CN111918668A - 治疗肿瘤细胞和癌症的方法和药剂 - Google Patents
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Abstract
本公开内容提供了细胞表面锚定缀合物,包含细胞表面锚定缀合物的制剂,TLR激动剂以及使用其以增强免疫力并治疗肿瘤细胞和癌症的方法。
Description
交叉引用相关申请
本申请是2018年4月5日提交的美国申请15/945,741的部分继续申请,声明对于2017年4月7日提交的美国临时专利申请62,482,982的优先权享有优先权。它还要求美国临时专利申请62,631,616的优先权以及 2018年2月16日提交的美国临时专利申请62,636,838和2018年3月29日提交的美国临时专利申请62,649,579的优先权。之前申请的整个信息披露被认为是即时申请信息披露的一部分,而在此引用。
技术领域
本公开提供了细胞表面锚定缀合物,包含细胞表面锚定缀合物的制剂,以及使用它们来治疗肿瘤细胞和癌症的方法。它还公开了增强免疫力以治疗肿瘤细胞和癌症的方法,组合物和试剂。
背景信息
在过去的十年中,美国食品和药物管理局(US Food and Drug Administration)已批准了多种检查点抑制剂用于治疗各种癌症。检查点抑制剂通过暴露免疫系统中隐藏的癌细胞而发挥作用。癌细胞通过在某些检查点发送信号指示其无害,从而欺骗免疫细胞。如果不是这些检查点,则T细胞会攻击健康细胞。免疫疗法药物会破坏癌细胞的信号,使其暴露于免疫系统中进行攻击。
研究人员继续寻找用于治疗肿瘤的新药及其与其他已知检查点抑制剂药物的组合,因为需要改善对乳腺癌,胃癌和其他晚期癌症患者的治疗结果。
总结
本公开内容涉及通过治疗和/或抑制有需要的受试者例如癌症患者中的肿瘤来治疗癌症的化合物(试剂),组合物和方法。本发明涉及治疗癌症的新颖方法和药剂。在一些实施方案中,新型试剂为抗体结合分子-细胞表面锚定分子缀合物的形式,其促进癌细胞的裂解和/或使用外源抗体的抗原呈递。可以增强癌细胞杀伤和/或抗原呈递的抗体结合分子-细胞表面锚定分子缀合物被称为癌细胞灭活剂。还提供了药物组合物,其包含抗体结合缀合物,例如但不限于本文所述的那些,以及Toll样受体(TLR)激动剂。合适的Toll样受体(TLR)激动剂包括但不限于CpG ODN(CpG寡聚脱氧核苷酸),多肌苷酸:聚胞苷酸(poly IC),咪喹莫特(imiquimod)等,或其混合物。在某些实施方案中,本公开内容涉及治疗和/或抑制肿瘤及其转移的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文所述的抗体结合缀合物或药物组合物。
附图简要说明
图1显示了由3β-胆固醇胺作为细胞表面锚定分子,赫赛汀模拟表位肽和短PEG作为接头用于癌症免疫疗法与免疫增强剂结合使用的缀合物实例。
图2说明了使用抗体结合分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物来增加抗原呈递和癌细胞杀伤的示意图。
图3示出了基于模拟表位肽的缀合物设计的实例:模拟表位肽-(任选的接头)-胆固醇胺缀合物。
图4显示了多于一个单元的模拟表位和多于一个单元的细胞表面形成缀合物的示例。
图5显示了基于可溶性聚合物骨架的缀合物的示意图。
图6显示了赫赛汀模拟表位多肽- 细胞膜锚定脂质分子缀合物的例子。
图7显示了赫赛汀模拟表位-膜锚定肽缀合物的例子。
图8显示了含有NHS酯的赫赛汀模拟表位肽缀合物的示例。
图9显示了DBCO标记的模拟表位肽的例子。
图10显示了抗体结合分子-任选的接头-癌细胞表面分子的亲和配体的缀合物的实例。
图11显示了Fc (或其片段)- 任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物的实例。
图12显示了阳离子脂质化合物的实例。
图13显示了可以产生唾液酸酶的JX-594病毒构建体的示例。
图14显示了产生三种蛋白质的抗癌细菌的构建体。
图15显示了基于位阻的唾液酸酶掩盖以产生唾液酸潜酶的例子。
详细说明
应该理解的是,本公开不限于所描述的特定实施例,因为它可以多形式变化。还应理解,本文中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的,而无意于限制本发明,本公开的范围可由所附权利要求限制。
必须注意的是,如本文和所附权利要求书中所使用的,单数形式的“一个”,“一种”和“该”包括复数指示物,除非上下文另外明确指出。因此,例如,提及“一种佐剂”包括多种佐剂。
当在诸如温度,时间,数量和浓度的数字名称之前使用术语“约”时,其包括范围,其近似值可以以(+)或(-)3 0%,1 5%或5 %变化。
如本文所用,术语“治疗”是指预防,治愈,逆转,减轻,减轻,最小化,抑制,抑制和/或中止疾病或病症,包括其一种或多种临床症状。
如本文所用,术语“组合物”是指适合于出于治疗目的而向目标患者给药的制剂,其包含至少一种药物活性成分,包括其任何固体形式。在某些实施方案中,该组合物被配制成可注射制剂。 在某些实施方案中,将组合物配制为膜,凝胶或液体溶液。
如本文所用,术语“药学上可接受的”表示考虑到要治疗的疾病或病症以及相应的疾病以及给药途径,所指示的材料不具有会导致合理谨慎的医生避免将该材料施用于患者的性质。例如,通常需要这种材料基本上是无菌的。
如本文所用,术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料,组合物或承载物,例如液体或固体填充剂,稀释剂,辅料,赋形剂,溶剂或包囊材料,其参与或递送任何补充剂或组合物或组分,从一个器官或身体的一部分到另一器官或身体的一部分,或将药剂递送至所需组织或与所需组织相邻的组织。
如本文所用,术语“经配制”或“制剂”是指其中将包括一种或多种药物活性成分的不同化学物质组合以产生剂型的过程。在某些实施方案中,可以将两种或更多种药物活性成分共配制为单一剂型或组合剂量单位,或分别配制并随后组合为组合剂量单位。持续释放制剂是被设计为在延长的时间段内在体内缓慢释放治疗剂的缓释制剂,而速释制剂是被设计为在较短的时间段内在体内快速释放治疗剂的制剂。
如本文所用,术语“递送”是指用于根据需要在体内安全地实现其所需治疗效果的运输药物组合物的方法,制剂,技术和系统。在一些实施方案中,将有效量的组合物配制为用于肿瘤内注射到患者体内(又称肿瘤内递送,瘤内给药,瘤内注射)。
如本文所用,术语“溶液”是指本领域众所周知的溶液,悬浮液,乳剂,滴剂,软膏剂,洗液,喷雾剂,脂质体。在一些实施方案中,液体溶液为包含pH缓冲剂的水溶液,当添加少量的酸或碱时,该pH缓冲剂抵抗pH的变化。在某些实施方案中,液体溶液包含润滑性增强剂。
如本文所用,术语“ pH缓冲剂”是指当向其添加少量酸或碱时抵抗pH变化的缓冲水溶液。 pH缓冲溶液通常包含弱酸及其缀合碱的混合物,反之亦然。例如,pH缓冲溶液可包含磷酸盐,例如磷酸钠,磷酸二氢钠,磷酸二氢钠二水合物,磷酸氢二钠,磷酸氢二钠十二水合物,磷酸钾,磷酸二氢钾和磷酸氢二钾;硼酸和硼酸盐,例如硼酸钠和硼酸钾;柠檬酸和柠檬酸盐,例如柠檬酸钠和柠檬酸二钠;乙酸盐,例如乙酸钠和乙酸钾; pH调节剂可以包括例如酸,例如盐酸,乳酸,柠檬酸,磷酸和乙酸,以及碱性碱,例如氢氧化钠,氢氧化钾,在一些实施方案中,pH缓冲剂是磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液(即,包含磷酸钠,氯化钠,并且在某些制剂中,包含氯化钾和磷酸钾)。在当前应用中,“ /”标记表示“ 和”和/或“或” 。
本发明涉及治疗肿瘤细胞和癌症的新方法,组合物和试剂。在一些实施方案中,新型试剂/化合物为抗体结合分子-细胞表面锚定分子缀合物的形式,其有助于使用外源抗体裂解癌细胞和/或促进抗原呈递。可以增强对肿瘤/ 癌细胞的杀伤和/或抗原呈递的抗体结合分子-细胞表面锚定分子的缀合物被称为癌细胞灭活剂。所述癌细胞灭活剂可以肿瘤内注射以治疗癌症。缀合物可进一步包含癌细胞结合部分以增加其对癌细胞的靶向性,这将允许静脉内(iv)注射或肌内(IM)或皮下(SC)代替肿瘤内注射。
本发明还公开了治疗肿瘤细胞和癌症并增强针对肿瘤细胞的免疫力的方法。该方法包括给予患者所述癌细胞灭活剂, 和/或可以增强癌细胞抗原呈递的试剂, 或免疫活性增强剂(免疫增强剂)与可以与癌细胞灭活剂结合的外源性抗体的组合。除上述治疗方案外,可以给予治疗有效量的免疫检查点抑制剂以进一步增强该治疗效果。在一些实施方案中,免疫活性增强剂(免疫增强剂)也称为疫苗佐剂型试剂。在一些实施方案中,通过肿瘤内注射给予免疫活性增强剂。免疫增强剂可以通过肿瘤内注射与所述癌细胞灭活剂/药剂的混合物给予患者,以增强癌细胞抗原呈递, 或按顺序地(之前或之后)给与注射有癌细胞灭活剂的相同肿瘤上。例如,可以以50uL〜1000uL / cm3肿瘤体积的量将包含所述癌细胞灭活剂和/或可以增强癌细胞抗原呈递和免疫增强剂的试剂的溶液制剂注入肿瘤。合适的肿瘤可以是任何类型的实体瘤,只要其允许肿瘤内注射即可。可以与癌细胞灭活剂结合的抗体和/或可以增强癌细胞抗原呈递的抗体可以通过肿瘤内注射(例如5〜50mg / cm3肿瘤体积)给予,也可以同时或在±3周内给予。这些抗体的例子包括用于癌症治疗的重组治疗性抗体,可以通过包括IV,IM和SC注射,肿瘤内注射与免疫活性增强剂一起给药。
本公开还涉及治疗癌症的方法。因此,本文提供了一种治疗和/或抑制实体瘤的方法,包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的细胞表面锚定缀合物,制剂或药物组合物。可以瘤内注射如本文所述的细胞表面锚定缀合物,制剂或药物组合物以治疗癌症。在某些实施方案中,细胞表面锚定缀合物,制剂或药物组合物还包含癌细胞结合结构域以增加其对癌细胞的靶向,这将允许静脉内(IV)注射而不是肿瘤内注射。在某些实施方案中,治疗和/或抑制包括预防肿瘤的转移。在其它实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的免疫检查点抑制剂,例如CTLA-4阻断抗体,PD-1阻断抗体,PD-L1阻断抗体,ipilimumab,tremelimumab ,atezolizumab ,nivolumab 或派姆单抗或其组合。
如本文所用,短语“ 有效量” 是指足以提供足够高的浓度以对其接受者赋予有益作用的剂量。任何特定受试者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素,包括正在治疗的疾病,疾病的严重程度,特定化合物的活性,给药途径,化合物的清除率,治疗持续时间,与该化合物组合或同时使用的药物,患者的年龄,体重,性别,饮食和总体健康状况,以及医学技术和科学领域众所周知的类似因素。在确定“ 治疗有效量”时考虑的各种一般考虑因素是本领域技术人员已知的并进行了描述。剂量水平通常在约0.001至最高100mg / kg的范围内;通常适用的浓度范围为0.05至10 mg / kg。可以通过确定IC 50 初步从细胞培养测定中估算治疗有效剂量。然后可以在动物模型中制定剂量,以实现细胞培养中确定的IC50 。此类信息可用于更准确地确定对人体有用的初始剂量。血浆或肿瘤中药物的水平可以例如通过HPLC测量。
本发明还提供抑制或清除肿瘤内癌症细胞和/或预防转移的方法。该方法包括向需要其的患者施用如本文所描述的的制剂或组合物,其组合包括癌症细胞裂解剂,如细胞表面锚定缀合物,以及免疫功能增强剂。该组合物可以通过肿瘤内注射给予肿瘤。免疫功能增强剂可以与所述癌细胞裂解剂(如细胞表面锚定抗原缀合物)形成混合物通过瘤内注射被给予患者,或顺序地(于注射免疫功能增强剂之前或之后)对相同的肿瘤注射癌细胞裂解剂。例如,同时含有癌细胞裂解剂和免疫功能增强剂的液体制剂可以被注入到肿瘤中,例如,注射50μL-1000μL /厘米3 肿瘤体积。肿瘤是任何类型的实体肿瘤,只要可以进行肿瘤内注射即可。
综而言之,本发明提供了通过治疗原发肿瘤来杀死肿瘤中的癌细胞和/或预防或延迟转移的方法。该方法包括向有需要的患者施予,一个癌细胞裂解剂,以及附加任选的免疫功能增强剂。 治疗有效量免疫检验点抑制剂也可给予以进一步增强该治疗。免疫功能增强剂通过瘤内注射至原发肿瘤而给药。它可以通过瘤内注射施用给一个需要受试者,可以作为与癌细胞裂解剂的混合物给药或对给与癌细胞裂解剂的相同的肿瘤顺序地给药(在给与癌细胞裂解剂之前或之后)。对原发肿瘤的治疗将诱导针对远处和继发性肿瘤的免疫反应,以杀死其中的癌细胞,并防止肿瘤的转移。所述用于瘤内注射组合物包含癌细胞裂解剂和免疫功能增强剂,二者在药物上可接受的载体中。该制剂包含在药物上可接受的载体中癌细胞裂解剂和免疫功能增强剂。它可以是可注射的液体或固体剂型,如一个冻干制剂,可以重新配制用注射液。癌细胞裂解剂和免疫功能增强剂可以是在所述的形式的活性药物,前体药物,脂质体,胶束,乳剂,凝胶,植入物,热相变剂型,不溶性沉淀物(例如,通过与共沉淀剂结合),缀合键合在聚合物药物载体(例如右旋糖酐)上,封装或涂覆在可生物降解的微米颗粒或纳米颗粒中或表面。热相变制剂是温度升高时其相位从液体到半固体转变的剂型。这样的制剂通常使用的泊洛沙姆作为一个赋形剂。微米颗粒或纳米粒子的示例性尺寸是10纳米到100微米。
