BR102013006807B1

BR102013006807B1 - Dentifrício ultrafuncional e uso de associação de agente fluoretado e inibidor de protease

Info

Publication number: BR102013006807B1
Application number: BR102013006807-1A
Authority: BR
Inventors: Marília Afonso Rabelo Buzalaf; Fabiano Vieira Vilhena
Original assignee: Oralls Comercial Ltda.; Universidade De São Paulo - Usp
Priority date: 2013-03-25
Filing date: 2013-03-25
Publication date: 2020-03-24
Also published as: BR102013006807A2

Abstract

dentifrício ultrafuncional e uso de associação de agente fluoretado e inibidor de protease a presente invenção descreve uma formulação dentifrícia contendo fluoreto e inibidores de proteases, com ph reduzido, utilizada no controle da cárie dentária, erosão dentária e doença periodontal através da promoção da reconstituição mineral dos tecidos dentários e periodontais. a invenção se refere ainda ao uso de associação de agente fluoretado e inibidor de protease em dentifrícios.

Description

DENTIFRÍCIO ULTRAFUNCIONAL E USO DE ASSOCIAÇÃO DE AGENTE FLUORETADO E INIBIDOR DE PROTEASE

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção se insere no ramo da odontologia, uma vez que se refere a uma formulação dentifrícia contendo fluoreto e inibidores de proteases, possuindo pH reduzido, e ao uso de associação de agente fluoretado e inibidor de protease em dentifrícios. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A ampla utilização do fluoreto nas suas mais diversas formas é sem dúvida um dos maiores responsáveis pelo declínio na prevalência da cárie dentária (Buzalaf M. Fluoride and the oral environment. Monographs Oral Soí. Karger, Basel, 2011). Dentre as diferentes formas de utilização dos fluoretos, sua incorporação nos dentifrícios é apontada por experts como um dos principais responsáveis pelo declínio da cárie dentária no mundo (Bratthall D, Hansel-Petersson G, Sundberg H. Reasons for the caries decline: what do the experts believe? Eur J Oral Soí 1996: 104(4):416-22). A escovação com dentifrício fluoretado alia as duas principais medidas para o controle da cárie dentária: a remoção mecânica do biofilme dentário e o aumento da concentração de fluoreto nas fases fluidas do ambiente oral.

[003] A ação terapêutica do fluoreto no controle da cárie dentária requer sua presença constante, ainda que em baixas concentrações, nas fases fluidas do ambiente oral. Quando presente na solução que circunda os cristais da apatita dentária, o fluoreto se adsorve fortemente à superfície dos mesmos, sendo este um mecanismo potente de inibição contra a dissolução ácida da superfície do cristal

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2/16 (Buzalaf MA, Pessan JP, Honório HM, ten Cate JM. Mechanisms of action of fluoride for caries control. Monogr Oral Sci. 2011;22:97-114). Assim, se o fluoreto está presente no fluido do biofilme no momento em que as bactérias produzem ácidos, ele vai penetrar na sub-superfície dentária juntamente com os ácidos, adsorver-se à superfície dos cristais e protegêlos da dissolução (Featherstone JD. Prevention and reversal of dental caries: role of low level fluoride. Community Dent Oral Epidemiol. 1999;27(1):31-40).

[004] Além desta ação para inibir a remoção de minerais dos tecidos dentários, outra ação importante do fluoreto consiste em aumentar o potencial remineralizante que a saliva possui. Isto acontece porque, logo após um ataque de ácidos produzidos pelas bactérias, que desmineraliza os cristais de apatita dentária, o fluoreto adsorve-se à superfície dos cristais parcialmente dissolvidos e atrai íons cálcio e fosfato. Assim, uma nova cobertura contendo cálcio, fosfato e fluoreto forma-se sobre a superfície dos cristais parcialmente dissolvidos. Pelo fato de haver fluoreto nesta cobertura, e um teor menor de carbonato, esta cobertura tem composição similar à fluorapatita, sendo conhecida por fluorapatita-like, que é um mineral mais resistente aos ataques ácidos futuros (Buzalaf MA, Pessan JP, Honório HM, ten Cate JM. Mechanisms of action of fluoride for caries control. Monogr Oral Sci. 2011;22:97-114). Assim, o dente submetido ao fluoreto torna-se mais resistente à cárie.

