JPS63230675A

JPS63230675A - １，２，３−トリアゾ−ル及びその誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS63230675A
Application number: JP62067565A
Authority: JP
Inventors: Daisuke Suzuki; 大助鈴木; Kenji Kase; 賀勢　健治; Ichiro Kawahara; 一郎河原; Kiyotoshi Matsumura; 松村　清利
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1987-03-19
Filing date: 1987-03-19
Publication date: 1988-09-27
Anticipated expiration: 2012-05-14
Also published as: JP2608714B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は一般式（Ｉｔ）（式中Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３は前記に同じ）で表わさ八る１
、２．３−　）リアゾール又はその誘導体の新規な製造
方法、詩に無置換１＊２ｔ３−）す７ゾールの工業的に
有利な製造方法に関する。

一般式（ＩＩ）の化合物は、β−ラクタム系抗菌剤の修
飾基、割〃ン作用を有するアザプリンの前駆体などの医
薬品中間体として有用である（特開昭５８−１４６５８
８．５９−１３９３８８．６ｌ−１２６０８７）。

（ｌ米の技術）一般式（１）の化合物の製造方法としては、７ノドとア
セチレンの付加反応（Ｊ、　Ｏｒｇ　　Ｃ１ｕｅｓ。

訂　ｐ＋９１　　（＋９５６）　］、アアラとニトリル
の反応（特開昭４８−４４６８）、アシドとビニル誘導
体の反応（特開昭５８−１２７４（６３）、ジアゾメタ
ンとニトリルとの付加反応（特開昭５８−１４６５８８
　）、アジドとβ−ケトン酸エステル、マロン酸ノエス
テルとの縮合（ＣＩｕｅｓ、　Ｂｅｒ、３５．　１０２
９．　４０４１　　（１９０２））、β−ケトン酸エス
テル又はβ−ジケトンのジアゾ化合物とアンモニア、ヒ
ドラノン或いはヒドロキシルアミンの反応（Ａ　ｎｎ、
　３２５．　１５２　　（１９０２）　）、ａ−オキシ
イミノアリールヒドラゾン類の環化脱水反応（特開昭５
７−１６８７２）、トリアゾリン化合物の酸化分解（特
開昭５７−７０８７０＞などに開示された方法が知られ
ている。

これら従来技術のうち、アシド類を原料として用いる方
法では、従来よ’）８発の危険性が指摘されでおり、ｖ
ｆ開昭５８−１４６５８８には廊発性のないジアゾメタ
ンとニトリルとの反応が開示されている。

これはトリアルキルシリルジアゾメタンとニトリル又は
シアナート及びチオシナートをｎ−ＢｕＬｉ又は゛リチ
ウムシイツブａピルアミン（Ｌ　Ｄ　Ａ　）の存在下、
環化反応させ、１８−クラウン−６−エーテルの存在下
、Ｋ　Ｆ　−ＨＣＩを用いて、トリアルキルシリル基を
脱離する方法であるが、ここで原料として用いられてい
るトリアルキルシリルジアゾメタンや１８−クラウン−
６−エーテルは高価ならのであり、又ニトリルもベンゾ
ニトリル、シアノナフタレンなどで無置換のものは得ら
れにくい。

さらに精製に力２ムクロマトグ２フィーを必要とする点
など、工業的に見でも有利とは言えない。

その他、特開昭５７−７０８７０に開示されている、ａ
−オキシイミノア、リールヒドラゾン類の環化脱水反応
や、（Ａｎｎ、　３２５．　１５２　　（１９０２）　
）に開示　　　　　−された、β−ケトン酸エステル又
はβ−ジケトンのジアゾ化合物とアンモニア、ヒドラノ
ンあるいはヒドロキシルアミンとの反応では原料の安価
さ及び目的とする置換１．２．３−　）リアゾール誘導
体の収率は、あろ程度満足できるものであるが原料の化
学構造上、不安定となるため、無置換にはできす、又置
換基の脱離が非常に困難であるため、無置換１，２．３
−　）リアゾールの工業的合成はほぼ不可能である。