本发明还公开了用于治疗肿瘤细胞和癌症并增强免疫力的新型组合物/ 制剂。该组合物/ 制剂包括所述癌细胞灭活剂和/或可以增强癌细胞抗原呈递的试剂和免疫活性增强剂,存在于在药物上可接受的载体中。它可以是可注射溶液或固体剂型,例如冻干制剂,可以重构为可注射溶液。该制剂包含癌细胞灭活剂和/或可以增强癌细胞抗原呈递的试剂和免疫活性增强剂,以及适于注射的药学上可接受的赋形剂,例如缓冲盐(例如PBS盐),氨基酸,碳水化合物(例如甘露糖,海藻糖))和表面活性剂(例如PEG,吐温,PVA,卵磷脂)或其组合。该制剂可以进一步包含可以与癌细胞灭活剂结合的抗体/可以增强癌细胞抗原呈递的试剂。
本发明还公开了增强免疫力并杀死远处肿瘤中的癌细胞和/或预防转移的方法。该方法包括给予需要的对象,所述癌细胞灭活剂和/或可以增强癌细胞抗原呈递试剂和/或与免疫活性增强剂的组合。可以与癌细胞灭活剂结合而可以增强癌细胞抗原呈递的抗体,可以通过肿瘤内注射(例如按0.5〜50mg 药物/ cm3肿瘤体积)给予,也可以同时或在±3周内全身给药。除上述治疗方案外,还可以给予治疗有效量的免疫检查点抑制剂以进一步增强治疗效果。免疫活性增强剂通过给原发性肿瘤肿瘤内注射给予,可以给予有需要的对象通过肿瘤内注射与所述癌细胞灭活剂的混合物,和/或可以增强癌细胞抗原呈递的药剂混合给药, 也可以对注射了癌细胞灭活剂的相同肿瘤按顺序(之前或之后)给与免疫活性增强剂药。所注射的癌细胞灭活剂可以增强癌细胞抗原呈递,该抗原将存在于癌细胞表面并吸引所添加的抗体。该抗体将产生消除细胞的杀伤作用和/或呈递给免疫细胞的癌细胞抗原,因此产生针对癌细胞的免疫应答。对原发性肿瘤的治疗将诱导针对远处和继发性肿瘤的免疫反应,以杀死其中的癌细胞,并防止肿瘤的转移。
合适的免疫检验点抑制剂的实例包括PD-1抑制剂如抗PD-1,抗PD-L1,抗CTLA-4抗体,抗OX40抗体或其它OX40激动剂,或它们的组合。一些市售可得,可以很容易地用于本发明,如Ipilimumab, Tremelimumab ,Atezolizumab ,Nivolumab 和Pembrolizumab。它们可以在癌细胞灭活剂治疗后施用于患者。例如,可以在治疗后每3周向患者静脉内注射3〜10mg/kg 伊匹木单抗,共4剂,治疗后每3周一次静脉注射Atezolizumab 1200mg,直至疾病停止进展。可以使用这些免疫检查点抑制剂的当前治疗剂量。它们也可以肿瘤内注射或在肿瘤淋巴结附近注射,在这种情况下可以使用少于全身给药的剂量。它们可以与上述癌细胞灭活剂和/或可以增强癌细胞抗原呈递和免疫活性的增强剂配制一起,并用作肿瘤内注射。
合适的免疫功能增强剂的例子包括模式识别受体(PRR)配体,RIG-I样受体(RLR)配体,Nod样受体(NLR)配体,C型凝集素受体(CLR)配体和Toll样受体配体,例如TLR3配体,TLR4配体,TLR5配体,TLR7 / 8配体,TLR9配体或其组合。免疫功能增强剂可以是疫苗佐剂。优选地,Toll样受体配体是Toll样受体(TLR)激动剂。合适的免疫活性增强剂(免疫增强剂)的实例包括PRR配体,TLR3配体,RLR配体,TLR4配体,TLR5配体,TLR7 / 8配体,TLR9配体,NOD2配体,白介素12,肿瘤坏死因子,干扰素γ(IFNγ),免疫调节酰亚胺药物(各种IMiDs如沙利度胺,来那度胺和pomalidomide,调节性T细胞抑制剂如抗Treg的抑制抗体或它们的组合,其中许多是商业可获得的(例如那些InvivoGen Corporation公司所中列出的产品),并可以容易地用于本发明。 示例包括咪唑并喹啉家族TLR7 / 8配体(例如imiquimod(R837),gardiquimod ,resiquimod (R848),3M-052、3M-852、3M-S-34240);CpG ODN(例如ODN 1826和ODN 2216);TLR激动剂包括公开在专利申请WO2018055060A1,WO2013120073A1,WO2016146143A1 和US20180133295A1 的TLR肽激动剂和它们的引用;dsRNA 的合成类似物例如聚肌胞苷酸(例如Poly ICLC, polylC-Kanamycin, PolyI:PolyCl2U);T LR4 / 5的配体如细菌脂多糖(LPS,如单磷酰脂质A),细菌鞭毛蛋白(例如创伤弧菌鞭毛蛋白B) ,吡喃葡萄糖基脂A(GLA);TLR7激动剂 Loxoribine或它们的衍生物/类似物,以及它们的组合。免疫功能增强剂可以以下形式施用:作为前药,脂质体,乳液,胶束,持续释放制剂,不溶性沉淀物(例如与共沉淀剂形成复合物),缀合于聚合物药物载体(例如葡聚糖),或包封在可生物降解的微米颗粒/纳米颗粒(例如由可生物降解的聚合物制备而成的,如PLA,PLGA,PCL,PGA或PHB制成的颗粒)。疫苗佐剂封装于微米颗粒/ 纳米颗粒或其前药的制备和使用是本领域的技术人员公知的。其实施例中可以以下文献找到,例如Vaccine, 2014, 32(24),2882-95; Science, 2015, 348(6241), aaa8205以及 Nat Commun., 2016, 7, 13193上的文章,以及美国专利申请US 13/560955,US 12/764569 和US 12/788266,及其相关的引文。在一个实例中,PLGA-R837(R837包封在聚交酯-共- 乙交酯颗粒)的纳米颗粒使用O / W单乳液法制备。简而言之,将R837(TLR7配体)以2.5mg/ml溶解在DMSO中。总共50μL R837加到溶于二氯甲烷1毫升PLGA(5毫克/毫升)。接下来,使用超声将混合物用0.4ml 5%w/v PVA溶液均化10分钟。将o/w乳液添加到2.1ml的5%w/v的PVA溶液中,在室温下蒸发去除有机溶剂4小时。在3500g离心20分钟后获得PLGA-R837纳米颗粒。疫苗佐剂(免疫活性增强剂)和癌细胞灭活剂的组合也可以一起封装在微米/ 纳米颗粒中。例如,将R837或R848以2.5mg/ml的浓度溶于DMSO。将本发明的癌细胞灭活剂以50mg / ml溶解在DMSO中。50微升R837/R848和50微升溶于DMSO中的癌细胞失活剂溶液加入到1ml 的溶解于乙腈的mPEG-PLGA(10毫克/毫升)。接下来,将混合物滴加到含有100mg 聚肌胞苷酸的5ml水中。在搅拌1小时和静置12小时后,以22,000g离心5分钟后获得纳米颗粒。
优选的免疫活性增强剂(免疫增强剂)以瘤内给药方式以治疗有效量给予。例如,咪喹莫特可以以100ug〜100mg之间的量作为游离药物给予或以10mg〜1000mg 封装了1mg〜100mg咪喹莫特的微粒或纳米颗粒的形式给予。可以使用其他合适的剂量,只要它可以产生令人满意的治疗效果,就可以通过使用众所周知的方案和方法进行筛选和测试来通过实验确定该效果。
在一些实施方案中,本发明中可以增强癌细胞抗原呈递的癌细胞失活剂的原理是将抗体或细胞毒性T细胞引导至癌细胞,释放肿瘤抗原用于癌症免疫疗法。它会形成原位癌疫苗,并通过局部注射的免疫活性增强剂促进强烈的免疫反应。
它具有如下一般结构,它也是细胞表面锚定结合物:
抗体结合分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物
在一些实施方案中,细胞表面锚定分子是细胞膜锚定分子,因此缀合物的一般结构是:
抗体结合分子-可选的接头细胞膜锚定分子缀合物
抗体结合分子可以是患者中的内源性抗体的抗原或给予患者的外源性抗体的抗原。外源抗体的实例是用于癌症治疗的重组治疗性抗体。抗原可以是用于诱导/筛选抗体的生物聚合物(例如蛋白质或其片段)或肽或小分子。它可以是抗体的表位或模拟表位。
抗体结合分子也可以是除抗原以外的抗体亲和配体。它可以是能够与抗体结合的适体(aptamer),可以与抗体结合的抗体模拟物,可以与内源性或外源性抗体结合的第二抗体或抗体片段(例如针对人抗体的Fc区或人抗体的Fab区的小鼠抗体或Fab)。优选地,所述配体的结合将不抑制抗体的补体激活活性和/或抗体结合诱导的抗原呈递作用。
例如,当外源抗体是赫赛汀(曲妥珠单抗)时,抗体结合分子可以是HER2/neu受体或其衍生物或片段,例如重组人ErbB2/Her2 Fc嵌合蛋白(例如,R&D system公司,产品号#1129-ER-050),带有HisTag的人HER2/ErbB2蛋白(例如Sino Biological#10004-H08H-50)和ErbB2(例如Thermo Fisher#PV3366HER2)。
曲妥珠单抗结合至HER2/neu受体的细胞外区段的结构域IV。因此,抗体结合分子可以是HER2的细胞外区段的结构域IV,而不是全长HER2。
在一些实施方案中,缀合物结构中包含模拟表位,因此被称为细胞表面锚定模拟表位抗原缀合物。例如,抗体结合分子也可以是赫赛汀(曲妥珠单抗)的模拟表位。模拟表位的实例包括 J Immunol. 2007 Jun 1; 178(1 1):7120-3 1. J Immunol. 2004 Jul 1;173(l):394-40 1. Mol Immunol. 2005 May;42(9): 1121-4. J Biol Chem. 2005 Feb ll;280(6):4656-62. Anal Chem.
2011 Dec 1; 83(23): 8928-8936. Oncoimmunology. 2016 Apr 2l;5(7):el 171446等杂志中描述的那些,以及用于NeuVax的E75合成肽。
模拟表位的例子是(H 2 N-表示肽以游离N末端开始,-COOH表示肽以游离COOH末端结束,-表示连接(缀合物)位点:
-QVSHWVSGLAEGSFG-COOH (SEQ ID NO: 1),
-LSHTSGRVEGSVSLL-COOH (SEQ ID NO: 2),
H2N-CQMWAPQWGPDC- (SEQ ID NO: 3),
-CGSGSQLGPYELWELSH-COOH (SEQ ID NO: 4),
-LLGPYELWELSH-COOH (SEQ ID NO: 5),
-QLGPYELWELSH-COOH (SEQ ID NO: 6),
可以在本发明中使用的模拟表位不限定于肽和大分子。它也可以是基于非肽结构的试剂,例如基于小分子的试剂或基于多核苷酸的试剂,只要它可以高亲和力与抗体选择性结合即可。
在另一个实例中,当外源抗体是西妥昔单抗时,抗体结合分子可以是表皮生长因子受体或其片段或衍生物,例如重组人EGF蛋白(例如R&D系统,#236-EG-01M,#4289-EG-025或Prospec #Sf9 PKA-344)。
西妥昔单抗结合表皮生长因子受体(EGFR),靶向表皮生长因子受体(EGFR)的胞外域。西妥昔单抗识别的其构象表位覆盖了EGFR结构域III的一个大表面。因此,抗体结合分子可以是EGFR的细胞外结构域或结构域III,而不是全长EGFR。
抗体结合分子也可以是西妥昔单抗的模拟表位。例如,J Natl Cancer Inst.2005 Nov 16;97(22):1663-70.Oncogene (2010) 29, 4517–4527. And Neoplasia. 2012Nov; 14(11): 1023–1031 中所描述的。模拟表位的示例性序列包括VLPKTLCGGGS-(SEQ ID NO:9)或ACKYPLGHQCGGGS-(SEQ ID NO:10)或环状C-QYNLSSRALK-C-GPGPG-(SEQID NO:11)。
类似地,其它的抗体药物包括靶向癌细胞的双特异性抗体,三特异性抗体和抗体-药物缀合物以及其抗体结合分子(例如表位或模拟表位)也可以使用,例如帕尼单抗,扎妥木单抗,扎妥木单抗,尼妥珠单抗,马妥珠单抗,帕妥珠单抗,margetuximab ,贝伐单抗,Brentuximab ,Ado-trastuzumab emtansine, Catumaxomab 和 Blinatumomab。
本发明人的美国专利申请号15 / 945,741 公开了用于癌症治疗的天然抗原-任 选的接头-细胞表面锚定分子缀合物。其中在先申请公开和所述的实施例中的天然抗原可以用亲和配体来取代,例如给予患者的外源抗体的抗原,其结果则为本发明的 抗体结合分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物。外源抗体的抗原可以是用于诱导/筛选抗体的生物聚合物(例如蛋白质或其片段)或肽或小分子。它可以是外源抗体的表位或模拟表位。
缀合物分子可包含一种或多种抗原以及不同抗原的组合。可以使用可任选的接头或间隔子(例如MW <1500的短肽或短PEG)用于连接抗原和细胞膜锚定分子。接头可包含一个或多个赖氨酸或精氨酸 或其他带正电荷的基团,以增加其对细胞膜的亲和力。如果细胞膜锚定分子是胆固醇胺,则缀合物中胆固醇胺的胺可以转化为季铵盐。缀合物中的不同部分(抗体结合分子,任选的接头和细胞表面锚定分子)通过共价键(例如酰胺键,胺键和醚键)结合在一起,这些共价键广泛用于本领域技术人员众所周知的生物缀合化学技术。
可以使用多种方法和多种细胞表面锚定分子将抗原锚定至细胞表面,包括使用反应性分子作为细胞表面锚定分子(例如,含有马来酰亚胺的分子与细胞表面蛋白的–SH反应,含有NHS酯的分子与细胞表面的胺基反应与膜蛋白共价结合,含醛的分子与细胞表面分子反应),通过寡糖生物合成修饰细胞表面的糖蛋白(例如使用代谢细胞标记在细胞表面引入叠氮基,然后通过点击化学将抗原与之缀合, 如 Nature Chemical Biology volume13, pages 415–424 and Nature. 2004 Aug 19;430(7002):873-7中所述),以及使用疏水性分子作为细胞表面锚定分子通过疏水性锚定到细胞膜上。它们的示例可以在Bioconjugate Chem., 2014, 25 (12), p 2134–2143中找到。
实际上,疏水锚定的过程仅涉及将疏水锚与细胞混合,这允许锚从溶液相自发转移至质膜的外部。
