte antes del tratamiento con la composicion de dioxido de cloro no citotoxica fue de aproximadamente 0,025 y 0,021 despues de 2,5 horas de tratamiento, y de aproximadamente 0,023 despues de 7 horas de tratamiento. Por tanto, no se detecto ningun efecto adverso por el gel que contiene ClO2 sobre la rugosidad de superficie promedio del esmalte, incluso a pesar de la duracion prolongada del contacto. En efecto, la rugosidad de superficie promedio del esmalte fue realmente mas lisa en aproximadamente el 13-14% despues de 2,5 horas de tratamiento con el gel que contiene ClO2 en este experimento, indicando un efecto de pulido del esmalte inesperado en ausencia de un abrasivo. Ademas, el efecto sobre rugosidad de superficie promedio de la dentina despues de 2,5 horas de tratamiento fue estadisticamente insignificante. Despues de 7 horas de tratamiento, el aumento de la rugosidad de superficie promedio de la dentina fue de solo aproximadamente el 8%. Tal como se observo previamente, 7 horas de tratamiento superan con mucho el tiempo necesario para lograr el blanqueamiento dental con esta composicion comparable a productos basados en peroxido de EFP o profesionales (veanse los ejemplos 5 y 6). Por tanto, la composicion de dioxido de cloro no citotoxica puede producir blanqueamiento dental comparable a productos profesionales o de EFP sin un dano sustancial a la rugosidad de superficie del esmalte o la dentina.

En cambio, los dientes tratados con producto de EFP despues de las 7 horas recomendadas de tiempo de contacto mostraron un aumento de la rugosidad de superficie del esmalte mayor de aproximadamente el 29%. El aumento de la rugosidad de superficie de la dentina despues de 7 horas fue mayor del 60%. Despues de solo 1 hora de tratamiento, el producto de peroxido profesional, que contiene el 36% de peroxido de hidrogeno, aumento la rugosidad de superficie tanto del esmalte como de la dentina en aproximadamente el 203%.

En lo que respecta al efecto sobre el esmalte, existen pocas evidencias de que se observe alteracion de la morfologla de superficie en el esmalte en la muestra (figura 3B) tratada con gel que contiene ClO2 no citotoxico durante 7 horas, en comparacion con el diente de control no tratado (figura 3A). En efecto, todavla son evidentes los aranazos de acabado finos (resultado de la preparation de las muestras dentales). En cambio, la fotografla de la muestra (figura 3C) tratada con el gel de peroxido al 36% durante una hora revela areas significativas de alteracion del esmalte y posible erosion.

Tal como se muestra en la figura 4A, la morfologla de la superficie dentinaria de un diente de control (sin tratar) tiene algunos tubulos dentinarios expuestos o revelados, estando otros tubulos dentinarios ocultos por una capa de mancha de la dentina. Son evidentes algunos tapones de manchas en los tubulos expuestos. La superficie de la

muestra representative tratada con un producto de EFP que contiene el 10% de H2O2 (figura 4B) revela un mayor numero de tubulos dentinarios expuestos, en comparacion con la superficie dentinaria de control sin tratar. Los tubulos expuestos parecen algo mas agrandados en comparacion con la superficie de control, y muchos tubulos parecen abiertos sin la presencia de tapones de manchas oclusivos. La muestra dental representativa (figura 4C) 5 tratada con gel que contiene ClO2 no citotoxico tiene un mayor numero de tubulos dentinarios expuestos o revelados, en comparacion con la superficie de control; pero en menor numero y de menores dimensiones que los tubulos presentes en la muestra tratada con EFP. Los tubulos expuestos estan presentes como “rendijas” estrechas con aberturas limitadas; algunos tubulos dentinarios estan ocultos por una capa de mancha aparente; son evidentes algunos tapones de manchas dentro de los tubulos expuestos. Por tanto, la superficie del diente tratado con gel que 10 contiene ClO2 no citotoxico se asemeja mas estrechamente a la superficie del diente de control.

Sin desear limitarse por la teorla, se cree que la alteracion en la superficie dentinaria inducida por el gel del 10% de peroxido de hidrogeno, y por tanto esperada para los productos profesionales de mayor concentracion, puede subyacer al menos en parte en el problema de sensibilidad dental comun en productos de blanqueamiento de peroxido de especialidad farmaceutica publicitaria y profesionales.

15 Ejemplo experimental 9: Composiciones de agente mixto

Se realizo el siguiente experimento para evaluar la citotoxicidad de disoluciones de peroxido de hidrogeno en presencia o ausencia de 200 ppm de dioxido de cloro.

