JP4229697B2 - ５−アミノサリチル酸の製造法 - Google Patents

Description

【０００１】
発明の背景
発明の技術分野
本発明は、スルホフェニルアゾフェノール誘導体の直接電気化学還元によって、ｐ−アミノフェノール、特に５−アミノサリチル酸を製造するための新規な方法に関する。この方法は、低温度で、しかも専用の電極を用いて実施されることが好ましい。
【０００２】
発明の背景
ｐ−アミノフェノールは工業技術上重要な化合物であり、特に下記式
【０００３】
【化５】

【０００４】
の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）は様々な分野で用いられている。例えば、電子写真技術分野において着色剤や顔料を調製するのに用いられ、特に最近では、各種疾病を治療するための薬剤に含まれる作用物質として用いられている。これらの化合物、特に５−ＡＳＡを製造するための様々な方法がこれまでに知られている。
【０００５】
特に技術的に重要なのは、サリチル酸の５−アゾ芳香族誘導体の還元による５−ＡＳＡの製造である。
【０００６】
【化６】

【０００７】
ＥＰ−Ａ−０２５３７８８は、５−ＡＳＡの製造を基本的に以下のように表している。
【０００８】
【化７】

【０００９】
このように、まずサリチル酸がスルファニル酸のジアゾ塩と反応し、次に５−（ｐ−スルホフェニルアゾ）サリチル酸が接触水素化によって５−ＡＳＡに転化される。前記水素化は、５０℃を超える高温において触媒の存在下、水素ガスを用いて行われる。
【００１０】
この反応の短所は、水素ガスを用いなければならないという事実にある。水素ガスを用いた水素化は工業規模で可能ではあるが、爆発の危険性があるため望ましくなく、大規模な安全対策が必要とされるため、処理コストが上昇してしまう。さらに、高温度での操作は、経済的な理由から好ましくない。さらに、前記水素化における最終生成物は不純物の含有率がかなり高いため、精製のための費用の増加が必要とされる。
【００１１】
ＷＯ８６／０３１９４には、Ｐ−アミノフェノール類、例えば５−ＡＳＡを製造するための電気化学的方法が記載されている。５−ＡＳＡの製造について説明すると、前記方法は、基本的に下記反応式に従って進行する。
【００１２】
【化８】

【００１３】
前記方法は、５０℃よりも高い温度、好ましくは７０〜１００℃の温度において実施されなければならない。
【００１４】
ＷＯ８６／０３１９４に記載されている前記方法は、人体に有害であるとされるアニリンがｐ−アミノフェノールと同じ割合で形成されるという点に問題がある。特に、目的の化合物が医療用である場合、形成されるアニリンは厳しい法定制限値が満たされる程度まで除去される必要がある。この工程は難しく、コストも高い。さらに、前記方法は５０℃をはっきりと上回る温度において実施される必要があり、これはコストの点から望ましくない。さらに、前記電気化学反応は不完全であり、ナトリウムハイドロサルファイトの添加によって前記電気化学反応が完結することは前記公報に記載される実施例から明らかである。添加されるナトリウムハイドロサルファイトの量は、前記公報で述べられているように、反応生成物の脱色のみに用いられるには多過ぎる。むしろ、ナトリウムハイドロサルファイトを添加する別の理由は、ナトリウムハイドロサルファイトを用いる化学還元によって、十分に進行し切っていない電気化学還元を完結させることであることは明らかである。
【００１５】
従って、本発明の目的は、従来技術の欠点が無く、かつ、例えば５−ＡＳＡを低コストで有利に製造することができる、ｐ−アミノフェノール、特に５−ＡＳＡを製造する方法を提供することである。特に、副生成物の形成が減るという理由から、反応は低温で行われるべきである。
【００１６】
前記目的は、請求の範囲の主題によって達成される。
【００１７】
本発明は、以下の意外な知見に基づくものである。その知見とは、一般式
【００１８】
【化９】