为了克服解离过程或细胞膜内的胞吞消失而增加锚定在细胞膜上的持续时间,可以使用两种方法,包括增加疏水性锚定基团的数目和延长锚定基团的烷基链长度。例如,沿着主亲水性聚合物带有多个疏水性锚定单元的基于聚合物的锚可用于延长锚在细胞表面上的寿命。细胞膜锚定分子可以是疏水性分子,例如脂质或细胞膜锚定肽,可以在许多出版物中找到(例如Bioconjugate Chem., 2014, 25 (12), p 2134–2143)。
图1中的示例显示了由3β-胆固醇胺作为细胞表面锚定分子,赫赛汀模拟表位肽和短PEG作为接头的缀合物,以提高其功效。它可以靶向无HER2或低HER2表达的肿瘤。可以在肿瘤内共注射免疫增强剂,以将肿瘤变成原位疫苗。
图2如下显示出了使用的抗体结合分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物一个例子的机理以增加抗原呈递和肿瘤细胞杀伤,其中所述细胞表面锚定分子是可以插入到癌症细胞膜的脂质类型的分子,抗体结合分子是赫赛汀模拟表位肽,外源抗体是赫赛汀。赫赛汀可以注射入瘤内或全身注射。通过将抗体表位引入肿瘤细胞表面,成为人工表达的抗原。引入的抗体表位将允许注射的抗体药物靶向这些肿瘤细胞,从而改善APC抗原呈递。此外,在与增强免疫力的试剂的组合作为癌症免疫治疗策略将改善目前肿瘤抗体药物的疗效和应用。缀合物中的脂质可以被其他细胞表面固定分子替代。
在一些实施方案中,用于缀合物的优选的细胞膜锚定分子是脂肪酸或长烷基链或3β-胆固醇胺或其类似物或衍生物,3β-胆固醇胺型分子能够使缀合物通过内体再循环以延长细胞表面锚定半衰期。它在缀合物中可以是单体或二聚体或三聚体或低聚物形式。抗体结合分子也可以在缀合物内是单体或二聚体或三聚体或寡聚体形式。
可用于缀合物的3β-胆固醇胺,含3β-胆固醇胺的结构和它们的衍生物的例子可以在美国专利申请15/945741中找到。例如,美国专利申请号15 / 945,741的图3显示了3β-胆固醇胺,含3β-胆固醇胺的结构部分及其用于缀合物的衍生物的实例。在图中,胺基可以为含有1至30个碳的直链或支链烷基或烯基或炔基或芳基取代,例如甲基,乙基或其他低级烷基(图中R,R1,R2)。3β-胆固醇胺可以进一步与含正电荷基团的部分如图中的精氨酸结合。胆固醇胺中的双键烯基-C = C-可以被饱和烷基-C-C-取代,因此成为胆甾烷衍生物。在一些优选的实施方案中,细胞膜锚定分子的一般结构是3-胺基取代的三萜,包括胆甾烷,胆甾二烯和胆甾烷。3-胺基可以是α或β构型。在其他优选的实施方案中,细胞膜锚定分子的一般结构是阳离子脂质,其中缀合是位于含有仲,叔或季胺基团的阳离子末端。例如,美国专利申请号15 / 945,741的图6显示了细胞膜锚定分子/结构部分的其他实例。
结合物的示例性结构包括赫赛汀模拟表位–胆固醇胺,西妥昔单抗模拟表位–胆固醇胺,赫赛汀模拟表位–接头–胆固醇胺,西妥昔单抗模拟表位–接头-胆固醇胺,西妥昔单抗模拟表位低聚物-接头(可选)-胆固醇胺,赫赛汀低聚物-接头(可选)-胆固醇胺,赫赛汀模拟表位-接头-胆固醇胺-西妥昔单抗模拟表位。
图3显示出基于模拟表位肽的缀合物设计实施例:模拟表位肽-任选的接头- 胆固醇胺缀合物,这将允许它与抗体结合,并因此消除了锚定的细胞,改善肿瘤抗原呈递。短PEG用作它们中的接头。
如图4所示,可以将多于一个单位的抗原(例如模拟表位)或抗体的亲和配体,多于一种类型的抗原(例如模拟表位)或抗体的亲和配体, 和多于一个单元的细胞表面锚定分子例如胆固醇胺结合到缀合物中。它们也可以与如图5所示的可溶性聚合物主链(例如,葡聚糖,多肽,聚丙烯酸等)缀合。在不可溶性聚合物中也可以使用,这样就实际上是纳米或微米颗粒。细胞膜/表面锚定分子也可以是胆固醇胺以外的分子,例如脂质分子和细胞膜锚定肽。适用于本发明的脂质分子的实例包括脂肪酸或其衍生物,磷脂甘油脂,甘油磷脂,鞘脂,神经酰胺,甘油磷酸乙醇胺,固醇或类固醇。如前所述,除了3β- 胆固醇胺之外,还可以使用其他细胞膜锚定脂质分子。赫赛汀模拟表位肽- 脂质缀合物的实例如图6所示。
细胞膜锚定分子也可以是细胞膜锚定肽,例如在Bioconjugate Chem。,2014,25(12),2134-2143中描述的那些。例如,西妥昔单抗模拟表位-膜锚定肽缀合物具有以下结构:
环状C-QYNLSSRALK-C-GPGPG-Lys-Lys(X)-Lys-Lys-Lys(X)-NH 2 (Lys(X):N-ε-棕榈酰-L-赖氨酸,环状C-QYNLSSRALK-C- GPGPG- (公开为SEQ ID NO:11) ,通过-SS-键进行半胱氨酸环化。
在另一个实例中,赫赛汀模拟表位-膜锚定肽缀合物具有图7所示的结构(Lys(X):N-ε-棕榈酰基-L-赖氨酸,接头缀合与Lys的N末端)。
抗体结合分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物中的细胞表面的锚定分子也可以是能够接触后可以通过化学反应共价附接至细胞表面分子(如膜蛋白)的活性分子或基团. 这样它具有的一般结构是: 抗体结合分子-任选的接头-细胞表面反应性部分缀 合物。例如,它可能是含有马来酰亚胺的分子,可与细胞表面蛋白的–SH反应。它也可以是COOH活化酯基团,例如NHS酯,与细胞表面的胺基团反应形成酰胺键。图8中显示了含有NHS酯的赫赛汀模拟表位肽缀合物实施例 。
细胞表面锚定也可以通过寡糖生物合成修饰细胞表面糖蛋白来完成(例如使用代谢细胞标记将叠氮基团引入细胞表面,然后使用点击化学方法将抗原与其结合,例如Nature Chemical Biology volume 13:415–424 and Nature. 2004 Aug 19;430(7002):873-877中所述。
例如,将触发激活的Ac3ManAz衍生物(如Nature Chemical Biology volume 13:415–424中描述的DCL-AAM )给予有需要的受试者,因此其癌细胞表面将具有-N3基团,下一步由DBCO标记的模拟表位通过静脉内注射或肿瘤内注射将肽(实例参见图9 )给予受试者,DBCO将与-N3 反应这样细胞表面便被模拟表位标记。其他点击化学兼容的炔烃也可用于标记模拟表位。
缀合物可进一步包含癌细胞结合结构以增加其对癌细胞的靶向性,这将允许以静脉内(iv )或IM或SC注射来代替肿瘤内注射。叶酸和RGD肽/拟肽等癌症小分子配体可用于癌症靶向(例如Curr Med Chem. 2014;21(14):1618-30; Current pharmaceuticaldesign 16(9):1040-54 and Journal of Amino Acids, Volume 2012 (2012), ArticleID 967347 所描述)。可以将叶酸或RGD肽掺入缀合物中以增加癌症靶向性,采用多价策略,还可以使用适体或抗体或其片段或抗体模拟型亲和配体。因此,抗体结合分子-任选的接 头-细胞表面锚定分子缀合物具有抗体结合分子-任选的接头-癌细胞表面分子亲和配体缀 合物的结构,和任选的细胞膜插入脂质样分子,如图10 所示。它也可以简单地是针对癌细胞表面分子的Fc 融合亲和配体,例如针对细胞表面分子的Fc-Anticalin ,可以结合癌细胞的FcMBL (Fc 融合甘露糖结合凝集素)。如果亲和配体在肿瘤内注射,它可以不对癌细胞表面标志物具有特异性,因为局部注射会产生足够的局部结合。它可以是非癌症特异性细胞表面分子(例如EpCAM)的配体。优选地,Fc可以是同种型或经改造以具有高补体激活活性和Fc受体结合活性以增强抗原呈递。锚定在癌细胞表面的Fc将诱导ADCC效应并改善癌细胞抗原的呈递。优选地,本发明中使用的抗体或抗体模拟物或缀合物具有长的细胞表面半衰期。抗体模拟物的实例包括Anticalin,纳米抗体/单结构域抗体,Affibody ,Affimer等。可以在en.wikipedia.org/wiki/ Antibody_mimetic中的Antibody_mimetic 中找到它们的示例。
向患者施用所得的缀合物可用于治疗癌症。癌症细胞的小蛋白配体也可以使用。缀合物的几个例子是:模拟表位-接头(任选)-EGF,模拟表位-接头(任选)-VEGF,模拟表位-接头(任选)-TGF-α,模拟表位-GnRH。优选地,所用亲和配体可以与EGFR或VEGFR结合而不活化它们,例如EGFR或VEGF拮抗剂,可被用于制备缀合物。例如,可以使用PCT / CA2010 /000275中的Decorin ,VEGF165b,VEGF拮抗剂来制备缀合物,而不是使用可以激活VEGFR导致血管生成的天然VEGF。可以与癌细胞结合的其他抗原与肽/蛋白质/小分子(例如叶酸,VEGF或其衍生物/模拟物如VEGF165b和那些先前公开的)的缀合物可用来治疗癌症。它们的实例包括叶酸-任选的接头-模拟表位,VEGF165b-任选的接头-模拟表位,VEGF-任选的接头-模拟表位,叶酸-任选的接头-模拟表位,VEGF165b-任选的接头-抗原,VEGF-任选的接头基-抗原。缀合物的实例在图10 中示出。
所述抗体结合分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物是在肿瘤内注射时将抗体Fc引至癌细胞表面,这将杀死癌细胞并增强ADCC呈递的肿瘤抗原,补体激活和Fc介导的吞噬作用以增强APC抗原呈递。使抗体Fc结构域附着于癌细胞表面的替代方法和试剂是使用Fc(或其片段)-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物。细胞表面锚定分子可以与上述的那些相同。一旦被肿瘤内注射,优选与如上所述的疫苗佐剂型试剂组合,它将把肿瘤变成原位癌疫苗。优选地,Fc可以是具有(或经工程改造/突变以具有)高补体激活活性和Fc受体结合活性以增强抗原呈递的Fc同种型。Fc-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物的例子包括Fc的3β-胆固醇胺缀合物,Fc的脂质缀合物,Fc的细胞膜锚定肽缀合物和Fc与细胞表面分子亲和配体的缀合物。其本质是通过用Fc或其片段来代替上述 抗体结合分子-任选的接 头-细胞表面锚定分子缀合物中的抗体结合分子,而形成的缀合物。示例如图11 所示。
可以注射到肿瘤中以治疗癌症的另一种试剂是唾液酸酶, 或与胆固醇胺或脂质型分子缀合的唾液酸酶。它可以增加NK细胞的细胞毒性和抗体介导的对肿瘤细胞的补体激活并激活免疫细胞。唾液酸酶可以是治疗有效量(例如每次注射0.1〜10mg)的细菌唾液酸酶或病毒唾液酸酶或动物唾液酸酶或人唾液酸酶。它可以是单体或低聚物或聚合物形式(例如与可溶聚合物主链结合),也可以包被在纳米/微米颗粒上。优选地,将其与癌细胞灭活剂一起以治疗有效量注射到肿瘤中。它可以与疫苗佐剂型制剂混合共同配制。
癌细胞灭活剂不限于抗原-任选的接头-细胞膜锚定分子缀合物。当肿瘤内注射时,它可以是能裂解癌细胞的任何试剂。例如,它们可以是酸或碱(例如0.1〜1M pH = 2乳酸缓冲液,0.1〜1M pH = 10 NaCO3缓冲液),有机溶剂(例如75%乙醇,DMF,DMSO,丙酮),穿孔素,C3b, C5b,膜攻击复合物和细胞灭活清洁剂/表面活性剂。它们可以是活性药物,前药,脂质体,胶束的形式,与聚合物药物载体(例如右旋糖酐)缀合,也可以封装在可生物降解的微米/ 纳米颗粒中。优选的量和浓度应足以裂解大量的癌细胞(例如,> 5 %的被注射肿瘤中的癌细胞)。细胞失活肽和抗生素如多粘菌素也是洗涤剂样化合物,可用于本发明。可以使用的去污剂的例子包括阴离子去污剂,阳离子去污剂,非离子去污剂和两性离子去污剂,例如烷基苯硫酸盐,烷基苯磺酸盐,胆汁酸,脱氧胆酸,季铵类去污剂,吐温,triton,CHAPS,SLS,SDS,SLES ,DOC,NP-40,溴化十六烷铵(CTAB),氯化十六烷基吡啶(CPC),苯扎氯铵(BAC),苄索氯铵(BZT),二甲基二十八烷基氯化铵和二十八烷基二甲基溴化铵(DODAB),只要它们能有效的在体内溶解肿瘤细胞即可。例如,它们可被以0.1-100毫克/ 毫升的浓度注入。
本发明还公开了用于治疗肿瘤细胞和癌症的新型组合物/ 制剂。该制剂在药学上可接受的载体中包含一种或多种所述癌细胞灭活剂和/或可增强癌细胞抗原呈递(抗原呈递促进剂)和免疫活性增强剂的试剂。它可以是可注射溶液或固体剂型,例如冻干制剂,可以重构为可注射溶液。该制剂包含癌细胞灭活剂/抗原呈递增强剂和免疫活性增强剂,以及适于注射的药学上可接受的赋形剂。它们可以是活性药物,前药,脂质体,胶束,乳剂,凝胶制剂,植入物,热相变制剂,不溶性沉淀物(例如与缩合剂复合),与聚合物药物载体(例如右旋糖酐)缀合或包被的形式或封装在可生物降解的微米/ 纳米微粒中。合适的颗粒尺寸在10nm〜100um之间。
可以使用本领域普通技术人员已知的药学上可接受的载体,包括水或盐水。如本领域中已知的,各成分及其相对量由预期用途和递送方法确定。根据本公开内容提供的组合物可被配制成用于递送至有需要的患者的溶液,可于静脉内递送。
可以选择在组合物中使用的稀释剂或载体使它们不会减弱组合物的期望效果。合适的组合物的实例包括水溶液,例如盐溶液,5%葡萄糖。可以使用其他熟知的药学上可接受的液体载体,例如醇,二醇,酯和酰胺。在某些实施方案中,组合物还包含一种或多种赋形剂,例如但不限于离子强度调节剂,溶解度增强剂,糖例如甘露醇或山梨糖醇,pH缓冲剂,表面活性剂,聚合物稳定剂,防腐剂和/或助溶剂。