以上のように、従来技術において無置換ト１１７ゾール
の合成に関する報告は非常に少なく、ましてや工業的製
造方法に関しては皆無である。

以上、述べてきた問題点を整理すると、■使用原料や薬
品に安全性上問題点がある。

■原料や使用薬品等が高価で入手しにくい。

■単離、精製操作が煩雑で、コストがかがる。

■容易には無置換１．２．３−　）すηヅール体が得ら
れない。

以上の問題点は、本発明の化合物を工業的に製造するた
めに解決することが切望されている事項である。

（発明が解決しようとする問題点）、本発明の目的は上記従来の問題点を解決する１、２．
３−　）す７ゾール又はその誘導体の製造方法を提供す
ることにある。　・（問題点を解決するための手段）本発明は一般式で示される５−メルカプト−１，２，３−）リアゾール
又はその誘導体を塩基とともに金属触媒を用いて還元説
破することを特徴とする一般式で示される１、２．３−
）リアゾール又はその誘導体の製造方法に係る。（式中
Ｒ１は水素原子又はＣ３〜Ｃ４のフルキル基、７１）−
ル基、７ラルキル基、置換もしくは非置換カルボキシル
基又はカルバモイル基を示し、Ｒ２、Ｒ″は水素原子、
Ｃ１〜Ｃ１のフルキル基、アリール基又はアラルキル基
を示す、）式中Ｒ’及びＲ２で示されるＣ、−Ｃ，のアルキル基と
してはメチル、エチル、プロピル、ブチル基を、アリー
ル基としてはフェニル、トリル、ナフチル基等を、アラ
キル基としてはベンノル、７エネチル、フェニルプロピ
ル基等を例示することができる。又Ｒ１で示される置換
カルボキシル基としては、例えばカルボキシメチル、カ
ルボキシエチル、カルボキシ−Ｌｅｒｔ−ブチル、カル
ボキシベンジル、カルボキンベンゾヒドリル基等を挙げ
ろことができる。

本発明の原料化合物である前記一般式（［）で表わされ
る化合物は、抗生物質であるセファロスポリン誘導体の
修飾基として、工業的に生産されており容易に入手でき
、その製造方法は文献公知である。例えば無置換１．２
．３−　）リアゾールの原料となる５−メルカプ）　−
１，２，３−トリアゾールの製造方法は、特開昭５５−
７３８６４、特開昭５５−１５４９６０、特開昭５７−
２８０７０等に記載されている。

本発明の反応は適当な極性溶媒中で行なうのが好ましい
、極性溶媒としては、水又は水と混和性の有１’ｊｌｉ
ｆＪ剤、例えばメタノール、エタノール、インプロパツ
ール、ｎ−プロパ／−ル、ブタ／−ルなどの低級脂肪族
アルコール、エチレングリコール、エチレングリコール
モノフルキルエーテル、テトラヒドロ７フン、ノオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、アセニトリル及びこれらの
溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。これらのうち、水
を使用するのが特に好ましい。

本発明において塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化バリウムなどのアルカリ及びアルカ
リ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸バリウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属の
炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの
アルカリ及びアルカリ土類金属の炭酸水素塩等が挙げら
れる。

更にヒドロキシルアミン、モノメチルアミン、モノエチ
ルアミン、モノベンジルアミンなどの１級アミン類、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、ノフェニルアミンなど
の２級アミン類、ビリ９ン、トリエチルアミンなどの３
級アミン類及びこれらアミン類の塩類、又、抱水ヒドラ
ジン及びその塩類も含まれる。これらの塩基と一般式（
１）で示される原料化合物との使用割合は、通常後者に
対して前者を重量比で１〜１０倍程度、好ましくは３〜
５倍程度とするのが良い、使用される金属触媒としては
例えばラネーニッケル合金（アロイ）、ラネーニッケル
（展閏品）の他、亜鉛−ニッケル合金、スズ−ニッケル
合金、アルミ−鉛合金、酢酸ニッケル、塩化ニッケルな
どのニッケル、亜鉛、スズ、アルミニツム、鉛等の合金
又は塩類、酢酸水銀、塩化水銀などの水銀塩類が挙げら
れるが、これらの金属のうちラネーニッケル合金（７０
イ）を使用するのが最も好ましい。これらの金属と一般
式（ｆ）で示される化合物との使用割合については、通
常、後者に対して１ＩｔＩ者を重量比で１〜１０倍程度
、好ましくは２〜４倍程度とするのが良い、又反応は通
常２０〜１５０℃程度、好ましくは４０〜６０℃で行う
０反応圧力は通常常圧で行うのが良く、反応時間は通常
１０分から１５時間程度、好ましい条件下では３〜５時
間で完結する０反応は通常定量的に進行する。こうして
得られた反応混合物をｔ遇することにより金属触媒を除
き、次いで分別蒸留等により、一般式（■）で示される
本発明の目的化合物を定量的に得ることができる。かく
して得られる一般式（Ｕ）で示される本発明の化合物は
非常に高純度である。従ってこれを更に他の反応に供す
る場合には、精製を必要としない。