Se preparo una disolucion madre de 600 ppm de ClO2 disolviendo un comprimido ASPETROL S-Tab2 de 80 mg en 3,3 gramos de agua. Se prepararon muestras mezclando 6,3 gramos de diluciones apropiadas de disolucion topica 20 USP de peroxido de hidrogeno (3% p/v) con o bien 3,38 gramos de disolucion de 600 ppm de ClO2 (muestras 35-37) o bien 3,3 gramos de agua (muestras 32-34).

Se evaluo la citotoxicidad segun USP <87> tal como se describio anteriormente. Se mezclaron la disolucion madre de 600 ppm de ClO2 y las diluciones de peroxido de hidrogeno inmediatamente antes de aplicar la mezcla al agar.

Los datos se presentan en la tabla 16.

25 Tabla 16

Muestra: Conc. de H2O2 (% p/v) Conc. de ClO2 (ppm) Inicial 6 horas 24 Horas 48 Horas Resultados de prueba

32: 2 0 0 3 3 3 No pasa

33: 1 0 0 3 3 3 No pasa

34: 0,1 0 0 3 3 3 No pasa

35: 2 200 0 3 3 3 No pasa

36: 1 200 0 3 3 3 No pasa

37: 0,1 200 0 3 3 3 No pasa

Los datos muestran que para las concentraciones sometidas a prueba, no habla ninguna diferencia en la citotoxicidad observada. En otras palabras, la adicion de 200 ppm de dioxido de cloro a disoluciones de peroxido de hidrogeno no altero el grado de citotoxicidad observada para el peroxido de hidrogeno. Estos datos sugieren que la citotoxicidad de una composicion de decoloracion que comprende peroxido de hidrogeno y el dioxido de cloro puede 30 ser aproximadamente igual a la citotoxicidad de una composicion que no comprende dioxido de cloro y una cantidad suficiente de peroxido de hidrogeno tiene una eficacia de decoloracion comparable como composicion de agente mixto.

Ejemplo experimental 10: Ensayo clfnico

El fin de este estudio de viabilidad en sujetos humanos es evaluar la eficacia de una aplicacion en la silla, de 1 hora 35 (4 tratamientos separados de 15 minutos), en consulta de una composicion no citotoxica de blanqueamiento dental

que comprende aproximadamente 40 ppm de dioxido de cloro y CMC de sodio de alta viscosidad como componente de espesante. La composicion comprendera no mas de aproximadamente 0,2 mg por gramo de composicion de aniones de oxicloro. Se evaluaran el cambio de tono y la sensibilidad dental al agente de blanqueamiento dental, as! como la respuesta del paciente al tratamiento. Se incluiran quince sujetos en un ensayo clfnico. Los sujetos recibiran 40 un tratamiento de 1 hora (4 tratamientos separados de 15 minutos), en consulta con el agente de blanqueamiento dental experimental en este estudio piloto, de una sola rama, no controlado, prospectivo, controlado por casos. Todos los sujetos se monitorizaran al inicio, inmediatamente tras la aplicacion del tratamiento en consulta, 72 horas tras la aplicacion y una semana tras la aplicacion del tratamiento en consulta. Examinadores formados que usan las gulas de tonos Vita (Vita Zahnfabrik) y transparencias de color monitorizaran los cambios de color. La gula de tonos 45 Vita es uno de los metodos de evaluacion aceptables incluidos en las directrices de ADA. Las transparencias se

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usaran como un registro de los cambios de color. La sensibilidad dental se monitorizara usando una escala normalizada para que el paciente marque el nivel inicial, inmediatamente tras el tratamiento en consulta, 72 horas tras el tratamiento en consulta y una semana tras el tratamiento en consulta.

Se seleccionaran los sujetos basandose en que los dientes del maxilar anterior tengan un tono Vita A3 o mas oscuro, tal como se determina mediante comparacion con una gula de tonos Vita de valor orientado. Los sujetos deben tener 18-65 anos de edad, tener una buena salud general y tener una buena salud dental e higiene bucal. Pacientes con caries activas, enfermedad periodontal, reconstrucciones o coronas anteriores grandes, dientes previamente decolorados o manchados de tetraciclina se excluiran del estudio.