在某些实施方案中,聚合物基质或聚合物材料可用作药学上可接受的载体。本文所述的聚合物材料可包含天然或非天然的聚合物,例如,糖,肽,蛋白质,层粘连蛋白,胶原蛋白,透明质酸,离子和非离子水溶性聚合物等,丙烯酸聚合物;亲水性聚合物,例如聚环氧乙烷,聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇;纤维素聚合物和纤维素聚合物衍生物,例如羟丙基纤维素,羟乙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯,甲基纤维素,羧甲基纤维素和醚化纤维素;聚乳酸,聚乙醇酸,乳酸和乙醇酸的共聚物或其他天然和合成的聚合物。在某些实施方案中,本文提供的组合物可被配制成膜,凝胶,泡沫,或和其它剂型。
用于本文组合物中的合适的pH缓冲剂包括,例如,乙酸盐,硼酸盐,碳酸盐,柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂,以及盐酸,氢氧化钠,氧化镁,磷酸二氢钾,碳酸氢盐,氨水,碳酸,盐酸酸,柠檬酸钠,柠檬酸,乙酸,磷酸氢二钠,硼砂,硼酸,氢氧化钠,二乙基巴比妥酸和蛋白质,以及各种生物缓冲液,例如TAPS,Bicine ,Tris ,Tricine ,HEPES, TES,MOPS,PIPES,cacodylate 或MES。在某些实施方案中,将适当的缓冲系统(例如磷酸钠,乙酸钠,柠檬酸钠,硼酸钠或硼酸)添加至组合物中以防止pH在储存条件下漂移。在一些实施方案中,缓冲剂是磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液(即,包含磷酸钠,氯化钠,并且在一些制剂中,包含氯化钾和磷酸钾)。具体的浓度将根据所使用的试剂而变化。在某些实施方案中,添加pH缓冲剂体系(例如磷酸钠,乙酸钠,柠檬酸钠,硼酸钠或硼酸)以将pH维持在约pH 4至约pH 8或约pH 5至5的范围内。在大约pH 8,或大约pH 6至大约pH 8,或大约pH 7至大约pH 8的情况下。选择缓冲液以将pH保持在大约pH 2至大约pH 11的范围内。 ,pH为约pH 5至约pH8。在一些实施方案中,缓冲液为盐水缓冲液。在某些实施方案中,pH为约pH 4至约pH 8,或约pH 3至约pH8,或约pH 4至约pH 7。
在制备包含本文所述的细胞表面锚定缀合物的药物组合物中,通常将活性成分用赋形剂或载体稀释和/或封闭在可以是胶囊,药囊,纸或其他容器形式的这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时,它可以是固体,半固体或液体材料(如上所述),它们充当活性成分的媒介物,载体或介质。因此,组合物可以是膜,凝胶,粉末,悬浮液,乳剂,溶液的形式,其包含例如至多10重量%的活性化合物,无菌注射溶液和无菌包装的粉末。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖,右旋糖,蔗糖,山梨糖醇,甘露醇,淀粉,阿拉伯胶,磷酸钙,藻酸盐,黄芪胶,明胶,硅酸钙,微晶纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,纤维素,无菌水,糖浆和甲基纤维素。所述制剂可以另外包括:润湿剂;乳化和悬浮剂;和防腐剂,例如甲基和丙基羟基苯甲酸酯。本文所用的液体溶液是指本领域众所周知的溶液,悬浮液,乳剂,滴剂,软膏剂,洗液,喷雾剂,脂质体。在一些实施方案中,该液体溶液包含水性pH缓冲剂,当添加少量的酸或碱时,该水性缓冲剂抵抗pH的变化。
或者,示例性制剂可包含:a)如本文所述的细胞表面锚定缀合物和免疫功能增强剂;b)药学上可接受的载体;c)亲水性聚合物作为基质网络,其中所述组合物配制成粘性液体,即粘度为几百至几千cps,凝胶或软膏。在这些实施方案中,将细胞表面锚定抗原缀合物分散或溶解在合适的药学上可接受的载体中。
在某些实施方案中,在配制之前,期间或之后将细胞表面锚定缀合物或包含其的组合物冻干。在某些实施方案中,细胞表面锚定的缀合物,或包含其的组合物,在包括增量剂,药物制剂是冻干的冻干保护剂,或它们的混合物。在某些实施方案中,冻干保护剂是蔗糖。在某些实施方案中,填充剂是甘露醇。在某些实施方案中,将细胞表面锚定缀合物或包含其的组合物在包含甘露醇和蔗糖的药物制剂中冻干。示例性药物制剂可包含约1-20%的甘露醇和约1-20%的蔗糖。药物制剂可进一步包含一种或多种缓冲剂,包括但不限于磷酸盐缓冲剂。因此,本文还提供了包含如本文所述的药物缀合物,纳米颗粒或包含其的组合物的冻干组合物。
合适的剂量可以通过标准方法来确定,例如通过在实验室动物模型或临床试验中建立剂量反应曲线来确定,并且可以根据患者的状况,所治疗的疾病状态,给药途径和组织分布以及共同使用其他治疗方法的可能性。给予患者的有效量基于体表面积,患者体重或体重以及医师对患者状况的评估。在各种示例性实施方案中,剂量为约0.0001mg至约10mg。在其他说明性方面,有效剂量为每剂约0.01μg至约1000mg,每剂1μg至约100mg,或每剂约100μg至约50mg,或每剂约500μg至约10mg。剂量或每剂约1 mg至10 mg,或每剂约1至约100mg,或每剂约1 mg至5000 mg,或每剂约1 mg至3000 mg,或约100 mg至每剂3000 mg,或每剂约1000 mg至3000 mg。在本文所述的各种实施方案的任一个中,有效剂量为每剂约0.01μg至约1000mg,每剂1μg至约100mg,约100μg至约1.0mg,约50μg至约600μg,约50μg。每剂微克至约700微克,约100微克至约200微克,约100微克至约600微克,约100微克至约500微克,约200微克至约600微克或约100微克至约50毫克,或每剂约500μg至约10mg或每剂约1mg至约10mg。在其他说明性实施方案中,有效剂量可以为约1μg,约10μg,约25μg,约50μg,约75μg,约100μg,约125μg,约150μg,约200μg,约250μg,约50μg。 275微克,约300微克,约350微克,约400微克,约450微克,约500微克,约550微克,约575微克,约600微克,约625微克,约650微克,约675微克,约700微克约800μg,约900μg,1.0mg,约1.5mg,约2.0mg,约10mg,约100mg或约100mg至约30克。在某些实施方案中,剂量为约0.01 毫升至约10 毫升。
在某些实施方案中,该剂量每天作为注射剂给予有需要的受试者。在其他实施方案中,剂量是每2-3天注射一次。在其他说明性实施方案中,该剂量每周一次注射给需要其的受试者。在其他实施方案中,该剂量每两周一次注射给有需要的受试者。在其他实施方案中,该剂量每月一次注射给需要其的受试者。可以继续治疗直到达到期望的治疗效果。
癌细胞灭活剂可以是本发明的抗体结合分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物或在先申请中的天然抗原-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物(例如来自美国的美国专利申请15 / 945,741,同一发明人)或其组合。
在一些实施方案中,所述制剂包含1〜100mg / mL的癌细胞灭活剂/抗原呈递助剂(例如,Her2-胆固醇胺, 或用于Herceptin的Her2表位-胆固醇胺,或Herceptin模拟表位-胆固醇胺缀合物或它们的摩尔比为1:1的混合物),0.1 〜50mg / mL TLR7 / 8配体(例如咪喹莫特或加地喹莫德或雷西莫德),0.1〜50mg / mL TLR3 / RLR配体(例如dsRNA如聚肌胞苷酸或polyICLC ),0.1〜50mg / mL TLR9配体(例如CpG ODN如ODN 1826或ODN 2216)和可任选的0.1〜50mg / mL霍乱弧菌神经氨酸酶(唾液酸酶)和可任选的0.1〜50mg / mL赫赛汀的1X PBS中的溶液,然后冻干以制成最终制剂。在一个实例中,所述制剂包含30mg /mL的癌细胞灭活剂/抗原呈递助剂(例如赫赛汀模拟表位-胆固醇胺缀合物或赫赛汀模拟表位- 细胞膜锚定肽缀合物),5mg / mL咪喹莫特,5mg / mL 聚肌胞苷酸,5mg / mL classeA CpG ODN 2216,可任选的100mg / mL的赫赛汀,和为5mg / mL的霍乱弧菌神经氨酸苷酶(唾液酸酶), 1×PBS盐和5%的蔗糖。用水复溶后,可以100 uL〜300uL / cm3肿瘤体积注射到肿瘤中。在另一个实例中,制剂包含1 0 0 mg / mL 癌细胞灭活剂/抗原呈递助剂(例如赫赛汀模拟表位-胆固醇胺缀合物或赫赛汀模拟表位-细胞膜锚定肽缀合物),2mg / mL咪喹莫特,2mg / mL聚肌胞苷酸, 2mg / mL A类CpG ODN 2216 或B类CpG ODN,10 mg / ml赫赛汀和2mg / mL神经氨酸酶(唾液酸酶)-脂质缀合物形成乳液于1X PBS和15%矿物油中。
上述实施方案中的药物处于其活性形式,它们中的一种或多种或全部也可以为前药,脂质体,胶束,不溶性沉淀物(例如与缩合剂复合)的形式,其与聚合物药物载体(例如右旋糖酐)缀合。如前所述,或涂覆/吸附或封装在可生物降解的微米/ 纳米颗粒中。例如,具有一个或多个胺基的共沉淀化合物可沉淀聚肌胞苷酸和CpG ODN因此产生水不溶性沉淀物,其可用作本发明的缓释药物形式。所述共沉淀化合物的实例包括α- 聚赖氨酸,ε- 聚赖氨酸,亚精胺,多粘菌素,庆大霉素,乳链菌肽,DC-胆固醇,胆固醇胺,叔/季铵型洗涤剂(例如西曲铵盐,鲸蜡基吡啶鎓盐,氯化苄基铵,氯化苄苯铵)二甲基二十八烷基氯化铵和二十八烷基二甲基铵盐)或它们的碱形式。咪喹莫特或嘎德莫特或瑞喹莫德也能够与聚肌胞苷酸或CpG ODN 或其它阴离子聚合物或阴离子脂质或阴离子表面活性剂形成沉淀,而可以在本发明中被使用。可以将表面活性剂添加至沉淀物中以形成稳定的悬浮液。阳离子脂质化合物也可以使用以共沉淀阴离子化合物,诸如3β-[N-(N′,N′-Dimethylaminoethane)Carbamoyl] Cholesterol,MVL5,DOTMA,ETHYL PC,DDAB,源自Avantilipids 的DC-CHOLESTEROL。可以使用的阳离子脂质化合物的例子在图12 中示出。可以使用的其它共沉淀化合物包括具有带正电的基团亲脂性药物,例如芬特明型药物,达克罗宁,Decamethonium,甲氯芬酯,Cyprodenate,溴丙胺太林,苯海拉明,奥芬那君,非尼拉敏,黄连素,带正电荷的三环抗抑郁药如阿米替林,butriptyline,氯米帕明,地昔帕明,Dibenzepin,度硫平,多塞平,丙咪嗪,Imipramine, Iprindole,洛非帕明,马普替林,Norclomipramine,Northiaden ,去甲替林,奥匹哌醇,普罗替林,噻奈普汀和曲米帕明; 带正电荷的亲脂性麻醉剂如普鲁卡因,methocaine ,利多卡因,丙胺卡因,布比卡因,左布比卡因,罗哌卡因,甲哌卡因和地布卡因。可以将它们与带负电荷的poly IC(聚肌胞苷酸)或CpG ODN混合以形成水不溶性复合物(在水中沉淀),用作肿瘤内注射剂。制备方可以从诸如专利申请PCT /US2003 / 025415的出版物中描述的那些采用。形成的复合物也可以被封装在可生物降解的微米/ 纳米颗粒中,然后被肿瘤内注射以治疗癌症。
可以通过添加上述含胺化合物,将聚肌胞苷酸或CpG ODN封装在可生物降解的微球或纳米球中。例如,使用双乳剂-溶剂蒸发法制备封装有聚肌胞苷酸或CpG ODN的PLGA杂和纳米球。简而言之,将溶于Tris / EDTA缓冲液中的1 ml 聚肌胞苷酸或CpG ODN乳化在PLGA溶液(5%w / v的二氯甲烷中,MW = 66,000 Da; Birmingham Polymers,伯明翰,美国,美国)中, 通过添加DC-胆固醇或鲸蜡基二甲基胺或加迪基莫德溶液(5%w / v的二氯甲烷溶液)使用超声仪处理5分钟。然后加入25 ml 4%(w / v)聚乙烯醇水溶液(PVA,MW =30,000–70,000 Da; Sigma,圣路易斯,密苏里州)使用超声仪5分钟产生乳化油包水溶液。将该乳液在室温下搅拌72小时以除去二氯甲烷。通过超速离心(20,000 g在4°C下20分钟)回收PLGA纳米球。将PLGA纳米球沉淀物在蒸馏水中洗涤五次以除去PVA,然后涡旋重新悬浮后冻干48小时,以获得干粉。当将额外的咪喹莫特(例如1%w / v的二氯甲烷溶液)添加到聚肌胞苷酸或CpG ODN溶液中时,所得的纳米球也会封装咪喹莫特。制备的纳米球可用作本发明的疫苗佐剂。
在另一个实例中,使用双乳液水/油/水系统制备封装聚肌胞苷酸和咪喹莫特的纳米球。简而言之,PLGA是在二氯甲烷中以10%wt / vol的比例制备的,二氯甲烷中也包含3%咪喹莫特,而聚肌胞苷酸是在PBS中以50 mg / mL的比例制备的。通过超声处理进行的乳化是使用均质器然后进行超声处理。初级乳液在厚壁玻璃压力管中以水与有机相之比为1:5进行。均质步骤后,将Emprove PVA 4–88水溶液添加到PLGA有机溶液中(PVA与有机相的体积比为3:1),涡旋混合,并通过超声处理进行乳化。然后在搅拌下将所得的双重乳液转移至烧杯中,该烧杯含有pH 8.0 70mM磷酸盐缓冲液,其体积比为1份双重乳液与7.5份缓冲剂。在搅拌下将有机溶剂(二氯甲烷)蒸发2小时,并通过两个洗涤步骤以75,600 rcf的离心力回收纳米颗粒。PBS用于洗涤液和最终的重悬浮介质。洗涤后的悬浮液储存在-20℃。制备包含颗粒或沉淀的TLR激动剂的其他实例可以在美国专利申请15 / 945,741 的公开中找到。