【００１９】
式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル残基、水酸基、スルホニル基、アミノ基またはハロゲン原子であり、残基Ｒ₂はＯＲ₅またはＮＨＲ₅であり、Ｒ₅は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表し、残基Ｒ₁は互いに同じでも異なっていてもよく、残基Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル残基、ハロゲン原子、ＣＯＯＨ基、ＳＯ₃Ｈ基またはＮＯ₂基を表す、
のスルホナート類、またはそれらの塩、特にそれらのアルカリ金属塩を、特に有利な方法で電気化学的に還元できるというものである。この方法は、５０℃よりも低い温度で実施することができる。副生成物として得られるスルファニル生成物は、ＷＯ８６／０３１９４に記載される方法で得られたアニリン生成物とは異なり、有毒であるとは見なされておらず、むしろ一部のスルファニル生成物は、抗菌剤として治療に用いられている。従って、本発明による方法においては、使用目的に依って、アニリンが形成される場合に必要とされる程高度な、前記副生成物の、除去は必要でない。しかしながら、前記形成される生成物は、アニリンを含有することはないと言うことができる。
【００２０】
本発明によれば、式Ｉ
【００２１】
【化１０】

【００２２】
の化合物を製造するための電気化学的方法において、少なくとも３つの残基Ｒ₁が水素原子を表す式ＩＩの化合物を用いることが好ましい。４つすべての残基Ｒ₁が水素原子を表すことが最も好ましい。ＳＯ₂Ｒ₂基がアゾ基に関してパラ位の式ＩＩの化合物も同様に好ましい。さらに、残基Ｒ₂がＯＨ基を表すことが特に好ましい。従って、残基Ｒ₁のすべてが水素原子を表し、かつ、残基−ＳＯ₂Ｒ₂がアゾ基に関してパラ位の−ＳＯ₃Ｈ基である化合物が特に好ましい。
【００２３】
また、残基Ｒ₃が水素原子を表す化合物も特に好ましい。さらに、残基Ｒ₄がＣＯＯＨ基を表す化合物も好ましく、そして前記ＣＯＯＨ基は水酸基に関してオルト位に位置することが好ましい。これらの化合物の塩も同様に好ましい。
【００２４】
従って、式ＩＩの最も好ましい化合物として、式
【００２５】
【化１１】

