JPH0832655B2

JPH0832655B2 - キノン化合物の製造方法

Info

Publication number: JPH0832655B2
Application number: JP63106200A
Authority: JP
Inventors: 泰一岡田
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-04-27
Filing date: 1988-04-27
Publication date: 1996-03-29
Anticipated expiration: 2011-03-29
Also published as: GR3006060T3; PL158961B1; IE881247L; DK219288A; CN1064673A; ES2051841T3; DK219288D0; NO881823D0; JPS6425741A; IE61726B1; NZ224402A; CN88102561A; ATE80141T1; FI881959A; KR960002597B1; FI90761C; CN1018546B; AU608598B2; PL153624B1; AU1515188A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は脳循環代謝改善作用を有し、医薬として有用
な６−（10−ヒドロキシデシル）−2,3−ジメトキシ−
５−メチル−1,4−ベンゾキノン（イデベノン）の製造
法に関する。

（従来技術および発明が解決しようとする問題点）６−（10−ヒドロキシデシル）−2,3−ジメトキシ−
５−メチル−1,4−ベンゾキノン（イデベノン）は免疫
促進作用，平滑筋弛緩作用，障碍のある組織，特に心
筋，脳組織の酵素賦活作用等，特異な薬理作用を有する
化合物として知られている。そしてイデベノンを工業的
に有利に製造する方法として、10−（２−ヒドロキシ−
3,4−ジメトキシ−６−メチルフェニル）デカン−１−
オールをニトロソジスルホン酸ジカリウム塩（フレミー
塩）を用いて酸化することによってイデベノンを製造す
る方法が知られている（特開昭59-39855）。

上記公知の方法において用いられるフレミー塩はヒド
ロキシルアミンジスルホン酸ジナトリウムを酸化して得
られるニトロソジスルホン酸ジナトリウムに塩化カリを
反応させて得られるもので、製造過程において使用した
酸化剤（たとえば過マンガン酸カイウム，硝酸銀，二酸
化鉛など）などの不純物を多量に含んでいる。このよう
なフレミー塩を酸化剤として用いた場合、目的物の収
率，純度は十分満足されるものではない。

また、フレミー塩は固体であり、適切な条件では保存
が可能であるので、実験室的には取扱いやすい酸化剤で
あるが、温度や衝撃に対しては不安定であり急激な分解
をおこすことが知られているので、安全面から考えて工
業的には使用できない。さらに水に対する溶解性が低
く、反応溶媒として水を用いた場合、反応性および操作
性が悪い。また従来より、フェノール化合物およびヒド
ロキノン化合物の酸化剤としてはたとえば酸化銀，塩化
第二鉄，二酸化マンガンなどが用いられてきた。しか
し、酸化銀は高価であるので工業的には使用できない
し、また塩化第二鉄，二酸化マンガン等は廃棄物処理が
必要になるうえに、最終製品への金属の混入の可能性が
あるなどの点から好ましくない。

本発明者らは上記の点に鑑み種々検討した結果、酸化
剤として特定のニトロソジスルホン酸ジアルカリ金属塩
を用いることによりキノン化合物を収率よく得ることが
できる工業的に有利な製造法を見いだした。

（問題点を解決するための手段）本発明は、ヒドロキシルアミンジスルホン酸ジアルカ
リ金属塩の水溶液を電解酸化に付して得られるニトロソ
ジスルホン酸ジアルカリ金属塩の水溶液を用いて一般式［式中、R¹,R²は低級アルキル基を、ｎは０〜21の整数
を、Ｘは水素原子または保護されていてもよいヒドロキ
シ基を、Ｙは保護されていてもよいヒドロキシ基を示
す］で表わされる化合物を酸化することを特徴とする一
般式［式中、R¹,R²,nは上記に同じ］で表わされるキノン化
合物の製造方法に関するものである。

上記式［Ｉ］中、R¹,R²で示される低級アルキル基と
しては、たとえばメチル，エチル，プロピルなど炭素数
１〜４のものが、X,Yで示される保護されていてもよい
ヒドロキシル基としては、遊離の水酸基の他、たとえば
低級アルコキシ基（メトキシ，エトキシなど），低級ア
シルオキシ（アセチルオキシ，プロピオニルオキシな
ど），シリルオキシ基（トリメチルシリルオキシな
ど），メトキシメチルオキシなどがあげられる。ｎは０
〜21の整数であるが、８〜12の整数が好ましい。

ヒドロキシルアミンジスルホン酸ジアルカリ金属塩と
してはヒドロキシルアミンジスルホン酸ジナトリウム
塩、ヒドロキシルアミンジスルホン酸ジカリウム塩があ
げられる。またニトロソジスルホン酸ジアルカリ金属塩
としてはニトロソジスルホン酸ジナトリウム塩，ニトロ
ソジスルホン酸ジナトリウム塩があげられるが、ニトロ
ソジスルホン酸ジナトリウム塩が好ましい。