除TLR激动剂外,其他可以激活/增强免疫系统和免疫细胞功能(例如APC,B细胞和T细胞)的分子,也可以加入肿瘤内注射制剂中。合适的免疫功能激活增强分子可以选自粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(例如,沙格司亭或莫拉司亭),免疫刺激的单克隆抗体(例如抗KIR抗体如Lirilumab ,抗CD137抗体如Urelumab 或Utomilumab ),乙酰肝素硫酸盐(HS)模拟物例如PG545(pixatimod ,pINN ),FMS样酪氨酸激酶3配体(FLT3L),除聚肌胞苷酸,CpG和咪喹莫特之外的其他模式识别受体激动剂,T细胞趋化性趋化因子例如CCL2,CCL1,CCL22和CCL17,B细胞趋化因子例如CXCL13,干扰素γ,I型干扰素(例如IFN-α,IFN-β),肿瘤坏死因子(TNF)-β,TNF-α,IL-1,白介素-2(IL -2,例如aldesleukin ,teceleukin 或bioleukin),interleukin-10(IL-10),IL-12,IL-6,IL-24,IL-2,IL-18,IL-4,IL-5,IL- 6,IL-9和IL-13或其衍生物 (例如聚乙二醇化衍生物),CD1d配体,Vα14/Vβ8.2T细胞受体配体,iNKT 激动剂,α- 半乳糖苷神经酰胺(α- GalCer ),α- glucosylceramide (α- 神经酰胺),α-glucuronylceramide ,α- galacturonylceramide ,Isoglobotriosylceramide (iGb3),HS44,白细胞介素12,抗OX 40抗体,肿瘤坏死因子,干扰素γ(IFNγ ),免疫调节酰亚胺药物(免疫增强IMiDs 如沙利度胺,来那度胺和来马度胺),Treg抑制剂例如抗Treg的抑制性抗体(例如抗CD4,CD25,FOXP3和TGF-β或其受体的抗体)或其组合。CD25在Treg中更为丰富,靶向CD25相对于其他细胞毒性T细胞选择性地对Treg提供抑制作用。它们可以以治疗有效量添加至上述制剂中,用作肿瘤内注射剂。
在另一个实例中,制剂是包含20〜200 mg / mL西妥昔单抗模拟表位-胆固醇胺缀合物或西妥昔单抗模拟表位-细胞膜锚定肽缀合物,3mg / mL 聚肌胞苷酸或3mg CpG ODN2216或两者都有,以及20 mg / mL 可生物降解的PLGA纳米颗粒包封20%咪喹莫特的溶液,可选的还含有5 -100 mg / mL 西妥昔单抗和粒细胞- 单核细胞集落刺激因子(10-200 µg/ mL)。可以加入适量的表面活性剂以稳定悬浮液。患者以0.5mL / cm3肿瘤体积上述制剂进行肿瘤内注射后,立即向患者静脉内注射西妥昔单抗3〜10 mg / kg一次,每3周静脉注射Ipilimumab 3〜10 mg / kg,共4剂,或Atezolizumab 1200 mg IV q3wk直至疾病缓解。还可以在肿瘤内注射上述制剂之前静脉内注射西妥昔单抗3〜10 mg / kg。也可以将20〜200 mg / mL L-鼠李糖-胆固醇胺缀合物添加到制剂中。
药物溶液中含有赫赛汀模拟表位-脂质缀合物以及任选的100mg / mL的赫赛汀,10mg / mL的咪喹莫特,2mg / mL聚肌胞苷酸,2mg / mL的CpG ODN 2216,1×10 4 - 1×105 U / IFN-α,1-10 MIU / mL IL-2,L-精氨酸,L-半胱氨酸和L-色氨酸(20〜100 mg / mL),聚阿司匹林20mg / mL,谷胱甘肽或SOD 5mg / mL ,N- 羟基-L-精氨酸10mg / mL ,他达拉非3mg / mL的,阿西替尼为10mg / mL的,硝基阿司匹林5毫克/ 毫升,全反式视黄酸5mg /mL,5mg / mL的α- 神经酰胺,吉西他滨10毫克/ 毫升,cucurbitacin 10毫克/ 毫升。将适量的卡波姆添加到溶液中以达到1,000,000 cps的粘度。患者接受上述制剂的瘤内注射后,每3周静脉注射3至10 mg / kg 伊匹木单抗,共4剂,或静脉注射Atezolizumab 1200 mg,直至疾病缓解。还可以在肿瘤内注射上述制剂之前或之后静脉内注射赫赛汀5-10mg / kg。
在另一个实例中,所述制剂是包含100〜200 mg / mL PLGA 纳米颗粒的溶液,所述纳米颗粒包封20%赫赛汀模拟表位-脂质缀合物,2mg / mL抗OX40的抗体,2mg / mL 聚肌胞苷酸,2mg / mL CpG ODN 2216、5 mg/ mL咪喹莫特,0.5-2mg / mL的α- 神经酰胺,25×10 4 U / mL的IFN-α,5 MIU / mL的IL-2。患者以0.3mL / cm3肿瘤体积的药量接受上述制剂的肿瘤内注射后,每3周静脉注射3至10 mg / kg 依匹莫单抗,共4剂,或Atezolizumab1200 mg IV q3wk 静脉注射,直至疾病进展为止。在上述制剂的瘤内注射之前或之后,静脉内注射赫赛汀5-10 mg / kg。
在另一个实例中,制剂是包含100〜200 mg / mL PLGA 纳米颗粒的溶液,该颗粒包裹了20%的赫赛汀模拟表位-叶酸结合物,溶液中还含有20〜200 mg / mL的α-gal-胆固醇胺结合物,2mg / mL的聚肌胞苷酸,2mg / mL CpG ODN 2216,5 mg/ mL 3M-052,5 MIU /mL IL-2。患者以0.6mL / cm3肿瘤体积的药量接受上述制剂的肿瘤内注射后,每3周静脉注射3至10 mg / kg 依匹木单抗,共4剂,或Atezolizumab 1200 mg静脉注射q3wk,直至疾病进展为止。在上述制剂的瘤内注射之前或之后,静脉内注射赫赛汀5-10 mg / kg。
在另一个实例中,制剂是包含100〜200 mg / mL Fc- 脂质缀合物或FcMBL ,10mg/ mL 咪喹莫特,2mg / mL 聚肌胞苷酸,2mg / mL CpG ODN 2216、50μg/ mL粒细胞-单核细胞集落的溶液。刺激因子1×10 4 -1x10 5 U / mLIFN-α,1-10 MIU / mL IL-2。患者接受上述制剂的瘤内注射后,每3周静脉注射3至10 mg / kg的伊匹木单抗,共4剂,或静脉注射Atezolizumab 1200 mg ,每季度3 次,直至疾病进展为止。
在另一个实例中,所述制剂是包含100〜200 mg / mL赫赛汀模拟表位NHS酯,10mg/ mL咪喹莫特,2mg / mL 聚肌胞苷酸,2mg / mL CpG ODN 2216的溶液。患者接受上述制剂的肿瘤内注射后,患者每3周静脉注射3〜10 mg / kg的依匹莫单抗,共4剂,或Atezolizumab 1200 mg 静脉注射,每周3次,直至疾病缓解。还可以在肿瘤内注射上述制剂之前或之后静脉内注射赫赛汀5-10mg / kg。
另一种类型的癌细胞灭活剂来代替上述含抗原的缀合物而用于本发明的是治疗性抗体,包括单克隆抗体,双特异性抗体和抗体-药物缀合物以及用于治疗癌症的细胞毒性T细胞。包括抗体-药物缀合物的治疗性抗体的实例包括赫赛汀,利妥昔单抗,Bexxar,西妥昔单抗,贝伐珠单抗,帕尼单抗,帕妥珠单抗,Kadcyla 和卡妥索单抗,抗肿瘤表面抗原(如半乳糖胺-O-丝氨酸/ 苏氨酸(Tn的抗原),半乳糖1- 3GalNAc -O-Ser / Thr (Core 1抗原),STF抗原等)的抗体。该抗原不必具有很高的肿瘤特异性,因为可以将抗体注射到肿瘤中以达到高的局部浓度而显有效。例如,抗上皮细胞粘附分子(EpCAM )抗原的抗体可用于治疗处理上皮和上皮来源的肿瘤细胞,尽管它也与其他正常上皮细胞结合。优选地,待使用的抗体的抗原在癌细胞表面上高度丰富(但不必是癌细胞特异性的),因此抗体将广泛地与癌细胞表面结合。细胞表面蛋白高度丰富的例子包括CD98,sushi repeat-containing蛋白,伴侣蛋白 (包括GRP78,GRP75,HSP70,HSP60,HSP54,HSP27和蛋白二硫键异构酶)。它也可以是针对细胞表面碳水化合物(例如甘露糖或唾液酸或脂质)的抗体。可以将这些抗体或抗体-药物缀合物注射到实体瘤中以裂解肿瘤细胞和/或改善抗原呈递,因此释放新抗原以促进免疫反应。优选的将它们与免疫活性增强剂如疫苗佐剂以及任选与唾液酸酶一起注射到肿瘤中。优选地,目标肿瘤需要表达对该抗体特异的抗原,例如,对于使用赫赛汀的治疗,该肿瘤需要是HER2 +,而对于使用西妥昔单抗的治疗来说,该肿瘤需要表达EGFR。适用于本发明的制剂包含有治疗有效量的一种或多种抗体型药物和免疫活性增强剂以及任选的唾液酸酶。
在一个实例中,该制剂是1X PBS溶液中包含20-100mg / mL的赫赛汀,2mg / mL的咪喹莫特,2mg / mL的聚肌胞苷酸,5mg / mL的α- GalCer 和2mg / mL的神经氨酸酶(人唾液酸酶)。可以将其以100〜500uL / cm3的肿瘤体积的药量注射到Her2阳性肿瘤中,每10天治疗一次,共3次。检查点抑制剂可在同一时间及以后给予患者。
在一实施例中,该制剂包含20〜100mg / mL的赫赛汀,L-精氨酸,L-半胱氨酸和L-色氨酸,这些氨基酸浓度为20〜100 mg / mL, 塞来昔布20mg / mL,姜黄素或BHT 20mg /mL,环磷酰胺10mg / mL ,2mg / mL的咪喹莫特,2毫克/ 毫升聚肌胞苷酸,5mg / mL的α-神经酰胺和2mg / mL的神经氨酸苷酶(人源唾液酸酶)在1×PBS中。将适量的透明质酸添加到溶液中以达到5,000,000 cps的粘度。可以将其以100〜500uL / cm3肿瘤体积的药量注射到Her2阳性肿瘤中,每10天共治疗3次。检查点抑制剂可在同一时间及以后给予患者。
在一个实例中,制剂包含20〜100 mg / mL的针对EpCAM的人源化抗体,2mg / mL的咪喹莫特,2mg / mL的聚肌胞苷酸,L-精氨酸,L-半胱氨酸和L-色氨酸,这些氨基酸浓度为20〜100 mg / mL,聚阿司匹林20mg / mL,他达拉非3mg / mL,硝基阿司匹林5毫克/毫升,全反式视黄酸5mg / mL,5mg / mL的α- 神经酰胺,吉西他滨10毫克/ 毫升,葫芦素10毫克/毫升,和2mg / mL的神经氨酸苷酶(唾液酸酶,人源), 于1X PBS中。可以100〜500uL /cm3肿瘤体积的药量注入肿瘤,每10天治疗3次。检查点抑制剂可在同一时间及以后给予患者。
在另一个实例中,制剂在药学上可接受的赋形剂中包含50mg / mL赫赛汀和任选的50mg / mL西妥昔单抗,1mg / mL咪喹莫特和2mg / mL神经氨酸酶。在另一个实例中,该制剂在药学上可接受的赋形剂中包含50mg / mL 曲妥珠单抗氨丹宁,20mg / mL PLGA纳米颗粒,颗粒包含10%咪喹莫特, 以及2mg / mL 聚肌胞苷酸。
在另一个实例中,该制剂是PBS溶液中包含50mg / mL西妥昔单抗,2-5mg / mL咪喹莫特和2mg / mL神经氨酸酶(霍乱弧菌)。在另一个实例中,该制剂包含50 mg / mL西妥昔单抗,20 mg / mL PLGA纳米颗粒(其中包含10%咪喹莫特),2mg / mL OX40抗体,2mg /mL 聚肌胞苷酸,50μg/ mL粒细胞-单核细胞集落刺激因子,1× 10 4 - 1×10 5 U / ml的IFN-α,1-10 MIU / mL的IL-2, 和药物上可接受的赋形剂。这些含西妥昔单抗的制剂可以以100〜500uL / cm3的肿瘤体积药量注射到表达EGFR的肿瘤中,每10天共治疗3次。检查点抑制剂可在同一时间及以后给予患者。
在另一个实例中,所述制剂是在药物可接受的赋形剂中包含50mg / mL赫赛汀和5mg / mL咪喹莫特的悬浮液。抗体型药物可以在注射前与其他成分混合,因此允许用户使用市售的抗体型药物,例如,用户可以使用包含疫苗佐剂和可选唾液酸酶的制剂溶液作为稀释剂来重新配制冻干的抗体药物;或者使用市售的抗体药物溶液作为稀释剂,以重构含有疫苗佐剂和唾液酸酶的冻干制剂。
类似地,化学疗法药物也可以在本发明中用作癌细胞灭活剂。这些药物的例子包括烷化剂(例如环磷酰胺,Uramustine,Carmustine 和Usulfan ),抗代谢药物(例如甲氨蝶呤和氟尿嘧啶),抗微管剂(例如紫杉醇,长春地辛和长春氟宁),拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康和拓扑替康)和细胞毒性抗生素(如蒽环类,博来霉素,丝裂霉素C,米托蒽醌和放线菌素)。
本发明公开了抗体结合分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物及其在治疗癌症中的用途。抗体结合分子部分的主要作用是增加针对肿瘤相关抗原的抗原呈递,这主要来自所述抗体结合分子引入的抗体的Fc部分。类似地,除了由抗体结合分子引入Fc部分以外,还可以使用可以增加癌细胞抗原呈递的其他分子(或可以称为部分)代替抗体结合分子来构建缀合物。这样缀合物的一般结构则是抗原呈递增强分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物,以及其使用可以类似于上述抗体结合分子-任选的接头-细胞表面锚定分子 缀合物的使用,例如通过以 抗原呈递增强分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物来替换以上实施例和实施方案中的抗体结合分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物。例如,抗原呈递增强分子可以是抗原呈递细胞(例如是对其细胞表面标志物)的亲和配体(例如抗体,抗体片段,抗体模拟物,适体)。抗原呈递细胞的实例包括树突细胞,巨噬细胞,B细胞,T细胞和NK细胞。例如,抗原呈递增强分子可以是抗DC细胞表面标记物的抗体,例如抗CD11C的抗体(或其片段)或巨噬细胞的亲和配体,例如抗CD14的Fab。其他示例包括用于模式识别受体(PRR)的亲和配体,模式识别受体例如Toll样受体(TLR),它们在APC(抗原呈递细胞)表面上广泛表达。