【００２６】
の化合物またはその塩が本発明による方法において用いられる。
【００２７】
式ＩＩの出発化合物は、例えばＥＰ−Ａ−０２５３７８８に大筋で述べられているように、それ自体公知の方法によって調製することができる。式ＩＩの前記特に好ましい化合物を調製する場合、出発化合物がスルファニル酸であるのに対し、式ＩＩの他の化合物を調製する場合、対応するスルファニル酸の誘導体または対応するｐ−アミノフェノールが用いられる。
【００２８】
式ＩＩの化合物の電気化学反応は、それ自体公知の方法で実施することができる。前記電気化学反応は、開示内容を本願明細書に引用して援用するＥＰ−Ａ−６１８３１２に記載されているような装置および電極を用いて実施されることが好ましい。さらに、前記電気化学反応は、開示内容を本願明細書に引用して援用するＥＰ−Ａ−７７８３６０に記載されているような装置および電極を用いて実施されることが特に好ましい。本願明細書において特に明示しない限り、ＥＰ−Ａ−６１８３１２およびＥＰ−Ａ−７７８３６０に記載されているような装置および処理条件は、式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物への電気化学還元を行うのに好ましいとされる。
【００２９】
式ＩＩの化合物の電気化学還元は、溶液中、特に水溶液中で行われるのが好ましい。前記溶液のｐＨ値は、８よりも大きな値、さらに好ましくは９よりも大きな値であるべきである。強アルカリ性溶液中では、式ＩＩの化合物はイオン化された状態で存在するので、対応する塩、特にアルカリ金属塩を前記遊離酸の代わりに直接用いることももちろん可能である。前記電気化学還元に用いられる溶液のｐＨ値は、アルカリ金属水酸化物を添加することによって調節されることが好ましい。場合により、アルカリ性反応をもたらす他の化合物を用いることも可能である。
【００３０】
本発明による前記電気化学還元を金属製集電極を有する３次元カソード、特に３次元炭素カソードを用いることによって行うことが特に好ましい。そのようなカソードはＥＰ−Ａ−６１８３１２およびＥＰ−Ａ−７７８３６０に記載されており、市販もされている。３次元電極とは、例えばガラスウールまたは金網の構造と似た構造を有し、そのため大きな活性表面積を有する多孔性電極のことである。
【００３１】
そのようなカソードを用いた場合、前記大きな表面積のために実際の電流密度を低く保つことが可能となり、前記電気化学反応についての電流効率が高くなる。ナトリウムハイドロサルファイトの如き化学還元剤を前記脱色反応の最後に添加することも依然として好ましいのではあるが、前記反応をナトリウムハイドロサルファイトによる化学還元によって完結させる必要は無くなってしまったので、前記化学還元剤の量をＷＯ８６／０３１９４により知られる方法と比較して大幅に低減することができる。
【００３２】
本発明において好ましいとされる前記３次元カソードを用いた場合、電気分解の間中、一定した電流密度を保つことも可能である。
【００３３】
本発明による電気化学的方法では、通常のフィールド分離膜を用いることができる。前記分離膜はカチオン性イオン交換膜であることがさらに好ましい。前記カチオン性イオン交換膜は過フッ素化されていることが好ましい。そのようなフィールド分離膜は市販されている。ここで、ＥＰ−Ａ−７７８３６０およびＥＰ−Ａ−６１８３１２に開示されているフィールド分離膜を参照されてもよい。
【００３４】
用いることのできるアノードは特に限定されないが、高いｐＨ値においても十分に機能するアノードが用いられるべきである。これらの例として、ニッケルアノードが挙げられる。ここで、ＥＰ−Ａ−７７８３６０およびＥＰ−Ａ−６１８３１２に開示されているアノードを参照されてもよい。
【００３５】
本発明によれば、電流密度は５００〜２，５００Ａ／ｍ²であることが好ましく、反応の間中、一定であることが好ましい。ここでも同様に、ＥＰ−Ａ−７７８３６０およびＥＰ−Ａ−６１８３１２に開示されている電流密度が参照されてもよい。
【００３６】
本発明による方法の極めて重要な利点とは、前記電気化学還元を低い温度で行うことができることである。ＷＯ８６／０３１９４による方法が、５０℃よりも高い温度、実際には７０℃よりも高い温度を必然的に必要とするのに対し、本発明による方法は、好ましくは５０℃よりも低い温度、さらに好ましくは４０℃以下の温度、特に好ましくは３０℃以下の温度で実施される。
【００３７】
反応時間は、前記電気化学的方法の個々のパラメータに依存する。反応の終了は、当業者がＨＰＬＣの如き通常の方法を用いて容易に確定することができる。前記電気化学還元の終了後、得られた式Ｉの化合物は、当該技術分野において周知である通常の化学的方法によって単離することができる。
【００３８】
以下の実施例を参照しながら本発明をさらに説明する。
【００３９】
【実施例】
実施例１
５−（ｐ−スルホフェニルアゾ）サリチル酸の電気化学還元による５−ＡＳＡの製造
【００４０】
【化１２】