本発明における化合物［Ｉ］の酸化反応は化合物
［Ｉ］をたとえばメタノール，エタノール，ジオキサ
ン，テトラヒドロフランなどの水と混和しうる溶媒に溶
解したのち、ニトロソジスルホン酸ジアルカリ金属塩を
加えることによって行われる。本発明方法で用いるニト
ロソジスルホン酸ジアルカリ金属塩の使用量は、化合物
［Ｉ］に対して化学量論的には2.0倍モルであるが、ニ
トロソジスルホン酸ジアルカリ金属塩の安定性を考慮し
て通常2.6倍モル以上、好ましくは3.0倍モル以上であ
る。反応温度は20ないし70℃、好ましくは50℃付近であ
る。温度が低すぎると反応の進行が遅く、また高温では
ニトロソジスルホン酸ジアルカリ金属塩の分解が促進さ
れるうえに望ましくない副反応がおこり好ましくない。
反応時間は、原料物質である化合物［Ｉ］の濃度、溶媒
およびニトロソジスルホン酸ジアルカリ金属塩の量、反
応温度などにより決定されるが、一般に原料物質の消滅
点をもって反応の終了とする。たとえば、薄層クロマト
グラフィー，高速液体クロマトグラフィー，ガスクロマ
トグラフィーなどにより、原料物質の減少を経時的に追
跡し、その消滅点をもって反応の終了点とする方法がと
られる。50℃で反応を行った場合、通常２時間以内に反
応は終了する。

本発明において酸化剤として用いられるニトロソジス
ルホン酸ジアルカリ金属塩の水溶液はヒドロキシルアミ
ンジスルホン酸ジアルカリ金属塩の水溶液を電解酸化に
付して得られるが、この電解酸化反応は通常の電解槽中
で行われる。この電解槽は隔壁または膜を備えていても
または備えていなくてもよい。一般には陽イオン交換膜
を備えたフィルタープレス型電解槽を用いるのが好まし
い。電極間隔を僅少にして、極間電圧の上昇を抑え、か
つ高速で両極室を循環した両極液を外部冷却することに
より、反応により発生する熱を除熱することができる。
陽極および陰極は、たとえば炭素，白金，ステンレス
鋼，パラジウム，ニッケル，ニッケル合金等のような電
気化学の技術分野において電極として通常使用される任
意の材料で製造される。一般にはステンレス製の網状電
極を用いるのが好ましい。電解槽は撹拌機を備えること
ができ、また反応液をポンプにより循環することもでき
る。

電解酸化は、ヒドロキシルアミンジスルホン酸ジアル
カリ金属塩を含む水溶液に0.5ないし50ボルトの電圧を
かけることによって行うことができる。一般に２ないし
20ボルトを用いて反応を行うのが好ましい。溶液を通過
する電流は、平方デシメートル当り50アンペアまでの電
流密度である。一般に、平方デシメートル当り２〜20ア
ンペアの電流密度を用いるのが好ましい。電解酸化反応
をより効果的に行うために、通常の電解質を水溶液に加
えることができる。このような電解質として水酸化ナト
リウム，酢酸ナトリウム，炭酸ナトリウム，重炭酸ナト
リウム，リン酸ナトリウム，塩化ナトリウム等をあげる
ことができる。一般に電解質は水溶液の0.1ないし30重
量％を加えるのが好ましい。電解酸化をうける水溶液
は、一般にヒドロキシルアミンジスルホン酸ジアルカリ
金属塩を溶液１あたり少くとも0.1モル，好ましくは
0.1モルないし２モルの濃度で含有する。

電解酸化反応は−15℃ないし50℃の温度で行うことが
できる。一般にこの反応は、０℃ないし35℃の温度で行
うのが好ましい。電解酸化反応は、少くとも0.5時間も
しくはそれよりも長い時間で行うことができる。一般に
１ないし10時間行うのが好ましい。

電解酸化反応開始時のヒドロキシルアミンジスルホン
酸ジアルカリ金属塩水溶液のpHを10〜13,好ましくは11.
5付近に調整するとニトロソジスルホン酸ジアルカリ金
属塩の収率が最高となる。