抗原呈递增强分子的主要类型之一是可以增强内吞作用的分子。因此,可用于本发明的缀合物具有 内吞作用增强分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物的结构。内吞作用途径可细分为四类:即,受体介导的内吞作用(也被称为网格蛋白介导的内吞作用),caveolae,巨胞饮作用,和吞噬作用(phagocytosis)。在一些实施方案中,可以在本发明中使用的缀合物具有的结构为 吞噬作用增强分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物。
哺乳动物免疫细胞中的吞噬作用通过与病原体相关分子模式(PAMPS)的附着而被激活。调理素(例如C3b)和抗体也可以充当附着位点并帮助对病原体的吞噬作用。细胞表面呈递多种细胞内分子,例如钙网蛋白,磷脂酰丝氨酸,膜联蛋白A1,氧化的LDL和改变的聚糖, 可通过胞吞作用增强细胞凋亡。这些分子被巨噬细胞细胞表面的受体(如磷脂酰丝氨酸受体)或可溶性(自由漂浮)受体(如血小板反应蛋白1,GAS6和MFGE8)识别,然后它们自身与巨噬细胞上的其他受体(如CD36和alpha-v beta-3整合素)结合。因此,这些分子也可用作吞噬作用增强分子以构建缀合物。
吞噬作用增强分子的实例包括病原体相关分子模式(PAMPS)分子,模式识别受体(PRR),包括分泌的模式识别受体(PRR),例如Pentraxins ,collectin ,ficolins ,sCD14,MFG-E8,天然IgM和C1q,补体系统蛋白(例如C1q,C3b,C4和C3转化酶),抗体及其片段(例如Fc)及其模拟物。它们可以与细胞表面锚定分子缀合以形成抗原呈递增强分子-任选的接 头-细胞表面锚定分子缀合物,其可以与所述免疫活性增强剂组合地瘤内注射以形成针对肿瘤的原位疫苗。如果它们本身具有对细胞的亲和力或可注射后在细胞周围沉积,缀合可以不必需的,实例包括补体C1q,C3b,C4,C3转化酶和分泌的模式识别受体(PRR),其可被直接注射在至肿瘤无需缀合。
在一些实施方案中,缀合物是Toll样受体(TLR)配体-任选的接头-细胞表面锚定 分子缀合物。TLR配体的例子包括细菌碳水化合物(例如脂多糖或LPS,甘露糖),核酸(例如细菌或病毒DNA或RNA),细菌肽(鞭毛蛋白,微管伸长因子),肽聚糖和脂蛋白酸(来自革兰氏阳性细菌) ,N- 甲酰基蛋氨酸,脂蛋白,真菌葡聚糖和甲壳质,合成的TLR配体,例如咪唑并喹啉,CpG ODN和聚肌胞苷酸等。这些缀合物的实例包括CpG ODN-脂肪酸缀合物,CpG ODN-胆固醇胺缀合物,CpG ODN- 细胞膜锚定肽缀合物,CpG ODN- 叶酸缀合物,聚肌胞苷酸-脂肪酸缀合物,聚肌胞苷酸- 胆固醇胺缀合物,聚肌胞苷酸- 细胞膜锚固肽缀合物,聚肌胞苷酸- 叶酸缀合物,咪喹莫特-脂肪酸缀合物,咪喹莫特- 胆固醇胺缀合物,咪喹莫特- 细胞膜锚固肽缀合物,咪喹莫特- 叶酸缀合物,C1q-脂肪酸缀合物,C1q- 胆甾醇胺缀合物,C1q-细胞膜锚定肽缀合物,C1q-叶酸酯缀合物。其他细胞表面锚定分子和其他内吞作用增强分子也可用于制备缀合物。所得缀合物可以单独使用或与其他 抗体结合分子-任选的接头- 细胞表面锚定分子缀合物组合使用作为肿瘤内注射剂。所述的Toll样受体(TLR)配体-任选 的接头-细胞表面锚定分子缀合物也可作为常规TLR激动剂 如先前描述的使用(例如类似于咪唑并喹啉,CpG寡核苷酸和聚肌胞苷酸的使用)。
在一个实例中,所述制剂含有2〜50毫克/毫升的C1q -脂质缀合物或C3b或C3转化酶,2mg / mL的咪喹莫特,2毫克/ 毫升聚肌胞苷酸,5mg / mL的α- 神经酰胺和2mg / mL的神经氨酸苷酶(唾液酸酶,人源),溶于1X PBS中。可以100〜500uL / cm3肿瘤体积的药量注入肿瘤,每10天治疗3次。检查点抑制剂可在同一时间及以后给予患者。
在一个实例中,该制剂在1X PBS中包含有10-100mg / mL的CpG ODN- 胆固醇胺缀合物或聚肌胞苷酸- 胆固醇胺缀合物,5mg / mL的α- GalCer 和2mg / mL的神经氨酸酶(唾液酸酶,人源)。可以按100〜500uL / cm3肿瘤体积的药量注入肿瘤,每10天治疗3次。检查点抑制剂可在同一时间及以后给予患者。
在另一个实例中,制剂为包含100〜200 mg / mL赫赛汀模拟表位-脂质缀合物,CpG ODN 2216-脂肪酸缀合物,10mg / mL咪喹莫特,2mg / mL 聚肌胞苷酸,10 mg / mL抗CD25抗体,10 mg / mL OX40抗体,50μg/ mL粒细胞-单核细胞集落刺激因子,1×10 4 -1×10 5 U / mLIFN-α,1-10 MIU / mL IL-2的溶液。患者接受上述制剂的瘤内注射后,每3周静脉注射3至10 mg / kg 伊匹木单抗,共4剂,或静脉注射Atezolizumab 1200 mg,直至疾病进展。还可以在肿瘤内注射上述制剂之前或之后静脉内注射赫赛汀5-10mg / kg。
在一个实例中,该制剂含有10〜100 mg / mL的imiquimod- 胆固醇胺缀合物或CpG ODN- 叶酸缀合物,5mg / mL的α- 神经酰胺和2mg / mL的神经氨酸苷酶-脂质缀合物,溶于1×PBS。可以按100〜500uL / cm3肿瘤体积的药量注射到肿瘤中,每10天治疗3次。检查点抑制剂可在同一时间及以后给予患者。
在一个实例中,该制剂是1X PBS中包含10-100mg / mL的CpG ODN- 细胞膜锚定肽缀合物或C3 转化酶- 脂质缀合物,5mg / mL的α- GalCer 。可以按100〜500uL / cm3肿瘤体积的药量注射到肿瘤中,每10天治疗3次。检查点抑制剂可在同一时间及以后给予患者。
可以将非甾体抗炎药(NSAIDs)任选地添加到本发明的组合物/制剂中以及美国专利申请15 / 945,741中的组合物/制剂中,以瘤内注射的方式治疗癌症。合适的量可以在0.01〜5%w / w之间。NSAID可以使用的实例包括COX-1和/或COX-2抑制剂,例如阿司匹林,聚阿司匹林,水杨酸,双水杨酯,布洛芬,萘普生,洛索洛芬,二氟尼柳,吡罗昔康,美洛昔康,替诺昔康,Droxicam ,氯诺昔康,保泰松,甲芬那酸,甲氯芬那酸,氟苯那酸,塞来昔布,依托昔布。它们可以是活性药物,前药,脂质体,乳剂,胶束,不溶性沉淀物(例如与缩合剂复合)的形式,与聚合物药物载体(例如右旋糖酐)缀合,包被或封装在可生物降解的微粒/ 纳米微粒中(例如由可生物降解的聚合物,例如PLA,PLGA,PCL,PGA或PHB制成的聚合物)。合适的颗粒尺寸可以在10nm〜100um之间。
可以将L-精氨酸或L-半胱氨酸或L-色氨酸或其组合添加至本发明的组合物/制剂和美国专利申请15 / 945,741中的组合物/制剂中,以瘤内方式注射以治疗癌症。合适的量可以在0.01〜5%w / w之间。它们可以是活性分子,前药(例如其乙酯),脂质体,乳剂,胶束,不溶性沉淀物(例如与缩合剂复合),与聚合物药物载体(例如右旋糖酐)结合,包被或可生物降解的形式微粒/ 纳米颗粒(例如,由可生物降解的聚合物,例如PLA,PLGA,PCL,PGA或PHB制成的颗粒)。合适的颗粒尺寸可以在10nm〜100um之间。也可以使用可以防止其消耗的酶抑制剂,例如可以阻断肿瘤中色氨酸消耗的吲哚胺2,3-二加氧酶抑制剂。
还可以将自由基清除剂/抗氧化剂添加到本发明的组合物/制剂和美国专利申请15 / 945,741中的组合物/制剂中,以肿瘤内注射的方式治疗癌症。合适的量可以在0.01〜5%w / w之间。它们可以是活性分子,前药,脂质体,乳剂,胶束,不溶性沉淀物(例如与缩合剂复合),与聚合物药物载体(例如右旋糖酐)结合,包被或封装在可生物降解的微粒/ 纳米微粒中的形式(例如由可生物降解的聚合物,例如PLA,PLGA,PCL,PGA或PHB制成的聚合物)。合适的颗粒尺寸可以在10nm〜100um之间。自由基清除剂/抗氧化剂的实例包括维生素C,维生素E,姜黄素,BHT,BHA,茶多酚,谷胱甘肽和酶(例如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶)。
还可以将可以使Treg 失活和/或抑制肿瘤相关巨噬细胞的试剂添加到本发明的组合物/制剂和美国专利申请15 / 945,741中的制剂/制剂中,以肿瘤内注射的方式治疗癌症。合适的量可以在0.001〜5%w / w之间。它们可以是活性分子,前药,脂质体,乳剂,胶束,不溶性沉淀物(例如与缩合剂复合)的形式,与聚合物药物载体(例如右旋糖酐)缀合,包被或封装在可生物降解的微粒/ 纳米微粒中(例如由可生物降解的聚合物,例如PLA,PLGA,PCL,PGA或PHB制成的聚合物)。合适的颗粒尺寸可以在10nm〜100um之间。可以使Treg失活的试剂的例子包括PI3K-Akt途径抑制剂例如PI3K抑制剂Wortmannin(WM)和Akt 抑制剂triciribine (TCN),抗Neuropilin -1抗体,抗Foxp3 +的细胞毒性抗体,抗核受体kappa-B激活剂配体(RANKL)的抗体,抗CD73抗体,抗CD39抗体,可限制Treg细胞功能和增殖的化学治疗剂,例如环磷酰胺(CTX),酪氨酸激酶抑制剂(例如舒尼替尼,索拉非尼,伊马替尼,阿克珠单抗),包括ADC的抗CD25的抗体,Denileukin Diftitox ,IL-28B,IL28A和IL29。
可以将能抑制灭活MDSC(髓系免疫抑制细胞)的试剂任选地添加到本发明和美国专利申请15 / 945,741中的那些的组合物/制剂中,以肿瘤内注射的方式治疗癌症。合适的量可以在0.001〜5%w / w之间。它们可以是活性分子,前药,脂质体,乳剂,胶束,不溶性沉淀物(例如与缩合剂复合),与聚合物药物载体(例如右旋糖酐)结合,包被或封装在可生物降解的微粒/ 纳米微粒中的形式(例如由可生物降解的聚合物如PLA,PLGA,PCL,PGA或PHB制成的聚合物)。合适的颗粒尺寸可以在10nm〜100um之间。髓系免疫抑制细胞失活剂的实例包括磷酸二酯酶5抑制剂如sildenafil和tadalafil,干扰MDSC一氧化氮代谢的硝化阿司匹林(NO-阿司匹林),通过减少活性氧(ROS)来使MDSC失活的合成三萜类化合物, CSF-1R阻滞剂,Bardoxolone methyl(CDDO-Me),环氧化酶2(COX2)抑制剂,精氨酸酶抑制剂如N-羟基-L-精氨酸(NOHA)和N(G)-硝基-L-精氨酸甲基酯( L-NAME),MDSC分化剂 (例如全反式维甲酸,1α,25-羟基维生素D3和维生素A),一些可引起MDSC消耗的细胞毒性剂 (如吉西他滨,姜黄素,多西他赛(DTX)),STAT酪氨酸激酶抑制剂(如阿昔替尼,索拉非尼和舒尼替尼),STAT抑制剂如葫芦素与唾液酸酶的组合。
本发明和美国专利申请15 / 945,741中使用的瘤内注射剂可以包含粘度增强剂以在注射后具有高粘度,成为缀合物和免疫增强剂的缓释制剂。在某些实施方案中,注射剂在室温下的粘度大于10,000cps。在某些实施方案中,注射剂在室温下的粘度大于100,000cps。在某些实施方案中,注射剂在室温下的粘度大于5,000,000 cps。在某些实施方案中,注射液在室温下的粘度为11,000,000 cps。所述粘度增强剂的实例可容易地从已知的药物可接受的赋形剂中找到,如透明质酸(直链或交联的形式),淀粉和卡波姆 。在一些实施方案中,粘度增强剂是可生物降解的。注射剂也可以是热相改变剂。热相改变制剂是当温度升高至体温(37℃)时其相从低温或室温(25℃)下的液体变为半固体/凝胶的制剂,其可以使用泊洛沙姆作为赋形剂。可以在肿瘤内注射同时包含缀合物或癌症杀伤微生物和免疫增强剂例如TLR激动剂的热相变化注射制剂。这种热相变可注射制剂的制备可由本领域技术人员容易地从相关出版物中得到而采用。
在一个实例中,药剂液体包含20〜200 mg / mL的美国专利申请15 / 945,741中披露的L-鼠李糖-胆固醇胺缀合物,3mg / mL的聚肌胞苷酸或3mg/ mL的CpG ODN 2216或两者都有,以及20 mg / mL的可生物降解的PLGA 纳米颗粒(其包封了20咪喹莫特%)粒细胞-单核细胞集落刺激因子(10-200 µg / mL),L-精氨酸,L-半胱氨酸和L-色氨酸(这些氨基酸浓度为20〜100 mg / mL),聚阿司匹林20mg / mL,谷胱甘肽或SOD 5mg / mL 毫升,N- 羟基-L -精氨酸10毫克/ 毫升,他达拉非3mg / mL的,阿西替尼10mg / mL的,硝基阿司匹林5毫克/ 毫升,全反式视黄酸5mg / mL,5mg / mL的α- 神经酰胺,gemcitabine 10mg/ mL ,葫芦素10mg / mL 。可以加入适量的表面活性剂以稳定悬浮液。将适量的卡波姆加入溶液中以达到5,000,000 cps的粘度。患者以0.5mL / cm3的肿瘤体积的药量接受上述制剂的肿瘤内注射后,每3周静脉注射3至10 mg / kg 伊匹木单抗,共4剂,或Atezolizumab 1200 mg静脉注射q3wk,直至疾病进展。