【００４１】
２３０ｋｇの（”Ｇｒｕｎｄｌｅｇｅｎｄｅ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｄｅｒ Ｆａｒｂｅｎｃｈｅｍｉｅ”，８，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｉｅｎｎａ １９８３，ｐｐ．１５０−１５１に従って調製することができる）５−（ｐ−スルホフェニルアゾ）サリチル酸と、８５ｋｇの水酸化ナトリウムとを、１，５００リットルの水に溶かす。得られる溶液を、電気化学反応器（”ＲＥＩＭ ３３０” ｏｆ Ｉ．Ｄ．Ｅｌｅｃｔｒｏｑｕｉｍｉｃａ Ｓ．Ｌ．，Ａｌｉｃａｎｔｅ，Ｓｐａｉｎ）と接触している容器に投入する。前記溶液は一定速度で前記電気化学反応器内を通過することができ、カソード液となる。
【００４２】
前記反応器は、大きな比表面積を有し、かつ、鉛製集電極を含んでなる市販の３次元炭素カソードから主に構成される。この具体例の他のパラメータに関係なく、金属製集電極を有する炭素カソードが本発明の最も好ましいカソードである。その金属として、本実施例のように鉛を用いることもできるが、銅、鋼またはステンレス鋼を用いることもできる。アノードとしては、ｐＨ値１２で用いることのできるアノード、例えば、ＤＳＡ−Ｏ₂の名称でＰＥＲＭＥＬＥＣ社から入手可能なアノードが用いられる。前記電気化学反応器は、作用領域が４ｍ²であるフィールド分離膜をさらに備える。前記フィールド分離膜はカチオン性であり、本質的に選択的である。その例としては、ＤｕＰｏｎｔ社製のＮＦＩＯＮ４５０という名称のフィールド分離膜が挙げられる。
【００４３】
アノード液としては、ｐＨ値が１０〜１１である水酸化ナトリウム溶液が９００ｍｌ用いられる。前記水酸化ナトリウム溶液は、前記電気化学反応器に接続されている容器に投入される。
【００４４】
前記アノード液のｐＨ値は、処理中、５０％水酸化ナトリウム溶液の添加を調節することによって１０〜１１の固定値に維持される。
【００４５】
処理中は、２５〜４０℃の温度が確保される。カソード液およびアノード液は、５，０００リットル／時の速度で前記電気化学反応器内を通過させられる。電源は、１，５００Ａ／ｍ²の平均電流密度で作動させる。処理は１４時間行われる。出発化合物１モル当たり延べにして４．４Ｆの電荷が循環する。これは理論的な化学量論的電荷の１１０％に相当する。
【００４６】
１４時間にわたる転化の後、溶液の色は明らかに変化しており、これは転化が完結したことを示している。電源を切り、溶液を通常の反応器に移し、そして３２％の塩酸水溶液を添加してｐＨ値を３〜５に調節する。５−ＡＳＡが沈殿し、濾別される。乾燥後、（ＨＰＬＣによる）純度が９６％を上回る５−ＡＳＡが９０ｋｇ得られる。得られた５−ＡＳＡはアニリンを含有していない。
【００４７】
前記使用されたアノード液は別の転化に使用することができる。

Claims (9)

1. 下記式Ｉ
   

   

   式中、残基Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル残基、ハロゲン原子、ＣＯＯＨ基、ＳＯ_３Ｈ基またはＮＯ_２基を表す、
   のｐ−アミノフェノールを電気化学反応によって製造する方法であって、
   下記式ＩＩ
   

   

   式中、Ｒ_１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル残基、水酸基、スルホニル基、アミノ基またはハロゲン原子であり、残基Ｒ_２はＯＲ_５またはＮＨＲ_５であり、Ｒ_５は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を表し、残基Ｒ_１は互いに同じでも異なっていてもよく、そして残基Ｒ_３およびＲ_４は上記において定義された通りである、
   の化合物またはその塩を該電気化学反応の出発化合物として用いることを特徴とし、５０℃よりも低い温度で実施される上記製造方法。
2. ｐＨ値が７以上、好ましくは９以上で実施される、請求項１に記載の方法。
3. 式ＩＩの化合物中のすべての残基Ｒ_１が水素原子を表す、請求項１または２に記載の方法。
4. 式ＩＩの化合物中の残基ＳＯ_２Ｒ_２がアゾ基に関してパラ位の−ＳＯ_３Ｈ基を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 式ＩＩの化合物中の残基Ｒ_３および式Ｉの化合物中の残基Ｒ_３が水酸基に関してオルト位のＣＯＯＨ基を表す、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 式Ｉの化合物が下記５−アミノサリチル酸であり、
   

   

   そして、式ＩＩの化合物が下記化合物
   

   

   またはその塩である、請求項５に記載の方法。
7. ４０℃以下、好ましくは３０℃以下の温度で実施される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. 前記電気化学的方法において３次元カソードが用いられる、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 前記３次元カソードが、金属製集電極を含んでなる炭素カソード、好ましくは鉛製集電極を含んでなる炭素カソードである、請求項８に記載の方法。