（発明の効果）本発明においては特開昭５８−１４６５８８で示される
様な、１８−クラウン−６−エーテルの様な高価な触媒
を必要とせず、無置換１．２．３−　）リアゾールが得
られる。又反応が定量的に進行し簡単な操作により分離
でき、収率も高いため、高価なカラムクロマトグラフィ
ーを用いた分離精製工程を必要とせず、又分離精製工程
に付随する溶媒の回収工程等を省略することができるな
どの優れた効果を奏する。

（実　施　例）以下、実施例を及び比較例（特開昭５８−１４６５８８
に準じた方法）を挙げて、本発明をさらに具体的に説明
する。

実施例１　１，２．３−　）　＋７７ゾールの製造〔Ａ
法〕１．２．３−　）リアゾール−５−チオールモノナトリ
ウム塩・２水和物１０ｇ（６４ｍ　ｍｏｌ）の０．１Ｍ
カセイソーダ水溶液（３００ｓ＆）の溶液にＲａ−Ｎｉ
合金（７０イ）４０ｇと８０％抱水ヒドラノン１０輸ｆ
（１９４−−ｏｆ）を加え、６０〜７０℃で４時間加熱
攪拌した。これをｌ過しでＲａ−Ｎｉ合金を除去し、シ
戸液を分別蒸留し、無色透明液体の１．２．３−　）　
１７７ゾールを４．３ｇ得た（収率９）％）。

（１５＋ｕ＋Ｈｇ、　　Ｂａｔｈ　　　ｔｅｍｐ、　　
１０Ｇ−１１０℃）ｒ　　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）（ａｍ−’
　　）　　　３０５Ｇ、　　１６００．　１４８Ｇ、　
　１４４０゜１２０Ｇ、　ｔｔ６ｏ、　ｔｏｓｏ、　　
ｓｏｏ。

７１０、５５５．４５０ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）（δｐｐｅｅ　
）　　　７．８（ｓ、　　２　　Ｈ）（Ｄ法〕１．２．３−　）リアゾール−５−チオールモノナトリ
ウム塩・２水和物１０ｇ（６４鴎慟ｏｆ）の０．ＩＭ−
カセイソーダ水溶液（３００−１）の溶液に、Ｒａ−Ｎ
ｉ合金（アロイ）４０ｇとＮ　Ｈ４Ｃｌ　１０ｇ（１９
２−−ｏｆ）を加え、実施例１のＡ法に準じて、反応と
分離を行い、目的とする１、２．３−）リアゾール４．
１ｇを得た（収率９２％）。

〔Ｅ法〕

１．２．３−　）す７ゾールー５−チオールモノナトリ
ウム塩・２水和物ｌｏｇ（６４鴎慟ｏｆ）の０．１Ｍ−
カセイソーダ水溶１（３００ａ＋Ｚ）の溶液に、Ｒａ−
Ｎｉ合金（アロイ）４０ｇと硫酸ヒドラジン２４ｇ（１
９０９０鴎慟ｏｆ加え、実施例１のＡ法に準じて、反応
と分離を行い、目的とす尋１．２．３−　）　ＩＪ　７
ゾール４．１ｇを得た（収率９２％）。