本发明人的美国专利申请号15 / 945,741 公开了用于癌症治疗的天然抗原-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物及其在治疗癌症中的用途以及包含它的组合物。本发明还公开了抗体结合分子-任选的接头-细胞表面锚定分子缀合物以及使用其治疗癌症的方法和包含它的组合物。在一些实施方案中,癌细胞灭活剂可以是癌细胞杀伤微生物或癌细胞杀伤微生物与所述缀合物的组合。本发明和申请15 / 945,741中的缀合物可以用可杀死癌细胞的微生物或其组合代替。本发明的公开内容和在先申请15 / 945,741中的方法和组合物也可以使用癌细胞杀伤微生物代替缀合物或与癌细胞杀伤微生物组合使用。在本发明和先前申请15 / 945,741 的实施方案和实施例中,缀合物可以被癌细胞杀伤微生物代替或与癌细胞杀伤微生物组合使用。实施例的癌症杀伤微生物可以是可灭活癌细胞的细菌或可灭活癌细胞的病毒(溶瘤病毒)或可灭活癌细胞的寄生虫或可灭活癌细胞的真菌或任何能够杀灭癌细胞的微生物, 以及它们的组合。它们可以全身给药或肿瘤内注射。癌细胞杀伤细菌的实例包括: 在doi:10.1126/scitranslmed.aak9537中描述的工程鼠伤寒沙门氏菌,在DOI:10.1126 / scitranslmed.3008982中描述的Clostridium novyi-NT孢子,鼠伤寒沙门氏菌(VNP20009),Clostridium sporogenes, Coley's Toxins 和 BCG。其他的可以在注入肿瘤时可杀死癌细胞的细菌也可以使用。对于每个肿瘤,用于肿瘤内注射的杀死癌细胞的细菌的示例剂量可以在100,000〜1000,000,000个拷贝之间,例如可以向一个肿瘤注射1百万-一千万个C. novyi-NT或10 ^ 8 CFU 鼠伤寒沙门氏菌。 癌细胞杀伤病毒(溶瘤病毒)的例子包括溶瘤痘病毒,JX-594,Imlygic(talimogene laherparepvec; T-VEC),肠病毒RIGVIR,溶瘤腺病毒(H101),Cavatak,溶瘤病毒M1,CG0070,Reolysin等。 可以在en.wikipedia.org/wiki/Oncolytic_virus中找到更多示例。 对于每个肿瘤,用于肿瘤内注射的杀死癌细胞的细菌的示例剂量可以在104〜1014pfu之间。 可以将1×109 pfu JX-594注射到肿瘤中。
在一个实例中,制备了一种溶液,该溶液包含10 ^ 8 CFU/ mL鼠伤寒沙门氏菌,3mg / mL 聚肌胞苷酸或3mg/ mL CpG ODN 2216/ mL或两者都有,20mg / mL 包封20%咪喹莫特的可生物降解的PLGA 纳米颗粒。任选地将适量的线性或交联的透明质酸作为粘度增强剂添加至溶液,以达到5,000,000 cps的粘度。患者以0.5mL cm3的肿瘤体积的药量接受上述制剂的肿瘤内注射后,每3周静脉注射3〜10 mg / kg 依匹木单抗,共4剂,或Atezolizumab 1200 mg IVq3wk静脉注射直至疾病进展。
在另一实例中,药物组合为含一百万-一千万个/ 毫升的C. novyi-NT ,3毫克/毫升的聚肌胞苷酸或CpG ODN 2216或两者都有,20mg / mL的生物可降解的PLGA 纳米颗粒包封20%咪喹莫特,L-精氨酸,L- -半胱氨酸和L-色氨酸(这些氨基酸浓度在20〜100毫克/毫升),聚阿司匹林20mg / ml,谷胱甘肽或SOD5mg / mL,N- 羟基-L -精氨酸10毫克/ 毫升, 他达拉非3mg / mL,阿西替尼10mg / mL,硝基 –aspirin 5mg / mL,全反式视黄酸5mg/ mL,5mg / mL的α- 神经酰胺,gemcitabine 10毫克/ 毫升,葫芦素10毫克/ 毫升的溶液。任选地,将适量的透明质酸添加到溶液中以达到5,000,000 cps的粘度。患者以0.5mL /cm3的肿瘤体积的药量接受上述制剂的肿瘤内注射后,每3周静脉注射3至10 mg / kg 伊匹木单抗,共4剂,或Atezolizumab 1200 mg静脉注射q3wk,直至疾病进展。
在另一个实例中,制备了包含1×10 ^ 9 pfu JX-594 / mL,3mg / mL 聚肌胞苷酸或 CpG ODN 2216或两者都有,20mg / mL 所述溶液包封了20%咪喹莫特的可生物降解的PLGA 纳米颗粒的溶液。任选地,将适量的透明质酸加入溶液中以达到5,000,000 cps的粘度。患者以0.5mL / cm3的肿瘤体积的药量接受上述制剂的肿瘤内注射后,每3周静脉注射3至10 mg / kg 伊匹木单抗,共4剂,或Atezolizumab 1200 mg静脉注射q3wk,直至疾病进展。
在另一个实例中,药物为包含1×10 ^ 12 pfu/ mL溶瘤病毒M1,3mg / mL 聚肌胞苷酸或3mg/ mL CpG ODN 2216或两者都有,20 mg / mL包封20%咪喹莫特的可生物降解的PLGA 纳米颗粒,L-精氨酸,L -半胱氨酸和L-色氨酸(这些氨基酸浓度在20〜100毫克/毫升),聚阿司匹林20mg / ml,谷胱甘肽或SOD5mg / mL,N- 羟基-L -精氨酸10毫克/ 毫升,他达拉非3mg / mL,阿西替尼10mg / mL的,硝基阿司匹林5mg / mL的,全反式视黄酸5mg /mL,5mg / mL的α- 神经酰胺, gemcitabine 10毫克/ 毫升,葫芦素10毫克/ 毫升的溶液。任选地,将适量的透明质酸加入溶液中以达到5,000,000 cps的粘度。患者以0.5mL / cm3肿瘤体积的药量接受上述制剂的肿瘤内注射后,每3周静脉注射3至10 mg / kg 伊匹木单抗,共4剂,或Atezolizumab 1200 mg静脉注射q3wk,直至疾病进展。
在另一实例中,该制剂是含有1×10 ^ 9 PFU/ 毫升 Imlygic 的溶液 ,还含有10毫克/ 毫升的CpG ODN 2216-脂肪酸缀合物,10毫克/毫升的咪喹莫特,2mg / mL聚肌胞苷酸,10毫克/毫升抗CD25抗体, 10毫克/毫升针对OX40抗体,1×10 4 - 1×10 5 U / ml的IFN-α,1-10 MIU / mL的IL-2。患者接受上述制剂的瘤内注射后,每3周静脉注射3至10 mg/ kg的伊匹木单抗,共4剂,或静脉注射Atezolizumab 1200 mg ,每季度3 次,直至疾病进展。
在另一个实例中,所述制剂是包含20〜200 mg / mL L-鼠李糖-胆固醇胺结合物,1×10^9 pfu/ mL Imlygic ,10mg / mL CpG ODN 2216-脂肪酸结合物,10mg / mL咪喹莫特,2mg/ L聚肌胞苷酸,10毫克/毫升抗CD25抗体, 10毫克/毫升针对OX40抗体,1×10 4 - 1×10 5 U / ml的IFN-α,1-10 MIU / mL的IL-2的液体。患者接受上述制剂的瘤内注射后,每3周静脉注射3至10 mg / kg的伊匹木单抗,共4剂,或静脉注射Atezolizumab 1200 mg ,每季度3 次,直至疾病进展。
在一个实例中,所述制剂包含1×10 ^ 13 pfu的溶瘤腺病毒(H101),2mg / mL的咪喹莫特,2毫克/ 毫升聚肌胞苷酸,5mg / mL的α- 神经酰胺和2mg / mL的人源神经氨酸酶,etoricoxib 或 naproxen 10毫克/ 毫升,L-精氨酸和L-半胱氨酸和L-色氨酸为10mg /mL的每种,IL-28B为10mg / mL, 索拉非尼为10mg / mL,抗CD39细胞毒性抗体为10mg /毫升,gemcitabine 10毫克/ 毫升,环磷酰胺10mg / mL, 1X PBS为液体基质 。任选地,将适量的透明质酸加入溶液中以达到5,000,000 cps的粘度。可以以100〜500uL / cm3肿瘤体积的药量注入肿瘤,每10天治疗3次。检查点抑制剂可在同一时间及以后给予患者。
当将癌细胞杀伤微生物瘤内注射给患者时,还可将抗癌细胞杀伤微生物的抗体给予患者(例如IV注射)。例如,当将上述含有溶瘤病毒的上述制剂注射到患者的肿瘤中时,可以向患者给予针对可在癌细胞表面表达的溶瘤病毒蛋白的抗体,以增强其抗癌活性。这可以改善肿瘤相关的抗原呈递。例如,当将HSV1716注射到患者的肿瘤中时,可以以治疗有效量将抗HSV1716衣壳的人源化抗体静脉注射到患者。
在一些实施方案中,癌细胞杀伤/抑制微生物(例如病毒和细菌)也可以用重组技术改造成表达或产生或分泌免疫活性增强剂。合适的免疫活性增强剂可以选自TLR激动剂,例如细菌脂蛋白,包括三酰基脂肽,作为TLR 2激动剂的细菌肽聚糖,脂蛋白酸,zymosan(Beta-葡聚糖),热休克蛋白,细菌鞭毛蛋白,profilin ,细菌二酰基脂肽,TLR肽/蛋白如在专利申请WO2018055060A1,WO2013120073A1,WO2016146143A1和US20180133295A1及其引文中公开的TLR激动剂,或它们的组合。它们可以是被表达为膜结合形式或分泌形式。合适的免疫活性增强剂也可以选自粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,免疫刺激单克隆抗体,抗CD137抗体,FMS样酪氨酸激酶3配体(FLT3L),T细胞嗜性趋化因子如CCL2,CCL1,CCL22和CCL17; B细胞趋化因子如CXCL13,γ干扰素,I型干扰素(例如IFN-α,IFN-β);肿瘤坏死因子(TNF)-beta,TNF-alpha,IL-1,白介素-2,IL-12,IL-6,IL-24,IL-2,IL-18,IL-4,IL-5,IL -6,IL-9,IL-28B和IL-13或其衍生物,CD1d配体,Vα14/Vβ8.2T细胞受体配体,iNKT 激动剂,抗OX40抗体,肿瘤坏死因子,干扰素γ(IFNγ ),Treg 抑制剂,例如抗Treg的抑制性抗体(例如抗CD4,CD25,FOXP3和TGF-β或其受体的抗体)或其组合。
此外,在一些实施方案中,癌细胞杀伤/抑制微生物(例如病毒和细菌)也可以被基因工程化以表达或产生或分泌可以产生抗癌活性的酶。合适的酶可以选自唾液酸酶(例如细菌唾液酸酶,例如霍乱弧菌唾液酸酶或病毒唾液酸酶,例如流感唾液酸酶或动物唾液酸酶或人唾液酸酶),透明质酸酶(例如人重组Hylenex ),腺苷脱氨酶(例如腺苷脱氨酶2),肽-N-糖苷酶(例如PNGase F),b-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(例如来自肺炎链球菌的重组酶),其他β-N- 乙酰氨基葡萄糖苷内切酶(Endo D和Endo H),糖苷外切酶(例如β- 半乳糖苷酶,神经氨酸酶和N-乙酰基-β- 氨基葡糖苷酶)和可降解粘蛋白的碳水化合物部分的酶,以及胶原酶如来自细菌或人类MMP 1,8,13,和18。
通过重组技术,本领域技术人员可以容易地基因工程改造可以表达上述蛋白质/肽或酶的细菌或病毒。现有技术出版物中有许多方法步骤和格式可以适用于本发明。例如,图13 显示出了JX-594病毒的构建体,其可以通过用流感唾液酸酶序列更换GM-CSF序列而让Pexa-VEC (JX-594)溶瘤病毒产生唾液酸酶。
在另一个例子,WO2018006005A1公开以假型溶瘤病毒表达递送治疗性多肽,它描述了包含编码接合分子的核酸的假型溶瘤病毒。在一些实施方案中,假型溶瘤病毒包含编码接合分子和一个或多个治疗分子的核酸。当前发明可以简单地使用当前发明所述的酶的序列或和/或所述的蛋白质/肽序列(例如TLR激动剂肽,唾液酸酶和/或IL-2)作为上述假型溶瘤病毒的治疗性分子来构建本发明所需的病毒。WO2017132552A1公开了溶瘤病毒载体及其用途,可以使用其载体设计来表达本发明的所需蛋白质/肽/酶在溶瘤病毒中。
那些蛋白质/肽/酶也可以容易地掺入细菌如乳酸菌的质粒中而由其表达,如图14示出了一个抗癌细菌的构建体, 它产生三种所需的蛋白质,例如上面列出的那些蛋白。
例如,WO2016124239A1公开了用于治疗皮肤功能障碍的重组益生菌,其通过插入编码相应的核酸序列来表达FGF2,IL4和CSF1。当将这些核酸序列替换为霍乱弧菌唾液酸酶或梭状芽胞杆菌胶原酶或腺苷脱氨酶2 或N-乙酰基-β- 葡糖氨基葡糖苷酶或TLR肽激动剂的核酸序列时,它就成为了本发明的一个实施方案。
来自本发明人的先前美国专利申请16 / 004,415 公开了用于癌症治疗的新型唾液酸酶缀合物和唾液酸酶的潜酶形式。专利申请16 / 004,415 公开的在缀合物中的或潜酶中的或融合蛋白中的唾液酸酶, 以及本发明中公开的所有的在缀合物中的或潜酶中的或融合蛋白中的唾液酸酶,也可以通过选择其他酶来代替, 这些酶包括: 透明质酸酶(例如人类重组Hylenex ),腺苷脱氨酶(例如腺苷脱氨酶2),肽-N-糖苷酶(例如PNGase F),b-N-Acetylglucosaminidase 例如来自肺炎链球菌的重组酶),其它endo-β-N-acetylglucosaminidases(Endo D和Endo H),外切糖苷酶(例如β- 半乳糖苷酶和N-乙酰基-β- 氨基葡萄糖苷酶)和可降解粘蛋白糖类部分的酶。那些新颖的缀合物或酶可用于治疗癌症。来自本发明人的在先美国专利申请15 / 169,640和15 / 373,483 也公开了新的唾液酸酶缀合物和唾液酸酶的潜酶形式。在先前的公开中唾液酸酶的蛋白酶形式使用唾液酸酶抑制剂作为掩蔽部分以在酶活化(例如肿瘤蛋白酶)之前阻断其活性。一种替代方法是使用大的空间位阻掩蔽部分以在酶活化之前阻断其活性,类似于上述前抗体(pro-antibody)中描述的那些。除了抗体被唾液酸酶代替以外,构建体可以与上述前抗体相同。