本発明の目的化合物［II］は免疫促進作用，平滑筋弛
緩作用，脳組織の酵素賦活作用などを有し、医薬として
用いることができる。

本発明で用いられる原料化合物［Ｉ］はたとえば一般
式［式中、R¹,R²,n,XおよびＹは前記と同意義であり、R³
はたとえばメチル，エチルなどの低級アルキル基を示
す。］で表わされる化合物を公知方法，たとえば亜鉛ア
マルガムと塩酸によるクレメンゼン還元，ヒドラゾンの
ウォルフキシャナー還元，ジチオアセタートの脱硫的還
元あるいは接触還元などの方法によって還元することに
より一般式［式中、各記号は前記と同意義である］で表わされる化
合物を得、ついでこれをたとえば水素化リチウムアルミ
ニウム，水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム，水素化ホウ素ナトリウムなどを用いて
還元することによって製造することができる。中でも水
素化ホウ素ナトリウムを用いて還元する方法が好まし
い。水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、これと塩化
アルミニウムの混合物を用いて還元するのがよい。

水素化ホウ素ナトリウムと塩化アルミニウムを用いる
化合物［IV］の還元反応は適当な溶媒中で行うのが有利
である。該溶媒は原料化合物［Ｉ］を溶解し還元反応を
さまたげないようなものならばいずれでもよく、その具
体例としてはたとえばジエチルエーテル，テトラヒドロ
フラン，ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トル
エン，キシレンなどの芳香族炭化水素類があげられる。
反応温度は通常０〜140℃，好ましくは10〜40℃であ
る。水素化ホウ素ナトリウムの使用量は原料化合物
［Ｉ］に対して通常1.5倍モル以上、好ましくは約２倍
モルである。また塩化アルミニウムは、塩化アルミニウ
ムと水素化ホウ素ナトリムのモル比がおよそ1:3となる
ような量で用いるのがよい。この反応系に少量の水を存
在させることにより好ましい結果が得られる。すなわち
水の存在により、望ましくない副生物の生成すなわち10
−（2,3−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフ
ェニル）デカン−１−オールの生成を抑えることがで
き、目的とする化合物［Ｉ］の収率が一段と向上する。
一方水の使用量が多すぎると反応時間が長くなったり、
収率が低下する。水の使用量は塩化アルミニウムに対し
て、通常0.1〜1.7倍モル、好ましくは0.2〜1.5倍モルで
ある。

本発明の方法により生成した目的物［II］は、反応液
中から適当な抽出溶媒，たとえば酢酸エチル，トルエ
ン，ジクロロメタンなどで抽出し、以下水洗、減圧濃
縮、再結晶、ろ過などの通常の化学操作で精製すること
により、高純度の結晶として単離することができる。

（発明の効果）本発明の方法は、公知方法のように酸化銀のような高
価な酸化剤や、塩化第二鉄、二酸化マンガンなどのよう
に廃棄物処理が必要なうえに、最終製品への金属の混入
の可能性がある酸化剤を使用することなく、またフレミ
ー塩のような安全性、操作性に問題のある酸化剤を用い
ることなく、工業的に極めて入手が容易な原材料を用い
て電解酸化法により製造したニトロソジスルホン酸ジア
ルカリ金属塩水溶液を酸化剤として用いることにより、
高収率でかつ安全に目的物を得ることができ、工業的製
造法として極めて有用である。

（実施例）以下、実施例，参考例によって本発明をさらに詳しく
説明する。

参考例１メチル９−（２−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−
６−メチルベンゾイル）ノナノエート（2.0kg）の酢酸
エチル（10l）溶液に、５％パラジウム炭素（50％含
水）（400g）および硫酸（10ml）を加え、水素気流下
（水素圧約8.5kg/cm²G）、30〜40℃で５時間かきまぜ
た。触媒をろ去したのち、酢酸エチル層を水（10l）、
５％炭酸水素ナトリウム（10l）ついで水（10l）で順次
洗浄した。酢酸エチル層を濃縮するとメチル 10−（２
−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−６−メチルフェニ
ル）デカノエート（1.8kg）が油状物として得られた。

参考例２メチル 10−（２−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−
６−メチルフェニル）デカノエート（881g,2.5モル）を
テトラヒドロフラン（1.8l）に溶解し、水素化ホウ素ナ
トリウム（340g,9モル）のテトラヒドロフラン（10.7
l）けんだく液に加えてかきまぜた。このけんだく液に
水（75ml,4.16モル）を加えた。塩化アルミニウム（400
g,3モル）をテトラヒドロフラン（6.0l）に溶解し、上
記のけんだく液に90分間かけて一定速度で摘下した。こ
の間反応液の内温は25±２℃を保った。摘下終了後、さ
らに同温度で30分間かきまぜた。反応終了後、約15℃に
冷却し、水（22l）を少しづつ摘下して分解した。次に
塩酸（2.7l）を摘下した。トルエン（9l）で２回抽出し
たのち、トルエン層を合わせて５％炭酸水素ナトリウム
水溶液（4.4l）で洗浄し、さらに水（4.4l）で洗浄し
た。トルエン層を減圧濃縮すると、10−（２−ヒドロキ
シ−3,4−ジメトキシ−６−メチルフェニル）デカン−
１−オール（805g,2.48モル，収率99.2％）が油状物と
して得られた。