Tras su aceptacion en el estudio, uno de los doctores examinara a cada paciente. Dos evaluadores determinaran el tono Vita inicial; el dentista registrara el tono consenso de los seis dientes del maxilar anterior de prueba y los seis dientes mandibulares control. Se realizara una transparencia de color digital (camara Photomed S1 Pro Digital Clinical - Fuji Body; Sigma Lens; Nikon Flash) a 1:1 aumentos. Se incluira en la fotografla la pestana de tono Vita coincidente.

Se realizara una impresion en alginato del arco maxilar y se vertera en piedra dental. Se fabricaran cubetas de blanqueamiento a medida para cada paciente usando el material y el diseno recomendados por el fabricante. Todos los sujetos recibiran una profilaxis antes de comenzar el tratamiento y se les pedira que marquen una escala normalizada para clasificar la sensibilidad inicial.

El ensayo cllnico se ha iniciado, y se han obtenido datos preliminares.

Ejemplo experimental 11: Estudio de composicion de decoloracion de agente mixto

Se realiza un experimento para estudiar la eficacia de blanqueamiento dental de una composicion de decoloracion de agente mixto. La composicion de agente mixto (artlculo de prueba) es un fluido acuoso espesado y comprende 40 ppm de dioxido de cloro y el 10% de peroxido de hidrogeno. Tambien se han sometido a prueba dos composiciones de control. El primer control (C1) es un fluido acuoso espesado y comprende 40 ppm de dioxido de cloro. El segundo control (C2) es un fluido acuoso espesado y comprende el 10% de peroxido de hidrogeno. El experimento se realiza sustancialmente como el ejemplo experimental 5. Los datos adicionales que van a recogerse incluyen uno o mas de la microdureza del esmalte, la microdureza de la dentina, la rugosidad de superficie del esmalte y la rugosidad de superficie de la dentina, tal como se describe en los ejemplos experimentales 7 y 8.

Se espera que los resultados revelen que el artlculo de prueba tiene una eficacia de blanqueamiento dental al menos tan buena como cualquiera de C1 y C2. Ademas, se contempla que la eficacia de blanqueamiento dental del artlculo de prueba sea mayor que la suma de las eficacias de C1 y C2. Es decir, se contempla que la eficacia de blanqueamiento dental de la composicion de decoloracion de agente mixto sea sinergica con respecto a las eficacias de los agentes de decoloracion individuales.

Se contempla ademas que la composicion de decoloracion de agente mixto provoque o este asociada con dano de tejidos duros dentales aproximadamente igual o menor que el observado para C2. Ademas, el agente de decoloracion mixto provoca o esta asociado con irritacion del tejido bucal blando aproximadamente igual a o menor que la observada para C2.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composicion de decoloracion para blanqueamiento de una superficie dental, que comprende un primer agente de decoloracion sustancialmente no citotoxico, al menos un segundo agente de decoloracion y un medio acuoso, en la que el primer agente de decoloracion es dioxido de cloro, y la composicion comprende una cantidad eficaz de

5 agentes de decoloracion, en la que la composicion comprende de 5 a 1000 ppm de dioxido de cloro, un componente de espesante y menos de 0,2 miligramos de anion de oxicloro por gramo de composicion.
2. Composicion segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende de 30 a 40 ppm de dioxido de cloro.
3. Composicion segun la reivindicacion 1, en la que la composicion tiene un pH de desde 4,5 hasta 11.
4. Composicion segun la reivindicacion 3, en la que la composicion tiene un pH igual a o menor de pH 5 y la 10 composicion comprende ademas un agente de remineralizacion.
5. Composicion segun la reivindicacion 1, en la que la composicion tiene un pH igual a o menor de pH 5 y la composicion comprende ademas un agente de desensibilizacion.
6. Composicion segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende ademas un agente de desensibilizacion.

15 7. Composicion segun la reivindicacion 1, en la que el componente de espesante se selecciona del grupo que

consiste en hidrocoloides naturales, hidrocoloides semisinteticos, hidrocoloides sinteticos y arcilla.
8. Composicion segun la reivindicacion 1, en la que el al menos segundo agente de decoloracion se selecciona del grupo que consiste en: percarbonatos de metales alcalinos, peroxido de carbamida, perborato de sodio, persulfato de potasio, peroxido de calcio, peroxido de zinc, peroxido de magnesio, complejos de peroxido de hidrogeno,

20 peroxido de hidrogeno, y combinaciones de los mismos.
9. Metodo de blanqueamiento de una superficie dental, comprendiendo el metodo poner en contacto una superficie de un diente con una cantidad eficaz de una composicion de decoloracion segun la reivindicacion 1.