在一些实施方案中,掩蔽部分可以是酶抑制剂或通过空间位阻而不是酶抑制剂阻断唾液酸酶催化区域的大体积高分子量聚合物,或其组合。包含较大部分的掩蔽部分可以是合成聚合物,例如PEG(例如分子量10KD〜100KD PEG)或重组肽(例如分子量 20KD〜200KD的多肽),例如Amunix 在ProTia 平台中使用的Xten 肽或来自XL-protein GmbH 的PAS肽。掩蔽部分连接至可切割部分,然后将其连接至唾液酸酶。图 15 示出了基于空间位阻掩蔽唾液酸酶活性的示例,以产生唾液酸酶潜酶。细胞或病原体表面标识物的亲和配体也可以与唾液酸酶缀合。缀合物可以是融合蛋白,也可以是化学缀合的。融合可以位于唾液酸酶的N末端或C末端。
唾液酸酶(活性形式或潜酶形式)也可以与治疗性抗体(例如,针对癌细胞的抗体例如赫赛汀)的一种或多种亲和配体缀合。一旦抗癌抗体与癌细胞结合,它将结合于治疗性抗体并在癌细胞上裂解唾液酸。这将提供唾液酸酶的靶向递送并增加治疗性抗体的治疗功效。可以将其与治疗性抗体预混合以形成结合复合物,或分别注射至患者以允许唾液酸酶-治疗性抗体复合物在体内形成。亲和配体可以与治疗性抗体的Fc或Fab或F(ab')2 结合,但不应阻断治疗性抗体与其靶标的结合(非中和性结合)。优选地,与治疗性抗体结合的配体不应抑制抗体的ADCC并且不应抑制补体激活。治疗性抗体结合配体可以是肽,抗体,抗体片段,适体或小分子。例如,当抗癌治疗性抗体是含有人源化Fab的IgG时,抗 人IgG Fab区域的非中和抗体或其F(ab')2 或Fab片段可用于与唾液酸酶缀合。在一些实施方案中,用于唾液酸酶缀合的抗人IgG Fab的抗体可以是在ELISA中用作抗Fab的二抗的那些,例如,它可以是来自ThermoFisher的人IgG Fab二抗(小鼠抗人SA1-19255)或来自Abcam的鼠抗人IgGFab片段抗体[4A11](ab771)或其F(ab)或Fab' 或 F(ab')2片段。抗人IgG Fab抗体或其片段可以通过接头(例如PEG或柔性肽)化学键合或通过表达与唾液酸缀合。唾液酸酶可以是活性唾液酸酶或潜酶形式的唾液酸酶。例如,美国申请16 / 004,415 中的图11 显示了这种唾液酸酶的方案。
当治疗性抗体是针对病原体例如细菌的抗体时,本发明中的唾液酸酶缀合物也可以用于通过去除病原体表面上的唾液酸来提高治疗病原体的功效。
本发明的另一种类型新型唾液酸酶衍生物(例如唾液酸酶缀合物)是唾液酸酶与针对免疫细胞表面标记的亲和配体(例如抗体)的缀合物,它将提供基于唾液酸酶的癌症免疫疗法以及用于治疗癌症的方法和试剂。提高抵抗病原体感染的免疫活性。缀合物中的唾液酸酶可以是活性酶形式或潜酶形式。可通过重组技术或通过化学缀合(优选通过位点特异性缀合)将缀合物构建为融合蛋白。
本发明的免疫细胞包括白细胞,例如嗜中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,淋巴细胞和单核细胞。它们的实例包括B细胞,T细胞,NK细胞,巨噬细胞,嗜中性粒细胞和树突细胞。
免疫细胞表面标志物可以是免疫细胞的分化型表面蛋白簇。免疫细胞表面标志物的实例可以是细胞类型特异性的,例如KIR,CD3,结合唾液酸的免疫球蛋白类型的凝集素,也可以是许多不同类型的免疫细胞(例如MHC II或FcR,例如Cd16a)共享的。用于缀合物的配体的结合优选应对这些细胞针对病原体或癌细胞的免疫活性(细胞毒性)具有最小的负面影响。
免疫细胞表面标记可以是刺激性检查点受体,例如CD 27,CD28,CD 80,CD86,CD40,CD137,OX40,GITR,ICOS等。免疫细胞表面标记也可以是抑制性检查点受体,例如A2AR,BTLA,CTLA-4,KIR,LAG3,PD-1,TIM-3,VISTA等。 在一些实施方案中,优选地,缀合唾液酸酶的亲和配体不应激活抑制性检查点受体。在一些实施方案中,亲和配体也可以是靶向癌症特异性标志物例如VEGF,EGF,EGFR,VEGFR,癌症表面标志物(例如CD47,唾液酸或聚唾液酸,GD2),癌细胞产生的可结合于抑制性检查点受体(如PD-L1,B7-H3,B7-H4等)的抑制性配体。
免疫细胞在肿瘤中丰富。例如,杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)在NK细胞上是独特的,它类似于检查点抑制剂一样抑制NK细胞活性。Innate /BMS正在开发针对它的抗体来治疗癌症(Lirilumab )。可以将Lirilumab 或其他针对KIR的抗体与唾液酸酶缀合,以治疗癌症或病原体感染。也可以使用其他的标识物,例如T细胞上的PD-1和CTLA-4。例如,可以将FDA批准的依匹莫单抗(针对CTLA-4)或派姆单抗(针对PD-1)与唾液酸酶缀合。它类似于双特异性抗体形式,不同之处在于一个臂是抗体,而另一臂是酶而不是抗体。抗PD-L1抗体(如Atezolizumab)也可用于与唾液酸酶缀合。除了这些免疫抑制性细胞表面标识物外,还可以使用活化或非调节性标识物,例如T细胞上的CD3或其他免疫细胞上的其他标识物。用于这些靶标的非抗体配体,例如肽,适体或小分子,也可用于与唾液酸酶缀合;有几种可用的肽和小分子PD-1或PD-L1配体,已在出版物和文献中公开。例如,AUNP-12(Aur-012)肽或在美国专利申请2011/0318373中描述的肽或Aurigene Discovery Technologies 的PD-1或PD-L1配体或D肽拮抗剂(在DOI:10.1002 / anie.201506225 中公开)可以容易地用于与唾液酸酶缀合以用于本发明。术语“缀合物”在此涵盖化学缀合和通过表达方法的融合。本发明中的唾液酸酶缀合物具有如下通式:唾液酸酶-(任选的接头)-亲和配体。接头的例子可以在现有技术和许多出版物中找到,例如PEG或柔性肽例如短Xten 。唾液酸酶可以被突变以引入用于位点特异性缀合的缀合位点。有许多位点特异性的缀合方法,可以容易地从现有技术,出版物和文献中采用。
在一实施例中,唾液酸酶-针对PD-1的抗体(例如Pembrolizumab等)缀合物, 可以根据文献 (Precision glycocalyx editing as a strategy for cancer immunotherapy,DOI: 10.1073/pnas.1608069113 ) 中描述的方案制备,除了使用派姆单抗代替文献中的曲妥珠单抗外,可以使用相同的缀合方案。简而言之,制备带有C-末端醛标签的Pembrolizumab。首先将功能化的抗体缀合至氨基氧基-四乙二醇- 叠氮化物(氨基氧基-TEG-N3)。或者,可以使用NHS-PEG 5-叠氮化物在抗体赖氨酸位点上将叠氮化物接头引入抗体。其他位点特异性缀合方法,例如缀合NH2-PEG 6 -叠氮化物与抗体通过mTgase 缀合也可以使用。该方法流程可以在现有技术文献中找到并且容易被当前合成所采用。另外,霍乱弧菌唾液酸酶可用双环壬炔-N- 羟基琥珀酰亚胺酯(BCN-NHS)在赖氨酸残基上非特异性官能化。过夜反应后,除去过量的接头。修饰有叠氮化物官能化连接子的抗体然后通过无铜点击化学缀合至BCN官能化的霍乱弧菌唾液酸酶。使用尺寸排阻柱纯化所需的缀合物。在另一个实例中,使用针对KIR的抗体(例如Lirilumab )代替针对PD-1的抗体。在另一个实例中,代替使用针对Siglec-7或siglec-9的抗体。在另一个实例中,使用可以与唾液酸结合的抗唾液酸或血凝素或凝集素的抗体或其片段(例如流感血凝素)来代替。在另一示例中,一个可与PD-L结合的D肽,(d)NYSKPTDRQYHF (在该肽所有氨基酸是D氨基酸)- PEG 5 -叠氮化物通过点击化学缀合至BCN官能化的唾液酸酶,以生成(D)NYSKPTDRQYHF-接头-唾液酸酶缀合物。抗体也可以用其片段例如Fab或F(ab')2代替。也可以构建融合蛋白来代替化学缀合。例如,美国申请16 / 004,415 中的图12 显示了含有唾液酸酶的融合蛋白的实例。唾液酸酶可以是潜酶形式,并且抗体也可以是probody或pro-antibody形式或抗癌双特异性抗体形式。
在上述缀合物中的唾液酸酶或潜酶 可以用其它酶来替换, 其它酶可以选择自透明质酸酶(如人重组酶Hylenex ),腺苷脱氨酶(如腺苷脱氨酶2),肽-N-糖苷酶(如PNGaseF),b-N-Acetylglucosaminidase(如来自肺炎链球菌的重组酶),其他β-N- 乙酰氨基葡萄糖苷内切酶(Endo D和Endo H),外切糖苷酶(例如β- 半乳糖苷酶和N-乙酰基-β- 氨基葡萄糖苷酶)和可降解粘蛋白糖类部分的酶。那些新颖的缀合物或酶可用于治疗癌症。
除非另有定义,否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。本说明书中提到的所有专利和出版物均指示了本发明所属领域的技术人员的水平。所有专利和出版物都以相同的程度通过引用并入本文,就如同每个单独的出版物均被明确地和单独地指出通过引用并入一样。上述发明涉及许多众所周知的化学,仪器,方法和技能。技术人员可以从教科书中轻松找到知识,例如化学教科书,科学期刊论文和其他知名参考资料。
SEQUENCE LISTING
<110> 王天欣
<120> 治疗肿瘤细胞和癌症的方法和药剂
<130> 001
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1 5 10
<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工合成
<220>
<223> affinity peptide
<220>
<221> DISULFID
<222> (1)..(12)
<400> 11
Cys Gln Tyr Asn Leu Ser Ser Arg Ala Leu Lys Cys Gly Pro Gly Pro
1 5 10 15
Gly
Claims (16)
1.一种细胞表面锚定缀合物,其特征在于,其包含至少一种与脂质部分共价结合的抗原,或其类似物或衍生物,任选地通过接头连接,其中所述抗原是重组抗体的模拟表位。
2.如权利要求1所述的细胞表面锚定缀合物,其特征在于,其包含一种以上抗原。
3.如权利要求1所述的细胞表面锚定缀合物,其特征在于,其中所述脂质部分选自固醇,3β-胆固醇胺,胆固醇,脂肪酸,甘油三酸酯,磷脂,乙酰化或非乙酰化甘油,鞘脂,鞘氨醇,神经酰胺,甘油脂,甘油磷脂,甘油磷酸乙醇胺和类固醇。
4.如权利要求1所述的细胞表面锚定缀合物,其特征在于,其中所述接头是包含一个或多个赖氨酸,精氨酸或其他带正电荷的氨基酸的肽。
5.如权利要求1所述的细胞表面锚定缀合物,其特征在于,其中所述重组抗体是用于癌症治疗的治疗性抗体药物。
6.如权利要求1所述的细胞表面锚定缀合物,其特征在于,其中所述细胞表面锚定抗原缀合物还包含癌细胞结合结构域,所述癌细胞结合结构域为叶酸,RGD肽,RGD拟肽或TGF-α,GnRH,EGFR或VEGF拮抗剂。
7.一种药物组合物,其特征在于,其包含细胞表面锚定缀合物和Toll样受体(TLR)激动剂,其中所述细胞表面锚定缀合物含有重组抗体的模拟表位抗原。
8.如权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,其中所述Toll样受体(TLR)激动剂为CpG,聚肌胞苷酸,咪喹莫特或其混合物。
9.如权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,其中所述细胞表面锚定缀合物包含抗原部分和选自固醇,3β-胆固醇胺,胆固醇,脂肪酸,甘油三酸酯,磷脂,乙酰化或非乙酰化甘油,鞘脂,鞘氨醇,神经酰胺,甘油脂,甘油磷脂,甘油磷酸乙醇胺和类固醇的脂质结构部分。
10.如权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,其中所述模拟表位抗原是肽抗原。
11.如权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,其还包含可以与抗原结合的重组抗体。
12.一种治疗和/或抑制肿瘤细胞的方法,其特征在于,所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的细胞表面锚定模拟表位抗原缀合物和Toll样受体(TLR)激动剂的混合物,以及可以与抗原结合的重组抗体。
13.如权利要求12所述的方法,其特征在于,其中所述治疗和/或抑制包括预防所述肿瘤的转移。
14.如权利要求12所述的方法,其特征在于,其中所述方法包括给予治疗有效量的免疫检查点抑制剂。
15.如权利要求12所述的方法,其特征在于,其中所述肿瘤是黑素瘤。
16.如权利要求12所述的方法,其特征在于,其中所述给药是通过肿瘤内注射。
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Cited By (4)
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CN113577266A (zh) * | 2021-08-24 | 2021-11-02 | 南京鼓楼医院 | 一种复合免疫增强剂及其制备方法和应用 |
WO2023165573A1 (zh) * | 2022-03-02 | 2023-09-07 | 北京市希波生物医学技术有限责任公司 | 用于激活整体抗肿瘤免疫系统的培养基配方物及制备激动剂激活的整体免疫效应细胞的方法 |
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