実施例１ヒドロキシルアミンジスルホン酸ジナトリウム塩水溶液
の合成亜硝酸ナトリウム（1875g）を水（7.5l）に溶解し、
この液に35w/w％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（11.5l）
を摘下した。この間液温は０℃以下に保った。次に酢酸
（2,860ml）を５℃以下で摘下したのち、５℃以下で90
分間かきまぜた。次に10℃以下で30w/w％苛性ソーダ水
溶液（3,125ml）を摘下し、さらに25w/w％炭酸ナトリウ
ム水溶液（20l）を摘下すると、直ちに電解酸化反応に
供しうるヒドロキシルアミンジスルホン酸ジナトリウム
塩の水溶液が得られた。収率は84％程度であった。

実施例２電解酸化によるニトロソジスルホン酸ジナトリウム塩水
溶液の合成単極式２室型のフィルタープレス型電解槽（電極有効
面積:4.5dm²/cell×2cells）に陽極液としてヒドロキシ
ルアミンジスルホン酸ジナトリウム塩水溶液（６〜8l）
を仕込み、陰極液として10w/w％炭酸ナトリウム水溶液
（６〜8l）を仕込んで、ポンプにて循環を行った。所定
の電解条件（電流密度:8A/dm²,循環線速:10.4cm/sec,温
度:15℃）にて２〜３時間通電を行ったところ、ニトロ
ソジスルホン酸ジナトリウム塩水溶液が90％以上の収率
で得られた。

実施例３〜６ 10−（２−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−６−メチ
ルフェニル）デカン−１−オール（271g）をメタノール
（5.4l）に溶解したのち、電解酸化法で合成したニトロ
ソジスルホン酸ジナトリウム塩水溶液（6.7l,含量0.359
モル/l）を加えて、50±２℃を保ちながら２時間かきま
ぜた。薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認した
のち水（8.6l）を加えた。トルエン（5.5lおよび2.7l）
で２回抽出したのち、トルエン層を合わせて水洗した。
トルエン層を減圧濃縮すると粗品の６−（10−ヒドロキ
シデシル）−2,3−ジメトキシ−５−メチル−1,4−ベン
ゾキノン（288g,含量94.8％，収率96.9％）が得られ
た。この粗品（20g）をとり、トルエン（60ml）および
ｎ−ヘキサン（180ml）の混合液から再結晶した。この
結晶をトルエン（60ml）に溶解したのち活性アルミナ
（30g）のプレコート層を通した。ろ液を減圧濃縮した
のち、再びトルエン（55ml）およびｎ−ヘキサン（165m
l）の混合液から再結晶した。本結晶をさらに50％エタ
ノール（108ml）から再結晶したのち乾燥すると６−（1
0−ヒドロキシデシル）−2,3−ジメトキシ−５−メチル
−1,4−ベンゾキノン（16.2g）が橙黄色結晶として得ら
れた。

融点 54.0℃ 電解酸化法で合成したニトロソジスルホン酸ジナトリ
ウム塩水溶液を用いる実施例をあわせて表１に記載し
た。

参考例３〜５ 10−（２−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−６−メチ
ルフェニル）デカン−１−オール（6.84kg）をメタノー
ル（110l）に溶解する。この溶液に酢酸ナトリウム（2
7.4kg）および水（110l）を加えたのち、ニトロソジス
ルホン酸ジカリウム塩（23.5kg,含量69.9％）を加え、5
0±３℃で３時間かきまぜた。薄層クロマトグラフィー
で原料の消失を確認したのち、水（550l）を加え、10℃
以下で30分以上かきまぜたのち、晶出した結晶を遠心分
離した。湿結晶を酢酸エチル（40l）に溶解したのち、
水（25l）で洗浄した。酢酸エチル層を減圧濃縮すると
粗品の６−（10−ヒドロキシデシル）−2,3−ジメトキ
シ−５−メチル−1,4−ベンゾキノン（6.70kg,収率93.9
％）が得られた。ニトロソジスルホン酸ジカリウム塩
（フレミー塩）を用いる参考例をあわせて表２に記載し
た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒドロキシルアミンジスルホン酸ジアルカ
リ金属塩の水溶液を電解酸化に付して得られるニトロソ
ジスルホン酸ジアルカリ金属塩の水溶液を用いて、一般
式［式中、R¹,R²は低級アルキル基を、ｎは０〜21の整数
を、Ｘは水素原子または保護されていてもよいヒドロキ
シ基を、Ｙは保護されていてもよいヒドロキシ基を示
す］で表わされる化合物を酸化することを特徴とする一
般式［式中、R¹,R²,nは上記に同じ］で表わされるキノン化
合物の製造法。