〔Ｄ法〕

１．２．３−）リアゾール−５−チオールモノナトリウ
ム塩拳２水和物１Ｇ、（６４−−ｏｆ）の０．１Ｍ−カ
セイソーダ水溶液（３００ｓ＆）の溶液に、Ｒａ−Ｎ１
（ＩＩ開品）２０ｇと８０％抱水ヒドラノン１０ａｆｆ
ｉ（１９４曽曽０１）を加え、実施例１のＡ法に準じて
、反応と分離を行〜１、目的とする１、２．３−　）リ
アゾール４．４ｇを得た（収率９９％）。

〔Ｅ法〕

５−メルカプト−１，２，３−）リアゾール１０ｇ（１
００ｍ　ｍｏｌ）の７七ト二トリル溶液（３００ｓ＆）
に対し、ＣＨ３ＣＯＯＨｇ　２６ｇ（当量−ｏｌ）とカ
ルバノン酸−Ｌｅｒｔ−ブチル２６ｇ（２００ｍ　＋５
ｏｌ）を加え４０℃で７時間反応させる０反応終了後、
アセトニトリルを留去し、分別蒸留することにより目的
とする１、２．３−トリアゾール４．Ｏｇを得た（収率
８９％）。

【Ｅ法〕

５−メルカプト−１，２，３−）す７ゾール１Ｇ。

（１００ｍ　ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３００ｓ
＆）に対し、（ＣＨｗｅ　ＯＯ）ｙＮ　ｉ　２５ｇ（当
量＋ｍｏｌ）とカルバノン酸−ｊｅｒｋ−ブチル２８ｇ
（２００ｍ　ｍｏｌ）を加え４０℃で６時間反応させる
０反応終了後、７セトニトリルを留去し、分別蒸留する
ことにより目的とする１、２．３−トリアゾール３．９
ｇを得た（収率８７％）。

〔Ｇ法〕

１．２．３−トリ７ゾールー５−チオールモノナトリウ
ム塩・２水和物１０ｇ（６４−−ｏｆ）の０．ＩＭカセ
イソーダ水溶ｆｉ（３００ｓ＆）の溶液に、Ｒａ−Ｎｉ
合金（アロイ）４０ｇと４０％モノメチルアミン水溶液
１０ｍｌ（１０ｍ１（１２３を加え、６０〜７０℃で４
時間、加熱、攪拌した。これをｔ過してＲａ−Ｎｉ合金
を除去し、−一液を分別蒸留して無色透明液体の目的と
する１、２．３−ト１７７ゾール４．２ｇを得た（収率
９５％）。

実施例２１−ペンシル−１，２，３−）リアゾールの製造１−ベ
ンツルー５−メルカプト−１，２，３−）リアゾール１
９ｇ（１００−輪ｏｆ）の０．ＩＭ−カセイソーダ水溶
＊：テトラヒドロ７ラン＝１　：３の混合溶媒の１１１
１１１（４００ｓ＃）中に、Ｒ１−Ｎｉ合金（アロイ）
４０ｇと８０％抱水ヒドラジン１０社を加え、実施例１
のＡ法に従って反応を行い、！遇してアロイを除去し、
濃縮して、ジエチルエーテルで結晶化すると、目的物で
ある１−ベンツルーＬ２ｔ３−）す７ゾール１５．２ｇ
を得た（収率９７％）。

Ｉ　　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）（ａｓ−’　　）　　　　３０
５Ｇ−１６００−１４８０＊　　１４５０ｔ１２Ｂ０．
１２Ｇ０．１１００．　　Ｂｏ。

Ｈ−ＮＭＲ（Ｃｒ）Ｃｌｓ）（δ゛ｐｐｍ　）　　　　
　　５．５（ｓ、　　２　　Ｈ）７．２〜７．７（嬶、
　７Ｈ）実施例３１〜ベンジル−３−メチル−１，２，３−）リアゾール
の９１造１−ペンシル−４−メチル−５−メルカプト−１，２，
３−）リアゾール２０ｇ（９８−ｍｏｌ）の０．ＩＭ−
カセイソーダ水溶液：テトラヒド口７ラン；１：３の混
合溶媒の溶液中に、ｒｊａ−Ｎｉ合金（７０イ）４０ｇ
と８０％抱水ヒドラノン１０−１を加え、実施例２に準
じて反応及び結晶化を行ったところ、目的物である１−
ベンジル−３−メチル−ｔ、２．３−　）リアゾール１
３．９ｇを得た（収率８０％）。