[005] Assim, um suprimento constante de baixos níveis de fluoreto na cavidade bucal, particularmente na interface biofilme/saliva/esmalte, é o meio mais efetivo para prevenção de cárie dentária. Neste sentido, reservatórios

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3/16 que possam estocar o fluoreto na cavidade bucal por mais tempo, para que o mesmo esteja presente no momento de desafios cariogênicos (ataque dos ácidos produzidos pelas bactérias do biofilme dentário), que é quando mais se precisa dele, tornam-se particularmente interessantes. Um importante reservatório deste tipo é o biofilme bacteriano que se forma sobre os dentes. A presença de fluoreto neste reservatório é muito importante, porque a grande maioria dos indivíduos não remove completamente o biofilme durante a escovação e são as bactérias deste biofilme que produzem ácido quando o hospedeiro ingere açúcar.

[006] Assim, se houver fluoreto 'guardado' nestas bactérias, o mesmo será capaz de impedir que aconteça desmineralização (retirada de minerais do dente), além de acelerar a remineralização (recompor os minerais perdidos). Esta é mais uma imprescindível ação do fluoreto, muito importante no caso dos dentifrícios, tanto que, clinicamente, existe uma relação inversa entre a concentração de fluoreto no biofilme e a presença de cárie (Nobre dos Santos M, Melo dos Santos L, Francisco SB, Cury

JA. Relationship among dental plaque composition, daily sugar exposure and caries in the primary dentition. Caries Res. 2002;36(5):347-52).

[007] A concentração de fluoreto no biofilme está intimamente relacionada com a concentração de cálcio no biofilme após a escovação com dentifrício fluoretado (Whitford GM, Wasdin JL, Schafer TE, Adair SM. Plaque fluoride concentrations are dependent on plaque calcium concentrations. Caries Res. 2002; 36(4):256-65; Whitford GM,

Buzalaf MA, Bijella MF, Waller JL. Plaque fluoride

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4/16 concentrations in a community without water fluoridation: effects of calcium and use of a fluoride or placebo dentifrice. Caries Res. 2005;39(2):100-7,· Pessan JP, Sicca CM, de Souza TS, da Silva SM, Whitford GM, Buzalaf MA. Fluoride concentrations in dental plaque and saliva after the use of a fluoride dentifrice preceded by a calcium lactate rinse. Eur J Oral Sci. 2006;114(6):489-93.; Pessan JP, Silva SM, Lauris JR, Sampaio FC, Whitford GM, Buzalaf MA. Fluoride uptake by plaque from water and from dentifrice. J Dent Res. 2008;87(5):461-5.; Pessan JP, Alves KM, Ramires I, Taga MF, Sampaio FC, Whitford GM, Buzalaf MA. Effects of regular and low-fluoride dentifrices on plaque fluoride. J Dent Res. 2010;89(10):1106-10.). Isto indica que o fluoreto fica retido nas bactérias através de ligações envolvendo o cálcio. Como a superfície das bactérias tem carga negativa, o cálcio, que é um íon bivalente, liga-se às bactérias através de ligações bidentadas.

[008] Quando se realiza a escovação com dentifrício fluoretado, a adição de fluoreto quebra a ligação bidentada com o cálcio, expondo novos sítios de ligação, o que leva a mais incorporação de fluoreto e cálcio. Com o tempo, o fluoreto é perdido para a saliva e a bactéria retorna ao estado inicial. Entretanto, quando a bactéria é exposta a um baixo pH (desafio cariogênico), o aumento de H⁺ desloca o cálcio e o fluoreto, devido à competição do cálcio e do H⁺pelos mesmos sítios aniônicos (carga negativa) na superfície da bactéria (Rose RK, Shellis RP, Lee AR. The role of cation bridging in microbial fluoride binding. Caries Res. 1996;30(6):458-64; Vogel GL. Oral fluoride reservoirs and the prevention of dental caries. Monogr Oral Sci.

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2011;22:146-57).

[009] A fim de aumentar ainda mais a efetividade da presente invenção, aumentando a versatilidade do produto, foi incorporada a mesma uma nova tecnologia, que são os inibidores de proteases.

[0010] Os inibidores de proteases são potenciais agentes terapêuticos no tratamento e prevenção de muitas doenças, incluindo doenças bucais, como a erosão dentinária e a doença periodontal, uma vez que as mesmas envolvem a degradação da matriz extra-celular por proteases comumente presentes na cavidade bucal. Os inibidores mais usualmente utilizados são a clorexidina e o extrato do chá verde.

[0011] A progressão da doença periodontal (perda dos tecidos de suporte do dente) e da erosão dentinária (perda de substância dentinária causada por ácidos de origem não bacteriana) tem algo em comum, uma vez que em ambos os tecidos ocorre inicialmente uma desmineralização (remoção de minerais) e posteriormente uma degradação da matriz orgânica desmineralizada por proteases, de origem bacteriana ou do próprio hospedeiro e assim as lesões (cárie ou doença periodontal) continuam a progredir.

[0012] Esta redução da erosão acontece porque, na erosão dentinária, inicialmente o ácido [de origem endógena (proveniente do estômago) ou exógena (proveniente da dieta)] inicialmente provoca desmineralização da dentina, expondo uma camada de matriz orgânica desmineralizada. Esta tem um efeito protetor, impedindo que um novo desafio ácido continue a remover mineral. Entretanto, tanto na dentina como na saliva existem proteases que acabam degradando esta camada orgânica desmineralizada e assim, mediante a um novo desafio

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6/16 ácido, a erosão vai progredindo. Se esta camada de matriz orgânica desmineralizada for preservada, pela utilização de inibidores de metaloproteinases da matriz, ela vai evitar que mais mineral seja removido e assim impedir a progressão da erosão dentinária (Buzalaf MA, Kato MT, Hannas AR. The role of matrix metalloproteinases in dental erosion. Adv Dent Res. 2012;24(2):72-6). O grupo de pesquisa ao desenvolver a invenção ora pleiteada incorporou inibidores de proteases (galato de epigalocatequina e clorexidina) em formulações dentifrícias e foi observada uma redução significativa de erosão dentinária, tanto em estudo in vitro (Hannas AR, Kato MT, Magalhães AC, Pereira JC, Tjãderhane L,

Buzalaf MAR. Toothpastes with MMP inhibitors reduce dentin erosion in vitro. In: 88th General Session and Exhibition of the IADR, 2010, Barcelona. Journal of Dental Research, 2010. v. 89 B. p. 1966), quanto em estudo in situ (Hannas AR, Kato MT, Magalhães AC, Pereira JC, Tjãderhane L, Buzalaf, MAR. Dentifrices with MMP inhibitors prevent dentin loss in situ. In: 90th General Session and Ehxibition of the IADR, 2012,

Foz do Iguaçu. Journal of Dental Research, 2012. v. 91B. p. 261).

[0013] É importante mencionar que a quase totalidade dos dentifrícios existentes no mercado mundial possui um pH neutro.

[0014] É válido ressaltar ainda que não são conhecidos trabalhos que reúnam em um dentifrício inibidor de proteases e flúor, fluoreto ou compostos à base de flúor em associação, especialmente em pH ácido. A presença de ambos poderá levar a uma reconstrução completa da dentina demineralizada por cárie ou erosão, uma vez que a matriz orgânica

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7/16 desmineralizada preservada poderá servir como um arcabouço para a remineralização pelo fluoreto, recompondo o tecido dentinário.

[0015] Assim, de forma inesperada, a presente invenção descreve uma formulação de dentifrício contendo fluoreto e inibidores de proteases, com pH acidulado, com capacidade de manter elevados os níveis de fluoreto no fluido do biofilme dentário até 12 horas depois da escovação, o que representa uma situação ideal, devido à recomendação de se escovar os dentes 2 vezes ao dia.