ｒＲ（ＫＢｒ）（ａｍ−’３　　　３０５Ｇ、２９００
．１８００．Ｊ４８０゜１４５０、１２８Ｇ、　１２０
０．１１００．１０６０．８００Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ
　ＣＩ　ｓ　）　（δｐｐｍ）　　　１．６（ｓ、　３
Ｈ）５．８（ｓ、　　２　Ｈ）、７．２’−７，７（−
１６Ｈ）比較例１　　１．２．３−　）リアゾールの製
造〔Ａ法〕Ｃ，Ｈ，−ＣＨ２Ｎ！＋（ＣＨ２）３Ｓｉ−Ｃ：　ＣＨ
７７セトンベンジルアノド１４ｇ（１０５曽鋤ｏ１）、）リメチル
シリルアセチレン１２．４ｇ（１２６輪輪ｏｆ）を７七
トン６０輸ｒに溶解し、封管中８５℃で６時間反応させ
、反応液を冷却すると１−ベンツルー４−トリフチルシ
リル−１，２，３−トリアゾール２０ｇを得る（収率８
５％）。

これをＮ、Ｎ−ツノチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０−
ｌ中７フ化カリウム５．３ｇ、　１８−クラウン−６−
エーテル１．Ｏｇと共に５０〜６０℃で５．５時間攪拌
した。

反応液を氷水中にあけ、酢酸エチルにて抽出、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、１−ベンジル−１，２，
３−）リアゾール５．５ｇを得る（収率４０％）、更に
これをノオキサン６０ｍｔ中、５％Ｐｄ−アルミナ１ｇ
の存在下、封管中１００℃で接触水素添加する（Ｈｚ、
　１００ｋｇ／　ｅａｒ”）、　７時間後、反応液をシ
濾過して触媒を除き、分別蒸留して目的とする１、２．
３−　）リアゾール２．０ｇを得る（収率８２％）、〔
全収率２８％〕〔Ｂ法〕 ■！トリノチルシリルノ７ゾメタン１０ｇ（８８ｍ　ｍｏｌ
）の無水ジエチルエーテル溶液（１００−１）に、０℃
でｎ　−ブチルリチウム−ヘキサン溶ｔａ、６０ｍ＆（
９５−−ｏｌ）を滴下し、０℃で３時間攪拌する０反応
液に飽和塩化アン毛ニウム水を加え、ジエチルエーテル
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてＳ製すると、
４．５−ビス−トリメチルシリル−１，２，３−）リア
ゾール６．５ｇを得た（収率３５％）、これをＮ、Ｎ−
ツメチルホルムアミド１０社中に溶解し、７ツ化カリウ
ム１．９ｇ、　１８−クラウン−６−エーテル３００ｍ
ｇとともに５０〜６０℃で７時間攪拌した０反応液を氷
水中にあけ、酢酸エチルにて抽出し、硫酸マグネシウム
による乾燥、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの
精製を経て、目的とする１、２．３−　）　１７７ゾ一
ル９４０ｍｇを得た（収率４０％）、〔全収率１４％〕（以　上）出　願　人　大塚化学株式会社代　理　人　　弁理士　１）村　　巖手続補正書（自発）昭和６２年３月２７日２、Ｑ、！Ｑｆｌよ　わ−に７六Ｋ（−／′ １．２．３−　）リアゾール及びその誘導体の製造方法
３、補正をする者事件との関係　　特許出願人大塚化学株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示される５−メルカプト−１，２，３−トリアゾール
又はその誘導体を塩基とともに金属触媒を用いて還元脱
硫することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される１，２，３−トリアゾール又はその誘導体の
製造方法。（式中Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４
のアルキル基、アリール基、アラルキル基、置換もしく
は非置換カルボキシル基又はカルバモイル基を示し、Ｒ
＾２、Ｒ＾３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基
、アリール基又はアラルキル基を示す。）