Documentos do Estado da Técnica [0016] O documento WO 2008/025468 descreve uma composição efervescente contendo EGCG e ácido ascórbico, para ser usada como enxaguatório bucal, de forma a refrescar o hálito. Por outro lado, a presente invenção é um dentifrício, que visa limpar a cavidade bucal e prevenir cárie dentária, erosão dentinária e doença periodontal.

[0017] O documento WO 2008/052674 descreve composições aquosas contendo um polifenol (em particular o EGCG) e um sal de metabissulfito como agente de estabilização, a serem empregadas para cuidados orais, na forma de desinfetantes bucais, enxaguatórios ou sprays. A presente invenção, por sua vez, é um dentifrício, que visa limpar a cavidade bucal e prevenir cárie dentária, erosão dentinária e doença periodontal.

[0018] O documento WO 01/17494 (AU6030299, CN1373659) descreve uma composição oral contendo polifenois de chá, um agente tamponante, para ser usada no combate à halitose (mau hálito), trazendo frescor bucal. Pode conter ainda fluoreto, em concentração variando entre 1500 e 25000 ppm, e um pH

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8/16 entre 4 e 8 (preferencialmente entre 5,5 e 8), usando como agente tamponante o ácido cítrico. A presente invenção é um dentifrício, que visa limpar a cavidade bucal e prevenir cárie dentária, erosão dentinária e doença periodontal. Na presente invenção temos inibidores de proteases, que podem ser extrato der chá verde, EGCG ou clorexidina, não se limitando, portanto, a polifenois de chá. Em adição, a presente invenção contém fluoreto em concentração variando entre 500 e 5000 ppm, um pH obrigatoriamente ácido (entre

4,3 e 6,0).

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [0019] A presente invenção compreende uma formulação dentifrícia contendo fluoreto e inibidores de proteases, possuindo pH reduzido, a fim de aumentar a eficácia do produto no controle de três importantes problemas odontológicos: cárie dentária, erosão dentária e doença periodontal. A invenção se refere ainda ao uso de associação de agente fluoretado e inibidor de protease em dentifrícios.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0020] A presente invenção provê uma formulação dentifrícia fluoretada com pH reduzido e contendo inibidores de proteases, de forma a aumentar a eficácia do produto no controle da cárie dentária, erosão dentária e doença periodontal.

[0021] O dentifrício ultrafuncional, assim nomeado por ser capaz de combater diversos problemas bucais, como cárie dentária, erosão dentária e doença periodontal, compreende: abrasivos (carbonato de cálcio, pirofosfato de cálcio (condicionado à utilização de monofluorofosfato como agente fluoretado) ou, preferencialmente, sílica gel); umectantes

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9/16 (sorbitol, glicerina, polietilenoglicol, propilenoglicol e/ou misturas deles); aglutinantes (carboximeticelulose, goma xantana, sílica espessante ou mistura dos mesmos); tensoativos (betaínas, cocoamidopropilbetaína ou, preferencialmente, lauril sulfato de sódio ou mistura deles); conservantes (metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio, hidroxibenzoato de metila ou mistura deles); agentes fluoretados (monofluorfosfato de sódio, tetrafluoreto de titânio, fluoreto estanoso, fluoreto de amina, preferencialmente fluoreto de sódio, ou mistura deles); agentes antiplaca (clorexidina, cloreto de cetilpiridíneo, triclosan); inibidores de protease (galato de epigalocatequina; extrato de chá verde, clorexidina ou a mistura dos mesmos); e agentes acidulantes (ácido cítrico, ácido fosfórico, preferencialmente ácido ortofosfórico).

[0022] O dentifrício é preferencialmente em gel fluido, sendo preferencialmente dispensado na forma de gotas.

[0023] As concentrações dos agentes abrasivos podem variar de 4 a 50% p/p, conforme o grau de abrasividade desejado.

[0024] Os umectantes conforme a composição da presente invenção apresentam concentrações que podem variar de 20 a 65% p/p.

[0025] Já os ingredientes aglutinantes compreendem concentrações que variam de 0,5 a 7% p/p.

[0026] Os tensoativos apresentam concentrações que podem variar de 1 a 6% p/p da composição.

[0027] As concentrações dos conservantes utilizados na composição da presente invenção podem variar entre 0,01 e 0,5% p/p.

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10/16 [0028] Os agentes fluoretados adicionados a presente invenção na composição, apresentam concentrações que podem variar de 500 a 5000 ppm.

[0029] Os inibidores de proteases demonstram concentrações variando entre 0,000023 e 0,046% p/p para o galato de epigalocatequina; entre 0,5 e 30% p/p para o extrato de chá verde (Camellia sinensis); e entre 0,0012 e 2% p/p para a clorexidina, podendo ser utilizado ainda outro inibidor de proteases natural ou sintético.

[0030] Os agentes antiplaca demonstram concentrações que variam de 0,25 a 2% p/p da composição total. E por se tratar de uma composição acidulada, os agentes acidulantes comprendem concentrações que garantem o pH final do produto entre 4,3 e 6,0.

[0031] O agente acidulante refere-se preferencialmente ao ácido ortofosfórico, podendo ainda ser utilizado outro ácido, como o ácido cítrico, conforme revelado anteriormente. A presença de ácido fosfórico, na presente invenção, representa uma dupla função na formulação do dentifrício, por um lado, o ácido atua diretamente na redução do pH para cerca de 4,5 (o pH deve ser entre 4,3 e 6), onde essa diminuição de pH favorece a incorporação de fluoreto (F), cálcio (Ca) e fosfato (PO4) pelo esmalte e biofilme dentário. Ainda, a liberação de fosfato, favorece a remineralização do esmalte dentário. Para liberação de fosfato, poderá ainda ser empregado o trimetafosfato de sódio.

[0032] A formulação, descrita pela presente invenção, apresenta uma faixa de pH acidulado que varia de cerca de

4,3 a 6,0, preferencialmente 4,5.

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11/16 [0033] A formulação aqui revelada possui uma concentração de fluoreto variando entre 500 e 5000 ppm. Esta variação ocorre devido à indicação do produto. A concentração mais baixa pode ser indicada para crianças, devido ao risco de fluorose dentária. Já a concentração mais alta pode ser indicada para idosos, pacientes com cárie radicular ou ainda para pacientes de risco muito alto à cárie.

[0034] Ainda poderão ser incorporados outros íons que possam ser úteis para a estrutura dentária como: ferro na concentração de 1 a 90 mg/g (p/p) de ferro ou cerca de 1 a cerca de 50 mmol/L (p/v); cálcio na concentração de 0,02 a 2,0% p/p; fosfato (preferencialmente, na forma de trimetafosfato de sódio) na concentração de 0,02 a 2,0% p/p; estanho na concentração de 0,04 a 4,0% p/p; titânio na concentração de 0,4 a 10% p/p; ou a mistura deles.

[0035] Embora a versão preferida da invenção tenha sido ilustrada e descrita, deve ser compreendido que a invenção não é limitada. Diversas modificações, mudanças, variações, substituições e equivalentes poderão ocorrer, sem desviar do escopo da presente invenção.

Exemplo de Concretização da Invenção - Processo de Obtenção [0036] Em uma realização particular, o presente pedido provê um processo de obtenção da formulação dentifrícia líquida a partir das etapas (a) solubilização, em separado, de sacarina sódica em 20% de água, (b) solubilização, em separado, de fluoreto de sódio em 20% de água, (c) solubilização, em separado, dos inibidores de proteases em 20% de água, (d) solubilização, em separado, de metilparabeno e propilparabeno em álcool, (e) misturar a glicerina e o

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12/16 polietilenoglicol, (f) homogeneizar adicionando o CMC e goma até total isenção de grumos.

[0037] Em uma segunda etapa do processo realizam-se as etapas (g) de mistura, com agitação e a vácuo, do sorbitol e água em 4 etapas de Mixer sendo o último adicionado lentamente, (h) adição das sílicas sob agitação, iniciando com a sílica abrasiva e posteriormente com sílica espessante, homogeneizar até total incorporação das sílicas e isenção de grumos, (i) adição de flavorizantes e/ou saborizantes, sob homogeneização, (j) adição de lauril e o cocoamidopropilbetaína, sob homogeneização lenta, (k) adição de ácido fosfórico e/ou fosfato sódico pré solubilizado em água.

Exemplo de Concretização da Invenção - Ensaios Clínicos [0038] Foi realizado um estudo clínico randomizado duplo-cego com crianças de 4-6 anos, com o intuito de avaliar a incorporação de fluoreto no biofilme dentário a partir de dentifrícios com pH reduzido. As crianças (n=21 por grupo) foram radomizadas em 4 grupos, que estavam utilizando os seguintes dentifrícios há 12 meses: dentifrício líquidocom

1100 ppm de fluoreto e pH 4,5 (G1), dentifrício líquidocom

1100 ppm de fluoreto e pH 7,0 (G2), dentifrício líquidocom

550 ppm de fluoreto e pH 4,5 (G3), e pasta convencional com

1100 ppm de fluoreto e pH 7,0 (G4). Foi coletada uma amostra de biofilme dentário das crianças cerca de 1 h após a realização da escovação com os dentifrícios correspondentes. Na placa, foi analisada a concentração de F com o eletrodo específico, após difusão facilitada por hexametildisiloxano. As concentrações médias de F no biofilme (mmol/Kg) foram: 3,09 ± 4,51; 1,67 ± 1,88; 1,45 ± 1,39 e

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0,46 ± 0,47 para G1, G2, G3 e G4, respectivamente. Portanto, a redução do pH do dentifrício para 4,5 duplicou a concentração de F incorporado no biofilme (Buzalaf MA, Vilhena FV, Iano FG, Grizzo L, Pessan JP, Sampaio FC, Oliveira RC. The effect of different fluoride concentrations and pH of dentifrices on plaque and nail fluoride levels in young children. Caries Res. 2009;43(2) :142-6) .

[0039] Num outro estudo clínico randomizado duplo-cego concluído recentemente, analisamos a incorporação de fluoreto não no biofilme total, mas na fase fluida do biofilme de voluntários adultos (n=20-25 por grupo) a partir do uso clínico de dentifrícios com diferentes pHs (4,5 ou 7,0) e concentrações de F (0, 550 ou 1100 ppm). O fluido do biofilme é o principal fator que governa os processos de des e remineralização na cárie dentária, sendo neste ambiente que o F exerce seus principais efeitos anti-cárie (Vogel GL. Oral fluoride reservoirs and the prevention of dental caries. Monogr Oral Sci. 2011; 22:146-57). Surpreendentemente, este experimento revelou que a redução do pH do dentifrício aumenta significativamente a concentração deste íon na fase fluida do biofilme, em comparação aos dentifrícios com pH neutro, sendo que para o dentifrício contendo 1100 ppm F e pH 4,5, as concentrações de F permaneceram elevadas no fluido do biofilme até 12 horas depois da escovação.

[0040] O aumento da concentração de F no biofilme total e, especialmente, no fluido do biofilme, pode aumentar a eficácia dos produtos, já que este F poderá ser disponibilizado para o esmalte dentário, protegendo contra a cárie dentária por até 12 horas depois da escovação, o que representa uma situação ideal, uma vez que existe a

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14/16 recomendação de se escovar os dentes no mínimo duas vezes ao dia (Pessan JP, Toumba KJ, Buzalaf MA. Topical use of fluorides for caries control. Monogr Oral Sci. 2011;22:11532).

[0041] A capacidade de dentifrícios contendo F ou inibidores de proteases em prevenir a erosão dentinária foi testada recentemente num estudo in situ, no qual 10 voluntários adultos utilizaram dispositivos acrílicos palatinos contendo blocos de dentina bovina alocados aleatoriamente a 4 grupos (n=10 por grupo), de acordo com o tipo de dentifrício utilizado. Os dentifrícios tinham composições idênticas, exceto pela presença de extrato de chá verde a 0,61%, clorexidina a 0,12%, 1100 ppm F (NaF, controle positivo) ou não (placebo, controle negativo). Os blocos foram submetidos à erosão (5 minutos) por imersão num refrigerante tipo cola (pH 2,6) ex vivo, 4 vezes por dia, durante 5 dias. Depois do primeiro e último desafios erosivos diários, os blocos foram escovados ou não por 15 segundos com uma solução do dentifrício correspondente diluído em água (1:3 v/v) usando uma escova elétrica. Na sequência, os voluntários escovaram os seus dentes com o dentifrício correspondente. O desgaste da dentina foi determinado por perfilometria (pm). A abrasão associada à erosão levou a um desgaste significativamente maior que a erosão sozinha.

[0042] Os dentifrícios contendo inibidores de proteases ou F reduziram significativamente o desgaste quando comparados ao controle, mas não diferiram significativamente entre si. Hannas AR, Kato MT, Magalhães AC, Pereira JC, Tjãderhane L, Buzalaf, MAR. Dentifrices with MMP inhibitors prevent dentin loss in situ. In: 90th General Session and

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Ehxibition of the IADR, 2012, Foz do Iguaçu. Journal of Dental Research, 2012. v. 91B. p. 261). Entretanto, nesses trabalhos, os dentifrícios continham inibidor de proteases ou fluoreto (como um controle positivo), mas não ambos em associação. A presença de ambos poderá levar a uma reconstrução completa da dentina demineralizada por cárie ou erosão, uma vez que a matriz orgânica desmineralizada preservada poderá servir como um arcabouço para a remineralização pelo F, recompondo o tecido dentinário.

Exemplo de Concretização da Invenção - Avaliação pH [0043] Foi analisada a incorporação de F não no biofilme total, mas na fase fluida do biofilme a partir do uso clínico de dentifrícios com diferentes pHs (4,5 ou 7,0) e concentrações de fluoreto (0, 550 ou 1100 ppm).

[0044] O experimento se justifica, pois alteração na concentração de íons (cálcio, fosfato e F) no fluido do biofilme é o principal fator que governa os processos de des e remineralização na cárie dentária, sendo neste ambiente que o F exerce seus principais efeitos anti-cárie (Vogel GL. Oral fluoride reservoirs and the prevention of dental caries. Monogr Oral Sci. 2011;22:146-57).

[0045] Surpreendentemente, este experimento revelou que a redução do pH do dentifrício aumenta significativamente a concentração deste íon na fase fluida do biofilme, em comparação aos dentifrícios com pH neutro, sendo que para o dentifrício contendo 1100 ppm F e pH 4,5, as concentrações de F permaneceram elevadas no fluido do biofilme até 12 horas depois da escovação (Tabela 1). Isto significa que o dentifrício contendo 1100 ppm F e pH acidulado é capaz de proteger contra a cárie dentária por até 12 horas após a

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16/16 escovação, o que é uma inovação em relação aos produtos hoje existentes no mercado (nacional e internacional) e representa uma situação ideal, uma vez que existe a recomendação de se escovar os dentes no mínimo duas vezes ao dia (Pessan JP, Toumba KJ, Buzalaf MA. Topical use of fluorides for caries control. Monogr Oral Sci. 2011;22:11532). É possível que esta proteção, ora analisada por 12 horas se estenda por um intervalo de tempo maior.

Tabela 1. Concentração de fluoreto (média ± DP, μΜ) no

fluido dentifrí 7,0	do biofilme cios Placebo	dentário	1 e 12 F e 11(	horas 0 ppm	após F, em	o uso de pH 4,5 e
>, 550	ppm
	Dentifrício		Placebo	550 ppm F	1100	ppm F
	(pH)		(7,0)	(4,5)	(7,0)	(4,5)	(7,0)	(4,5)
	1 9 H	Média	5,1^a	5,6^a	5,1^a	6,5^ab	6,0^a	6,8^b
Tempo após	DP	1,1	1,7	1,0	1,9	1,8	2,1
escovação	1 h	Média	6,5^a	5,8^a	7,6^ab	8,2^b	9,7^B	10,4^c
		DP	1,8	1,8	2,6	2,2	3,8	3,9

Letras sobrescritas distintas indicam diferenças significativas entre os dentifrícios em pH 7,0 (maiúsculas) e 4,5 (minúsculas). ANOVA a 2 critérios, seguida do teste de Bonferroni (n = 23, p<0,05).

[0046] Embora a versão preferida da invenção tenha sido ilustrada e descrita, deve ser compreendido que a mesma não é limitada. Diversas modificações, mudanças, variações, substituições e equivalentes poderão ocorrer, sem desviar do escopo da presente invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. DENTIFRÍCIO ULTRAFUNCIONAL, caracterizado pelo fato de ser consistido de 4 a 50% p/p de abrasivos; 20 a 65% p/p de umectantes; 0,5 a 7% p/p de aglutinantes; 1 a 6% p/p de tensoativos; 0,01 a 0,5% p/p de conservantes (metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio, hidroxibenzoato de metila ou mistura destes); 500 a 5000 ppm de agentes fluoretados; 0,25 a 2% p/p de agentes antiplaca; 0,000023 a 0,046% p/p de inibidor de protease (galato de epigalocatequina), 0,5 a 30% p/p de inibidor de protease (extrato de chá verde - Camellia sinensis), 0,0012 a 2% p/p de inibidor de protease (clorexidina) ou mistura destes inibidores; 0,02 a 2,0% p/p de trimetafosfato de sódio e 0,0012 e 2% p/p de agente acidulante ácido fosfórico, preferencialmente ácido ortofosfórico, em concentrações que garantam o pH final entre

4,3 a 6,0, preferencialmente 4,5.
2. DENTIFRÍCIO, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por serem os abrasivos carbonato de cálcio, pirofosfato de cálcio ou sílica gel.
3. DENTIFRÍCIO, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por serem os umectantes sorbitol, glicerina, polietilenoglicol, propilenoglicol e ou misturas destes.
4. DENTIFRÍCIO, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado______por serem os aglutinantes carboximetilcelulose, goma xantana, sílica espessante ou mistura dos mesmos.
5. DENTIFRÍCIO, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por serem os tensoativos betaínas, cocoamidopropilbetaína, preferencialmente, o lauril sulfato de sódio ou mistura destes.

Petição 870200003697, de 09/01/2020, pág. 8/9

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6. DENTIFRÍCIO, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por serem os agentes fluoretados monofluorfosfato de sódio, tetrafluoreto de titânio, fluoreto estanoso, fluoreto de amina, preferencial fluoreto de sódio ou mistura.
7. DENTIFRÍCIO, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por serem os agentes antiplaca clorexidina, cloreto cetilpiridíneo, triclosan.
8. DENTIFRÍCIO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ainda compreender íons, sendo os íons pelo menos um dentre: ferro na concentração de 1 a 90 mg/g de ferro (p/p) ou entre 1 e 50 mmol/L (p/v); cálcio na concentração de 0,02 a 2,0% p/p; fosfato na concentração de 0,02 a 2,0% p/p; estanho na concentração de 0,04 a 4,0% p/p; titânio na concentração de 0,4 a 10% p/p; ou a mistura destes.
9. USO DE ASSOCIAÇÃO DE AGENTE FLUORETADO E INIBIDOR DE PROTEASE, caracterizado pelo fato de ser para preparação de dentifrícios com pH de 4,3 a 6,0, conforme definido nas reivindicações 1 a 8.
10. USO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de o pH ser 4,5.
11. USO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de o agente fluoretado ser monofluorfosfato de sódio, tetrafluoreto de titânio, fluoreto estanoso, fluoreto de amina, fluoreto de sódio, ou mistura deles, em concentração de 500 a 5000 ppm.